INSTITUTO DE ESPAÑA

REAL ACADEMIA NACIONAL DE FARMACIA

MONOGRAFÍA XXV

AVANCES EN NEUROCIENCIA: NEUROTRANSMISORES Y PATOLOGÍAS NERVIOSAS Editores: María Teresa Miras Portugal y Antonio Rodríguez Artalejo

Madrid, 2009

ISBN: 978-84-936890-2-5 • Depósito legal: M. 5.605-2009 Impreso en Realigraf, S.A. - Pedro Tezano, 26 - 28039 Madrid

Índice Págs.

Relación de participantes ........................................................................

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Prólogo. María Teresa Miras Portugal y Antonio Rodríguez Artalejo ..

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1. Mecanismos implicados en la axonogénesis, el cr ecimiento axonal y la localización de pr oteínas en el axón. Juan José Garrido y Miguel Díaz Hernández .................................................

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2. Los canales de comunicación sensorial TRPs como dianas farmacológicas. Antonio Ferrer Montiel ............................................

49

3. La maquinaria molecular de la exocitosis: ¿un nuevo mar cador en las enfermedades neur odegenerativas? Diego Bustillo Merino, Yolanda Gutiérrez Martín y Antonio Rodríguez Artalejo ..

71

4. Neurotransmisión mediada por nucleótidos: perspectivas terapéuticas en nuer odegeneración y neur oprotección. María Teresa Miras Portugal y Javier Gualix ...........................................

101

5. Fisiopatología de la neurotransmisión glicinérgica inhibidora. Carmen Aragón Rueda y Beatriz López-Corcuera ........................

147

6. Endocannabinoides: un nuevo sistema de comunicación en el cerebro. Manuel Guzmán e Ismael Galve-Roperh ........................

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7. Regulación transcripcional dependiente de calcio en el sistema nervioso. José Ramón Naranjo y Rosa Gómez-V illafuertes ..

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8. Modelos animales de enfermedades neur odegenerativas: ejemplo de la enfermedad de Huntington. José J. Lucas y Zaira Ortega ....................................................................................

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9. Muerte neuronal mediada por la proteína tau a través de r eceptores muscarínicos. Implicación de tau en la pr opagación de la enfermedad de Alzheimer. Alberto Gómez-Ramos y Jesús Ávila ................................................................................................

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ÍNDICE

10. Hipótesis glutamatérgica de la esquizofr enia. Cecilio Giménez y Francisco Zafra ...........................................................................

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11. Enfermedad de Lafora: epilepsia y r egulación del metabolismo de glucógeno por laforina y malina. David Vílchez, Santiago Rodríguez de Córdoba y Joan J. Guinovart ........................................

315

12. El ojo, ventana al Sistema Nervioso Central. Concepción Santano Sánchez y Jesús Pintor Just ..............................................

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Relación de participantes

CARMEN ARAGÓN RUEDA Catedrática de Bioquímica y Biología Molecular . Dpto. de Biología Molecular . Centro de Biología Molecular Severo Ochoa. Universidad Autónoma de Madrid. C/ Nicolás Cabrera, 1. 28049, Madrid. Tfno.: +34 91 196 4632. Fax: +34 91 196 4420 [email protected]

JESÚS ÁVILA DE GRADO Profesor de Investigación CSIC Centro de Biología Molecular «Severo Ochoa» (CSIC-UAM). Universidad Autónoma de Madrid. C/ Nicolás Cabrera, 1. 28049, Madrid. Tfno.: +34 91 1964564. Fax: +34 91 1964420. [email protected]

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RELACIÓN

DE PARTICIPANTES

DIEGO BUSTILLO MERINO Becario Predoctoral del Gobierno Vasco. Dpto. de Toxicología y Farmacología. Facultad de Veterinaria. Universidad Complutense de Madrid. Av. Puerta de Hierro, s/n. 28040, Madrid. Tfno.: +34 91 394 38 56. [email protected]

MIGUEL DÍAZ HERNÁNDEZ Contratado Ramón y Cajal. Dpto. de Bioquímica y Biología Molecular IV . Facultad de Veterinaria. Universidad Complutense de Madrid. Av. Puerta de Hierro, s/n. 28040, Madrid. Tfno.: +34 91 394 38 90. Fax: +34 91 394 39 09 [email protected]

ANTONIO FERRER MONTIEL Catedrático de Universidad. Subdirector Instituto Biología Molecular y Celular . Universidad Miguel Hernández. Av. de la Universidad s/n. 03202, Elche. Tfno.: +34 96 665 87 27. Fax: +34 96 885 87 58. [email protected]

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RELACIÓN

DE PARTICIPANTES

ISMAEL GALVE-ROPERH Profesor Titular. Dpto. Bioquímica y Biología Molecular I, Facultad de Biología, y Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), Universidad Complutense, 28040 Madrid Teléfono: +34 91 394 46 68. Fax: +34 91 394 46 72 Correo electrónico: [email protected]

JUAN JOSÉ GARRIDO JURADO Científico Titular del CSIC. Dpto. de Neurobiología Celular Molecular y del Desarrollo. Instituto Cajal, CSIC. Av. Doctor Arce, 37. 28002, Madrid. Centro de Biología Molecular «Severo Ochoa». CSIC-UAM. C/ Nicolás Cabrera, 1. 28049, Madrid. Tfno.: +34 91 196 45 61. Fax: +34 91 196 44 20. [email protected]

CECILIO GIMÉNEZ MAR TÍN Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular . Centro de Biología Molecular Severo Ochoa. Universidad Autónoma de Madrid. C.S.I.C. C/ Nicolás Cabrera, 1. 28049, Madrid. Tfno.: +34 91 196 46 29. Fax: +34 91 196 44 20. [email protected]

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RELACIÓN

DE PARTICIPANTES

ALBERTO GÓMEZ RAMOS Investigador Postdoctoral. Centro de Biología Molecular «Severo Ochoa» (CSIC-UAM). Universidad Autónoma de Madrid. C/ Nicolás Cabrera, 1. 28049, Madrid. Tfno.: +34 91 196 45 92. Fax: +34 91 196 44 20. [email protected]

ROSA GÓMEZ-VILLAFUERTES Becaria Postdoctoral. Dpto. de Bioquímica y Biología Molecular IV . Facultad de Veterinaria. Universidad Complutense de Madrid. Av. Puerta de Hierro, s/n. 28040, Madrid. Tfno.: +34 91 394 38 90. Fax: +34 91 394 39 09. [email protected]

JAVIER GUALIX Profesor Titular. Dpto. de Bioquímica y Biología Molecular IV. Facultad de Veterinaria. Universidad Complutense de Madrid. Av. Puerta de Hierro, s/n. 28040, Madrid. Tfno.: +34 91 394 38 90. Fax: +34 91 394 39 09. [email protected]

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RELACIÓN

DE PARTICIPANTES

JOAN J. GUINOVART Director del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) y Catedrático del Dpto. de Bioquímica y Biología Molecular . Universidad de Barcelona. Institute for Research in Biomedicine, Parc Científic de Barcelona. C/ Baldiri Reixac, 10-12. 08028, Barcelona. Tfno.: +34 93 403 71 63. Fax: +34 93 403 71 14. [email protected]

YOLANDA GUTIÉRREZ MARTÍN Investigadora Postdoctoral Contratada. Dpto. de Toxicología y Farmacología. Facultad de Veterinaria. Universidad Complutense de Madrid. Av. Puerta de Hierro, s/n. 28040, Madrid. Tfno.: +34 91 394 38 56. [email protected]

MANUEL GUZMÁN Catedrático del Dpto. de Bioquímica y Biología Molecular I. Facultad de Biología y Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED). Universidad Complutense. 28040, Madrid. Tfno.: +34 91 394 46 68. Fax: +34 91 394 46 72. [email protected]

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RELACIÓN

DE PARTICIPANTES

BEATRIZ LÓPEZ CORCUERA Profesora Titular de Bioquímica y Biología Molecular. Dpto. de Biología Molecular . Centro de Biología Molecular Severo Ochoa. Universidad Autónoma de Madrid. C/ Nicolás Cabrera, 1. 28049, Madrid. Tfno.: +34 91 196 46 31. Fax: +34 91 196 44 20. [email protected]

JOSÉ JAVIER LUCAS LOZANO Profesor de Investigación del CSIC. Centro de Biología Molecular «Severo Ochoa». CSIC/UAM (Lab 209). Universidad Autónoma de Madrid. C/ Nicolás Cabrera, 1. 28049, Madrid. Tfno.: +34 91 196 45 52 / +34 91 196 45 82 (Lab). Fax: +34 91 196 44 20. [email protected]. http://www.cbm.uam.es/lineas/joselucas.htm http://www.ciberned.es/grupojoselucas.aspx

MARÍA TERESA MIRAS PORTUGAL Catedrática del Dpto. de Bioquímica y Biología Molecular IV. Facultad de Veterinaria. Universidad Complutense de Madrid. Av. Puerta de Hierro, s/n. 28040, Madrid. Tfno.: +34 91 394 38 94. Fax: +34 91 394 39 09. [email protected]

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RELACIÓN

DE PARTICIPANTES

JOSÉ RAMÓN NARANJO Profesor de Investigación del CSIC. Dpto. de Biología Molecular y Celular . Centro Nacional de Biotecnología. Universidad Autónoma de Madrid. C/ Darwin, 3. 28049, Madrid. Tfno.: +34 91 585 46 82. Fax: +34 91 585 45 06. [email protected]

ZAIRA ORTEGA LLORENTE Investigadora Predoctoral. Centro de Biología Molecular «Severo Ochoa». Universidad Autónoma de Madrid. C/ Nicolás Cabrera, 1. Lab 209. 28049, Madrid. Tfno.: +34 91 196 45 82. Fax: +34 91 196 44 20. [email protected]

JESÚS PINTOR JUST Profesor Titular de Universidad. Dpto. de Bioquímica y Biología Molecular IV . Escuela Universitaria de Óptica. Universidad Complutense de Madrid. C/ Arcos de Jalón, s/n. 28037, Madrid. Tfno.: +34 91 394 68 59. Fax: +34 91 394 68 85. [email protected]

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RELACIÓN

DE PARTICIPANTES

ANTONIO RODRÍGUEZ ARTALEJO Catedrático de Farmacología. Dpto. de Toxicología y Farmacología. Facultad de Veterinaria. Universidad Complutense de Madrid. Av. Puerta de Hierro, s/n. 28040, Madrid. Tfno.: +34 91 394 38 51. [email protected]

SANTIAGO RODRÍGUEZ DE CÓRDOBA Profesor de Investigación del CSIC. Dpto. de Fisiopatología Celular y Molecular . Centro de Investigaciones Biológicas (CSIC). C/ Ramiro de Maeztu, 9. 28040, Madrid. Tfno.: +34 91 837 31 12 x4432. Fax: +34 91 536 04 32. [email protected]

CONCEPCIÓN SANTANO SÁNCHEZ Investigadora Postdoctoral. Dpto. de Bioquímica y Biología Molecular IV . Escuela Universitaria de Óptica. Universidad Complutense de Madrid. C/ Arcos de Jalón, s/n. 28037, Madrid. Tfno.: +34 91 394 68 59. Fax: +34 91 394 68 85. [email protected]

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RELACIÓN

DE PARTICIPANTES

DAVID VÍLCHEZ Investigador Postdoctoral. Laboratorio de Ingeniería Metabólica y Terapia de la Diabetes. Programa de Medicina Molecular . Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona). Institute for Research in Biomedicine, Parc Científic de Barcelona. C/ Baldiri Reixac, 10-12. 08028, Barcelona. Tfno.: +34 93 403 71 63. Fax: +34 93 403 71 14. [email protected]

FRANCISCO ZAFRA GÓMEZ Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular . Centro de Biología Molecular «Severo Ochoa». Universidad Autónoma de Madrid. C.S.I.C. C/ Nicolás Cabrera, 1. 28049, Madrid. Tfno.: +34 91 196 46 30. Fax: +34 91 196 44 20. [email protected]

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Prólogo M.ª TERESA MIRAS PORTUGAL y ANTONIO RODRÍGUEZ ARTALEJO

La neurociencia es sin duda la última frontera en el conocimiento de los seres vivos y una de las disciplinas de más rápido crecimiento. La cooperación científica ha conseguido mediante una aproximación multidisciplinar abordar el estudio de la estructura y función del cerebro normal y patológico. El campo de las neurociencias cubre desde la biología molecular de las células nerviosas, qué genes son necesarios y cómo se expresan y regulan, así como los productos proteicos que originan y su lugar y función en la célula, hasta las bases biológicas del comportamiento, el mundo de las emociones, o la creatividad. La herencia de Don Santiago Ramón y Cajal ha estimulado el estudio y la investigación en neurociencias en nuestro país y esta monografía pretende solamente destacar algunos aspectos en los que nuestros investigadores han sido y son pioneros. El número de capítulos es necesariamente reducido pero servirá sin duda, siguiendo la cadena del conocimiento, para estimular a nuestros jóvenes y dar satisfacción a todos aquellos que siendo de otras disciplinas científicas o humanistas se pregunten por los mecanismos que le han permitido establecer su propia identidad pensante. Esta monografía ha conseguido reunir a especialistas del área de neurociencias de nuestro país para una puesta al día de los procesos esenciales del tejido nervioso y su funcionamiento. Dada la amplitud del tema, esta monografía no pretende ser exhaustiva, pero sí dar una visión actual de procesos complejos y abrir nuestro horizonte a los retos que quedan pendientes en el universo neuronal. El primer capítulo da una visión actual y acertada de un tema que puede considerarse central a la idea del funcionamiento del sistema nervioso, y no es

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PRÓLOGO

otro que los mecanismos implicados en la axonogénesis, cómo crece el axón y cómo consigue dirigirse a su destino. Los autores, dos jóvenes investigadores, los doctores Juan José Garrido y Miguel Díaz Hernández, respectivamente del centro CBM Severo Ochoa y de la Universidad Complutense, realizan un excelente trabajo de puesta al día. El segundo capítulo está dedicado a los canales de comunicación sensorial, TRPs, su importancia en la transducción de estímulos, la gran diversidad y las principales familias, haciendo énfasis en sus posibilidades farmacológicas. El autor es un especialista con renombre internacional en el área, el doctor Antonio Ferrer Montiel, Catedrático de la Universidad Miguel Hernández de Elche. El tercer capítulo está dedicado a dar una visión actual de la maquinaria exocitótica y su posible relación con algunas enfermedades neurodegenerativas y ha sido realizado por un gran farmacólogo, el doctor Antonio Rodríguez Artalejo, Catedrático de Farmacología de la Universidad Complutense de Madrid y su grupo. El cuarto capítulo, que está dedicado a la neurotransmisión mediada por nucleótidos y las perspectivas terapéuticas en las enfermedades neuronales, ha sido realizado por uno de los coordinadores de la monografía, la doctora M.ª Teresa Miras Portugal, Catedrático de Bioquímica de la Universidad Complutense y el doctor Javier Gualix Profesor Titular de la misma universidad. El quinto capítulo supone una puesta al día de los aspectos más novedosos de la Fisiopatología de la neurotransmisión glicinér gica inhibidora, tema en el que sus autoras han trabajado con mucho éxito en estos últimos años. La doctora Carmen Aragón es Catedrático de Bioquímica en la Universidad Autónoma de Madrid y la doctora Beatriz López Corcuera es Profesor Titular en la misma universidad. El sexto capítulo proporciona una visión actual de un nuevo sistema de neurotransmisión, la mediada por los endocannabinoides y los autores son dos de los pioneros en este área de investigación, el doctor Manuel Guzmán, Catedrático de Bioquímica en la Universidad Complutense y el doctor Ismael Galve-Roperh Profesor Titular en la misma universidad. El séptimo capítulo nos adentra en el complejo mundo de la regulación transcripcional y sobre todo de la dependiente de calcio, ya que esta señal es primordial en el sistema nervioso. Los autores tienen dilatada experiencia en el tema y son los doctores José Ramón Naranjo Profesor de Investigación del Centro Nacional de Biotecnología y la doctora Rosa Gómez Villafuertes investigadora de la Universidad Complutense.

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PRÓLOGO

El octavo capítulo nos da una visión de los modelos animales que se pueden emplear para mimetizar las enfermedades neurodegenerativas. Los autores tienen amplia experiencia en este área, sobre todo en relación con la enfermedad de Huntington y son los doctores José Javier Lucas, Profesor de Investigación en el CBM y su colaboradora la doctora Zaira Ortega. El noveno capítulo presenta la importancia de la proteína tau actuando sobre los receptores muscarínicos, como posible eslabón en la enfermedad de Alzheimer. Esta hipótesis novedosa es desarrollada por el doctor Jesús Ávila, experto en la materia, que es Profesor de Investigación del CBM y su discípulo Alberto Gómez-Ramos. El décimo capítulo desarrolla una hipótesis novedosa y original sobre el origen de la esquizofrenia, basada en disfunciones de la neurotransmisión glutamatérgica. Los autores, doctores Cecilio Giménez y Francisco Zafra son muy conocidos en este área de investigación y ambos son Catedráticos de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad Autónoma de Madrid. El undécimo capítulo nos demuestra de modo contundente que ningún tema de investigación es viejo, solo se hacen viejos los humanos investigadores, ya que nadie podía imaginar que una enfermedad asociada a epilepsia, la enfermedad de Lafora, estuviera estrechamente asociada con proteínas que controlan el metabolismo del glucógeno. Los autores han demostrado que la aproximación multidisciplinar enriquece a los que se asocian. El doctor Joan Guinovart es Catedrático de Bioquímica de la Universidad de Barcelona y bien conocido en el mundo del metabolismo del glucógeno, el doctor David Vílchez es investigador del Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona y el doctor Santiago Rodríguez de Córdoba es Profesor de Investigación en el CIB. El duodécimo capítulo nos ofrece una visión novedosa sobre los neurotransmisores implicados en los procesos oculares y su autor es Profesor Titular de la Escuela de Óptica de la Universidad Complutense de Madrid, donde ha formado un competitivo grupo de investigación en procesos oculares y su colaboradora Concepción Santano. Los coordinadores somos conscientes de la inmensidad del tema y que esta monografía no puede por lo tanto ser exhaustiva, pero estamos seguros de que aportará una nueva visión sobre los temas tratados y suscitará preguntas e inquietud entre los lectores. A los autores y a los lectores damos las gracias por su esfuerzo. No podíamos finalizar sin hacer explícito nuestro agradecimiento al Instituto de España, pues esta monografía tiene su origen en un ciclo de conferen-

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PRÓLOGO

cias en la sede del Instituto de España con el mismo título: «A vances en Neurociencia: Neurotransmisores y patologías nerviosas», que hemos completado con algunos temas específicos. Agradecer igualmente a la Real Academia Nacional de Farmacia y a la Fundación José Casares Gil por su ayuda, y de modo muy especial al doctor Jesús Sánchez Nogueiro por el trabajo de edición de este volumen. Los Coordinadores: M.ª T ERESA MIRAS PORTUGAL

ANTONIO RODRÍGUEZ ARTALEJO

Catedrático de Bioquímica. Académico de Númer o de la RANF

Catedrático de Farmacología. Académico Correspondiente de la RANF

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