“Efectos tóxicos agudos relacionados con el uso y abuso de medicamentos”. Interpretación de la acidosis láctica desde el punto de vista toxicológico. El ejemplo de los casos asociados a metformina Dra Civeira Médico Intensivista Zaragoza

Acidosis metabólica Concepto: pH < 7,20 (única constante que el organismo debe mantener) CO3H: < 8 Causa: disbalance entre ácidos y bases orgánicas Consecuencias: actúa como un auténtico desencadenante de SRIS Disminución del gasto cardiaco de la tensión arterial flujo a todos los órganos Arritmias malignas Inicia respuesta adrenérgica Atenúa el efecto de las catecolaminas Tratamiento Etiológico Aportar bicarbonato para neutralizar las consecuencias

Acidosis metabólica Anion gap : 7-13 mEql Calculado Cationes – Aniones : (Na + K) - (Cl + HCO3) Medido Variables: Importante la carga negativa de la hipoalbuminemia hipomagnesemia hipocalcemia positiva de lactato cuerpos cetónicos hiperalbuminemia

Acidosis láctica Concepto: pH < 7,20 por aumento de lactato por disbalance entre producción y eliminación Constituye un importante reto en el diagnóstico diferencial de la acidosis metabólica. TIPOS A: Con hipoxia tisular: anaerobiosis por bajo flujo: la mas frecuente anemia hipoxemia hipoxia celular mitocondrial B: Sin hipoxia tisular B1: Enfermedades inicialmente sin hipoperfusión que la condicionan por el hecho de la acidosis B2: Algunas medicaciones o sustancias tóxicas B3: Trastornos innatos del metabolismo

Lactic Acidosis: From Sour Milk to Septic Shock. Pamela J. Fall, MD, Harold M. Szerlip, MD.

Journal of Intensive Care Medicine 20 (5); 2005

Metformina Antidiabético oral de la familia de las Biguanidas Posiblemente el mas usado en el mundo occidental objetivo terapéutico evitar la hiperglucemia no es hipoglucemiante mecanismo de acción Disminuye la absorción de glucosa por el intestino, la gluconeogenia hepática la glucogenolisis Potencia la acción periférica de la insulina farmacodinamia Molécula hidrosoluble, con nula unión a proteínas eliminada exclusivamente por riñón en 12 horas si la función renal es normal.

Metformina Mecanismo de producción de acidosis láctica: Crea una situación metabólica, en la que se deriva la vía metabólica de conversión de glucosa, a piruvato y secundariamente a lactato. Así los niveles de glucemia no suben Glucógeno---Glucosa---Piruvato---Lactato Por otro lado disminuye la glucogenolisis Su toxicidad es la de la acidosis láctica por acúmulo de acido láctico Es un fármaco seguro pero esta capacidad de producir acidosis láctica, la coloca como un fármaco potencialmente «tóxico» grave en determinadas circunstancias.

CASO CLINICO Mujer de 48 años, muy obesa y “dejada” que acude a urgencias por vómitos y astenia generalizada de varios dias de evolución. Exploración Consciente, lenta, lengua seca, taquipnea sin cianosis, TA:140/70 frecuencia cardiaca 120px´en ritmo sinusal, SO2:100% No hay ECG previo Analítica pH: 7,03 CO3H: 13, Lactato: 8.4. Esperando en Urgencias presenta fibrilación ventricular, se realiza RCP prolongada e ingresa en UCI en ritmo sinusal normotensa Se Hemodializa precozmente mejorando la situación metabólica pero fallece a los 20 dias por encefalopatía hipóxica Metformina 15,93

Metformina Protocolo de actuación en urgencias «pensar en ella y realizar un rápido diagnóstico diferencial» Forma de presentación Acidosis láctica en paciente que toma metformina. No existe una clínica específica La clínica es la acidosis El tratamiento cura y su demora mata

CASO CLINICO Mujer de 78 años acude a urgencias por fiebre con escalofrios. Con sospecha de shock séptico, ingresa en UCI PH: 6,73, CO3H: 3,5 Lactato: 11,9, urea:2,96, creatinina: 8,7 Se realiza tratamiento inicial sólo con hidratación recuperando cifras normales de TA y diuresis. Ecografia: obstrucción de vía urinaria que se drena. Metformina: 22,52 Hemocultivos negativos Urocultivo: E Coli Alta por evolución favorable Se plantea el diagnóstico diferencial al ingreso con shock séptico

Metformina Protocolo de actuación en urgencias Diagnóstico y diagnóstico diferencial diferencial •en urgencias es exclusivamente de sospecha, exige una cuidadosa anamnesis y el diferencial con otros tipos de acidosis láctica

El fundamental con el shock y sobre todo el séptico •La confirmación inicial es muy difícil Pocos datos específicos La propia acidosis es causa de shock Mas fácil sospecharla si no hay shock

Metformina Pronóstico pH y nivel de lactato son los determinantes claves aumentan exponencialmente si existe shock, la acidosis en sí misma genera shock y perpetua el ciclo que lleva a la muerte nivel de Metformina puede no ser indicador clave de pronóstico conveniente realizarlo para confirmación no dirige el tratamiento si coexisten otros factores de mal pronóstico vital edad avanzada enfermedad multiorgánica factores precipitantes: deshidratación infección precocidad en el tratamiento

sexo

edad

pH

CO3H

lactato

metformina

urea

creatinina

shock

dialisis

evolución

varón

22

7,34

1

5

no

favorable

mujer

66

7,04

4

44,80

si

favorable

varón

62

6,80

15

22,5

si

favorable

mujer

61

6,80

20

No hay

si

favorable

varón

69

7,11

12,5

4,19 (tarde)

no

favorable

mujer

66

6,84

No hay

45,10

si

fallece autopsia

varón

75

6,82

14

No hay

si

varón

81

7,27

12,7

No hay

si

fallece

mujer

75

6,95

3

15

Diuresis amplia

favorable

mujer

78

6,73

3,5

11,9

22,52

mujer

48

7,03

13,4

8.4

15,93

mujer

78

6,95

5,5

15

No hay

1,24

mujer

87

7,15

11

13

No hay

hombre

82

7,03

3

19

3,82 (12h)

favorable PICCO

1,71

2

no Hm(-) coli

2,96

8,7

si Hm (-) coli

si

favorable

No F vent

si

Fallece encefalopa

5

No coli

no

fallece

1,17

2,1

No Coli

no

0,62

1,8

No

Diuresis

fallece favorable

Metformina Tratamiento

Bicarbonato: No suele ser capaz de corregir la acidosis Indicación controvertida Indicado si pH < 7. 10

Aumentar la eliminación de lactato de forma precoz y rápida Urinaria Hemodiálisis precoz (también corrige la acidosis sin aporte de Na) Hemofiltración si no hay insuficiencia renal lava bien el lactato

CASO CLINICO Varón de 65 años con historia de diarreas líquidas y vómitos. Acude a urgencias por «astenia» pH.7,51 pCO2:28 CO3H:25 Lactato:3,5 K:3, Cl:90 Urea:0,67 Creatinina:1,9. Esperando en urgencias presenta Torcidas de punta, tratadas con buena respuesta. No hay ECG previo Ingresa en UCI Metformina pendiente pero sacada tarde . ¿Qué papel puede tener «el uso» de metformina en el cuadro?

Metformina Reflexiones finales ¿debe llamarse «intoxicación»? la Relación es causal, asociada o coincidente su toxicidad es o poco conocida o poco frecuente a menudo permanece oculta, infradiagnosticada es importante pensar en ella y determinar su responsabilidad en los cuadros patológicos de los pacientes que la toman. la eliminación de lactato es la clave de la recuperación