ANTIBIÓTICOS DE ESPECTRO REDUCIDO Aminoglucósidos. Espectinomicina. Polipeptídicos. Rifamicinas

AMINOGLUCÓSIDOS • • • • • • • • •

CLASIFICACIÓN 1943 estreptomicina (TBC) 1949 neomicina (muy tóxico) 1957 kanamicina 1958 gentamicina 1967 tobramicina 1972 amikacina 1975 netilmicina 1978 sisomicina Paromomicina (antiparasitario)

AMINOGLUCÓSIDOS • Antibióticos bactericidas • Activo sobre bacilos gram negativos aerobios (Enterobacterias --- Pseudomonas) • Acción sinérgica con inhibidores de la pared bacteriana (ej. penicilinas)

AMINOGLUCÓSIDOS • Mecanismo de acción: • Unión irreversible a la unidad ribosómica 30s • • • •

Fase I: mecanismo pasivo (membrana externa Fase II: mecanismo activo (membrana interna) Bloquea el inicio de la síntesis de proteínas Lectura errónea del RNAm (proteínas aberrantes)

• EFECTO POSANTIBIÓTICO – Actividad Bactericida Residual

AMINOGLUCÓSIDOS • Farmacocinética • Absorción: cationes muy polares • Administración por IV- IM - tópica (dérmica, ótica y ocular) • No atraviesan la barrera HE. • > concentración en corteza renal, endolinfa y perilinfa. • Atraviesa la placenta con efecto teratogénico.

AMINOGLUCÓSIDOS • Metabolismo: No se metabolizan • Excreción: Renal (filtración glomerular) • Escaso porcentaje sufre reabsorción tubular con acumulación en la corteza renal • Vida media: 2 a 3 horas

AMINOGLUCÓSIDOS Mecanismo de Resistencia • inactivación por enzimas (acetiltransferasas, adeniltransferasas, fosfotransferasas) • alteración del sitio de unión al ribosoma • alteración del sistema de trasporte a través de la membrana plasmática

AMINOGLUCÓSIDOS ESPECTRO ANTIMICROBIANO • Bacilos gram (–) aerobios (Enterobacterias, Pseudomona) • Cocos gram (+) (Enterococos, S. Aureus) • Micobacterias • Otros: Francisella tularensis (estreptomicina) • Yersinia pestis (estreptomicina)

EFECTOS ADVERSOS NEFROTOXICIDAD • Acumulación y retención en células túbulo proximal • Trastorno renal leve generalmente reversible (necrosis celular seguida de reducción del filtrado glomerular) • Alteración en la capacidad de concentración provocando: proteinuria, cilindruria

Factores agravantes de NEFROTOXICIDAD • Fármacos potencialmente nefrotóxicos (anfotericina B, vancomicina, cefalosporinas, ciclosporina) • Insuficiencia renal previa • Paciente de edad avanzada. • Neomicina es mas nefrotóxica

EFECTOS ADVERSOS OTOTOXICIDAD • Disfunción Vestibular y Coclear Acumulación progresiva, lenta difusión retrógada, fármacos de mayor vida media • Exposición sostenida y ciclos repetidos: alteración permanente • Destrucción progresiva de neuronas sensitivas vestibulares y cocleares

SÍNTOMAS VESTIBULARES • Cefaleas • Náuseas, vómitos, pérdida equilibrio en movimiento (2 semanas) • Pérdida equilibrio al cerrar párpados SÍNTOMAS COCLEARES • Tinnitus - Acúfenos • Pérdida progresiva de la audición. • La sordera puede aparecer varias semanas después de interrumpir el tratamiento.

EFECTOS ADVERSOS OTOTOXICIDAD • Sensibilidad: mayor en ancianos • Toxicidad preferencial de los fármacos Vestibulares Estreptomicina Gentamicina

Cocleares Amikacina Kanamicina Neomicina

EFECTOS ADVERSOS BLOQUEO NEUROMUSCULAR • Inhibición de la liberación presináptica de acetilcolina y bloqueo de receptores postsinápticos. • Administración IV rápida. • Parálisis de los músculos respiratorios, midriasis. • ↑ con el uso de anestésicos generales, bloqueantes musculares, toxina botulínica, hipokalemia.

OTROS EFECTOS ADVERSOS • Neuritis óptica • Neuritis periféricas (facial) • Erupciones cutáneas. • Agranulocitosis y anemia aplásica. • Dolor e irritación en el sitio de inyección. “No administrar en la misma solución con: penicilinas, cloramfenicol, anfotericina B, heparina o complejo B”

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES • Pacientes con IR reducir la dosis, aumentar el intervalo entre dosis. • CI: Embarazo • Miastenia gravis (riesgo de bloqueo neuromuscular) • Antecedentes de hipersensibilidad a los AG

Usos terapéuticos • Infecciones por bacilos aerobios (pseudomona, enterobacter, klebsiella, serratia, proteus, E.coli) • Infecciones cutáneas y oculares. • Estreptomicina para TBC • Infecciones intrahospitalarias (amikacina es mas resistente) • Endocarditis enterocócica (asociada a B-lactámicos)

POLIPEPTIDICOS • Derivan de varias cepas de Bacillus. • Son detergentes catiónicos. Aumentan la permeabilidad de la membrana. Clasificación Polimixina E o Colistina (vía parenteral) Polimixina B-- Bacitracina -- Tirotricina (vía tópica) Espectro antibacteriana • Bacterias gram (–) aerobios (Pseudomonas, E. coli, Enterobacter, Klebsiela,) • Bacitracina: Actividad sobre cocos y bacilos gram (+).

POLIPEPTIDICOS Mecanismo de acción • Interactúan con los fosfolípidos de membrana (interrumpen su síntesis) Sensibilidad = contenido de fosfolípidos membranapared bacteriana Generalidades • No se absorben por VO. • Se administran por vía tópica dérmica, ótica u ocular • Efectos adversos: nefrotoxicidad, neurotoxicidad (parestesias, incoordinación)

Indicaciones • Polimixina E: Infecciones por bacterias multiresistentes (pseudomonas). • Polimixina B: Tratamiento tópico de piel y mucosas • Bacitracina: Se utiliza por vía tópica. Puede ocasionar dermatitis de contacto. • Interaciones: Aminoglucósidos, cefalosporinas, bloqueantes musculares. • CI: miastenia gravis

ESPECTINOMICINA • Aminociclitol. Streptomyces spectabilis • Bacterias gram (–) N. Gonorrhoeae • Mecanismo de acción: Se une a la subunidad 30S, inhibe selectivamente la síntesis proteica. • Vía de administración: IM dosis única de 2.000 mg EA: Nausea, cefalea, vértigo, insomnio, reacciones alérgicas. Indicación: N. gonorrea (alternativo a β lactámicos o quinolonas)

RIFAMICINAS RIFAMPICINA • Derivado semisintético de la rifamicina B • Streptomyces mediterranei• Actividad antibacteriana: Bacteriostático inhibe el crecimiento de bacterias gram(+) y en menor escala gram(–). Brucelosis. Legionelosis • Acción Bactericida Micobacterium tuberculosis y leprae. Micobacterias atípicas. Aumenta actividad de otros fármacos tuberculostáticos.

RIFAMPICINA Mecanismo de acción • unión a RNA polimerasa (subunidad β)

Farmacocinética • Se administra por VO o VI. • Disminuye su absorción con alimentos. • Metabolización hepática, circulación enterohepática. • Eliminación por heces (60%) y orina 30%.

RIFAMPICINA • Amplia difusión a tejidos y líquidos del organismo. Atraviesa BHE. Potente inductor enzimático. • Colorea de naranja las secreciones (orina, saliva, lágrimas) Interacciones • Disminuye niveles de estrógenos (ACO), fenitoína, hipoglucemiantes sulfonilureas, anticoagulantes, ketoconazol, quinidina, beta bloqueantes, haloperidol. • Disminuye la semivida de inhibidores de la proteasa y del transcriptasa inversa.

RIFAMPICINA REACCIONES ADVERSAS • Reacciones de hipersensibilidad. • Alteraciones hepáticas con ictericia. • Alteraciones del SNC: cefalea, somnolencia, mareos, ataxia, parestesias (edad, alcoholismo, alteraciones hepáticas)

USOS TERAPÉUTICOS • TBC – Lepra - Micobacterias atípicas • Tratamiento y profilaxis de meningitis (meningo y haemophilus) • Infecciones por Stafilococos (endocarditis, osteomielitis)

RIFABUTINA • Derivado de la rifamicina B. Vida media mas larga y menos inductor enzimático. • Efectos adversos: GI (náuseas, flatulencia), neutropenia, trombocitopenia, uveitis, exantema cutáneo. Poliartralgias y artritis con dosis > a 1 gr. • Interacciones: Inductor enzimático. ↑ su concentración por claritromicina y fluconazol • Indicación: Profilaxis por M. avium, inmunocomprometidos Tratamiento TBC en tratamientos cortos, pacientes HIV bajo tratamiento.