Sesiones clínicas

HIPEREOSINOFILIA, SINDROME HIPEREOSINOFILICO Y EOSINOFILIAS PULMONARES Dra. Ringa, Guillermina. Servicio de Clínica Médica. Hospital J.M. Cullen. Santa Fé. 2015

Fisiología del eosinófilo: Los eosinófilos son Granulocitos pequeño de núcleo bilobulado. Representa un 3 a 6% del total de granulocitos de la médula ósea.Se diferencian a partir de la célula madre hematopoyética en la médula ósea bajo la acción de tres citoquinas, interleukina 3 (IL3), interleukina 5 (IL5) y el factor de crecimiento de colonias granulocíticas-monocíticas (GM-CSF), siendo IL5 la principal. Una vez maduro (tiempo medio de producción: 2 a 6 días), ingresa a la sangre, donde circula con una vida media de 12 a 18 horas antes de migrar hacia los tejidos, fundamentalmente a aquellos con superficies epiteliales mucosas como ser la piel, el aparato respiratorio, gastrointestinal y genitourinario, donde permanecerán entre 6 y 8 días. En cuanto a sus características morfológicas contienen 3 Tipos de Gránulos:

1. Gránulos primarios: localizados en la membrana del eosinófilo, contienen lisofosfolipasa A, proteína que forma los cristales de Charcot-Leydencaracterística del esputo asmático. 2. Gránulos Específicos compuesto por: Proteína básica principal mayor:Presenta toxicidad contra helmintos, estimula la liberación de histamina de los basófilos, es liberada de los eosinófilos y depositada en la superficie de parásitos. Activa la vía clásica del complemento y es tóxica para células tumorales. Proteína catiónica eosinofilica: helmintotoxina 8 a 10 veces más potente que la proteína básica principal mayor. Neurotoxina derivada de eosinófilos: puede dañar severamente las neuronas mielinizadas. Los pacientes con síndrome hipereosinfílico y pacientes con eosinofilia de líquido

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cerebroespinal presentan alteraciones neurológicas como cambios en el patrón de conducta, excitabilidad, déficit de atención. Peroxidasa de eosinófilo: potente bacteriostático que presenta cuerpos lipídicos que son la fuente principal del ácido araquidónico, además contienen ciclooxigenasa y 5lipooxigenasa que son requeridas para sintetizar prostaglandinas y leucotrienos, cuando el eosinófilo se encuentra en sitios de respuesta inflamatoria puede contener decenas de cuerpos lipídicos. 3. Gránulos pequeños Las Funciones que desempeñan los eosinofilos, se ven caracterizadas por propiedades tóxicas para helmintos como así también para células tumorales . A concentraciones subtóxicas estimulan otras células inflamatorias. Por ejemplo, MBP y ECP pueden degranular plaquetas, inducir liberación de histamina en mastocitos y basófilos, como así también generación de anión superóxido y liberación de enzimas lisosómicas desde neutrófilos. Pueden afectar también la función muscular de la vía aérea y provocar hiperreactividad Los eosinófilos

pueden también ejercer funciones por mecanismos dependientes de oxígeno, con producción de moléculas tóxicas para bacterias e intervienen en la Vigilancia inmune normal para neoantígenos y células Neoplásicas. DEFINICIONES: EOSINOFILIA: Es el aumento significativo del numero de eosinofilos en sangre periférica, respecto al presente en la población normal. Se clasifica según el número absoluto de eosinofilos:  LEVE: 350 A 1500 Cel/mm3  MODERADA: 1500 a 5000 cel/mm3  SEVERA: > 5000 cel/mm3

SINDROME HIPEREOSINOFILICO: Caracterizado por: a) Eosinofilia superior a 1500 eosinófilos b) persistencia durante más de 6 meses c) evidencia de afectación de órganos d) exclusión de otras causas capaces de ocasionar eosinofilia

FISIOPATOLOGIA DEL SINDROME HIPEREOSINOFILICO (SHE) :  PROLIFERACION EOSINOFILICA CLONAL: Defecto molecular primario a nivel de células Madre Hematopoyeticas y/o defectos en la señal de receptores que median la eosinofilopoyesis.

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 SOBREPRODUCCION DE CITOQUINAS eosinofilopoyeticas: IL5  ANORMALIDADES FUNCIONALES DE LAS CITOQUINAS EOSINOFILOPOYETICAS: aumento de la actividad de eosinofilos  DEFECTO EN LA ACTIVIDAD SUPRESIVA DE LA EOSINOFILOPOYESIS O EN LA SOBREVIDA O EN LA ACTIVACION VARIANTES DEL SHE: La diversidad clínica del SHE y la ocasional transformación a una neoplasia, sugieren una heterogeneidad fisiopatológica. Se consideran que existen varios subtipos y los estudios recientes han identificado claramente dos trastornos hematológicos distintos con compromiso en la serie mieloide y linfoide, reconocidos como las variantes:

 SHE MIELOPROLIFERATIVO (SHE-M): La variante mieloproliferativa se debe a una delección en el cromosoma 4, que genera la fusión de los genes FIP1L1 (Fip-1-like1) y PDGFRA, produciendo el gen de fusión F/P que codifica para una proteína tirosina quinasa constitutiva que estimula la proliferación de eosinófilos y suprime, a su vez, su apoptosis, cuando se identifique la mutación F/P se debe clasificar como leucemia eosinofílica crónica. Entre otras características de esta variante, se han encontrado que puede simular una LMC u otros síndromes mieloproliferativos, lo que revela una forma más agresiva del SHE, con pronóstico desfavorable por la aparición de compromiso cardiaco, resistencia a los esteroides y por el riesgo a evolucionar hacia una neoplasia mieloide. El pulmón se afecta en más de 40% de los pacientes, y se han reportado casos de compromiso neurológico.  SHE LINFOCITICO: obedece a una expansión clonal de linfocitos T Aberrantes productores de citoquinas eosinofilopoyéticas con perfil Th2 las cuales desempeñan un papel regulador en la producción, diferenciación, reclutamiento, activación y sobrevida del eosinófilo, generando su incremento periférico y tisular. Las lesiones cutáneas son polimorfas, se observan en la mayoría de los pacientes y generalmente son la primera manifestación de la enfermedad. Los antecedentes de atopia son frecuentes, la respuesta a esteroides es típica, al igual que la elevación de IgE. El diagnóstico definitivo requiere la demostración de los LT aberrantes por citometría de flujo, la cual no siempre está disponible Esta variante se considera que sigue un curso benigno y los clones de LT pueden permanecer estables por años, pero los pacientes deben ser observados porque, en casos muy esporádicos, se comporta como una proliferación premaligna y progresar a un linfoma.  SHE FAMILIAR: se encuentra caracterizado por eosinofilia al nacimiento. Generalmente asintomáticos.  SHE SUPERPUESTO: es difícil de diferenciar de SHE idiopático. Se incluye. Vasculitis de Churg-Strauss, Neumonía Crónica, enfermedades gastrointestinales.  SHE ASOCIADO: hipereosinofilia en enfermedades como sarcoidosis, EII, sme linfoproliferativo.

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CLASIFICACION DE LAS EOSINOFILIAS: 1. SEGÚN LA ETIOLOGIA: PRIMARIA SECUNDARIA  Farmacológicas  Alérgicas : Reacciones de Hipersensibilidad tipo 1  Inmunológicas no alérgicas  Infecciosas: Parásitos y Hongos  Neoplasias  Endocrinas –Metabólicas: Insuficiencia Suprarrenal Aguda y Crónica

CAUSAS FARMACOLOGICAS Antibioticos       

Penicilinas Cefalosporinas Glucopéptidos Sulfamidas (Cotrimoxazol) Tetraciclinas (sobre todo Minociclina) Quinolonas Antituberculosos (sobre todo Rifampicina y Etambutol)

 Nitrofurantoína  Antimaláricos Farmacos cardiovasculares  Inhibidores de la ECA  Espironolactona  Diltiacem  Quinidina  Alfa metil dopa

Farmacos para enfermedades neurologicas  Antipsicóticos (cloropromazina, olanzapina)  Antidepresivos  Anticonvulsivantes (difenilhidantoína, carbamacepina, fenobarbital, valproato Antiinflamatorios:  Antiinflamatorios no esteroideos no esteroideos  Sales de oro Farmacos de uso digestivo  Antagonistas H2  Inhibidores de la bomba de protones (omeprazol)  Aminosalicilatos (sulfasalacina, mesalacina)

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OTROS      

Hipoglucemiantes orales (Clorpropamida, Tolbutamida) Anticoagulantes (Heparina sódica, Enoxaparina) Hipolipemiantes (Colestiramona) Hipouricemiantes (Alopurinol) Anestésicos (Halotano) Miorrelajantes CAUSAS INMUNOLOGICAS

Pulmonares  Neumonía eosinofílica crónica  Neumonía eosinófila aguda Cutáneas  Eccema  Dermatitis herpetiforme  Pénfigo  Penfigoide bulloso  Hiperplasia angiolinfoide con eosinofilia  Síndrome de Wells  Síndrome de Gleich  Síndrome NERDS

Hematológicas  Anemia perniciosa  EII  Enteritis eosinofilica

Neurologicas Meningitis eosinofílica idiopática Urológicas  Cistitis eosinofílica  Inicio de hemodiálisis  Inicio de diálisis peritoneal

Digestivas

CAUSAS INFECCIOSAS  PARASITARIAS

 Toxocara canis

 Echinococcus granulosus

 Trichinella sp.

 Fasciola hepática

 Trichostrongylus sp

 Strongyloides stercoralis

 BACTERIANAS: tuberculosis o lepra

 Taenia sp.

 FUNGICAS: coccidioidomicosisAspergillus

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MANIFESTACIONES CLINICAS En la mayoría, el inicio de los síntomas es insidioso y la eosinofilia se detecta incidentalmente. Sin embargo, las manifestaciones iniciales pueden ser graves con compromiso de vida por afectación cardíaca y neurológica.

 CORAZON:: Se puede desarrollar un cuadro de Miocarditis eosinofilica que es la principal causa de morbimortalidad. Cabe destacar que la severidad del daño no se correlaciona con el nivel de eosinofilia periférica. El compromiso cardiaco presenta 3 fases: una Fase necrótica aguda caracterizada por Daño miocárdico con infiltración miocárdica, degranulación, necrosis y abscesos estériles. Clínicamente es asintomática y puede detectarse por el aumento de troponinas y mediante la realización de una RMN cardiaca. Fase intermedia la cual está caracterizada por la formación de trombos lo que implica un aumento de riesgo de embolias y por ultimo una Fase fibrotica caracterizada por fibrosis endomiocardica que genera una miocardiopatía restrictiva y/ o insuficiencia valvular.

 ENFERMEDAD NEUROLOGICA: Puede dar lugar al desarrollo de Embolia Cerebral por el desprendimiento de un trombo cardiaco, Encefalopatía por oclusión microvascular y Neuropatía periférica.

 COMPROMISO CUTANEO : Las manifestaciones más frecuentes son eccema, eritrodermia, engrosamiento generalizado, dermatografismo, urticaria recurrente y angioedema. Las lesiones cutáneas tienen importancia clínica debido a su asociación con tipos específicos de SHE: el tipo linfocítico.

 COMPROMISO GASTROINTESTNAL: Puede ocurrir gastritis, enteritis y/o colitis. El compromiso hepático puede adoptar la forma de hepatitis crónica activa.

 ENFERMEDAD PULMONAR: Cerca del 40% desarrollan compromiso pulmonar. Los síntomas, como ser la tos crónica persistente no productiva y se producen por la fibrosis secundaria a la infiltración eosinofílica. Los infiltrados radiológicos aparecen sólo en un 25%, sin tener predilección por ningún sector pulmonar.

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MANIFESTACIONES PULMONARES:      

a) Neumonía Eosinofilica Simple De causa conocida: Infecciosas- Toxicas Idiopática b) Neumonía Eosinofilica Aguda De causa conocida Idiopática c) Neumonía eosinofilica Crónica De causa conocida. Asociada a otras patologías: -asma -MBPA -Angeítis granulomatosa alérgica -SHE Idiopático

A. NEUMONIA EOSINOFILICA SIMPLE: Presencia de infiltrados pulmonares migratorios, asociado a eosinofilia y escasos síntomas. Estudios complementarios Radiografía de tórax: infiltrados alveolares y/o intersticiales transitorios y migratorios de localización periférica, única o múltiple. TAC de tórax: patrón en vidrio esmerilado en zona superior y media de pulmón B. NEUMONIA EOSINOFILICA AGUDA: Es de baja frecuencia Presentación Clínica AGUDA con:  Fiebre  Dolor pleurítico  Disnea  Mialgias  Insuficiencia respiratoria Estudios complementarios: Laboratorio: Hemograma con Leucocitosis con Eosinofilos Normales o Aumentados. Rx de tórax: Infiltrados difusos escasos. LBA: Eosinofilos 25% aprox. Patrón inflamatorio mixto con eosinofilos, linfocitos y neutrófilos. Diagnostico: de exclusión Diagnostico diferencial: Neumonía de causa infecciosa.

C. NEUMONIA EOSINOFILICA CRONICA: Presencia de Infiltrados eosinofilicos pulmonares asociados a eosinofilia alveolar y eosinofilia periférica.

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Epidemiologia: 5ta década, en el Sexo femenino. Antecedentes de Rinitis y Asma Presentación Clínica: Subaguda( semanas a meses) con:  Tos  Disnea  Síntomas sistémicos( pérdida de peso, sudoración nocturna, Fiebre.)  La Insuficiencia respiratoria es excepcional Estudios Complementarios Laboratorio: Eosinofilia en el 90% de casos, de leve a moderada. Recuento de eosinofilos promedio de 26%. Rx de tórax: opacidades periféricas, bilaterales, migratorias e imagen en negativo del EAP. Tac de Tórax: imágenes en vidrio esmerilado, condensaciones. Adenopatías mediastinales en el 50% de los casos. LBA: ES EL PROCEDIMIENTO DIAGNOSTICO MAS IMPORTANTE está caracterizado por un recuento de eosinofilos de aprox 40%. Y aumento de citoquinas IL-5 Y PBM. CUADRO DIFERENCIAL DE EOSINOFILIAS PULMONARES:

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NEUMONIA EOSINOFILICA AGUDA Y CRONICA

Relación entre Eosinofilia Pulmonar y Asma:  ASPERGILOSIS BRONCOPULMONAR ALERGICA En pacientes con Asma y Fibrosis quística.  SINDROME DE CHURG STRAUSS Exclusivo en pacientes asmáticos.  NEUMONIA EOSINOFILICA CRONICA ASOCIADA A ASMEl 40-60% de pacientes con NEC son asmáticos.

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EXAMENES COMPLEMENTARIOS DE DIAGNÓSTICO EN HIPEREOSINOFILIAS La historia clínica y la exploración física son imprescindibles para determinar las posibles causas de eosinofilia. Evidentemente al investigar la causa de la eosinofilia debe contemplarse la zona geográfica de la cual procede el paciente, saneamiento ambiental de la zona de residencia, características climáticas, hábitos alimentarios, costumbres, existencia de animales domésticos, lo que orientará a la posibilidad de una causa parasitaria. La realización de un hemograma permitirá identificar la eosinofilia y conocer el grado de la misma. Otras determinaciones séricas incluyen: Hepatograma, función renal y muscular(CPK y troponinas), como también una radiografía de tórax, sedimento de orina y un estudio coproparasitológico y serologías. LBA: es útil para confirmar la EP ya que no siempre se halla asociado concomitantemente a eosinofilia periférica. Definido por eosinofilos de más del 5% y Eosinofilia severa cuando se supera el 25%. Biopsia pulmonar : está indicada en los casos que se quiera descartar la presencia de infección o de neoplasia.

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TRATAMIENTO DEBERA EFECTUARSE SEGÚN LA ETIOLOGIA.  Fármacos  Supresión del fármaco.  Parasitarias  Trichuris, Ascaris y uncinarias mebendazol o albendazol Strongyloides stercoralis y larva cutánea migrans  Ivermectina  Inmunologicas GC.  Si la eosinofilia es idiopática el tratamiento dependerá de la existencia de compromiso visceral. Si no existe afectación tisular se realizara seguimiento cada 6 meses, con ecocardiograma de control. Si existe afectación orgánica se efectuara tratamiento con GC, imatinib o Trasplante de MO según si exista clonalidad o no. SHE no asociado a FIP1L1 Prednisona 1 mg/kg/día 1 a 2 semanas SHE asociado a FIP1L1  Inhibidores de la tirosin quinasa(IMATINIB) 400mg/día asociado a GC. Tratamiento de la NEA: Se indica el tratamiento con Glucocorticoides de la siguiente forma Metilprednisona los primeros 3 días y luego prednisona de 40 a 60 mg/día por 2 a 4 semanas. Generalmente se obtiene una favorable respuesta. Aunque dependerá de la Insuficiencia respiratoria. No se observan recaídas. Tratamiento de la NEC: la NEC presenta una resolución espontanea en el 10% de los pacientes. Rápida resolución y mejoría clínico radiológica con el tratamiento con GC, los cuales se indican por periodos prolongados, entre 6 a 12 meses a Dosis 0.5 a 1mg/kg con descenso gradual. Es importante considerar que hay Recaídas en más 50% de los casos con el descenso o supresión de GC, por lo que algunos autores recomiendan el uso de GC inhalados como medidas para evitar recaídas. El 5% puede evolucionar a fibrosis pulmonar. Bibliografía. Eosinofilia Pulmonar. Revista de Posgrado Catedra de Medicina 2010. Sindrome Hipereosinofilico. Josep A.Bosch Gil. Servicio de Medicina Interna Universidad Autónoma de Barcelona. Sindrome hipereosinofilico. Clínica UNR. Manejo Practico de una Eosinofilia. Servicio de Medicina Interna.Hospital Universitario de las Palmas. Universidad De Salamanca. Eosinofilias Pulmonares. Neumonologia y Cirugía de Torax. Medigraphic 2006. Casos Clínicos en Medicina respiratoria. Dr Daniel Colodenco.Eduardo Guigno. Dr.Guillermo Menga. Dr Santiago Rossi. (UBA)

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