1.23.Vitamina A

Rosa María Ortega Anta María del Carmen Mena Valverde Pedro Andrés Carvajales

Capítulo 1.23. Vitamina A 1. Introducción 2. Vitamina A (conceptos e historia) 3. Estructura y propiedades 4. Fuentes alimentarias 4.1. Biodisponibilidad de la vitamina A 5. Absorción, distribución, metabolismo, almacenamiento y eliminación 5.1. Absorción 5.2. Distribución 5.3. Metabolismo 5.4. Almacenamiento 5.5. Eliminación 6. Funciones 6.1. Visión 6.2. Diferenciación de células epiteliales 6.3. Crecimiento 6.4. Metabolismo óseo 6.5. Desarrollo dentario 6.6. Reproducción 6.7. Embriogénesis 6.8. Hematopoyesis 6.9. Vitamina A como coenzima 6.10. Comunicación intercelular 6.11. Acción anticancerígena 6.12. Antioxidante 6.13. Prevención de enfermedades cardiovasculares 6.14. Inmunidad 6.15. Regulación de los depósitos de grasa corporal 6.16. Otras funciones 6.17. Acciones de otros carotenoides sin actividad provitamínica A 7. Requerimientos 7.1. Niños 7.2. Adultos 7.3. Embarazo y lactación 7.4. Ancianos

8. Evaluación de la situación nutricional en vitamina A. Deficiencia y exceso 8.1. Deficiencia severa 8.2. Deficiencia marginal 8.3. Estado satisfactorio 8.4. Estado tóxico o excesivo 9. Cuantificación 10. Epidemiología 11. Interacciones con otros nutrientes y con medicamentos 11.1. Interrelaciones con otros nutrientes 11.2. Interacciones con medicamentos 12. Indicaciones terapéuticas 13. Suplementación y preparados de retinol 13.1. Retinol 13.2. Tretinoína 13.3. Isotretinoína 13.4. β-caroteno 14. Resumen 15. Bibliografía 16. Enlaces web

Objetivos n Esquematizar las estructuras más importantes de los compuestos con la actividad biológica del retinol. n Identificar los alimentos en los que se encuentra presente la vitamina A en mayor medida y las formas predominantes en ellos. n Profundizar en los procesos por los que pasa la vitamina A en el organismo para ejercer sus funciones. Engloba la absorción, distribución, metabolismo, almacenamiento y eliminación. n Recordar las funciones de la vitamina A, así como aprender los mecanismos de acción implicados en las mismas y funciones identificadas más recientemente. n Establecer los requerimientos de la vitamina A para cada colectivo. n Conocer los métodos empleados en la valoración del estatus en vitamina A, así como los cuadros que se producen ante una deficiencia o un exceso de la vitamina. n Resumir la situación actual, tanto de ingestión de vitamina A como de estatus en la misma. n Definir las relaciones de la vitamina con otros nutrientes y fármacos, y las principales aplicaciones terapéuticas.

1. Introducción

L

a vitamina A es un nutriente de gran importancia, ya que su deficiencia es la causa más común de enfermedades oculares como la xeroftalmia, que puede llevar a la ceguera, principalmente en niños, en países en vías de desarrollo. Este hecho, unido al mayor riesgo de padecer infecciones, hace que la deficiencia de esta vitamina sea responsable del aumento de la morbilidad y mortalidad infantil. Además, esta vitamina antioxidante ejerce un efecto protector frente a los procesos de oxidación celular mediados por radicales libres, implicados en la aparición de enfermedades crónicas como el cáncer, la aterosclerosis, las cataratas e incluso en el envejecimiento. Así, unos bajos niveles de vitamina A puede aumentar el riesgo de padecer diversas enfermedades crónicas. Por otra parte, la vitamina A está implicada en un gran número de procesos fisiológicos, por lo que es necesario que sus requerimientos se cubran adecuadamente. Pese a haber sido la primera vitamina aislada, muchas de sus acciones fisiológicas han sido reconocidas muy recientemente y es previsible, teniendo en cuenta las últimas investigaciones, que todavía quede mucho por aclarar en torno a la acción, beneficios y riesgos de las diferentes dosis y formas de esta vitamina.

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Capítulo 1.23.

Vitamina A

2.Vitamina A (conceptos e historia) Vitamina A es el término genérico que se utiliza para describir los compuestos con la actividad biológica del retinol, como son los retinoides y los carotenoides con actividad provitamínica A. Como su letra indica, la vitamina A fue la primera vitamina en ser definida y, ya desde los tiempos de los antiguos egipcios y griegos, se utilizaba el jugo de hígado para la curación de la ceguera nocturna. En 1915 la vitamina fue denominada por McCollum y Davis “Factor liposoluble A” atribuyéndosele como propiedades la estimulación del crecimiento, siendo en 1920 cuando Drummond le asignó el término “vitamina A”, aunque no fue aislada hasta 1937 por Morton. Por otro lado, en 1930 Moore mostró que la molécula del β-caroteno presentaba actividad vitamínica A, y desde entonces hasta ahora han sido numerosas las funciones fisiológicas que se le han atribuido, tanto al β-caroteno como al resto de compuestos englobados en las denominadas vitaminas A.

3. Estructura y propiedades Los retinoides con actividad vitamínica A se encuentran en la naturaleza en tres formas: el alcohol (retinol), el aldehído (retinal o retinaldehído) y el ácido (ácido retinoico) (Figura 1). Además del todo-trans-retinol, otros cinco isómeros (7-cis, 9-cis, 11-cis, 13-cis y 9,13-cis) tienen actividad vitamínica A. El isómero 11-cis retinol presenta una especial importancia en la visión (Figura 1). Las formas con mayor actividad fisiológica son el retinol y el ácido retinoico, siendo el palmitato de retinol la forma de depósito más importante. Los carotenoides generan retinoides al metabolizarse, de los cuales unos 50 producen retinol, por lo que se les refiere como provitaminas A, siendo el más activo de todos el β-caroteno, un dímero de retinol. Otros carotenoides con actividad provitamínica A son el α-caroteno, γ-caroteno y β-criptoxantina (Figuras 2a y 2b).

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Los compuestos vitamínicos A pertenecen al grupo de los isoprenoides, estando formados por cuatro unidades de isopreno que contienen cinco dobles enlaces conjugados. En concreto, los carotenoides son hidrocarburos poliénicos sintetizados por las plantas a partir de ocho unidades de isopreno (Figuras 2a y 2b). Los carotenoides pueden ser clasificados en dos grandes grupos en base a su estructura: • Carotenoides hidrocarbonados o carotenos, los cuales no contienen oxígeno. • Xantofilas u oxicarotenoides, que contienen grupos carboxilos y/o hidroxilos en sus grupos constituyentes. Tanto los retinoides como los carotenoides son liposolubles y por tanto solubles en la mayor parte de los solventes orgánicos e insolubles en medios acuosos. En cuanto a las propiedades físicas, la mayoría de la formas de vitamina A son compuestos cristalinos con un punto de fusión relativamente bajo, y debido a su estructura presentan un espectro de absorción característico que se utiliza para su identificación. Debido a sus propiedades físico-químicas esta vitamina es estable al tratamiento térmico moderado así como a los agentes reductores y al medio alcalino. Sin embargo, es muy sensible a la luz, oxidación, isomerización y polimerización debido a su estructura de dobles enlaces conjugados. En general, los ésteres son más estables que las formas alcohólicas y los carotenoides son algo menos estables que los retinoides.

4. Fuentes alimentarias La vitamina A está presente en los alimentos en diferentes formas. Así, en forma de retinoides preformados se encuentra en los tejidos grasos animales, mientras que como carotenoides con actividad provitamínica A aparece en los pigmentos coloreados de muchas plantas, principalmente en las de color verde, rojo, naranja y amarillo. En la leche, la carne y los huevos, la vitamina A está presente en varias formas, principalmente como ésteres de ácidos grasos de cadena larga, siendo uno de los predominantes el palmitato de retinol.

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Figura 1. Estructuras químicas de algunos retinoides.

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Capítulo 1.23.

Vitamina A

Figura 2a. Estructuras químicas de algunos carotenoides.

Los carotenoides, además de en el reino vegetal, pueden estar presentes en alimentos de origen animal, dependiendo del contenido de la dieta seguida por los animales de abasto. Esto es debido a que los animales, aunque son incapaces de

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sintetizar los carotenoides, pueden asimilar estos pigmentos a partir de los pastos que ingieren, cambiando su estructura a las formas activas de la vitamina A. En general, los alimentos con un mayor contenido en vitamina A son el hígado, los aceites

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Figura 2b. Estructuras químicas de algunos carotenoides.

de pescado, la mantequilla, la leche, el queso, yema de huevo, algunos pescados grasos como atún y sardinas, las verduras de hoja oscura y las hortalizas muy pigmentadas. No obstante, no todos los pigmentos carotenoides muestran actividad provitamínica A. Así, algunas xantofilas como la luteína, zeaxantina, cantaxantina y equineona (pigmentos amarillos asociados con clorofila) y el licopeno (pigmento rojo del tomate) no presentan dicha actividad, aunque sí ejercen otras funciones fisiológicas (Tabla 1). Además del aporte de vitamina A, a partir del contenido de forma natural en los alimentos, en numerosos países se enriquecen los productos lácteos y las margarinas con ésteres de retinol, constituyendo de este modo una fuente importante de la vitamina. Para cuantificar el contenido en vitamina A de los alimentos, debido a la variedad del origen de la vitamina A, se utilizan medidas estandarizadas

empleándose para ello dos sistemas: las unidades internacionales y los equivalentes de retinol. Los equivalentes de retinol que aportan una dieta son calculados sumando el retinol procedente de la vitamina A preformada y los equivalentes de retinol de los carotenoides con actividad provitamínica A (Tabla 2).

4.1. Biodisponibilidad de la vitamina A La ingesta total no sólo depende del contenido de la vitamina en los alimentos, sino también de la biodisponibilidad y bioconversión de la misma, lo que depende entre otros factores de la ingesta de grasa y la capacidad de absorción del intestino. La biodisponibilidad de la vitamina A mejora en presencia de vitamina E y otros antioxidantes. Asimismo, la cocción moderada incrementa la bio-

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Capítulo 1.23.

Vitamina A

Tabla 1. CONTENIDO EN VITAMINA A DE ALGUNOS ALIMENTOS Alimento Hígado Foie-gras y patés Zanahoria Grelos y nabizas Anguila y angula Espinacas Margarina Mantequilla Boniato y batata Nata Congrio, pez espada Queso gallego Queso manchego curado Acelgas Tomate al natural Queso en porciones Queso de bola, cabrales, roquefort Queso manchego semicurado Caqui Albaricoque Almejas, chirlas, berberechos, similares Melón Queso manchego fresco Tomate Mango Pasteles, otros dulces Lechuga, escarola, puerro Ciruelas secas Quesos gruyere y emmental Bollos Riñones Huevos de gallina Huevas frescas Guayaba Fruta de la pasión Melocotón Empanadillas Pimientos Calabaza, calabacín Ostras Espárragos Arenque Mayonesa comercial Croquetas Calamares, similares, pulpo Judías verdes Sardinas Soja Atún fresco, bonito, caballa, conservas en aceite Sardinas (conservas en escabeche) Mejillones Guisantes verdes Sardinas (conservas en aceite) Atún, bonito, caballa (conservas en escabeche)

Vitamina A* (μg EqR/100 mg porción comestible) 13.540 8.300 1.333 1.000 1.000 942 900 828 667 500 500 420 357 338 333 321 300-305 288 267 250 230 223 218 207 201 190 167 163 159 150 150 140 140 119 109 105 96 94 90 88 83 83 80 76 70 67 64 63 60 58 54 50 50 50

Fuente: Anexo I: Alimentos con mayor contenido en cada uno de los nutrientes. En: Requejo AM, Ortega RM (eds.). Nutriguía. Editorial Complutense. Madrid, 2000: 390.

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Tabla 2. EQUIVALENCIAS Y UNIDADES DE VITAMINA A 1 unidad internacional (UI)

= = = = =

1 equivalente de retinol (EqR)

= 1 µg retinol = 6 µg β-caroteno = 12 µg otros carotenoides con actividad provitamínica A = 3,33 UI de actividad vitamínica A de retinol = 10 UI de actividad vitamínica A de β-caroteno

disponibilidad de los carotenoides, ya que destruye su asociación a la proteína a la que inicialmente están unidos. Además, en los alimentos ricos en fibra, el cocinado mejora la absorción de los carotenoides. Por otro lado, algunos estudios demuestran que el β-caroteno está menos biodisponible en las verduras crudas de hoja verde oscura que en las frutas. El procesamiento inadecuado de los alimentos también puede producir pérdidas vitamínicas, ya que la vitamina A se destruye a temperaturas moderadas en presencia de oxígeno, de elementos de transición como el hierro férrico y el cobre cúprico, que favorecen su oxidación, así como en pH ácido. La degradación oxidativa se debe principalmente a que los dobles enlaces de la vitamina A preformada, así como de los carotenoides, son muy susceptibles a la oxidación. Además, la deshidratación reduce el caroteno presente en zanahorias, brócoli y espinacas, principalmente debido a que este proceso favorece los procesos oxidativos durante el almacenamiento. El enlatado de las verduras, por su parte, puede provocar la conversión de todo-trans-carotenoides en sus isómeros cis, que poseen una menor actividad biológica. Por otra parte, el consumo prolongado y excesivo de alcohol, además de disminuir la ingesta de retinoides y carotenoides, acelera el catabolismo del retinol por inducción de las enzimas encargadas de su degradación. Además, se puede producir

0,3 µg retinol 0,344 µg acetato de retinilo 0,55 µg palmitato de retinilo 0,6 µg β-caroteno 1,2 µg otros carotenoides con actividad provitamínica A

una competición entre el etanol y los precursores del ácido retinoico, pues tanto aquél como éstos son moléculas alcohólicas que utilizan rutas enzimáticas similares.

5. Absorción, distribución, metabolismo, almacenamiento y eliminación Los principales procesos de absorción, distribución, metabolismo (incluida la metabolización implicada en el proceso visual), almacenamiento y eliminación se resumen en la Figura 3.

5.1. Absorción La absorción de vitámeros y provitaminas A requiere de su digestión inicial. Así, estas moléculas en el estómago e intestino por la acción de enzimas proteolíticas gastrointestinales son liberadas de las proteínas a las que estaban unidas. A su vez, en el intestino delgado los ésteres de retinol son hidrolizados a retinol por las estearasas pancreáticas y las lipasas, para cuya activación se necesitan las sales biliares, que también intervienen en la emulsificación de los lípidos y la formación de las micelas implicadas en el proceso de absorción de la vitamina.

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Capítulo 1.23.

Vitamina A

Figura 3. Vitamina A en el organismo.

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De este modo, el retinol en forma libre se absorbe de forma más eficiente que los ésteres, siendo absorbido en duodeno y yeyuno, principalmente por difusión facilitada a partir de la fase micelar, así como por transporte activo mediante la proteína celular fijadora del retinol tipo II (CRBP-II) presente en los enterocitos del intestino y que transporta el retinol a través de la superficie del aparato de Golgi. Por otra parte, y también en el intestino delgado, los carotenoides pueden absorberse intactos o bien son desdoblados enzimáticamente en moléculas de retinol por la acción de las dioxigenasas dentro de la célula de la mucosa intestinal. Posteriormente, estos compuestos son reducidos a retinol mediante una retinaldehído reductasa. Una vez en el interior del enterocito, por medio de la enzima lecitín-retinol acetil transferasa (LRAT), contenida en los microsomas, las moléculas de retinol son reesterificadas a ésteres de retinilo con ácidos grasos de cadena larga que, en función de la composición grasa de la dieta, pueden ser ácido palmítico, esteárico y oleico. Estos ésteres de palmitato, estearato y oleato de retinilo, junto con otros lípidos de la dieta, son incorporados a los quilomicrones, que serán secretados posteriormente en la circulación general vía linfática, o bien se almacenarán en los hepatocitos. La eficacia de esta absorción no es muy alta, estimándose que se absorben del 80 al 95% de los ésteres de retinil ingeridos y sólo de un 40% al 60% del β-caroteno ingerido. La fracción de vitamina A no absorbida, que oscila entre un 10% y un 20%, se elimina por heces. Además, esta absorción puede verse afectada por otros factores alimentarios, como la cantidad y tipo de grasa, que vía colecistokinina estimula la secreción de sales biliares; la cantidad y calidad de la proteína, debido a que una suficiente cantidad de proteína de alta calidad favorece la conversión de carotenos a retinol, además de estimular también la secreción de sales biliares; y la digestibilidad de las proteínas unidas a los carotenoides en los alimentos. Asimismo, la presencia de antioxidantes como el α-tocoferol y la lecitina, al disminuir la oxidación de los carotenoides, contribuyen a mejorar la absorción. La absorción de esta vitamina se ve empeorada con la presencia de aceites minerales en el tracto

intestinal, que son utilizados a veces como laxantes, ya que dichos aceites no pueden ser absorbidos y además arrastran consigo la vitamina, haciendo que se excrete en heces. Los parásitos intestinales también impiden la absorción de la vitamina A.

5.2. Distribución Dentro de la célula intestinal, los quilomicrones recién formados contienen ésteres de retinol, retinol en forma libre, y algunos carotenoides que no han sido hidrolizados previamente, además de ésteres de colesterol, fosfolípidos, triglicéridos y apolipoproteínas. Dichos quilomicrones son liberados al torrente linfático alcanzando así la vía sanguínea. Por otra parte, algún retinol no esterificado y ácidos retinoicos pueden ser transportados al hígado vía circulación portal. Durante el transporte y la distribución de los quilomicrones desde la linfa a los tejidos periféricos, se produce una metabolización inicial de los mismos hidrolizándose los triglicéridos contenidos en los quilomicrones, dando lugar a la formación de los quilomicrones remanentes. Estas partículas remanentes vehiculizan los ésteres de retinol hacia el hígado y otros tejidos como médula ósea y bazo, y en menor medida a los testículos, pulmones, riñón, grasas y músculo esquelético, aunque a nivel hepático es donde se produce en mayor medida el almacenamiento de los ésteres de retinol. Los carotenoides no metabolizados en la mucosa intestinal son transportados en los quilomicrones vía linfática al hígado, donde son transferidos a lipoproteínas. Los carotenoides más hidrocarbonados son transportados principalmente por las lipoproteínas de baja densidad (LDL), mientras que los más polares lo hacen tanto en las LDL como en las lipoproteínas de alta densidad (HDL). El β-caroteno permanece en gran medida en los quilomicrones remanentes, siendo internalizado en el hígado y secretado posteriormente en las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Para que la vitamina A pueda circular por el torrente sanguíneo y, de este modo, pueda acceder a todos los tejidos y cubrir los requerimientos de los mismos, es necesario que se transporte unida a una proteína específica. Así, antes de la secreción de la vitamina A a la circulación general

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Capítulo 1.23.

Vitamina A

Tabla 3. PROTEÍNAS FIJADORAS DE VITAMINA A Proteína fijadora Proteína fijadora de retinol (RBP) Proteína celular fijadora de retinol (CRBP) Proteína celular fijadora de retinol tipo II (CRBP) Proteína celular fijadora de retinal (CRALBP) Proteína celular fijadora de ácido retinoico (CRABP) Proteína fijadora de retinol interfotorreceptor (IRBP) Receptores nucleares α, β y γ de ácido retinoico (RAR-α, β y γ) Receptores α, β y γ retinoico X (RXR-α, β y γ)

por el hígado, en el interior del hepatocito el todotrans-retinol se une a la proteína transportadora de retinol (apo-RBP), formando el complejo holoRBP (retinol-RBP) en proporción 1:1 equimolar y de esta forma es secretado al plasma. Este complejo a su vez se une con la transtirretina plasmática (prealbúmina) también en proporción 1:1. La formación de este último complejo minimiza las pérdidas renales de holo-RBP por filtración glomerular y aumenta la estabilidad del retinol. En condiciones normales, el complejo holo-RBP (retinol-RBP) supone aproximadamente el 99% de todos los retinoides presentes en sangre. Sin embargo, tras la ingestión de una comida rica en vitamina A, la mayor parte del retinol circulante se encuentra en forma de ésteres en los quilomicrones y quilomicrones remanentes. Además, los niveles del complejo holo-RBP suelen mantenerse bastante constantes, excepto en los casos en los que el estatus en vitamina A es deficitario o en ciertas enfermedades. Cuando la disponibilidad de la vitamina a partir de la dieta es insuficiente, la RBP es capaz de movilizar retinol a partir de los depósitos de vitamina A en el hígado, para así cubrir las necesidades de las células y tejidos. No obstante, si los depósitos hepáticos también están deplecionados, el holo-RBP en sangre disminuye, comprometiéndose la funcionalidad de numerosos tejidos. El transporte de retinol puede verse influido negativamente por la disminución de la ingesta principalmente proteica, por un disbalance hormonal (ya que la secreción de RBP desde el híga-

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do está regulada en parte por los estrógenos), así como por enfermedades del intestino, hígado o riñón, que disminuyen la absorción, el metabolismo o síntesis de RBP y transtirretina. Este retinol transportado, además de ir a los tejidos diana, también es reciclado de nuevo por el hígado, siendo de este modo la pérdidas escasas. En cuanto al ácido retinoico, éste no es tranportado por la RBP, sino que lo hace unido a la albúmina y a otras proteínas. El complejo holo-RBP interacciona con los receptores superficiales de las células de los tejidos diana siendo internalizado por endocitosis. Dentro de la célula el retinol es liberado y se une a proteínas transportadoras celulares específicas como la CRBP (proteína celular fijadora de retinol) específica del retinol, la CRABP, específica del ácido retinoico, la CRALBP, específica del retinal, y la proteína fijadora de retinol interfotorreceptor (IRBP), a nivel ocular. Los niveles de estas proteínas en los tejidos están influenciados por la situación nutricional en vitamina A, ya que los genes que codifican dichas proteínas son inducidos por la vitamina A de la dieta (Tabla 3).

5.3. Metabolismo La vitamina A es ampliamente metabolizada en diversos lugares del organismo. Las principales reacciones metabólicas comprenden la esterificación, oxidación a C-15, oxidación a C-4, conjugación, fosforilación, isomerización y excisión de las cadenas. Dado que todos estos procesos están

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relacionados con las funciones metabólicas de la vitamina A, algunos de ellos se tratarán con más detalle al hablar de dichas funciones en el siguiente apartado.

5.3.1. Esterificación El retinol es esterificado en las células intestinales y en otros tejidos por las enzimas del retículo endoplasmático, las cuales utilizan los grupos acilos de la fosfatidilcolina o del acetil-CoA. Estos sistemas presentan una marcada especificidad por los ácidos grasos saturados y sobre todo por el ácido palmítico, por lo que el producto más abundante que se produce es el palmitato de retinol.

5.3.2. Conjugación El retinol puede ser conjugado por dos posibles vías. La más importante es su reacción, que se produce principalmente en el hígado, con el ácido UDP-glucurónico para formar β-glucurónidos que posteriormente son secretados con la bilis al intestino, reabsorbidos en el lumen intestinal y transportados de nuevo al hígado vía porta. Este proceso constituye la circulación enterohepática de la vitamina, que contribuye al mantenimiento de sus niveles, salvo en casos de malabsorción, en cuyo caso los metabolitos se perderían, siendo la concentración de metabolitos de vitamina A en la bilis directamente proporcional al grado de depleción de los depósitos hepáticos. La otra vía de formación de conjugados es un proceso de fosforilación ATP-dependiente, que da lugar al retinol fosfato, aunque no está clara su importancia biológica, ya que se forma en muy baja cantidad.

5.3.3. Oxidación Dentro del citoplasma, el retinol puede ser oxidado a ácido retinoico y otros compuestos como el 3,4 deshidrorretinol y 9-cis ácido retinoico. A su vez, tanto el ácido retinoico como el resto de metabolitos, y el propio retinol, pueden ser metabolizados a formas más polares mediante la oxidación de su anillo β-ionona. Los compuestos

formados pueden sufrir también una conjugación dando lugar a retinol glucurónidos. Por otro lado, la oxidación de retinol a retinal requiere de la presencia del coenzima NAD+, siendo esta reacción reversible. Sin embargo, la oxidación de retinal a ácido retinoico es irreversible.

5.3.4. Isomerización La interconversión de las formas todo-trans de la vitamina A en las formas cis ocurre en el ojo y es un aspecto fundamental de la función visual, ya que este cambio conformacional causado por la isomerización varía la afinidad en la unión del retinal al pigmento visual opsina. En el ojo, la luz induce la conversión del 11-cis-retinal a todo-trans-retinal por la enzima retinal isomerasa. La conversión de nuevo a la forma 11-cis es catalizada también por la misma enzima (Figura 3).

5.3.5. Hidrólisis Los ésteres de retinilo almacenados son hidrolizados por un grupo de hidrolasas intracelulares, algunas de las cuales son dependientes de las sales biliares. Las proteínas celulares fijadoras de retinol juegan un papel importante en la modulación de los procesos metabólicos de oxidación/reducción y transesterificación del retinol, ya que en función de las necesidades y reservas de la vitamina pueden hacer que el retinol permanezca inaccesible, protegiéndolo de los procesos metabólicos, o bien favorecer dichos procesos mediante la interacción proteína-proteína con las enzimas implicadas. La mayoría de los carotenoides son metabolizados por una 15,15’-dioxigenasa en el citosol de la mucosa intestinal, de hepatocitos y de otros tejidos. El β-caroteno da lugar a dos moléculas de retinol, que es reducido y esterificado a éster retinilo. Estos procesos requieren de oxígeno molecular y metales como el hierro que actúa como catalizador de la reacción. El retinol, retinal y otros metabolitos formados poseen actividad biológica. El ácido retinoico y su glucurónido participan en el crecimiento celular pero no en el ciclo visual ni en la reproducción. A excepción del ácido 14-hidroxirretinoico, los

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Capítulo 1.23.

Vitamina A

productos más oxidados, como el ácido 4-hidroxirretinoico, 5,6-epoxirretinoico y metabolitos C-19, carecen de actividad biológica.

5.4. Almacenamiento El almacenamiento de esta vitamina se produce principalmente a nivel del hígado, aunque también se almacena en pequeñas cantidades en los pulmones, riñones y en la grasa corporal. La mayor parte del β-caroteno que se acumula lo hace en los adipocitos, lo cual hace que en los seres humanos las capas del tejido graso presenten una coloración amarillenta. En las células parenquimatosas del hígado, los quilomicrones remanentes son degradados por enzimas lisosomales. El retinol puede ser transferido desde estas células a las células estrelladas, donde es reesterificado, por la enzima microsomal lecitín:retinol acetil transferasa (LRAT), que también está presente en otros tejidos en los que el retinol sufre procesos metabólicos. La velocidad con la que se produce el almacenamiento de la vitamina A depende del estatus en la misma. Así, por ejemplo, cuando los niveles son adecuados, la vitamina ingerida en unas pocas horas es transferida a las células estrelladas, las cuales, como ya se ha indicado, constituyen la principal reserva. Sin embargo, en los casos de deficiencia en vitamina A, la vitamina tiende a liberarse al plasma y distribuirse por los tejidos, más que a almacenarse. De este modo, el hígado es el principal depósito de la vitamina A, en el cual se encuentra el 5080% del total del organismo, aproximadamente un 90% en las células estrelladas. La mayor parte de esta vitamina se encuentra esterificada en cadenas largas de retinol, siendo la forma predominante el palmitato de retinol. La cantidad de vitamina A tiende a incrementarse con la edad y dependiendo de la cantidad ingerida y absorbida a partir de la dieta. Este aumento en los tejidos, principalmente en el vascular, de vitamina A, puede formar parte de un proceso auto-regulado por parte del organismo para contrarrestar los efectos oxidativos debidos al envejecimiento. Se estima que los adultos sanos pueden almacenar suficiente vitamina A para cubrir las necesidades de 4 a 12 meses. No obstante, en los niños

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estas reservas son mucho menores, por lo que son más susceptibles de sufrir deficiencias. En cuanto a la vitamina A presente en la leche materna y en los fluidos, las concentraciones son mayores en el calostro que en la leche madura, mientras que en el líquido amniótico los niveles de retinol son casi 10 veces más bajos que los del plasma.

5.5. Eliminación Aproximadamente un 5-20% de los retinoides ingeridos y un mayor porcentaje de los carotenoides, dependiendo de su naturaleza, biodisponibilidad y cantidad, no son absorbidos por el tracto intestinal y son excretados en heces intactos. Un 10-40% de la vitamina absorbida es oxidada y/o conjugada en el hígado, siendo secretada con la bilis y, a pesar de que un 30% de los metabolitos biliares son reabsorbidos y transportados de nuevo al hígado por medio de la circulación enterohepática, la mayoría son excretados en heces junto a la vitamina A no absorbida a partir de la dieta. En general, los metabolitos cuyas cadenas de carbono han permanecido intactas se excretan por heces, mientras que las formas de cadenas acortadas y oxidadas son eliminadas por la orina, aunque cuantitativamente la excreción es mayor por heces que por vía urinaria. La cantidad de metabolitos de vitamina A que se eliminan por heces y orina depende de la ingesta, así como de las reservas hepáticas de la vitamina. Por su parte, el dióxido de carbono producido durante la oxidación y escisión de las cadenas es eliminado en el aire espirado. En términos cuantitativos, de la vitamina A ingerida a partir de la dieta, un 10% no es absorbida, un 20% aparece en heces vía biliar, un 17% se excreta por orina, el 36% aparece como dióxido de carbono y el 50% es almacenada principalmente en el hígado (Figura 3).

6. Funciones Cada una de las formas funcionales de la vitamina A presenta diversas funciones. Así, el retinol participa principalmente en la reproducción, el

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retinal en la visión y el ácido retinoico en la diferenciación epitelial, y la reproducción, a través de la regulación de la expresión génica.

6.1.Visión En el proceso visual está implicado el retinal, el cual se forma a partir del retinol circulante, que es incorporado en la retina principalmente mediante el reconocimiento específico, por medio de los receptores de la retina, de la RBP a la que está unido el retinol. El 11-cis-retinal actúa como grupo prostético cromóforo fotosensitivo de los pigmentos visuales de los conos y los bastones localizados en la retina. A estos pigmentos se les denomina de forma colectiva opsinas, y están localizados en segmentos externos altamente especializados de los conos y los bastones. Los bastones contienen el pigmento rodopsina y son los responsables de la visión nocturna o la carente de colores, mientras que los conos pueden contener uno de los tres pigmentos fotosensibles denominados iodopsinas y actúan en la visión diurna o con colores. En ambos casos, el 11-cis-retinal se une de forma covalente mediante la formación de una base de Schiff a un residuo específico de lisina de la correspondiente opsina, localizado en uno de los segmentos transmembrana de estas células. Las funciones visuales de la rodopsina y las iodopsinas difieren solamente en cuanto a sus propiedades del espectro de absorción de la luz que depende de la opsina que esté implicada. La absorbancia máxima de los pigmentos de la retina en humanos es de 498 nm para la rodopsina, 420 nm para la iodopsina de los conos azules, 534 nm para la iodopsina de los conos verdes y 563 nm para la iodopsina de los conos rojos. La fotorrecepción, y por tanto el proceso visual, comienza en la retina cuando la luz es absorbida por los pigmentos visuales. La captura de un solo fotón provoca la fotoisomerización del 11-cis-retinal a la forma todo-trans-retinal. Esto conduce a la disociación del todo-transretinal de la opsina, lo cual conlleva la progresión del pigmento a través de una serie de sustancias inestables intermedias (batorrodopsina, luminorrodopsina y metarrodopsina I) y finalmente a metarrodopsina II.

La metarrodopsina II interacciona con la transducina, una proteína G de membrana heterotrimérica (Tα + β + γ) que a su vez activa GMPc fosfodiesterasas que catalizan la hidrólisis del GMPc a GMP produciéndose una disminución en los niveles de GMPc. Esta disminución conlleva una caída en el flujo de iones Na+, debido al cierre de los canales de dicho ión ya que el GMPc mantenía dichos canales de las membranas de las fotocélulas abiertos. De este modo, se produce una hiperpolarización de la membrana, lo cual desencadena la estimulación nerviosa de los centros visuales del cerebro a través de la terminación sináptica de los bastones y los conos, según qué células estén implicadas en la visión en función de si la visión es nocturna o diurna. Al pasar a un ambiente en oscuridad, se producen una serie de procesos que llevan a la inactivación de la cascada de transducción y a la reiniciación de la sensibilidad de las células fotorreceptoras. La enzima rodopsina kinasa fosforila la rodopsina en el carbono terminal de los residuos de serina y treonina. Las arrestinas, una familia de proteínas moduladoras presentes en conos y bastones, se unen a la rodopsina fosforilada, impidiendo que continúe la activación de la transducina. Finalmente, se produce la hidrólisis de la base de Schiff formada y se libera el todo-trans-retinal de la opsina. La proteína RGS9 estimula la actividad intrínseca GTPasa de la transducina y los complejos inactivos tanto de la transducina como de la fosfodiesterasa de GMPc son reactivados. Los niveles citoplasmáticos de GMPc son restaurados mediante la activación de guanilatociclasas específicas de los fotorreceptores. Este proceso visual es cíclico y la regeneración de los pigmentos visuales conlleva que el todotrans-retinal, tras su liberación de la opsina, sea reducido enzimáticamente a todo-trans-retinol y transportado al epitelio pigmentado de la retina. Dentro de este epitelio, el todo-trans-retinol es isomerizado a 11-cis-retinol, el cual es oxidado a 11-trans-retinol y, posteriormente, de dicho epitelio se transfiere a la opsina, pudiendo ser almacenado en forma de ésteres de retinol en la capa pigmentada de los bastones, para poder ser posteriormente utilizado de nuevo en el proceso de la visión.

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Capítulo 1.23.

Vitamina A

En condiciones normales la tasa de degradación de la rodopsina por la luz es igualada por la velocidad de regeneración y el aporte de vitamina A a partir de los almacenes o del plasma.

6.2. Diferenciación de células epiteliales Tanto el retinol, como el retinal y el ácido retinoico son activos en la diferenciación del tejido epitelial y producción de mucus, aunque el más activo de los tres es el ácido retinoico. Uno de los posibles mecanismos que explica la actuación de la vitamina A a este nivel es mediante la regulación de la expresión génica. En el interior de la célula, el todo-trans-retinol unido a la CRBP puede ser oxidado a ácido todo-trans-retinoico y también puede ser isomerizado a 9-cis-retinol y a su vez oxidado a ácido 9-cis retinoico. Tanto el ácido todo-trans como el 9-cis retinoico son formas activas del ácido retinoico y son transportados por la CRABP, u otra proteína transportadora de retinol, al núcleo celular donde se une a receptores específicos, similares a los receptores nucleares de hormonas esteroideas como la 1,25 (OH)2-vitamina D3 y las hormonas tiroideas. Se han identificado dos familias de receptores específicos retinoicos nucleares, los RAR (receptores de ácido retinoico) y RXR (receptores retinoico X), existiendo para ambos varias variantes. El primer receptor del ácido retinoico de procedencia humana (RAR-α) fue aislado en 1987 y se demostró que la transcripción de determinados genes se veía activada tras la unión del ácido todotrans retinoico a este receptor. Poco después se aislaron los receptores RAR-β y RAR-γ, a los que también se une el ácido todo-trans retinoico. Una segunda clase de receptores, los receptores X (RXR-α, RXR-β y RXR-γ), fueron aislados en 1990. Estos receptores reconocen y unen el ácido todotrans retinoico así como el ácido 9-cis retinoico. Tanto los receptores RAR como los RXR tienen múltiples isoformas y son expresados en diferentes células según los estados de desarrollo, diferenciación u otras circunstancias en las que está implicado el ácido retinoico. Además, los RXR pueden formar heterodímeros con una gran variedad de receptores. Todas estas posibles interacciones están relacionadas con los efectos pleiotróficos

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de los retinoides, los cuales regulan de este modo la expresión de numerosos genes implicados en muchos procesos fisiológicos. La transcripción de determinados genes da lugar a las correspondientes moléculas de RNAm que codifican proteínas celulares implicadas en la diferenciación de las células epiteliales. Además, este mecanismo también está implicado en la estimulación de la producción de mucus por dichas células. No obstante, algunos retinoides pueden estimular la diferenciación por otros mecanismos distintos, aunque dichos procesos no están del todo claros.

6.3. Crecimiento La vitamina A interviene en la formación y el crecimiento de las células por lo que es esencial para el crecimiento de los niños. Esta vitamina es necesaria para el correcto crecimiento y desarrollo ya que el ácido retinoico puede estimular la expresión de los genes que codifican para la hormona del crecimiento. En este sentido, en algunos estudios realizados en niños, se observa una disminución en la secreción nocturna de hormona del crecimiento en aquellos con baja ingesta de vitamina A.

6.4. Metabolismo óseo En el crecimiento óseo la vitamina A es esencial para la correcta actividad de las células del cartílago epipisario, mediante su efecto sobre la síntesis de proteínas y la diferenciación celular ósea. Además, esta vitamina durante el remodelado óseo modula la actividad de los osteoclastos y osteoblastos. En este papel, así como en la diferenciación celular y el crecimiento, la función de la vitamina A se asemeja a la de una hormona mediante la regulación de genes específicos. No obstante, a pesar del papel fundamental de la vitamina A en la salud ósea, la ingesta excesiva se ha asociado con desmineralización ósea y una mayor incidencia de fracturas osteoporóticas.

6.5. Desarrollo dentario La vitamina A también es necesaria para el desarrollo normal de las células epiteliales que forman

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el esmalte de los dientes. Además, esta vitamina puede estimular la expresión de la proteína fijadora de calcio calbindina D28k, que juega un importante papel en la homeostasis y cito-protección de los fibroblastos del ligamento periodontal.

esta vitamina es necesaria para la reutilización de los depósitos de hierro en el bazo y el hueso en la eritropoyesis. Asimismo, la vitamina A interviene en la síntesis de transferrina que permite el transporte del hierro.

6.6. Reproducción

6.9.Vitamina A como coenzima

La vitamina A tiene un efecto directo sobre la espermatogénesis. El ácido retinoico mantiene la síntesis de testosterona en las células intersticiales de Leydig y el retinol o análogos conservan el epitelio de las vesículas seminales. También participa en el ciclo menstrual, desarrollo de la placenta y producción de progesterona.

Los retinoides, actuando como portadores de azúcares, y mediante la síntesis intracelular del manosil retinil fosfato, participan en la síntesis de glicoproteínas de membrana celulares que están implicadas en los procesos de adhesión celular, interacción con hormonas y comunicación intercelular. Así, la vitamina A es fundamental en el mantenimiento de las paredes del estómago e intestino, el funcionamiento de las glándulas sexuales, útero y membranas del aparato urinario.

6.7. Embriogénesis El ácido todo-trans-retinol controla el desarrollo embrionario ya que induce la diferenciación de un grupo de células que producen señales para las células cercanas a ellas causando la diferenciación específica o la migración en una dirección dada durante la morfogénesis. Estos procesos incluyen el establecimiento de una polaridad axial en respuesta a móleculas señal como el ácido retinoico. Los receptores RAR y RXR están implicados en la morfogénesis. Así, la expresión de los subtipos e isoformas de receptores RAR y RXR en las diferentes etapas y regiones de la morfogénesis condiciona el fenotipo de la futura célula diferenciada. Numerosos estudios ponen de manifiesto que la expresión de los receptores RAR-α y RXR-β se produce de forma masiva, mientras que el resto de receptores se expresan solamente en tejidos específicos y en periodos concretos del desarrollo embrionario. Además, el ácido retinoico puede inducir la muerte celular programada o apoptosis, fenómeno necesario para una correcta embriogénesis, pero que debe ser regulado para evitar posibles procesos teratogénicos.

6.8. Hematopoyesis Los retinoides están implicados en la diferenciación de las células mieloides a neutrófilos. Además,

6.10. Comunicación intercelular Además de su participación en la síntesis de glicoproteínas, los retinoides, y en mayor proporción los carotenoides, favorecen la comunicación intercelular mediante la inducción de la síntesis de la conexina 43, una proteína de unión gap, que puede ser de interés en la supresión del crecimiento neoplásico.

6.11. Acción anticancerígena La vitamina A, tanto en forma de retinoides como de carotenoides, tiene un papel protector frente a diversos tipos de cáncer, principalmente de pulmón, próstata, mama, vejiga y piel. Este papel de la vitamina A puede ser debido a sus efectos en el mantenimiento de la integridad de los epitelios, su papel en la inmunidad, su acción en la diferenciación celular, su actuación en la comunicación intercelular, regulación de la apoptosis y a sus propiedades antioxidantes, ya que secuestra radicales libres y especies reactivas de oxígeno que podrían dañar las membranas celulares y provocar mutaciones génicas. Diversos estudios han relacionado la ingesta de frutas y verduras con un menor riesgo de padecer cáncer, pudiendo atribuirse a la acción de la

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Capítulo 1.23.

Vitamina A

vitamina A presente en ella, pero también a otros componentes presentes en estos alimentos o bien a la sustitución de carnes y grasas en la dieta. No obstante, diversos estudios de poblaciones han puesto de manifiesto que la suplementación con β-caroteno en fumadores incrementa la aparición de cáncer de pulmón, principalmente para aquellos que fuman más de 20 cigarrillos por día y además consumen alcohol de forma regular. En lo referente al cáncer de próstata, no todos los estudios han encontrado una relación directa entre el β-caroteno y una menor incidencia de este tipo de cáncer. Aun así, este efecto protector del cáncer de próstata sí que ha sido demostrado para el carotenoide licopeno, que no presenta actividad provitamínica A. El licopeno se acumula en cantidades importantes en el tejido prostático, reduciendo el riesgo de cáncer en esta localización. Este compuesto es un carotenoide acíclico que contiene 11 dobles enlaces conjugados normalmente en configuración todo-trans, y es capaz de reaccionar con radicales de oxígeno y varios radicales en forma de cationes. Además, el licopeno induce las uniones gap que median la comunicación entre las células, lo cual puede estar relacionado con su protección frente al desarrollo del cáncer. Por otra parte, otros carotenoides como el α-caroteno y la luteína pueden reducir la actividad del citocromo P450 1AA, un activador de procarcinógenos. Además, la β-criptoxantina puede estimular la supresión del gen Rb, un gen supresor de tumores, y del p73, un gen relacionado con el p53, que también es un gen supresor de tumores siendo una de sus funciones inducir la apoptosis.

6.12. Antioxidante Tanto los retinoides como los carotenoides pueden actuar como antioxidantes, aunque los carotenoides son más activos debido a que el sistema de dobles enlaces conjugados es más largo. Ambos pueden reaccionar en las membranas lipídicas con las especies oxígeno reactivas eliminando radicales libres y disminuyendo la peroxidación lipídica. Los carotenoides presentan una mayor efectividad como antioxidantes a bajas presiones de oxígeno. El β-caroteno, además, puede actuar sinérgicamente con otros antioxidantes como el α-tocoferol y el ácido ascórbico, lo cual aumenta su

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capacidad antioxidante debido a la protección que ejerce frente a la autooxidación y a la inhibición de los posibles efectos oxidantes del radical peroxilo de β-caroteno. De este modo, diversos estudios han puesto de manifiesto que los carotenoides pueden disminuir la oxidación de las LDL, las concentraciones plasmáticas de peróxidos y la excreción urinaria de marcadores de estrés oxidativo como la 8-oxo7,8-dihidro-2’-deoxiguanosina.

6.13. Prevención de enfermedades cardiovasculares Diversos estudios epidemiológicos han encontrado una relación inversa entre el consumo de frutas y hortalizas con alto contenido en provitaminas A y la aparición de enfermedades cardiovasculares. Así, los niveles plasmáticos de retinol están relacionados inversamente con el riesgo de aparición de procesos isquémicos, mientras que unas bajas concentraciones de β-caroteno aumentan el riesgo de sufrir un infarto de miocardio. Este menor riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares ha sido atribuido a las propiedades antioxidantes de la vitamina A, ya que disminuye la oxidación de las LDL, con la consiguiente reducción en la formación de células espumosas en el endotelio vascular. Además, el β-caroteno contenido en las LDL puede eliminar especies reactivas de oxígeno de estas lipoproteínas. El licopeno, que como ya se ha indicado no tiene actividad provitamínica A, también puede intervenir en la prevención de enfermedades cardiovasculares, posiblemente debido a sus propiedades antioxidantes, evitando la oxidación de las lipoproteínas. Por otro lado, y del mismo modo que ocurre en la prevención del cáncer, esta acción anticancerígena, también puede deberse a otros componentes presentes en las frutas y verduras.

6.14. Inmunidad La vitamina A juega un papel primordial en la respuesta inmune. El retinol puede actuar como un factor de crecimiento específico para los linfocitos B. Además, contribuye a la producción de linfocitos T

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(CD3 y CD4 pero no CD8), aumento en el número y actividad de las células NK (Natural Killer), favorece la respuesta de los linfocitos a las fitohemaglutininas, incrementa la producción de interleucina 2 y la expresión de su receptor, y mejora la respuesta de los anticuerpos ante determinadas infecciones. Parece ser que los retinoides actúan más a nivel de la diferenciación de las células inmunitarias, incrementando la mitogénesis de linfocitos y la fagocitosis de monocitos y macrófagos, mientras que los carotenoides afectan más a la activación de las células NK y linfocitos T helper mediante la modificación en la liberación de citokinas.

6.15. Regulación de los depósitos de grasa corporal La vitamina A, por su capacidad de modificar la expresión génica y la función de las células diana, puede intervenir en la regulación de los niveles y funcionalidad de la reserva grasa del organismo. El ácido retinoico actúa como activador de la transcripción de genes que codifican para proteínas acopladoras, por lo que, en animales, se ha comprobado que la capacidad termorreguladora está asociada con el estatus en vitamina A. Además, el ácido retinoico tiene influencia sobre la diferenciación de los adipocitos, ya que se ha observado que en medios de cultivo las altas dosis de este compuesto inhiben la adipogénesis, mientras que las bajas dosis la promueven; por tanto, la deficiencia en vitamina A puede favorecer el depósito de grasa corporal.

6.16. Otras funciones La vitamina A también actúa a nivel de las enzimas del citocromo P-450, por lo que participa en la eliminación de xenobióticos del organismo. Por otra parte, el ácido retinoico puede inducir a transglutaminasas, necesarias para la función de los macrófagos, coagulación sanguínea, adhesión celular y en la apoptosis. También interviene en la expresión de glicosiltransferasas y lecitinas. Además, la vitamina A juega un importante papel en la regulación de la homeostasis de la glucosa ya que afecta a la liberación tanto de la insulina como del glucagón. Asimismo, la vitamina A puede actuar

sobre la transcripción de diversas enzimas implicadas en el metabolismo de la glucosa, como la glucokinasa y fosfoenlopiruvato carboxikinasa.

6.17. Acciones de otros carotenoides sin actividad provitamínica A La luteína es uno de los carotenoides más ampliamente distribuido en las frutas y verduras que habitualmente se consumen, siendo su presencia en tejidos humanos completamente de origen alimentario. La distribución de la luteína en los tejidos es similar a la de otros carotenoides, pero, junto con la zeaxantina, también se encuentran selectivamente en el centro de la retina, siendo usualmente denominados como pigmentos maculares. La luteína, a pesar de no presentar actividad provitamínica A ejerce importantes funciones biológicas en el organismo. Así, algunos estudios epidemiológicos han puesto de manifiesto una asociación, aunque los resultados no son del todo concluyentes, entre la alta ingesta o niveles séricos de luteína y un menor riesgo en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, varios tipos de cáncer y la degeneración macular asociada con la edad. Además, se han encontrado algunas pruebas de que la suplementación con luteína puede reducir los niveles de algunos biomarcadores de estrés oxidativo y mejorar la función visual. Por otra parte, algunos trabajos han puesto de manifiesto que la luteína y zeaxantina, y los alimentos ricos en estos carotenoides, pueden disminuir el riesgo de desarrollar cataratas. Esto se debe a su capacidad antioxidante, ya que la oxidación de las proteínas de las lentes del cristalino juega un papel importante en el desarrollo de cataratas asociadas a la edad. En cuanto al licopeno, como ya se ha indicado anteriormente, se ha observado que ejerce un papel protector frente al cáncer de próstata y las enfermedades cardiovasculares.

7. Requerimientos La vitamina A es un nutriente esencial que no puede ser sintetizado por el organismo, por lo

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Capítulo 1.23.

Vitamina A

que para cubrir sus requerimientos es necesario obtenerlo a partir de la dieta en forma de vitamina A preformada o de carotenoides con actividad provitamínica A. Los requerimientos en humanos se han calculado a partir de estudios en los que se ha intentado corregir estados de deficiencia producidos experimentalmente. Las recomendaciones actuales del Food and Nutrition Board del National Research Council (1998) se basan en la cantidad necesaria para evitar las deficiencias, mantener el crecimiento adecuado en los niños y asegurar las reservas de la vitamina, más un factor de seguridad adicional para cubrir variaciones en la absorción y utilización de la vitamina.

7.1. Niños El feto comienza a acumular vitamina A durante el tercer trimestre de gestación, y es necesario que se mantenga una ingesta adecuada durante varios meses después del nacimiento para conseguir unos niveles hepáticos de vitamina A de reserva adecuados. En niños recién nacidos los requerimientos se calculan a partir de la vitamina A aportada por la leche humana. Durante al menos los 6 primeros meses, la lactación es suficiente para proveer las cantidades de vitamina A necesarias para mantener la salud, permitir el adecuado crecimiento y almacenamiento de la vitamina en el hígado. Así, teniendo en cuenta que el contenido medio de retinol en leche materna es de 50 µg/dl, la ingesta de 850 ml de leche materna proporciona del orden de 400 µg de equivalentes de retinol (EqR), que cubren los requerimientos del niño. Para niños mayores de seis meses las recomendaciones se han establecido basándose en la observación de la ingesta de leche materna en poblaciones en las que la lactación materna se continúa durante más tiempo, marcándose en 375 µg EqR las ingestas recomendadas. En niños más mayores las recomendaciones se cifran en 20-39 µg EqR por kg de peso y día.

7.2. Adultos Se establece que la ingesta recomendada en varones y mujeres adultos normales es de 1.000 y 800 EqR por día respectivamente, suponiendo que

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el 50% de la vitamina en la dieta deriva del retinol y el 50% del β-caroteno. Estas cifras corresponden a unos 10-50 µg EqR por kg de peso y día. Aunque no existe ingesta recomendada para el β-caroteno, teniendo en cuenta que las recomendaciones para la vitamina A total son de 1.000 y 800 µg EqR para varones y mujeres respectivamente, esto correspondería a aproximadamente 6,0 y 4,8 mg de β-caroteno, respectivamente, en el caso de que todo el aporte de vitamina A proviniese del β-caroteno.

7.3. Embarazo y lactación Las cifras dadas para los requerimientos de la vitamina A durante el embarazo y lactancia varían dependiendo de la región y la endemicidad de la deficiencia en vitamina A. Así, aun cuando durante el embarazo y la lactación los requerimientos aumentan para cubrir el almacenamiento fetal y la vitamina A presente en la leche materna, las RDA en Estados Unidos para embarazadas son las mismas que para mujeres adultas. De hecho, aumentar las recomendaciones podría tener efectos perjudiciales en los países en los que no existe deficiencia de la vitamina de forma endémica, por el posible riesgo de teratogenicidad de las dosis excesivas de vitamina A. En los países en los que sí existe una deficiencia endémica de vitamina A, en mujeres en edad fértil y en embarazadas es necesario valorar la relación riesgo/beneficio de la suplementación con vitamina A. En cuanto a la lactación, en general las ingestas recomendadas durante este periodo aumentan en 500 µg EqR respecto a las ingestas recomendadas para las mujeres en edad fértil. La composición de la leche materna en vitamina A está influenciada por el estatus y concentraciones séricas de la vitamina durante el último trimestre de gestación. El calostro y la leche inicial son muy ricos en vitamina A, e incluso la leche de una mujer desnutrida puede satisfacer las necesidades del neonato durante las primeras semanas.

7.4. Ancianos En general, los requerimientos de vitamina A en ancianos son iguales que en adultos.

R.M.ª Ortega Anta | M.ª C. Mena Valverde | P. Andrés Carvajales

Tabla 4. INGESTAS RECOMENDADAS DE VITAMINA A (μg EqR)

Edad

Población española (1994)a

Población Edad española (1999)b

RDA ameri canasc

Requerimientos mediosd

Ingesta recomendada segurad

Comunidad Reino Europeae Unidof

Niños y niñas 0,0-0,5 0,5-1,0 1-3 4-5 6-9

450 450 300 300 400

375 375 400 600 700

Niños y niñas 0,0-0,5 0,5-1,0 1-3 4-6 7-10

375 375 400 500 700

180 190 200 200 250

375 400 400 450 500

350 400-500 400-500 400-500

Hombres 10-12 13-15 16-19 20-39 40-49 50-59 60-69 70+

1.000 1.000 1.000 1.000 1.000 1.000 1.000 1.000

1.000 1.000 1.000 1.000 1.000 1.000 1.000 900

Hombres 11-14 15-18 19-24 25-50 51+

1.000 1.000 1.000 1.000 1.000

330-400 330-400 300 300 300

600 600 600 600 600

600 700 700 700 700

Mujeres 10-12 13-15 16-19 20-39 40-49 50-59 60-69 70+

800 800 800 800 800 800 800 800

800 800 800 800 800 800 800 700

Mujeres 11-14 15-18 19-24 25-50 51+

800 800 800 800 800

330-400 330-400 270 270 270

600 600 500 500 500

600 600 600 600 600

600 600 600 600 600

Gestación (2.ª mitad) Lactación

800 1.300

800 1.300

800

370 450

800 850

700 950

700

Gestación (2.ª mitad) Lactación 1os 6 meses 2os 6 meses

1.300 1.200

350 350 400 500 500

700 700 700 700 700

950 950

Ingestas recomendadas de energía y nutrientes para la población española. Departamento de Nutrición. Madrid, 1994. Ortega RM, Requejo AM, Navia B. Ingestas recomendadas de energía y nutrientes para la población española. Madrid, 1999. c Food and Nutrition Board, National Research Council. Recommended Dietary Allowances, 10th ed. National Academy Press. Washington, DC, 1989. d FAO/WHO. Requirements of vitamin A, iron, folate and vitamin B12. Report of a Joint FAO/WHO Expert Consultation. Food and Agriculture Organization. Rome, 1998. e Scientific Committee for Food. Proposed Nutrient and Energy Intakes for the European Community: Report of the Scientific Committee for the European Community. Nutr Rev 1993; 51: 209-12. f Department of Health. Dietary reference values for food and nutrients for the United Kingdon. Report of the Panel on Dietary Reference Values of the Committee on Medical Aspects of Food Policy. HMSO. London, 1991. a b

No obstante, hay que tener en cuenta que en esta etapa de la vida se pueden dar en mayor medida enfermedades que impiden la correcta absorción,

transporte, metabolismo, almacenamiento y actuación de esta vitamina, por lo que en ciertos casos las recomendaciones podrían variar (Tabla 4).

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Capítulo 1.23.

Vitamina A

8. Evaluación de la situación nutricional en vitamina A (deficiencia y exceso) Diversos factores, además de la ingesta, pueden condicionar el estatus en vitamina A. Así, por ejemplo, algunos estudios han demostrado que la exposición excesiva de la piel a la luz solar o rayos UV-A causan una degradación importante de los carotenoides, disminuyendo por tanto sus niveles plasmáticos. Además, se ha observado que en fumadores, tanto activos como pasivos, los niveles de carotenos en plasma son significativamente inferiores a los de no fumadores. Por otra parte, las infecciones crónicas y el estrés pueden acelerar el catabolismo y excreción de la vitamina A. Así, por ejemplo, en los casos de cáncer, tuberculosis, neumonía, infecciones del tracto urinario y enfermedades prostáticas, la excreción de la vitamina aumenta y disminuyen, por tanto, sus niveles. Además, durante la pirexia, en la hepatitis infecciosa, así como en niños con fiebre reumática, se ha observado que los niveles plasmáticos de vitamina A se reducen. Las infecciones provocan una alteración en la utilización y distribución de la vitamina A en los tejidos. Así, diversos estudios han puesto de manifiesto que en los procesos infecciosos, incluso en el periodo de incubación, se produce una disminución en los niveles plasmáticos de retinol. A su vez, estos menores niveles de retinol están asociados con el aumento de las proteínas de fase aguda que se producen en los procesos infecciosos y en los traumatismos. Por ello, además de que la deficiencia de vitamina A puede contribuir a la aparición de infecciones, al valorar el estatus en vitamina A hay que tener en cuenta que la presencia de infecciones puede ser la responsable de la deficiencia de vitamina A en personas correctamente nutridas. En los niños prematuros también se han observado cifras más bajas de esta vitamina que en los nacidos a término. Por tanto, y ya que la vitamina A es necesaria para la correcta diferenciación y mantenimiento de las células secretoras de mucus, se considera que el estado deficiente de la vitamina puede ser un factor predisponente del padecimiento de la enterocolitis necrotizante en los niños prematuros. Parece ser que el paso transplacentario de vitamina A no es completamente efectivo, hecho

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que, junto con la inmadurez en la producción de RBP a nivel hepático, pueden ser los responsables de los bajos niveles de vitamina A, especialmente en niños prematuros. Asimismo, en alcohólicos crónicos los niveles plasmáticos de vitamina A disminuyen, debido a que el alcohol tiene efectos adversos sobre el metabolismo de la vitamina A y provoca una reducción en el almacenamiento hepático de la vitamina y de la síntesis de RBP. En pacientes con insuficiencia pancreática, enfermedades hepáticas, colitis ulcerosa y otras patologías que conllevan una malabsorción, las cifras de la vitamina también pueden estar disminuidas debido a una ineficacia en su absorción. En el caso de la enfermedad hepática grave, los niveles de retinol decrecen entre otras causas por la falta de síntesis de RBP. Sin embargo, los niveles de caroteno tienden a aumentar dado que no se efectúa su conversión a vitamina A activa. Por otra parte, en la fibrosis quística la reducción en los niveles de vitamina A puede estar asociada a la disminución de zinc, RBP y prealbúmina. Además, la deficiencia en zinc limita la síntesis de RBP porque este mineral es necesario para la síntesis hepática de la proteína transportadora. La degradación de la RBP se realiza en el riñón, por lo que la enfermedad renal eleva también los niveles séricos de la vitamina. Durante el embarazo se ha observado que se pueden elevar los niveles séricos de RBP y con ello el retinol. La situación nutricional en vitamina A puede ser evaluada por medio de métodos bioquímicos, fisiológicos y clínicos. La OMS recomienda utilizar varios criterios simultáneamente para evaluar el grado de riesgo de deficiencia. Dentro de estos métodos se incluyen el control de la ingesta alimentaria, los niveles de RBP plasmáticos y los síntomas clínicos. El estatus en vitamina A puede ser clasificado en cuatro categorías: deficiencia severa, deficiencia marginal, estado satisfactorio y excesivo o tóxico. En la Tabla 5 se detallan los indicadores más importantes de la situación en vitamina A.

8.1. Deficiencia severa Se estima que alrededor de 250 millones de personas, y principalmente lactantes y niños

R.M.ª Ortega Anta | M.ª C. Mena Valverde | P. Andrés Carvajales

Tabla 5. INTERPRETACIÓN DE LOS NIVELES SÉRICOS DE VITAMINA A Y CAROTENO

Estatus

Deficiencia severa

Deficiencia marginal

Vitamina A (retinol)

Caroteno

Signos oculares

< 20 µg/dl

< 40 µg/dl

< 10 µg/dl

Variable

Depósitos insuficientes, queratomalacia

10-19 µg/dl

20-39 µg/dl

Baja ingesta, depósitos limitados, reducción en el apetito y crecimiento

> 20 µg/dl

> 40 µg/dl

Ausentes

Presente

Ausente

Situación normal Ausentes

> 20 µg/dl

Clínica Hepatopatía grave

Presentes

Satisfactorio

Ceguera nocturna

Ausente

< 40 µg/dl

> 65 µg/dl

Situación normal, pero con ingesta muy baja o nula de productos vegetales Ingesta excesiva de vitamina A

Excesivo

Algunos > 300 µg/dl

pequeños, presentan deficiencia de vitamina A, siendo ésta una de las causas más importantes de la elevada mortalidad y morbilidad infantil en países en desarrollo. Las deficiencias primarias de la vitamina A son debidas a una ingesta insuficiente, mientras que las secundarias aparecen como resultado de otros trastornos como son enfermedades del hígado, como la fibrosis quística y la cirrosis alcohólica, malabsorción, como en la colestasis, enfermedades severas del intestino, resección, infecciones gastrointestinales, abetalipoproteinemia, insuficiencia de ácidos biliares, desnutrición proteico-energética o deficiencia en zinc. En los adultos es rara la deficiencia en vitamina A y suele ser más de tipo secundario a enfermedades. Durante las etapas iniciales de la deficiencia se utiliza la vitamina A almacenada principalmente en el hígado, se disminuye la excreción de metabolitos de la vitamina y se favorecen los mecanismos de conservación de la misma, de manera que las concentraciones

Ausente Ingesta excesiva de carotenoides

en plasma y en la retina permanecen en niveles normales. No obstante, si la deficiencia prosigue, los mecanismos homeostáticos no son suficientes y se producen los signos clínicos característicos. La deficiencia en esta vitamina causa diversas patologías destacando la ceguera nocturna, xeroftalmia, infecciones y patología cutánea.

8.1.1. Ceguera nocturna (nictalopía) Ante una deficiencia de vitamina A la retina se ve afectada, dificultándose la visión en la oscuridad, ya que la sensibilidad a la adaptación a la oscuridad está directamente relacionada con la cantidad de rodopsina presente en el ojo; por tanto, si la vitamina A sérica disminuye también lo hace a nivel ocular dificultándose la visión nocturna. Esta falta de síntesis de suficiente rodopsina se ve exacerbada por la desnutrición proteico-calórica y la deficiencia en zinc. La ceguera nocturna también

779

Capítulo 1.23.

Vitamina A

se produce cuando existe un defecto en la síntesis de RBP. Así, por ejemplo, las mutaciones en el gen RBP4 implicado en la codificación de la proteína RBP provocan la aparición de signos como la ceguera nocturna (ver Capítulo 4.39).

8.1.2. Xeroftalmia Esta enfermedad se produce ante una deficiencia grave de vitamina A. Es el resultado de una atrofia de las glándulas perioculares y una hiperqueratosis de la conjuntiva. Las células conjuntivales descamadas tienden a acumularse en el ángulo del ojo, produciendo las características manchas de Bitot. En la córnea se produce sequedad, xerosis y ulceración corneal, perdiéndose la transparencia necesaria para el correcto proceso de la visión. Todo ello conduce al reblandecimiento o queratomalacia y queratinización de la córnea, conduciendo a la perforación y uveítis que puede concluir en una ceguera definitiva (ver Capítulo 4.39).

8.1.3. Degeneración macular La degeneración macular asociada a la edad es una de las principales causas de pérdida de visión en los países occidentales, estimándose que afecta al 25% de las personas mayores de 75 años. La etiología de esta enfermedad es multifactorial, estando también implicada la deficiencia en vitamina A. Además, los defectos genéticos responsables de la alteración del metabolismo y utilización de la vitamina A contribuyen al desarrollo de la degeneración macular. Así, diversas mutaciones en los genes implicados en la síntesis del 11-cis-retinal y metabolitos intermediarios pueden comprometer el funcionamiento fisiológico de la retina, resultando en una degeneración gradual de las células de la retina (ver Capítulo 4.39).

8.1.4. Infecciones La pérdida de la integridad de la mucosa debida a la deficiencia vitamínica A aumenta la susceptibilidad a las infecciones bacterianas, virales y parasitarias. Además, la deficiencia conlleva una alteración de la inmunidad celular, lo cual también contribuye al mayor riesgo de padecer infecciones (ver Capítulo 4.41).

780

8.1.5. Patología cutánea Ante una deficiencia de vitamina A las células epiteliales secretoras de mucus tienden a ser reemplazadas por células escamosas y queratinizantes. Por ello, los epitelios de la tráquea, glándulas salivares y la vagina, entre, otros, pueden queratinizarse, viéndose por tanto gravemente afectados. Además, puede producirse una hiperqueratosis folicular (frinoderma) en la que la obstrucción de los folículos pilosos con tapones de queratina produce la “piel de gallina” o “piel de sapo” que hacen que la piel se vuelva seca, escamosa y áspera (ver Capítulo 4.38).

8.1.6. Otras patologías La deficiencia de vitamina A también conlleva un retraso en el crecimiento en los niños, anormalidades en el remodelado óseo, atrofia de los odontoblastos y por tanto alteración de la dentina y la formación de los dientes, disminución de la fertilidad y alteraciones en la reproducción. Además, se pueden producir quistes en glándulas endocrinas como en la hipófisis y las glándulas suprarrenales, alteraciones tiroideas y movimientos descoordinados, calambres de generación cerebral y aumento de la presión intracraneal. Por otro lado, se pueden formar cálculos renales por la queratinización del epitelio del tracto urinario. Asimismo, estudios realizados en Francia han puesto de manifiesto que los niveles medios de vitamina A eran significativamente más bajos en los individuos formadores de cálculos renales de forma idiopática respecto a los que los forman metabólicamente y a los sujetos control. Estos resultados sugieren que la litiasis renal idiopática puede estar favorecida por la deficiencia de vitamina A.

8.2. Deficiencia marginal Esta situación se da cuando la gravedad de la deficiencia de la vitamina es menor, y los signos son similares a los indicados anteriormente para el estado de deficiencia severa, pero de menor intensidad. La deficiencia marginal se produce cuando los depósitos hepáticos empiezan a verse afectados,

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pero suele presentarse de forma subclínica, por lo que en muchos casos no se diagnostica.

8.3. Estado satisfactorio Este estado implica la ausencia de signos clínicos, la posibilidad de llevar a cabo todas las funciones fisiológicas que dependen directa o indirectamente de la vitamina y la existencia de una reserva suficiente para cubrir las necesidades en caso de estrés o en periodos de menor ingesta nutricional. En individuos sanos el retinol plasmático se mantiene en un estrecho rango (40-50 µg/dl en adultos y aproximadamente la mitad en niños), variando en función de las ingestas de vitamina A preformada así como de sus provitaminas. En el control de dichas concentraciones influyen varios factores como la regulación de la expresión de la proteína C-II en las células estrelladas del hígado y la regulación de las enzimas que esterifican el retinol e hidrolizan dichos ésteres. El hígado y los riñones juegan un papel muy importante en estas regulaciones. Sin embargo, los niveles plasmáticos de carotenoides no parecen estar regulados, sino que reflejan directamente la ingesta de alimentos ricos en los mismos.

8.4. Estado tóxico o excesivo La hipervitaminosis A se puede dar tanto en niños como en adultos al ingerir más de 50.000 UI (12 veces las RDA) durante varios meses (toxicidad crónica) o bien > 660.000 UI en una sola dosis (toxicidad aguda). Por ello, hay que tener precaución en las personas que reciben dosis terapéuticas por el riesgo de llegar a una hipervitaminosis. Los síntomas de la hipervitaminosis incluyen fatiga, anorexia, vómitos, incoordinación motora, dolor de cabeza y diplopía relacionados con el aumento en la presión cerebroespinal. Además, aparece queilitis, estomatitis, conjuntivitis y en general alteraciones a nivel de la piel y de las membranas de la mayor parte de las mucosas. Otros síntomas son dolor óseo, hepatomegalia con anormalidades en el hígado, hipercalcemia e hipoprotombinemia.

Pueden producirse otras alteraciones a nivel ocular debido a que los niveles tóxicos de vitamina A y sus metabolitos pueden acumularse en la retina como resultado de un bloqueo en su utilización y metabolismo ante las altas dosis. Las mujeres embarazadas, o con posibilidad de estarlo, deben evitar las megadosis de vitamina A debido a que los retinoides, en exceso, son teratogénicos. Los efectos más comunes son las anormalidades cráneo-faciales como microcefalia, alteraciones cardiacas congénitas, defectos en riñón y timo, y desórdenes en el sistema nervioso central. Los efectos teratogénicos de los retinoides pueden derivar de la actuación sobre la expresión del gen Hoxb-1 que regula la diferenciación de las células en el embrión en las primeras fases de su desarrollo. El etanol puede promover la hepatotoxicidad del retinol y en menor medida del β-caroteno. Las células estrelladas del hígado constituyen el principal almacén de retinol, y el etanol interacciona con dichas células promoviendo su proliferación y capacidad de producir tejido fibroso. Por todo ello, consumir etanol afecta a las funciones fisiológicas de la vitamina A, de hecho en pacientes con hepatitis y cirrosis alcohólica se ha observado una menor concentración de retinol y de RBP. Los efectos tóxicos de los carotenoides son bajos. No obstante, se pueden acumular en la piel, produciéndose una hipercarotenodermia que afecta a la piel, pero no a la esclerótica, y es reversible al cesar los consumos excesivos de caroteno. Tampoco se ha observado que los carotenoides tengan efectos teratogénicos. En fumadores, un exceso de β-caroteno puede favorecer el aumento de derivados químicos carcinogénicos del humo del tabaco en el pulmón al estimular enzimas metabólicas, por lo que se puede aumentar la incidencia de cáncer de pulmón. Esto es debido a que el β-caroteno puede actuar como prooxidante a altas presiones de oxígeno (como ocurre en el pulmón) y bajo las condiciones de atmósfera rica en radicales libres producidas por los químicos presentes en el humo del tabaco, por lo que puede provocar una inflamación a nivel pulmonar. Algunos autores sugieren que el β-caroteno puede actuar como un promotor de cánceres preexistentes de forma latente en el pulmón. Por ello, no se debe suplementar con β-caroteno a los fumadores.

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Vitamina A

Algunos de los compuestos formados durante la oxidación del β-caroteno, y que pueden ser tóxicos, son el 4-nitro-β-caroteno, β-apo-carotenos y β-caroteno epóxidos. Además, los superóxidos generados por la autooxidación de los retinoides pueden dismutar a peróxidos, que son los responsables del daño que se produce sobre el DNA en presencia de metales endógenos que catalizan estos procesos. El NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) establecido para la vitamina A total es de 10.000 UI (3.000 µg EqR). Por su parte, el LOAEL (Lowest Observed Adverse Effect Level) ha sido cifrado en 21.600 UI (6.500 µg EqR). Estos valores son determinados por el Food and Nutrition Board del Institute of Medicine y el Council for Responsible Nutrition (CRN). Considerando sólo el β-caroteno, se ha marcado un NOAEL de 41.666 UI, no existiendo cifras establecidas para el LOAEL.

9. Cuantificación Los indicadores biológicos, funcionales e histológicos del estatus en vitamina A incluyen la xeroftalmia, ceguera nocturna, la citología de impresión conjuntival y la adaptometría a la oscuridad. No obstante, para la deficiencia marginal en esta vitamina estos indicadores son insuficientes. Las concentraciones séricas de retinol están controladas homeostáticamente, por lo que no disminuyen hasta que las reservas hepáticas de la vitamina están muy bajas. Por ello, se han desarrollado diversos métodos que reflejen las reservas de vitamina A y por tanto indiquen de forma más precisa su deficiencia, destacando el test de la respuesta a la dosis relativa (RDR) y el test de la respuesta modificada a la dosis relativa (MRDR). El test RDR se basa en el principio de que durante la depleción de vitamina A se acumula apo-RBP en el hígado, ya que no hay suficiente vitamina que ligar. En este test se administran pequeñas dosis de ésteres de retinol, y se mide la vitamina en sangre a tiempo cero y a las cinco horas. De este modo, al administrar esta dosis de vitamina A, ésta se unirá al exceso de RBP pasando al suero en forma de complejo holo-RBP-retinol,

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con lo cual se producirá un incremento de la vitamina en suero respecto al valor inicial que se valora en forma de porcentaje. El test MRDR se basa en el mismo principio que el RDR, pero se utiliza 3,4-dideshidrorretinil acetato, debido a que las concentraciones de este compuesto de forma natural en el plasma humano son muy bajas, por lo que se requiere una sola muestra para realizar una medida de la vitamina a las 4 o 6 horas de la administración del compuesto. Estos dos tests presentan el inconveniente de que no permiten calcular las reservas totales de vitamina A en el organismo. Para ello, en algunas ocasiones se ha utilizado el test de la dilución del isótopo de retinol deuterado. Los métodos usados para el análisis de la vitamina A en plasma, leche, tejidos y alimentos son la cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC) unida a un detector UV, espectrofotometría UV, colorimetría usando uno o varios ácidos de Lewis y los métodos fluorimétricos. El retinol presenta la máxima absorción UV (λmáx) a una longitud de onda de 325 nm y tiene un coeficiente de absorción molar de 53.000 cm-1 M-1L (E1%1 cm de 1.850) en hexano. Para el β-caroteno la máxima absorción es a λmáx = 450 nm en hexano y un coeficiente de absorción molar de 136.900 cm-1M-1L (E1%1 cm de 2.550). La medida de la RBP también se utiliza para diagnosticar la deficiencia en vitamina A. Esta proteína puede determinarse mediante radioinmunoensayo (RIA), ELISA, nefelometría o por inmunodifusión radial (RID), siendo este último método el más simple, el que requiere un menor volumen de suero y el más barato.

10. Epidemiología La deficiencia de vitamina A afecta a unos 253 millones de niños en edad preescolar en todo el mundo. En los países en desarrollo la avitaminosis A es una consecuencia muy frecuente de desnutrición, mientras que en los desarrollados se produce principalmente de forma secundaria a diversas enfermedades. En los países industrializados, aunque la prevalencia de deficiencia de vitamina A es baja, los

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niños y los ancianos son poblaciones de especial riesgo. Esto es debido a que los niños tienen unos requerimientos elevados por el rápido crecimiento, diferenciación celular y metabolismo, y en ancianos una ingesta insuficiente puede llevar a desarrollar carencias. Las mujeres durante la gestación y lactación también son más vulnerables a sufrir una deficiencia en vitamina A. En numerosos estudios epidemiológicos se ha observado que en países subdesarrollados la coexistencia de una deficiencia en vitamina A con la deficiencia en hierro es muy frecuente. Asimismo, se ha puesto de manifiesto que la suplementación con vitamina A puede contribuir a reducir los casos de anemia, ya que esta vitamina moviliza los depósitos de hierro del hígado, favorece la eritropoyesis y reduce las infecciones y por tanto la anemia asociada a las infecciones. En la cuantificación de la ingesta de vitamina A pueden presentarse problemas debido a que, como ya se ha indicado, la biodisponibilidad de la vitamina preformada y de los carotenoides con actividad provitamínica A puede estar influida por numerosos factores. En cuanto a la ingesta de esta vitamina en España, el estudio eVe, que engloba los estudios realizados entre 1990 y 1998 sobre muestras aleatorias representativas de diversas poblaciones españolas, indica una ingesta media de 686 µg EqR en varones y de 665 µg EqR en mujeres. Los aportes medios representan el 67% de las IDR (ingestas diarias recomendadas) para España (98% de las IDR para Europa) en varones y el 83% (111% de los valores europeos) en las mujeres. El porcentaje de población que realiza ingestas insuficientes para la vitamina A es elevado, cifrándose en un 60,5% en varones (38,6% al considerar las IDR para Europa) y 48,5% en mujeres (30% para valores europeos). En este estudio, el grupo de los lácteos fue la principal fuente dietética de retinol (58%) seguido por los huevos (19%), cereales (11%) y aceites (10%). Por otro lado, las verduras suministran la mayor proporción de carotenos de la dieta (76%) y las frutas contribuyen con un 17%. En conjunto, las principales fuentes dietéticas de vitamina A son las verduras (40%), lácteos (30%), frutas (9%) y aceites (5%).

El metaanálisis de los estudios realizados en España en el periodo 1990-1999, pone de manifiesto que, aunque la ingesta media de vitamina A está dentro del rango de referencia, en los estudios revisados se encuentra entre un 14% y un 64,4% de personas con ingestas inferiores a las marcadas como aconsejadas. Además, en cuanto al estudio bioquímico de esta vitamina, se observa que, en general, las cifras son bastante adecuadas, aunque entre un 0 y un 33,3% de los estudiados presentaban cifras deficitarias. En Estados Unidos la ingesta media de vitamina A es de 620 EqR, de los cuales la vitamina A preformada representa el 75%, y los carotenoides, el 25%.

11. Interrelaciones con otros nutrientes y con medicamentos 11.1. Interrelaciones con otros nutrientes La eficacia en la absorción de la vitamina A depende de la presencia de grasa en la dieta. La proteína de la dieta también es necesaria para el normal metabolismo y transporte de la vitamina, por ello en la desnutrición proteico-energética tanto la absorción de la vitamina A como la formación de RBP están disminuidas. La deficiencia de hierro y la de vitamina A están asociadas epidemiológicamente; además, la vitamina A puede afectar a la liberación del hierro almacenado en el hígado para su utilización. Asimismo, la deficiencia en hierro también puede disminuir la movilización de vitamina A desde el hígado, disminuyendo por tanto sus niveles en sangre. Los signos clínicos de la deficiencia en zinc y de la vitamina A son similares en algunos aspectos como la queratosis, anorexia y ceguera en la oscuridad. Asimismo, el zinc es necesario para la formación de proteínas fundamentales para la funcionalidad de la vitamina A, como la RBP y las opsinas. Cuando existe deficiencia de vitamina E, la vitamina A no se absorbe ni se almacena correc-

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Vitamina A

tamente debido a que la vitamina E estabiliza los lípidos de las membranas, principalmente las que contienen una alta proporción de ácidos grasos insaturados como los bastones de la retina. Por tanto, la vitamina E puede actuar como un antioxidante que protege la vitamina A, tanto en el lumen intestinal como en el interior de las células. La vitamina E además mejora la esterificación de la vitamina A en el hígado e inhibe la hidrólisis de los ésteres de retinilo. Por otra parte, el consumo de alcohol de forma crónica disminuye los niveles de vitamina A tanto a nivel hepático como sanguíneo.

11.2. Interacciones con medicamentos Los fármacos que disminuyen la absorción en el intestino pueden reducir también la absorción de vitamina A. En este sentido, los agentes catárticos y laxantes dificultan la absorción de la vitamina. Así, por ejemplo, el uso crónico de aceite mineral como laxante parece reducir los niveles séricos de β-caroteno. Los medicamentos que afectan a la actividad de las sales biliares también impiden la correcta absorción de la vitamina. La colestiramina y la neomicina secuestran ácidos biliares inhibiendo la digestión y absorción de grasas y vitamina A. Por otra parte, el fenobarbital y la cafeína pueden disminuir las reservas de vitamina A. Asimismo, la inyección de corticosterona causa una rápida pérdida de vitamina A del plasma, hígado, glándulas adrenales y timo, mientras que los anticonvulsivantes incrementan las concentraciones sanguíneas de vitamina A y RBP. Por su parte, los anticonceptivos orales que contienen estrógenos también aumentan dichas concentraciones, debido a que aumentan la síntesis hepática de las proteínas transportadoras específicas, pero disminuyen las reservas hepáticas debido a que se exporta a la sangre el complejo retinol-RBP. No obstante, la movilización de las reservas a partir del hígado es más frecuente en personas desnutridas, mientras que en mujeres con un estatus adecuado de vitamina A el consumo de anticonceptivos orales no supone variaciones importantes en el retinol.

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12. Indicaciones terapéuticas La vitamina A para su uso terapéutico se distribuye principalmente en forma de retinol y su potencia biológica se expresa en unidades internacionales. De los retinoides sintéticos utilizados en terapéutica los más efectivos y de menor toxicidad son el ácido todo-trans retinoico (tretinoína), ácido 13-cisretinoico (isotretinoína) y un éster etílico del ácido todo-trans retinoico (etretinato). El más efectivo en el tratamiento del acné es la tretinoína junto con el ácido 13-cis-retinoico, que reducen en gran medida la producción de grasa por las glándulas sebáceas (ver Capítulo 4.38). Estos compuestos son irritantes para la piel, por lo que debe evitarse el contacto con mucosas. Durante las primeras semanas de tratamiento se produce eritema y exfoliación causados por la ruptura de los comedones preexistentes, por lo que es recomendable evitar la exposición directa al sol. Además, este compuesto es teratogénico, por lo que no se puede utilizar en mujeres embarazadas, y en mujeres en edad fértil su utilización debe ser supervisada. La vitamina A, debido a su papel en el mantenimiento de la integridad y buen estado de la piel, se utiliza en el tratamiento de ciertas afecciones de la misma. Así, el retinol se ha utilizado en el tratamiento de algunos desórdenes dermatológicos queratinizantes como la ictiosis, enfermedad de Darier, pitiriasis rubra pilaris y las queratodermas palmoplantares. Los mecanismos de acción en las aplicaciones terapéuticas de los retinoides siguen investigándose, ya que pueden actuar de diversas formas. Los retinoides parece que disminuyen las alteraciones producidas por la luz ultravioleta sobre la piel con la edad mediante la estimulación de la producción de colágeno. Además, se ha observado que algunos ésteres de retinol, principalmente el palmitato de retinol, debido a que se concentran a nivel de la epidermis y absorben la radiación ultravioleta a una λmax de 325 nm, son eficaces para prevenir los problemas causados por la luz ultravioleta, el eritema debido a las quemaduras solares y la formación de dímeros de timina en la estructura del DNA. El efecto terapéutico del ácido 13-cis-retinoico sobre el acné se debe a la disminución de la secreción sebácea, inhibición de la comedogénesis,

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disminución del número de bacterias tanto en los conductos como en la superficie y reducción de la inflamación mediante la inhibición de la respuesta quimiotáctica de monocitos y neutrófilos. Los retinoides de última generación, además, tienen un efecto antiinflamatorio, contribuyendo a la mejoría de los síntomas del acné. La acción de los retinoides en la psoriasis se debe a la reducción que producen sobre el estrato córneo y la disminución de la proliferación de los queratocitos y de la inflamación. En algunos niños con síndrome de Down se ha utilizado un suplemento de 5.000 UI de vitamina A para prevenir las infecciones respiratorias a las que estos niños son especialmente susceptibles. Los alcohólicos con cirrosis suelen responder bien al tratamiento de la ceguera nocturna mediante un suplemento oral de 10.000 UI durante 1-4 semanas. No obstante, si existe también deficiencia de zinc o desnutrición proteico-calórica, es necesario tratar previamente estas afecciones, ya que, como ya se ha indicado, estos nutrientes son necesarios para el correcto funcionamiento de la vitamina A. Por otra parte, en fumadores de un gran número de cigarrillos se ha descrito una reducción de la metaplasia bronquial con el etretinato. Además, en un estudio realizado en una mujer con enfermedad de Crohn, se observó que la suplementación con vitamina A contribuyó a la recuperación del normal funcionamiento de la barrera intestinal, por lo que aun tratándose de un solo caso, resulta interesante su mención aunque sean necesarias investigaciones posteriores. También en pacientes africanos con glaucoma resultó de utilidad la suplementación oral con vitamina A, E y C y proteínas para el tratamiento de esta afección ocular. Los retinoides, tanto naturales como sintéticos, tienen efectos terapéuticos en el tratamiento de algunos casos de cáncer, debido a su capacidad de inhibir la proliferación de células tumorales e inducir la apoptosis de estas células. Además, pueden estimular una rediferenciación de las células y prevenir que se produzcan más dediferenciaciones en varios tejidos neoplásicos. El uso terapéutico de preparados de vitamina A está contraindicado en embarazadas por su capacidad teratogénica, como ya se ha explicado anteriormente, así como en pacientes con enfermedades renales, ya que el riñón no puede metabolizar correctamente la RBP ni oxidar el retinol a ácido retinoico.

13. Suplementación y preparados de retinol Una manera eficaz de suplementar a la población, y principalmente en las zonas donde es más necesario, es la fortificación y enriquecimiento con vitamina A de los alimentos de uso común como la leche, margarina, mantequilla, aceites, queso, harina, pan y arroz, entre otros. Además, el té es vitaminado en los países donde se consume diariamente en grandes cantidades como en India y Asia. A su vez, en Filipinas se ha vitaminizado el glutamato sódico.

13.1. Retinol Existen múltiples preparados multivitamínicos que contienen dosis de 1,2 a 3,0 mg por día (4.00010.000 UI). También hay cápsulas con megadosis de 7,5 a 15 mg de retinol (25.000-50.000 UI), aunque estas últimas dosis hay que utilizarlas con precaución por sus posibles efectos teratógenos y de toxicidad crónica. También está disponible una preparación hidrosoluble que contiene 50.000 UI/ ml de retinol, empleada por vía intramuscular en pacientes con problemas de malabsorción.

13.2.Tretinoína El ácido todo-trans-retinoico (Retin-A) se puede utilizar de forma tópica tanto en forma de solución (0,05%), como crema (0,05-0,10%) o como gel (0,01-0,025%) para el tratamiento del acné y otras alteraciones de la piel.

13.3. Isotretinoína El ácido 13-cis-retinoico (accutane) se presenta en forma de cápsulas de 10, 20 y 40 mg para el tratamiento del acné globular.

13.4. β-caroteno El β-caroteno puede ser administrado por vía oral por medio de cápsulas de 30 mg, así como de cápsulas de 15 mg recubiertas.

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Capítulo 1.23.

Vitamina A

14. Resumen  La vitamina A pertenece al grupo de las vitaminas liposolubles y se encuentra fundamentalmente en los tejidos grasos de los animales en forma de retinoides, y en las plantas muy pigmentadas en forma de carotenoides.  Una vez absorbida en el duodeno y yeyuno, mediante la acción de enzimas digestivas y las sales biliares, es transportada mediante proteínas transportadoras específicas a los diferentes tejidos, donde ejercerá su función, siendo previamente reconocida por receptores celulares específicos, y en algunos casos, metabolizada a las correspondientes formas activas.  Así, en el proceso visual está implicado directamente el 11-cis-retinal, que se forma a partir del retinol circulante, siendo necesaria para la fotorrecepción la isomerización de este compuesto y la progresión de los pigmentos visuales a través de una serie de sustancias intermedias.  A nivel de las células epiteliales, el ácido retinoico es el compuesto más activo implicado en la diferenciación de las mismas. Además, la vitamina A tiene un importante papel en el crecimiento, metabolismo óseo, desarrollo dentario, reproducción, embriogénesis, hematopoyesis, comunicación intercelular, protección frente al cáncer y enfermedades cardiovasculares (en parte debido a sus propiedades antioxidantes), inmunidad y regulación de los depósitos de grasa corporal. Por otra parte, algunos carotenoides no provitamínicos A como la luteína, zeaxantina y licopeno, también presentan funciones relevantes en el organismo.  Debido al gran número de funciones que posee esta vitamina, su deficiencia desencadena cuadros clínicos de gran importancia a nivel mundial como la ceguera nocturna, la xeroftalmia, infecciones y diversas patologías cutáneas. Por ello, es imprescindible mantener una ingesta adecuada de esta vitamina que asegure el mantenimiento de la salud, sin llegar a superar los límites máximos, ya que la vitamina A también presenta una alta toxicidad a dosis excesivas.

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R.M.ª Ortega Anta | M.ª C. Mena Valverde | P. Andrés Carvajales

15. Bibliografía Alpers DH, Clouse RE, Stenson WF. Vitaminas. En: Alpers DH, Clouse RE, Stenson WF (eds.). Manual de terapéutica nutricional. Salvat. Barcelona, 1990; Capítulo 1: 3-70. Diagnóstico del estatus en vitamina A, procesos metabólicos y uso terapéutico. En general, información bastante esquematizada y conceptos claros, acerca del metabolismo de la vitamina A, así como las principales fuentes alimentarias y funciones más relevantes. Aranceta J, Serra L, Ortega RM, Entrala A, Gil A (eds.). Libro blanco. Las vitaminas en la alimentación de los españoles. Estudio eVe. Editorial Médica Panamericana. Madrid, 2000. Epidemiología de las vitaminas, con datos de estudios realizados en España durante los años 1990 y 1999 tanto de ingesta como de niveles en sangre. Cuantificación de las deficiencias e ingestas insuficientes de la vitamina A, así como fuentes alimentarias principales. Codoceo R, Muñoz RA. Vitaminas liposolubles: vitaminas A, E y K. En: Hernández M, Sastre A (eds.). Tratado de Nutrición. Díaz de Santos. Madrid, 1999; Capítulo 11: 177-202. Revisión de las características principales de la vitamina A, funciones y metabolismo, fuentes alimentarias, requerimientos nutricionales, así como cuadros carenciales más relevantes e hipervitaminosis A. Combs GF. Vitamin A. En: The Vitamins. Fundamental Aspects in Nutrition and Health. Academic Press. San Diego, 1998; Capítulo 5: 107-53. Información bastante amplia de la bioquímica de la vitamina A, así como las funciones y mecanismos de acción. Variedad de esquemas con estructuras químicas y varios casos clínicos. Flodin NW. Vitamin A. En: Current Topics in Nutrition and Disease. Vol. 20: Pharmacology of Micronutrients. Alan R. Liss, Inc. New York, 1988; Capítulo 1: 3-30. Explicación con detalle de una gran cantidad de estudios clínicos en los que se pone de manifiesto la influencia de la vitamina A. Interés en nuevas aplicaciones terapéuticas de la vitamina. Mahan LK, Escott-Stump S (eds.). Nutrición y Dietoterapia de Krause. 10ª ed. McGraw-Hill Interamericana. México DF, 2001. Vitamina A dentro del capítulo de vitaminas liposolubles y a lo largo de todo el libro en las diversas acciones en las que puede intervenir y patologías a las que puede estar asociada. Mataix J, Ochoa J. Vitaminas. III Vitaminas antioxidantes. En: Mataix J (ed.). Nutrición y alimentación humana. ERGON. Madrid, 2002; Capítulo 8: 176-84. Descripción y esquema de la estructura química de los carotenoides, mecanismos de digestión, absorción y metabolismo; principales efectos fisiológicos, ingestas recomendadas, fuentes

alimentarias y pérdidas debido al procesamiento; efectos de la deficiencia y la toxicidad e implicación en la salud. Napoli JL. Interactions of retinoid binding proteins and enzymes in retinoid metabolism. Biochim Biophys Acta 1999; 1440 (2-3): 139-62. Explicación detallada de la importancia de las proteínas fijadoras de retinol, así como de los receptores con los que interactúan para permitir la funcionalidad de la vitamina A. Mecanismo de acción del retinol, y procesos sintéticos que dan lugar a los diferentes retinoides. Ross AC, Zolfaghari R. Regulation of hepatic retinol metabolism: perspectives from studies on vitamin A status. J Nutr 2004; 134 (1): 269S-75S. Descripición de las principales enzimas responsables de los procesos metabólicos que sufre la vitamina A, así como de los genes implicados en el control del metabolismo hepático de la vitamina A. Shils ME, Young VR. Modern Nutrition in Health and Disease, 8th ed. Lea & Febiger. Philadelphia, 1998. En este libro hay un capítulo completo dedicado a todos los aspectos relacionados con la vitamina A total, así como los retinoides y carotenoides. Además, en varios de los capítulos del libro se detalla la implicación de la vitamina en diversas funciones, papel en la aparición de enfermedades y relación con otros nutrientes. Tanumihardjo SA. Assessing vitamin A status: past, present and future. J Nutr 2004; 134 (1): 290S-3S. Explicación de las diversas técnicas empleadas para la valoración del estatus en vitamina A, tanto en el pasado como en la actualidad, así como las investigaciones para desarrollar nuevos indicadores en el futuro. Thompson DA, Gal A. Vitamin A metabolism in the retinal pigment epithelium: genes, mutations, and diseases. Prog Retin Eye Res 2003; 22 (5): 683-703. Revisión bibliográfica del mecanismo y compuestos implicados en el ciclo visual. Funciones de las proteínas y receptores implicados en el proceso visual junto con esquemas ilustrativos. Genética de la visión y mutaciones que desencadenan enfermedades. Villa I. Vitaminas liposolubles. En: Tojo R (eds.). Tratado de Nutrición pediátrica. Editorial. Barcelona, 2001; Capítulo 13: 177-86. Esquemas muy interesantes sobre aspectos nutricionales y metabólicos de la vitamina A, y de los mecanismos bioquímicos implicados en la formación de retinol. Además, se detallan las funciones, fuentes, absorción y metabolismo, junto con la descripción de los diferentes estatus en vitamina A que un individuo puede tener.

16. Enlaces web  www.sightandlife.org/sightandlife/booksAll/SommerWest/SO08.pdf  www.fao.org/DOCREP/004/Y2809E/y2809e0d.htm  www.exrx.net/Nutrition/Antioxidants/VitaminA.html#anchor325800  www.sightandlife.org/sightandlife/booksSALpdf/01SaLMan.pdf

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