Intervenciones nutricionales en la lactancia y la infancia para prevenir la aterosclerosis y el síndrome metabólico Atul Singhal

La enfermedad cardiovascualr (ECV) aterosclerótica es la causa predominante de muerte y discapacidad y la prioridad de sanidad pública más importante en las sociedades occidentales. Sin embargo, a pesar del considerable progreso alcanzado en su tratamiento clínico, la prevalencia de la ECV sigue aumentando. En consecuencia, el papel de la prevención ha llegado a ser una prioridad muy importante en la política de sanidad pública y la investigación científica futura. Actualmente, tanto los estudios necrópsicos como las mediciones ecográficas de la función vascular proporcionan pruebas sólidas del desarrollo de la aterosclerosis subclínica en niños, con gran anticipación a las manifestaciones clínicas de la enfermedad en la edad adulta [1]. Estas alteraciones vasculares se correlacionan con, y son pronosticadas por, factores de riesgo cardiovascular convencionales en la infancia. Basándose en esta evidencia, la Asociación Cardiológica Norteamericana ha publicado recientemente normas para la prevención primaria de la ECV en niños y adolescentes [2]. La presente revisión se centra en las pruebas y la exposición razonada de tales intervenciones, destacando el papel de la nutrición en la lactancia y la infancia. Al igual que en los adultos, la nutrición en los niños es el principal factor ambiental que interactúa con la predisposición genética para afectar al desarrollo del síndrome metabólico y, por lo tanto, al riesgo de ECV. El efecto de la nutrición, por ejemplo, sobre una tendencia a la obesidad, produce un impacto importante sobre el riesgo de ECV a largo plazo. La obesidad infantil incrementa el riesgo de ECV independientemente del peso del adulto [3], efecto mediado probablemente por el impacto de la obesidad sobre factores de riesgo convencionales y, también, por la secreción de hormonas a partir de las células 1

adiposas (por ejemplo, leptina), que deterioran directamente la función endotelial y la salud vascular. En consecuencia, la creciente prevalencia de obesidad infantil repercutirá de manera importante en la prevalencia de la ECV del adulto. También se ha demostrado que la nutrición en la lactancia afecta permanentemente, o programa, la propensión a largo plazo a la ECV [4]. Por ejemplo, en estudios de observación en lactantes nacidos a término y en estudios experimentales en recién nacidos prematuros, se demuestra que la lactancia materna reduce el riesgo de ECV al producir efectos beneficiosos en los componentes principales del síndrome metabólico (obesidad, dislipidemia, hipertensión arterial y resistencia a la insulina) [4]. Además, una nutrición inadecuada durante la lactancia programa adversamente la presión arterial, la resistencia a la insulina y la resistencia a la leptina (un marcador del riesgo de obesidad) hasta 16 años más tarde [4]. En cuanto a la resistencia a la insulina y la presión arterial, la influencia de una dieta enriquecida en nutrientes se ha explicado por su efecto favorecedor de la aceleración del crecimiento (cruzamiento ascendente de centiles) [5]. Consideramos que la aceleración postnatal del crecimiento, como consecuencia de la sobrenutrición relativa de los recién nacidos alimentados con leches infantiles en comparación con los recién nacidos alimentados con leche materna, explica los beneficios cardiovasculares de la alimentación materna [4]. En coherencia con lo anterior se ha demostrado que el crecimiento precoz acelerado se asocia a disfunción endotelial, hipertensión arterial y mayor adiposidad ulteriores. De hecho, los efectos adversos a largo plazo del crecimiento precoz más rápido emergen como fenómeno biológico fundamental en todas las especies animales. La magnitud de este efecto es considerable. Por ejemplo, en el caso de la presión arterial, se esperaría que la reducción observada, de 3 a 4 mmHg en la presión arterial diastólica, con la alimentación materna y el crecimiento más lento en la etapa inicial de la vida evitase más de 100.000 accidentes cardiovasculares por año, sólo en EE.UU. [4]. En consecuencia, la prevención de la obesidad y las intervenciones nutricionales en la etapa inicial de la vida se presentan como estrategias potenciales para la prevención primaria de la ECV. Estos esfuerzos preventivos se justifican especialmente en los niños, dado que los factores de riesgo de los hábitos de vida son adoptados frecuentemente en la infancia y, en consecuencia, posiblemente, es más fácil intervenir antes de que dichos hábitos lleguen a establecerse. Por ejemplo, las pautas alimentarias y de actividad física, los comportamientos de riesgo, como el tabaquismo y los factores de riesgo cardiovascular, se desarrollan en la infancia y dejan huella en la vida adulta [5]. 2

Estos argumentos, conjuntamente con las pruebas contundentes de desarrollo precoz de la aterosclerosis [1], han alentado a desviar el enfoque de la prevención primaria desde los adultos hasta los niños. De hecho, está justificado actualmente suponer que la modificación en los hábitos de vida, el control del peso y las intervenciones nutricionales específicas (por ejemplo, la lactancia materna) en los niños podrían contribuir a reducir la incidencia de ECV en las poblaciones de todo el mundo.

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Obesidad infantil: mecanismos potenciales de desarrollo de una epidemia Claudio Maffeis

Una epidemia de obesidad es un problema importante para los sistemas de asistencia sanitaria en el mundo industrializado. Los procedimientos disponibles para combatir la obesidad producen resultados desalentadores, por lo menos a largo plazo. Actualmente existen investigaciones en curso destinadas a identificar nuevos objetivos potencialmente sensibles para el cuidado y la prevención. La experimentación animal ha contribuido a nuestro conocimiento de la regulación del apetito, el aporte de energía y el gasto de energía. Se han identificado varias señales aferentes de la periferia al cerebro, así como señales eferentes del cerebro a la periferia. Se ha descrito que moléculas segregadas por el estómago y el intestino, así como por el tejido adiposo, desempeñan un papel activo en el complejo proceso de transmisión de una variada información sobre el estado nutricional del organismo al sistema nervioso central (SNC). De estas moléculas, la leptina es una de las más extensamente estudiadas. Sintetizada y segregada principalmente por el adipocito, la actividad de la leptina en el cerebro consiste en la estimulación de señales inhibidoras de la ingestión de alimentos, así como en un incremento de la actividad del sistema nervioso simpático con aumento de la termogénesis. Zonas específicas del hipotálamo y del tronco cerebral, organizadas en núcleos y circuitos estructurales, están provistas de receptores específicos para neuromediadores, que proceden tanto de la periferia como del propio SNC. La red neural compleja presente en el hipotálamo integra señales cognitivas internas y modula eficientemente el comportamiento del individuo para mantener la homeostasis metabólica afectando al gasto de energía y al apetito. Las señales eferentes que permiten esta respuesta son principalmente el sistema nervioso simpático y el eje hormonal hipotalámicohipofisario-tiroideo. Otro sistema potencialmente interesante, que 4

participa en la regulación del balance energético, es el sistema canabinoide endógeno. El peso corporal es el resultado de una interacción entre la constitución genética de un individuo y el entorno en el cual vive esta persona. En consecuencia, la actividad insuficiente, de origen genético, de cada una de las moléculas participantes en el sistema regulador del balance energético puede contribuir al desarrollo de un incremento excesivo de grasa. Aunque algunos genes candidatos se hallan en fase de investigación intensiva, se desconocen todavía la mayoría de los genes específicos implicados en el desarrollo de la obesidad. Varios factores ambientales afectan a los hábitos nutricionales y físicos de un sujeto. La influencia de este factor comienza durante la vida prenatal. Se ha descrito una relación evidente entre el elevado peso al nacer y la obesidad infantil. Por otra parte, un rápido incremento del peso en la etapa inicial de la lactancia se asocia a obesidad en el adulto joven. Se ha comprobado que la lactancia materna prolongada es un factor protector frente al desarrollo de la obesidad, por lo menos en niños muy pequeños. La introducción precoz de la alimentación complementaria (⬍16 semanas) se ha asociado a un mayor incremento del peso del lactante. Una elevada ingestión de proteínas en la lactancia parece fomentar el crecimiento, y posiblemente, el sobrepeso en niños. En niños y adolescentes, una ingestión importante de grasas y el consumo de bebidas extremadamente azucaradas son factores de riesgo nutricional asociados a la obesidad infantil. La creciente popularidad de los restaurantes de comidas rápidas ha incrementado el riesgo de que niños y adolescentes consuman alimentos ricos en calorías, ricos en grasas y ricos en azúcares. Existen pruebas de que la compensación del aporte de energía tras una comida rápida es menos probable en adolescentes con sobrepeso que en adolescentes sin sobrepeso. El almacenamiento de grasa en el tejido adiposo tiene lugar cuando la ingestión de grasa supera la cantidad de grasa oxidada. La actividad de la musculatura esquelética desempeña un papel clave en fomentar el gasto de energía, así como la oxidación de grasa, especialmente en niños mayores. Desafortunadamente, el comportamiento sedentario es corriente en los niños, más en los obesos que en los no obesos. Ver la televisión es un factor de riesgo significativo de actividad física reducida y consumo alimentario incrementado. La alimentación y los hábitos de vida están afectados por las condiciones socioeconómicas de la familia. Los ingresos de la familia y el nivel educacional se asocian inversamente con la obesidad en los niños. Por otra parte, las minorías raciales y étnicas presentan un nivel 5

de obesidad máximo, por lo menos en EE.UU. Es interesante destacar que los entornos pobres y la negligencia de los padres durante la infancia son factores pronósticos de obesidad en la edad adulta temprana. Hasta que se disponga de un fármaco que pueda resolver potencialmente el problema, la obesidad en los niños debe ser tratada o prevenida situando el enfoque en programas de educación nutricional y en la reducción del comportamiento sedentario.

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Desarrollo prenatal y postnatal de la obesidad: ensayos de prevención primaria y estudios de observación Anja Kroke

Las influencias de los entornos prenatal y postnatal tempranos se consideran crecientemente factores de riesgo potenciales, incluso de la obesidad del adulto. Debido a períodos únicos de diferenciación y desarrollo celulares, el período de la etapa inicial de la vida se considera especialmente vulnerable en relación con la aparición de obesidad [1]. De los factores ambientales, se supone que la nutrición desempeña el papel más crucial en cuanto a influir sobre el crecimiento placentario y fetal [2]. Hasta la fecha, la mayoría de los datos en este ámbito proceden de estudios de experimentación animal, y las fascinantes hipótesis de programación prenatal inducida por factores nutricionales maternos parecen estar bien respaldadas por los conceptos fisiológicos y los datos de experimentación animal. Su verificación con datos procedentes de estudios en humanos es extremadamente difícil. En particular, no es fácil establecer la determinación de los efectos a largo plazo de los factores presentes en la etapa inicial de la vida. En consecuencia, se utilizan criterios de valoración intermedios, como el peso al nacer, para evaluar las influencias prenatales. No obstante, la relación entre el peso al nacer y el peso corporal del adulto es compleja y no se conoce en todos sus extremos. Se han descrito relaciones tanto lineales como en forma de U (fig. 1). Estas circunstancias complican la interpretación de estudios que se basan en el peso al nacer como medida del crecimiento fetal y las influencias nutricionales prenatales. Se han estudiado diversas exposiciones nutricionales y sus efectos sobre el crecimiento fetal, por ejemplo, el peso al nacer. Una de ellas es la restricción alimentaria durante el embarazo. Un estudio de cohortes retrospectivo (estudio de la hambruna holandesa) apoya las observaciones procedentes de estudios experimentales en el sentido 7

IMC del adulto

25

⬍2,500

2,500– 3,000

3,000– 3,500

3,500– 4,000

4,000– 4,500

⬎4,500

Peso al nacer (g)

Fig. 1. Relación potencial entre el peso al nacer y el IMC del adulto.

de que la exposición intrauterina a un período limitado de restricción alimentaria afecta a la masa corporal ulterior. Se comprobó que una exposición a la malnutrición materna durante el inicio de la gestación (en comparación con la exposición en la gestación tardía) se asociaba a un mayor índice de masa corporal (IMC) a los 19 años en varones [3] y a un mayor IMC y perímetro de la cintura, sólo en mujeres, a la edad de 50 años [4]. En cuanto a las demás exposiciones nutricionales investigadas, como la ingestión de alimentos y la ingestión de macronutrientes y micronutrientes, no se disponen de datos a largo plazo en humanos, y los estudios sobre los efectos a corto plazo generan resultados incoherentes. Con respecto a la alimentación de los lactantes, sólo con la lactancia materna se ha podido demostrar un efecto protector reducido, pero significativo [5]. En cuanto a otros factores alimentarios no se han identificado asociaciones coherentes con el sobrepeso/obesidad del niño o del adulto. En conjunto, ha llegado a ser evidente que una nutrición adecuada durante el embarazo y la etapa inicial de la lactancia puede conllevar un potencial preventivo considerable. El estado actual de la investigación señala la necesidad de disponer de más datos para elaborar recomendaciones alimentarias destinadas a mujeres gestantes, con el objetivo de reducir la obesidad en su descendencia. Tendencias recientes en la 8

prevalencia de sobrepeso y obesidad antes y durante el embarazo, el aumento inadecuado del peso durante el embarazo, así como las conductas de ingestión restringida de alimentos durante el embarazo, realzan la necesidad de un conocimiento más minucioso de estas relaciones complejas entre las exposiciones nutricionales precoces y el riesgo de obesidad tardía.

Bibliografía 1

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Diabetes mellitus infantil, con énfasis en los factores perinatales Zvi Laron

La diabetes mellitus infantil (DMI) es un grupo de enfermedades endocrinas y metabólicas caracterizadas por hiperglucemia como consecuencia de trastornos de la secreción de insulina, la acción de la insulina o la combinación de ambas. La diabetes mellitus puede dividirse en deficiencia o ausencia de insulina y resistencia a la misma. Las pruebas disponibles actualmente apuntan a que factores ambientales causan la aparición de diabetes de tipo 1 o de tipo 2 en el período perinatal [1]. La diabetes mellitus infantil de tipo 1 (DMIT1) es una enfermedad autoinmune que, cuando es desencadenada en un sujeto genéticamente propenso, induce progresivamente la destrucción de las células ␤ pancreáticas (fig. 1). La incidencia de DMIT1 y de DMIT2 aumenta progresivamente. Dado que los factores genéticos permanecen invariables, debe considerarse la participación de factores medioambientales. Los dos factores más posiblemente responsables son las infecciones víricas y los factores nutricionales [2]. Las pruebas más contundentes de la existencia de virus que causan lesión de las células ␤ se han obtenido en casos de rubéola congénita, enterovirus de las paperas y coxsackie B. Las madres afectas de infecciones víricas pueden transmitirlas in utero al feto o, a través de la leche materna, al recién nacido. En caso de que el feto o el recién nacido sea propenso genéticamente a la DMIT1, el virus puede iniciar el proceso autoinmune. Por otra parte, la transmisión de anticuerpos antivíricos al feto o recién nacido propenso por parte de la madre dará lugar a un efecto protector. Entre los factores de riesgo nutricionales posiblemente implicados en el inicio de la DMIT1 destacan las proteínas de la leche de vaca (LV) [3]. Para aclarar esta cuestión se inició en 2001 un estudio internacional (Ensayo para Reducir la DMIT1 en el Sujeto con Riesgo Genético, TRIGR, por Trial to Reduce TIDM in the Genetically at 10

Embarazo

Parto

Masa de células ␤

Predisposición genética Acontecimientos precipitantes

Liberación normal de insulina

Virus Inicio del proceso autoinmune

Péptido C presente

Ausente

Intercambio de agresiones y regeneración

100%

20%

Glucosa normal

Agresión (vírica) que desencadena la enfermedad manifiesta IAA⫹ ICA⫹

Fig. 1. Etapas del desarrollo de la diabetes mellitus infantil de tipo 1. IAA⫹: Autoanticuerpos antiinsulínicos positivos; ICA⫹: Anticuerpos antiislotes positivos.

Risk, en inglés). Las leches infantiles estudiadas fueron una fórmula semielemental a base de hidrolizado de caseína que no contiene proteínas de LV antigénicas y una fórmula infantil con proteínas de LV y con adición de un 20% de la citada fórmula semielemental. La enfermedad celíaca (EC) es una enfermedad autoinmune inflamatoria crónica del intestino inducida por gliadina (gluten) o proteínas de prolamina presentes en el trigo, cebada, centeno y avena. Esta enfermedad se asocia frecuentemente a la DMIT1. Dado que las anomalías digestivas ejercen una influencia negativa sobre el control de la diabetes, numerosos servicios clínicos proponen la detección sistemática de EC en todos los niños con DMIT1 o viceversa [4]. En un estudio reciente hallamos que, análogamente a la DMIT1, los pacientes afectos de EC presentaban una estacionalidad característica al mes del parto en comparación con la población general, lo que permite suponer que el inicio de la enfermedad es también de origen vírico. La experiencia con una dieta exenta de gluten en la lactancia para prevenir la aparición de DMT1 no es alentadora. No se dispone de tratamiento para la DMIT1 ni existe ninguna perspectiva en este sentido. Los ensayos de prevención terciaria y secundaria y los ensayos con nicotinamida (ENDIT) o insulina (DPT-1 y 2) han fracasado. También el ensayo con DiaPep277 resultó negativo en niños. El trasplante segmentario o de las células de los islotes pancreáticos produce efectos limitados en el tiempo y acarrea 11

complicaciones graves. Todo lo anterior deteriora la función inmunitaria del paciente. En la actualidad la terapia génica no es factible. La DMIT2 es un trastorno metabólico y endocrino complejo, de etiología heterogénea, causado por obesidad y resistencia a la insulina. Es más probable que la descendencia de madres con DMT2 presente obesidad. En algunos estudios se da a entender que el incremento reciente de DMIT2 podría atribuirse al entorno intrauterino, tal como una nutrición fetal y postnatal precoz deficiente, que daría lugar a un retraso del desarrollo del páncreas endocrino y a una predisposición considerablemente superior del desarrollo de DMT2 [5]. En estudios extensos realizados en EE.UU., Suecia e India se demuestra que el peso al nacer, la longitud al nacer y el peso de la placenta bajos inciden en un mayor desarrollo futuro de DMT2. La nutrición postnatal es modificable, tanto por medio de la educación como por un cambio en los hábitos de vida. Aunque teóricamente parece sencillo, no lo es tanto en la práctica. Se desconoce cómo prevenir o tratar el retraso del crecimiento intrauterino y/o la malnutrición. El perfeccionamiento del control metabólico de las madres gestantes afectas de DM puede mejorar, pero no abolir, las complicaciones subsiguientes. Un mejor control de la fertilización in vitro y la reducción de los embarazos múltiples pueden representar una medida positiva. El seguimiento a largo plazo demostrará si el tratamiento prenatal de la restricción del crecimiento intrauterino y el presente cuidado intensivo neonatal de recién nacidos prematuros son suficientes para generar niños y adultos sanos. En conclusión, teniendo en cuenta el fracaso de los ensayos de intervención secundaria y terciaria para detener o prevenir la diabetes mellitus, se precisan nuevos abordajes para la prevención primaria en los períodos pre- y perinatal mediante el empleo de nuevas estrategias.

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Microbiota intestinal y efectos potenciales de la intervención sobre la salud Bengt Björkstén

Tanto los estudios epidemiológicos como la investigación experimental dan a entender que el entorno microbiano y la exposición a productos microbianos en la lactancia modifican las respuestas inmunitarias e intensifican la regulación inmunitaria y la tolerancia a los numerosos antígenos. La microbiota intestinal parece desempeñar un papel particular al respecto, dado que se trata de la principal fuerza impulsora externa de la maduración del sistema inmunitario después del parto; en estudios de experimentación animal se ha demostrado que representa una condición indispensable para el desarrollo de una tolerancia oral normal. Los probióticos son microorganismos no patógenos que, cuando se ingieren, ejercen una influencia positiva sobre la salud y la fisiología del hospedante, más allá de su valor nutricional. El término “prebiótico” se utiliza para designar compuestos ingeridos que fomentan una microbiota beneficiosa para la salud. Aunque se utilizan desde hace muchos años, sólo recientemente se han estudiado los mecanismos de acción y los efectos de los prebióticos y probióticos basándose en el mismo enfoque farmacológico utilizado para los medicamentos. El empleo de microorganismos vivos que podrían ser beneficiosos para la salud se basa en una dilatada tradición, y la seguridad de hasta 1011 bacterias vivas está confirmada en numerosos estudios clínicos, efectuados en lactantes, incluso en recién nacidos, y en personas inmunodeprimidas. Se han ensayado en una amplia gama de situaciones clínicas, entre las que destacan la prevención o el tratamiento de trastornos vinculados a los antibióticos, gastroenteritis y diarreas infecciosas, intolerancia a la lactosa, infecciones intestinales y colonización por bacterias patógenas, diarrea del viajero, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, cáncer de colon, infecciones y tumores urogenitales, alergia, respuestas a la vacunación 13

y reducción de las concentraciones séricas de colesterol. En los niños se han realizado sólo algunos estudios en un número limitado de trastornos. En estudios clínicos controlados se demuestra que determinadas cepas de probióticos reducen en 1 día, aproximadamente, la duración de la gastroenteritis infecciosa en los lactantes. También producen, posiblemente, un efecto preventivo de la diarrea inducida por tratamientos antibióticos; sin embargo, los efectos clínicos en otras indicaciones siguen pendientes de una confirmación más exhaustiva. La composición de la microbiota difiere entre los lactantes sanos y los lactantes alérgicos y en los países con prevalencias elevadas y bajas de alergias. Estas diferencias se manifiestan en el curso de la primera semana de la vida e incluso en la flora vaginal materna durante el embarazo. En consecuencia, preceden a la aparición de síntomas clínicos. En estudios clínicos se deja entrever un efecto beneficioso modesto en el tratamiento del eczema infantil y posiblemente también en su prevención. Sin embargo, hasta la fecha no se han observado efectos en el tratamiento o la prevención de las alergias ni se ha demostrado efecto beneficioso alguno en los adultos. Por lo tanto, es preciso confirmar y ampliar los resultados de los estudios clínicos realizados hasta el momento. Entre tanto, la microbiota intestinal y las interacciones hospedante–microbio en la lactancia siguen formando parte de los objetivos más interesantes en la investigación de los factores ambientales que influyen sobre el desarrollo de las alergias y ciertas enfermedades autoinmunes.

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Relación entre la lactancia materna y el desarrollo de trastornos atópicos Robert S. Zeiger y Noah J. Friedman

La prevención de la alergia y los esfuerzos de intervención deben instaurarse en la etapa inicial de la vida, que parece representar un período crítico para la sensibilización a los alérgenos alimentarios poco tiempo después del nacimiento. Entre los factores de riesgo atópico predispuestos a la modulación destacan los siguientes: (1) alimentación con leches infantiles con proteínas enteras; (2) introducción precoz de alimentos alergénicos; (3) humo del tabaco en el entorno. Desde que en un estudio importante, realizado en 1939, se describiera una reducción significativa, 7 veces menor, del eczema en los lactantes alimentados con leche materna, se han planteado grandes dudas sobre este beneficio potencial de la lactancia materna. Entre los estudios se observaron diferencias metodológicas y limitaciones de diseño. No obstante, las complejas características inmunológicas de la leche materna y las interacciones entre la madre y el lactante pueden desempeñar también un papel determinado. ¿Afectan las diferencias genéticas de los pares lactante/madre sobre la composición de la leche materna, que pudiera influir sobre el efecto modulador de dicha leche en la aparición de trastornos alérgicos? ¿Son sensibilizantes o protectoras las concentraciones, del orden de nanogramos, de los alérgenos alimentarios hallados en la leche materna? Lo que no ofrece ninguna duda es que la leche materna es la nutrición preferida para el lactante, con una rara excepción (infección materna por el VIH), debido a sus beneficios nutricionales, inmunológicos y psicológicos. Se ha incluido como elemento importante en las normas para la prevención de alergias [1, 2]. Dado que la lactancia materna es el método nutricional recomendado para los lactantes, es más apropiado examinarla a las luces de “lo que podría perderse si no se suministrase” que con respecto a sus características preventivas de las alergias. A partir de las pruebas que presentaremos, cabe esperar 15

Tabla 1. Estudios prospectivos recientes de cohortes de nacimientos sobre el efecto de la lactancia materna sobre la atopia Estudio

Cohortes de nacimientos

Comparación

Resultado IP (IC 95%)

Kramer y cols. (2001) (Bielorrusia)

CA no seleccionado Grupo de (n ⫽ 16.491) apoyo/promoción de LM frente a controles (el 43% del grupo de intervención con LM exclusiva durante 3 meses)

Kull y cols. (2004) (Suecia)

Observación (n ⫽ 773 vs. 3.013)

LM sola ⬎4 vs. ⬍4 meses

(a) DA a los 2 años: 0,85 (0,7–1,0) (b) Prevalencia acumulada de asma a los 2 años. 0,7 (0,5–0,8) (c) Prevalencia de períodos de asma a los 4 años 0,72 (0,53–0,97)

Oddy y cols. (2003) (Australia)

Observación (n ⫽ 2.602)

LM predominante ⱖ4 vs. ⬍4 meses

Sibilancias al año y ⱖ 2 visitas de urgencia: 0,6 (0,4–0,8)

Kerkoff y cols. (2003) (Holanda)

CA de alto riesgo (n ⫽ 708)

LM sola ⱖ3 vs.⬍3 meses

DA al año: 0,4 (0,2–1,0)

Laubereau y cols. (2004) (Alemania)

CA de alto riesgo (n ⫽ 2.030 vs. 522)

LM sola ⱖ4 meses vs. FLV

DA en los 3 primeros años: 0,64 (0,45–0,90)

DA al año: 0,54 (0,31 – 0,95)

CA ⫽ Estudio controlado aleatorizado; DA ⫽ dermatitis atópica; FLV ⫽ fórmula a base de leche de vaca; IP ⫽ Indice de probabilidad; LM ⫽ lactancia materna. Revisado y reeditado con autorización de Friedman NJ, Zeiger RS. El papel de la lactancia materna en el desarrollo de alergias y asma. J Allergy Clin Immunol, en prensa.

una mayor incidencia de procesos eczematosos y respiratorios sibilantes en la primera infancia, en los lactantes de alto riesgo alimentados con leches infantiles a base de proteínas enteras y con exclusión de la leche materna. Los metaanálisis de estudios más antiguos [3, 4] y los estudios recientes de cohortes de nacimientos, bien diseñados (tabla 1), revelan pruebas razonables de que la lactancia materna exclusiva durante 4 meses como mínimo se asocia a la reducción de dermatitis 16

atópica y enfermedades respiratorias sibilantes hasta los 6 años de edad. Las pruebas que dan a entender que también es posible reducir los riesgos de aparición de alergia a las proteínas de la leche de vaca y la sensibilización atópica son más débiles. Aunque existen unos pocos estudios de observación que ponen en entredicho estos datos, no son suficientemente precisos para desestimarlos, por lo menos en la primera infancia. El efecto de la lactancia materna exclusiva sobre la atopia y el asma después de los 6 años de edad carece del respaldo de estudios suficientes para establecer conclusiones justificables. Además, las dietas de exclusión de alérgenos durante la lactancia deben seguir siendo objeto de investigación. Por último, la lactancia materna exclusiva durante un mínimo de 4 meses debe representar una piedra angular de los esfuerzos preventivos de las alergias en los lactantes, tanto de alto como de bajo riesgo, tal como recomiendan la Academia Americana de Pediatría [1] y ESPACI/ESPGHAN [2], y respaldan las pruebas presentadas en este y en otros artículos [5]. Tales recomendaciones son coherentes con los principios de no interferencia con la madre naturaleza o la instauración prematura de intervenciones no comprobadas o gravosas (dietas de lactancia). Además, la presencia de asma materna no es un impedimento para ceñirse a estas recomendaciones.

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Prevención de la atopia y la enfermedad alérgica: tipo de leche para lactantes Hugh A. Sampson

En el curso de las dos últimas décadas, la prevalencia de la enfermedad atópica ha sido creciente. Dado que la “progresión atópica” comienza en una etapa precoz de la vida, numerosos investigadores han ensayado diversas estrategias de intervención temprana, entre las que destaca el empleo de leches para lactantes, hidrolizadas, pobres en alérgenos, para prevenir la aparición de atopia. Aunque sigue siendo necesario contar con estudios definitivos, los datos actuales dejan entrever cierto número de conclusiones: (1) no se dispone de pruebas que respalden el empleo de leches para lactantes hidrolizadas en lugar de la lactancia materna exclusiva, para prevenir los trastornos atópicos; (2) si no es posible la lactancia materna exclusiva, la alimentación complementaria o exclusiva con una leche infantil hidrolizada durante los seis primeros meses de vida puede prevenir la aparición de dermatitis atópica en los lactantes de familias de “alto riesgo”; (3) no se dispone de datos suficientes para demostrar algún beneficio profiláctico derivado del uso de leches infantiles hidrolizadas para la prevención de la rinitis alérgica o el asma; (4) tampoco existen datos que demuestren la capacidad del uso exclusivo de leches infantiles hidrolizadas durante los 4 a 6 primeros meses de vida para evitar la enfermedad atópica en los lactantes de familias de “bajo riesgo”. La prevalencia de la alergia y los trastornos atópicos se ha estado incrementando durante las últimas décadas [1] y, en consecuencia, los investigadores han procurado comprender el motivo de esta elevación y elaborar estrategias encaminadas a invertir la tendencia. Se ha dedicado una considerable atención a la intervención precoz, dado que la mayoría de los niños afectos de trastornos atópicos presenta, en primer lugar, síntomas durante la lactancia y, consiguientemente, otros síntomas atópicos, es decir, la “progresión atópica” [2]. Hace unos 70 años se publicó por primera vez un artículo que dejaba entrever la 18

posibilidad de que la lactancia materna previniese el eczema [3]; desde entonces, numerosos estudios han apoyado o refutado esta afirmación. Desafortunadamente, tal como se comenta en otro artículo de este Seminario, la mayoría de estos estudios adolece de imperfecciones metodológicas serias que imposibilitan el establecimiento de conclusiones firmes. No obstante, dos recientes metaanálisis de estudios publicados entre 1966 y 2000 revelan que la lactancia materna exclusiva en el curso de los 4 primeros meses de vida puede reducir la prevalencia de dermatitis atópica [4] y asma [5] en niños con riesgo de presentar atopia, es decir, descendientes de padres atópicos. Teniendo en cuenta que no todas las mujeres pueden o desean dar el pecho, también se ha evaluado el efecto protector de las leches para lactantes alternativas. Basándose en un estudio retrospectivo que se remonta a más de 50 años [6], se ha dado a entender que las fórmulas de soja proporcionan protección frente a la enfermedad alérgica en comparación con las leches infantiles a base de proteínas de leche de vaca. No obstante, un reciente metaanálisis de estudios efectuados a partir de la década de los 60 revela claramente que las fórmulas de soja y las leches infantiles a base de proteínas de leche de vaca no son diferentes en su aptitud para prevenir la alergia alimentaria y los trastornos atópicos [7].

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¿Es posible una prevención primaria de la osteoporosis? Mary Fewtrell

La osteoporosis es una causa importante y creciente de morbilidad y mortalidad, con implicaciones significativas en los costes de asistencia sanitaria. El riesgo de osteoporosis viene determinado por la masa ósea máxima alcanzada en la madurez esquelética y la velocidad de pérdida ósea en una etapa posterior de la vida adulta. Históricamente, las estrategias para prevenir la osteoporosis se centran en reducir la pérdida ósea en la vida adulta tardía; no obstante, recientemente el enfoque predominante ha consistido en incrementar al máximo el pico de masa ósea. Aunque alrededor del 70 al 80% del pico de masa ósea está determinado genéticamente, es evidente la importancia concomitante de los acontecimientos que se producen durante la vida fetal, la lactancia y la infancia. Los datos que proceden de un cierto número de líneas de investigación confirman la posibilidad de que la osteoporosis represente una enfermedad receptiva a la prevención primaria durante la etapa inicial de la vida. Entre estos datos destacan los siguientes: (1) asociaciones entre el estado nutricional materno durante la gestación (particularmente calcio y vitamina D) y la masa ósea de la descendencia; (2) asociaciones positivas entre el peso al nacer o el peso del lactante y el tamaño óseo ulterior; (3) efecto beneficioso del crecimiento lineal durante la lactancia y la infancia sobre la masa ósea posterior y el riesgo de fractura de cadera; (4) efecto de la nutrición del lactante sobre la mineralización y el recambio óseos ulteriores, independientemente de los efectos sobre el tamaño óseo. Por ejemplo, la lactancia materna en los lactantes a término se asocia con una mayor masa ósea en la infancia, mientras que dietas subóptimas en lactantes prematuros se asocian con mayores velocidades de formación ósea durante la infancia; (5) el ejercicio con pesas durante la infancia y la adolescencia puede producir beneficios persistentes para la masa ósea y, potencialmente, para la estructura ósea; (6) el aporte complementario de sales cálcicas durante la infancia produce una reducción transitoria del remodelado óseo, si bien, en 20

general, los efectos no son persistentes. Por el contrario, el aporte complementario de calcio derivado de productos lácteos puede producir un efecto más persistente sobre los huesos y, al mismo tiempo, en gran medida anabolizante. Por lo tanto, los datos disponibles son coherentes con la posibilidad de que la osteoporosis sea evitable, por lo menos parcialmente, mediante intervenciones en la etapa inicial de la vida. Además, las magnitudes de los efectos observados en los estudios de intervención revisten un carácter que podría ser significativo en términos de salud pública, en cuanto a reducir la carga de osteoporosis. Basándonos en las pruebas actualmente disponibles, entre las medidas pragmáticas destinadas a optimizar la salud ósea a largo plazo destacan las siguientes: (1) ingestión materna suficiente de vitamina D y calcio; (2) lactancia materna e ingestión suficiente de vitamina D y minerales durante la lactancia (especialmente en los lactantes prematuros); (3) ejercicios con pesas, especialmente durante la pubertad; (4) ingestión suficiente de vitamina D y calcio durante toda la infancia. La utilidad de incrementar la ingestión de calcio por encima de los niveles recomendados específicos de la edad es dudosa. Además, la fuente de calcio (de procedencia láctea o no) puede tener una posible importancia para el desenlace; y (5) optimizar el crecimiento lineal, especialmente en grupos vulnerables. La investigación futura debe incluir: (1) seguimiento a largo plazo de ensayos de intervención existentes para determinar los efectos sobre el desenlace en la vida adulta, identificar los períodos sensibles y la especificidad de localización de las intervenciones; (2) uso de técnicas adicionales para evaluar la estructura y la resistencia óseas; (3) identificación de las interacciones entre el medio ambiente y los genes para permitir una selección de intervenciones destinadas a grupos vulnerables; (4) investigación de mecanismos potenciales.

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Nutrición y prevención del cáncer: objetivos, estrategias e importancia de las intervenciones en las etapas iniciales de la vida Stephen D. Hursting, Marie M. Cantwell, Leah B. Sansbury y Michele R. Forman

El progreso reciente en el ámbito de la carcinogénesis ha revelado varios puntos que podrían ser receptivos a estrategias de nutrición y prevención del cáncer. Los conceptos y los procesos subyacentes de carcinogénesis de etapas múltiples, denominadas de iniciación, promoción y progresión, han sido estudiados extensamente durante décadas y siguen siendo teóricamente importantes. La iniciación del tumor comienza en las células, con daño en el ADN como consecuencia de alteraciones genéticas inherentes o, más corrientemente, de alteraciones genéticas o epigenéticas espontáneas o inducidas por carcinógenos. Las alteraciones en los genes específicos modifican la reactividad de la célula iniciada en su microentorno, proporcionando por último una ventaja de crecimiento en relación con las células normales. La etapa de promoción tumoral se caracteriza por la expansión clonal de las células iniciadas debido a alteraciones en la expresión de los genes cuyos productos se asocian a hiperproliferación, apoptosis, remodelado de tejidos e inflamación [1]. Durante la etapa de progresión del tumor, las células preneoplásicas progresan a tumores invasivos a través de la expansión clonal ulterior, asociada habitualmente a alteraciones en la expresión génica y daño genético adicional causado por una inestabilidad genómica progresiva [1]. Tal como se ilustra en la figura 1, entre las posibles vías de interferencia con los acontecimientos de iniciación del tumor destacan las siguientes: (1) modificación de la activación de los carcinógenos por inhibición de las enzimas responsables de dicha activación o por depuración directa de los electrófilos y radicales libres reactivos al ADN; (2) intensificación de la desintoxicación de los carcinógenos por alteración de la actividad de las enzimas desintoxicantes; (3) modulación 22

Normal

Alteraciones genéticas y epigenéticas

Estrategias anti-iniciación • Alterar el metabolismo de los carcinógenos • Identificar la desintoxicación de los carcinógenos • Depurar electrófilos/ROS • Intensificar la reparación del ADN

Incremento de la proliferación celular Iniciado Alteraciones genéticas y epigenéticas adicionales Preneoplásico Estrategias antipromoción/antiprogresión • Depurar los ROS • Disminuir la inflamación • Suprimir la proliferación • Intensificar la apoptosis • Intensificar la inmunidad • Disuadir la angiogénesis

Neoplásico

Fig. 1. Vía de las multietapas de la carcinogénesis.

de determinados procesos de reparación del ADN. Entre las posibles vías de bloqueo de los procesos implicados en las etapas de promoción y progresión de la carcinogénesis, destacan las siguientes: (1) depuración de especies de oxígeno reactivo; (2) alteración de la expresión de los genes implicados en la transmisión de señales celulares, particularmente los que regulan la proliferación, la apoptosis y la diferenciación celulares; (3) disminución de la inflamación; (4) intensificación de la función inmunitaria; (5) supresión de la angiogénesis. Se dispone de numerosos ejemplos en la literatura, que son comentados pormenorizadamente en esta revisión, demostrativos de que los componentes alimentarios bioactivos o nutrientes quimiopreventivos pueden influir sobre una o más de estas dianas e interferir con el proceso de carcinogénesis. La finalidad de esta revisión es examinar los objetivos específicos a lo largo de la vía de la carcinogénesis de etapas múltiples, que sean receptivos a los mecanismos basados en la nutrición y a estrategias de prevención del cáncer. Aunque la influencia de las exposiciones alimentarias en las etapas iniciales de la vida sobre la carcinogénesis no ha sido bien estudiada, se discuten las pruebas procedentes de estudios en humanos y en animales de experimentación que dan a entender que la nutrición a lo largo del curso de la vida puede ejercer también un impacto importante sobre el riesgo de cáncer en fases más tardías de la vida. En 23

particular, se resume una revisión exhaustiva de la literatura sobre las exposiciones nutricionales en la etapa inicial de la vida y el cáncer de mama (el cáncer mejor estudiado hasta la fecha en relación con los factores relacionados con la nutrición en la etapa inicial de la vida). Los efectos más potentes sobre el cáncer de mama pueden contemplarse en: la duración del parto, aunque la investigación es limitada, y la velocidad de crecimiento lineal en la infancia y la adolescencia, con respecto a la cual se observan las asociaciones más coherentes [2, 3]. También destacan como factores críticos las pautas de alimentación de los lactantes y su vinculación a la diabetes de tipo 1 y, en última instancia, al cáncer [4]. En conclusión, la prevención o la inversión de los cambios genéticos y epigenéticos asociados a los procesos de iniciación y promoción de la carcinogénesis en las etapas iniciales de la vida puede tener una actividad preventiva muy superior a las intervenciones que se realicen en las etapas tardías de la vida, que actúan fundamentalmente en la etapa de progresión de la carcinogénesis, cuando ya se han acumulado alteraciones genéticas y epigenéticas múltiples. En consecuencia, el embarazo y la primera infancia destacan como intervalos críticos para intervenciones nutricionales encaminadas a prevenir el cáncer.

Bibliografía 1

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Ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga: efectos sobre desenlaces clínicos múltiples. Revisión crítica de la situación actual, las lagunas y el conocimiento Mary Fewtrell

Los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (LCPUFAs) son importantes componentes de las membranas celulares, especialmente en el sistema nervioso y la retina. No obstante, no se trata simplemente de lípidos estructurales sino de sustancias bioactivas que actúan como precursoras en la formación de eicosanoides y prostaglandinas e influyen sobre la fluidez de la membrana y la abundancia y actividad de cierto número de factores de transcripción. Los LCPUFAs son sintetizados a partir de ácidos grasos precursores de 18 carbonos, que son esenciales en la alimentación. Se adquieren a través de la placenta durante la vida fetal y, en la etapa postnatal, a partir de la leche materna. No obstante, las leches para lactantes no contenían tradicionalmente LCPUFAs preformados y se dejaba que el lactante los sintetizara a partir de los ácidos grasos precursores de 18 carbonos. En un número reducido de ensayos se ha examinado el efecto del aporte complementario de LCPUFAs maternos durante el embarazo y/o lactancia. A pesar de haberse demostrado efectos bioquímicos, las pruebas a favor de efectos sobre el desenlace funcional en el lactante son más limitadas y quedan restringidas a un posible efecto beneficioso sobre la función cognitiva a los 4 años de edad y a una reducción potencial de la gravedad de dermatitis atópica en lactantes con antecedentes familiares positivos. La mayor parte de la investigación sobre los LCPUFAs se ha centrado en la cuestión de si deben añadirse LCPUFAs preformados en las leches para lactantes. Los lactantes a término y los prematuros alimentados con leches infantiles sin adición de LCPUFAs presentan niveles menores de LCPUFAs en sus eritrocitos y de DHA en los fosfolípidos de 25

la corteza cerebral que los lactantes alimentados con leche materna. Por otra parte, los lactantes alimentados con leches infantiles suplementadas con LCPUFAs presentan mayores niveles de LCPUFAs en la sangre y los tejidos que los alimentados con leches infantiles no suplementadas. En consecuencia, existen pruebas a favor de un efecto bioquímico del aporte suplementario de LCPUFAs. No obstante, ha resultado difícil determinar la eficacia clínica del aporte suplementario de LCPUFAs en las leches para lactantes. Las actualizaciones más recientes de las Revisiones Sistemáticas de Cochrane sobre el aporte suplementario de LCPUFAs, tanto en lactantes prematuros como a término, llegan a la conclusión de la ausencia de pruebas convincentes de una mejoría persistente del desenlace visual o cognitivo en los lactantes alimentados con leches infantiles suplementadas; los beneficios transitorios del desenlace visual en los prematuros suplementados no permanecen. No obstante, la combinación de los resultados de ensayos aleatorizados en metaanálisis convencionales oculta la considerable heterogeneidad de los resultados de los estudios individuales. Los ensayos difieren en términos de selección de sujetos, tamaño de las muestras y criterios de intervención y valoración. Hasta la fecha, los seguimientos publicados son, en el mejor de los casos, a corto o a medio plazo, y se dispone de ciertos datos de que un seguimiento a más largo plazo podría revelar diferencias en el desenlace cognitivo que no están presentes o no son detectables en edades más tempranas, así como efectos sobre otros criterios de valoración clínicos, como factores de riesgo cardiovascular. Además, la estrategia utilizada para lograr el aporte suplementario de los LCPUFAs puede ser también importante: tanto la fuente de aceite utilizada como la “dosis” eficaz y la combinación de los LCPUFAs suministrados. La investigación sobre el aporte suplementario de los LCPUFAs en las leches para lactantes ha puesto al descubierto cuestiones genéricas importantes para el diseño y la evaluación de las mencionadas leches. Todas las leches infantiles suplementadas con LCPUFAs no son iguales y podría no ser prudente agruparlas genéricamente en el momento de considerar la eficacia y la seguridad. Además, si bien se han añadido LCPUFAs a las leches para lactantes con la finalidad de mejorar el desenlace cognitivo, dada su naturaleza bioactiva es plausible que la aportación suplementaria pudiera recomendarse algún día con miras a sus efectos sobre otros aspectos relacionados con la salud.

Bibliografía 1

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La ingestión perinatal de PUFAs afecta a la leptina, a la tolerancia oral en ratas neonatales y posiblemente, a la inmunorreactividad en el retraso del crecimiento intrauterino en el ser humano Lars Å. Hanson, Marina Korotkova, Mirjana Hahn-Zoric, Shakila Zaman, Aisha Malik, Rifat Ashraf, Sylvie Amu, L e o n i d P a d y u k o v, E s b j ö r n Te l e m o y Birgitta Strandvik

Los ácidos grasos poliinsaturados (PUFAs) son esenciales para diversos tejidos y funciones en el feto y el neonato, incluyendo el sistema inmunitario. Nuestros estudios indican que alteraciones en la ingestión de ácidos grasos pueden influir sobre la unidad fetoplacentaria en relación con el sistema inmunitario materno y la capacidad del neonato para desarrollar tolerancia. La alimentación de ratas lactantes con una dieta deficiente en ácidos grasos esenciales (DAGE) redujo el peso del tejido adiposo blanco y la leptina sérica en las crías durante la lactancia en comparación con los controles [1]. A las 3 semanas de edad, el ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de la leptina seguía reducido en la grasa inguinal. El suministro de una dieta isocalórica con aceite de linaza al 7% (dieta n-3) durante la gestación tardía y la lactancia redujo significativamente en la camada los niveles séricos de leptina, el peso corporal, el peso de las almohadillas adiposas inguinales y el tamaño de los adipocitos, en comparación con los animales que recibieron una dieta isocalórica con aceite de soja (dieta n-6/n-3) [2]. La leptina posee una estructura citocínica y produce efectos inmunológicos. El incremento de la leptina sérica guarda relación con un aumento de reactividad de la metacolina y la respuesta de las IgE sobre la sensibilización y puede vincular obesidad y alergia. 28

a

Aumento del espesor de la oreja (mm ⫻10⫺2) 0 Dieta

OA

n-3

⫹ ⫺

n-6/n-3

10

20

b

30

0

n-3

20

30

⫹ ⫺

*

⫹

n-6/n-3

*

⫹ ⫺

⫹ ⫺

10

HSA

⫺

n-6

Aumento del espesor de la oreja (mm⫻10⫺2)

n-6 *

⫹ ⫺

*

Fig. 1. Respuestas HTR (media ⫾ DE) frente a OA (a) y HSA (b) en la camada de madres alimentadas con dietas con diferentes relaciones de ácidos grasos n-6/n-3 y expuestas (⫹) o no (⫺) a OA por vía oral antes de la inmunización. * Significativamente diferente en el grupo expuesto a OA por vía oral con respecto al grupo no expuesto a OA dentro del grupo alimentario: p ⬍ 0,05. Comparaciones múltiples con las pruebas de Kruskall-Wallis y Dunn. OA: Ovoalbúmina; HSA: Albúmina sérica humana.

Una dieta DAGE suministrada a ratas madres durante la gestación tardía y la lactancia suprimió los anticuerpos séricos y la hipersensibilidad de tipo retardado (HTR) en las crías frente a la ovoalbúmina administrada en ratas madres lactantes [3]. El incremento del ARNm del factor ␤ de transformación del cecimiento (TGF-␤) en los ganglios linfáticos vaciados puede explicarlo, dado que también apareció tolerancia en las crías frente a un antígeno no relacionado. En el grupo control no apareció tolerancia. Suministrando a las madres la dieta n-3 mencionada anteriormente apareció tolerancia oral, tanto de HTR como de reactividad de anticuerpos séricos, frente a la ovoalbúmina y a un antígeno no relacionado (fig. 1) [4]. Alimentando a las madres con la dieta n-6/n-3, aunque las crías no llegaron a ser tolerantes, se registró también una relación muy elevada de tolerancia n-6/tolerancia n-3, aunque aparentemente por motivos de anergia. Esto da a entender que la relación n-6/n-3 en la dieta materna puede tener importancia en cuanto a la aparición y la formación de tolerancia oral en el neonato.

29

Tabla 1. Expresión del ARNm de citocinas en placentas con RCIU (con o sin complicaciones en el embarazo) y controles. Resumen de diferencias significativas (valores p) a Estudio sueco Grupos

n

Membrana caduca

Trofoblasto

IL-10

IL-8

IL-8

IL-6

IL-10 ⫹ TGF-␤

20 34 27 34 12 34

0,05 (I ⬍ C) 0,05 (P ⬍ C) NS

0,05 (I ⬎ C) 0,01 (P ⬎ C) NS

NS

NS

NS

0,05 (P ⬎ C) 0,01 (P⫹PE ⬎ C)

NS

NS

9 34 11 34 11 9

0,05 (I⫹PE ⬍ C) NS

NS

NS

0,01 (I ⬎ C) NS

NS

0,05 (I⫹PE ⬎ C) NS

NS

0,02 (I⫹PE ⬎ I⫺PE)

0,01 (I ⫹ PE ⬎ I ⫺ PE)

Placenta RCIU vs. controles RCIU ⫹ PEG vs. controles RCIU ⫹ PEG ⫹ PE vs. controles RCIU ⫹ PE vs. controles RCIU – PE vs. controles RCIU ⫹ PE vs. RCIU – PE

NS

NS

0,05 NS (P⫹PE ⬎ C) NS

b Estudio paquistaní Grupos

n

Placenta RCIU vs. controles

45 55

Membrana caduca

Trofoblasto

IL-10

IL-12

TGF-␤

IL-10

TGF-␤

0,0001 (I ⬍ C)

0,008 (I ⬍ C)

0,009 (I ⬎ C)

0,03 (I ⬍ C)

0,009 (I ⬎ C)

Madre Suero RCIU vs. controles

45 55

Lactante

IL-10

IL-12

TGF-␤

IL-10

TGF-␤

NS

NS

NS

NS

0,05 (I ⬍ C)

I ⬍ C ⫽ RCIU ⬍ control; NS ⫽ no significativo; PE ⫽ preeclampsia; PEG ⫽ pequeño para la edad gestacional; RCIU ⫽ retraso del crecimiento intrauterino; RCIU ⫹ PEG ⫽ pequeño (P); RCIU ⫹ PEG ⫹ PE ⫽ P ⫹ PE.

Medimos el ARNm de diversas citocinas en la membrana caduca y los trofoblastos de placentas normales y con retraso del crecimiento intrauterino (RCIU) de madres suecas. La citosina inmunosupresora IL-10 reveló una expresión reducida en la membrana caduca de gestaciones con RCIU (p ⬍ 0,05; tabla 1) [5]. En cambio, el ARNm de la citosina proinflamatoria IL-8 estaba elevado (p ⬍ 0,05). Si las madres también presentaban preeclampsia, la membrana caduca mostraba todavía un ARNm de IL-10 bajo pero un ARNm de IL-6 elevado 30

(p ⬍ 0,05). En los trofoblastos, el ARNm de IL-6 se hallaba significativamente elevado incluso, en ausencia de preeclampsia. La expresión del ARNm de las citocinas inmunosupresoras IL-10 y TGF-␤ fue mayor en los trofoblastos de las mujeres con RCIU y preeclampsia en comparación con las que no presentaban preeclampsia (p ⬍ 0,01). En un estudio similar realizado en Paquistán, donde la prevalencia de RCIU es del 15 al 20%, con múltiples factores de riesgo maternos entre los que se incluye subnutrición, se registró una reducción del ARNm de IL-10 (p ⬍ 0,001) e IL-12 (p ⬍ 0,008) pero un incremento del ARNm de TGF-␤ (p ⬍ 0,009) en la membrana caduca (tabla 1) [6]. En los trofoblastos, el ARNm de IL-10 fue también menor (p ⬍ 0,03), pero el ARNm de TGF-␤ fue mayor (p ⬍ 0,009). En el suero de recién nacidos con RCIU, los niveles de TGF-␤ fueron bajos (p ⬍ 0,05). Puede suceder que aparezca un mayor riesgo de RCIU si la tolerancia inmunológica materna frente a la unidad feto-placentaria no se desarrolla correctamente. Nuestros estudios en ratas dejan entrever que la relación ácidos grasos n-6/n-3 puede influir contundentemente sobre la capacidad para desarrollar tolerancia inmunológica. La capacidad deficiente para desarrollar tolerancia puede seguirse de un mayor riesgo de enfermedades autoinmunes y alérgicas. Es posible que el RCIU deba incluirse entre estos procesos, dado que los PUFAs parecen desempeñar un papel importante en el desarrollo y la función normales de la placenta y, posiblemente, en el desarrollo de una tolerancia materna adecuada para el feto.

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El papel crucial de los ácidos grasos poliinsaturados n-6 alimentarios en el desarrollo excesivo del tejido adiposo: relación con la obesidad infantil Florence Massiera, Philippe Guesnet y Gérard Ailhaud

En este artículo proponemos que, aparte de un balance energético positivo, los cambios cualitativos en la composición de ácidos grasos de las grasas puede ser responsable del incremento de la prevalencia de sobrepeso y obesidad en los niños y adultos. Desde hace tiempo se conoce el vínculo existente entre una ingestión elevada de grasas y el aumento subsiguiente de la masa adiposa. Pruebas recientes aportadas por estudios en animales de experimentación y en humanos se decantan a favor de la posibilidad de que cambios en el balance de ácidos grasos poliinsaturados (PUFAs) esenciales alteren las etapas iniciales del desarrollo del tejido adiposo, es decir, en el curso de la vida fetal y la lactancia, que son períodos en los cuales se produce la adaptabilidad y vulnerabilidad máximas a factores externos. La celularidad del tejido adiposo humano de los pacientes obesos depende de la edad de inicio de la obesidad, concretamente depende más el número de adipocitos que el tamaño de los mismos, en concordancia con el hecho de que sólo las células precursoras se dividen y que el tejido adiposo se expande espectacularmente a una edad temprana. Tanto en roedores como en humanos, los ácidos grasos de cadena larga actúan en la etapa precursora y desencadenan la formación de adipocitos. Los ácidos grasos y los eicosanoides, es decir, las prostaglandinas y leucotrienos que derivan del metabolismo del ácido araquidónico (ARA), se comportan como activadores/ligandos de PPAR␤/␥ y PPAR␥, que son expresados secuencialmente durante la diferenciación de los adipocitos. In vitro, entre los ácidos grasos alimentarios que fomentan la adipogénesis, el ARA (que deriva in vivo del metabolismo del ácido 32

linoleico (LA) o directamente de fuentes alimentarias) desempeña un papel único como precursor de la prostaciclina. El efecto adipógeno de la prostaciclina se produce sólo en el estadio precursor, dado que la producción y la expresión de ligandos del receptor funcional de la superficie celular, fosfato de inositol (FI), se interrumpe en los adipocitos maduros. Basándose en los datos in vitro, se han realizado ensayos in vivo para investigar si una dieta enriquecida con LA modula la masa adiposa. En condiciones isoenergéticas se efectuaron estudios comparativos con ratones de tipo natural (TN) y ratones invalidados para el receptor de prostaciclina de la superficie celular (ratones ip⫺/⫺). Durante los períodos de gestación y lactancia, tanto los ratones TN como los ratones ip⫺/⫺ fueron alimentados con dietas ricas en grasa, bien sea enriquecidas con un 15% de aceite de maíz (predominio de LA; dieta LA) o con 10% de aceite de maíz y 5% de aceite de perilla (predominio de LA y ácido ␣-linolénico (ALA); dieta LA/ALA). En estos estudios se demostró lo siguiente: (1) el peso de las crías de madres TN alimentadas con la dieta LA era un 40% superior una semana tras el destete que el de las crías de madres alimentadas con la dieta LA/ALA o una dieta estándar; (2) el incremento de la masa adiposa inducido por el LA no se produce en los ratones ip⫺/⫺, lo que demuestra el papel crucial que desempeña el receptor de prostaciclina en la intensificación de la adipogénesis; (3) este efecto de la dieta LA está limitado a los períodos de gestación y lactancia; es importante destacar que la diferencia de peso entre los ratones alimentados con la dieta LA y con la dieta LA/ALA se mantiene en los animales adultos. En otras palabras, los PUFAs de las series n-6 y n-3 no son equipotentes en el fomento de la adipogénesis in vitro y en el desarrollo de tejido adiposo in vivo. Dado que la composición en ácidos grasos de los lípidos del tejido adiposo es un reflejo adecuado de las grasas ingeridas y que la variación en la cantidad y la relación de PUFAs esenciales modula la síntesis de ARA y prostaglandinas en los seres humanos, se da por supuesto que también se produce una modulación de la síntesis de prostaciclina en las células precursoras adiposas. En los cambios, producidos durante décadas, en la composición en ácidos grasos de las grasas alimentarias en la leche materna y en las leches infantiles, como el incremento considerable de LA, puede recaer la responsabilidad, por lo menos en parte, del aumento espectacular de la prevalencia de sobrepeso y obesidad infantiles. Dado que después de su formación, los adipocitos presentan un recambio escaso o nulo en el organismo, la ingestión continua de comida sólida enriquecida con LA y ARA, además de una elevada ingestión de hidratos de carbono y el aumento del sedentarismo, contribuiría también al sobrepeso y la obesidad adicionales en adolescentes y adultos. 33

Las “-ómicas” en la prevención: configuración de genes, proteínas y metabolitos para un mejor conocimiento de la predisposición individual a la enfermedad M . A f f o l t e r, G . E . B e r g o n z e l l i , K . B l a s e r, S . B l u m S p e r i s e n , B . C o r t h é s y, L . B . F a y, C . G a r c í a - R o d e n a s , L . V. L o p e s , L . M a r v i n - G u y, A . M e r c e n i e r, D . M . M u t c h , A . P a n c h a u d , F. R a y m o n d , C . S c h m i d t - We b e r, A . S c h u m a n n , F. S p e r t i n i , G . Wi l l i a m s o n y M . K u s s m a n n

La dieta está evolucionando desde la alimentación de las poblaciones para proporcionar nutrientes esenciales hasta la mejoría de la salud de los individuos a través de la nutrición. La investigación nutricional moderna se centra en la promoción de la salud y la prevención de la enfermedad, en la protección frente a la toxicidad y el estrés y en la mejoría del rendimiento. La transcriptómica sirve para conferir a los marcadores proteómicos y metabolómicos una perspectiva biológica más amplia, y es adecuada para un primer “ciclo de descubrimiento” en las redes reguladoras. La metabolómica, el análisis exhaustivo de los metabolitos, es una excelente herramienta diagnóstica para la clasificación de los consumidores. La gran ventaja de esta plataforma es el análisis cuantitativo, no invasivo, de líquidos corporales humanos fácilmente accesibles, como la orina, sangre y saliva. Esta característica es también válida en cierta medida para la proteómica, con la limitación de que ésta es más compleja en términos de valores absolutos, propiedades químicas y una gama dinámica de compuestos presentes. La proteómica, en un contexto de nutrición y salud, tiene el potencial de: (a) suministrar biomarcadores para la salud y el confort; (b) revelar indicadores precoces de predisposición a la enfermedad; (c) contribuir a diferenciar a los sujetos que responden a la nutrición de 34

los que no responden; (d) descubrir componentes alimentarios bioactivos y beneficiosos. Indepedientemente del contexto de aplicación, la proteómica representa la única plataforma que suministra, no sólo marcadores de predisposición o estado, sino también objetivos de intervención. Con objeto de abordar algunos de los objetivos, que representan un reto, de la investigación nutricional impulsada por las “-ómicas”, nos hemos centrado en: (a) el efecto de la administración precoz de antibióticos sobre la maduración de los tejidos intestinales; (b) el descubrimiento de proteínas en la leche humana [1, 2]; (c) los efectos de los ácidos grasos poliinsaturados sobre la expresión génica y el perfil lipídico en el hígado [3]; (d) los biomarcadores del estrés intestinal [4]; (e) los biomarcadores de predisposición a la alergia e inducción de tolerancia; y (f) los análisis de la expresión de los genes relacionados con la inflamación [5].

Bibliografía 1

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Labéta MO, Vidal K, Rey-Nores JE y cols: Innate recognition of bacteria in human milk is mediated by a milk-derived highly expressed pattern recognition receptor, soluble CD14. J Exp Med 2000;191:1807–1812. Panchaud A, Kussmann M, Affolter M: Rapid enrichment of bioactive milk proteins and iterative, consolidated protein identification by MudPIT technology. Proteomics 2005, en prensa. Mutch D, Grigorov M, Berger A y cols: An integrative metabolism approach identified stearoyl-CoA desaturase as a target for an arachidonate-enriched diet. FASEB J 2005;19:599–601. Marvin-Guy L, Lopes LV, Affolter M y cols: Proteomics of the rat gut: analysis of the myenteric plexus-longitudinal muscle preparation. Proteomics 2005, en prensa. Gunderson KL, Kruglyak S, Graige MS y cols: Decoding randomly ordered DNA arrays. Genome Res 2004;14:870–877.

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Ponentes

Prof. Dennis M. Bier USDA/ARS Chilren’s Nutrition Center 1100 Bates Street Houston, TX 77030 EE.UU. Tel. ⫹1 713 798 7022 Fax ⫹1 713 798 7022 E-Mail [email protected]

Prof. Lars Å. Hanson Department Clinical Immunology Göteborg University Guldhedsgatan 10 SE–41346 Göteborg Suecia Tel. ⫹46 31 342 4916/4996 Fax ⫹46 31 342 4621 E-Mail [email protected]

Prof. Bengt Björkstén National Institute of Environmental Medicine IMM Division of Physiology Karolinska Institutet SE–17177 Stockholm Suecia Tel. ⫹46 8 52 48 69 56 Fax ⫹46 8 30 06 19 E-Mail bengt.bjorksten@ admin.ki.se

Prof. Stephen D. Hursting National Cancer Institute Cancer Prevention Fellowship Program Office of Preventive Oncology Division of Cancer Prevention Executive Plaza North Room 3109, MSC 7361 6130 Executive Boulevard Bethesda, MD 20892-7361, EE.UU. Tel. ⫹1 301 402 7001 Fax ⫹1 301 402 4863 E-Mail [email protected]

Dr. Mary Fewtrell MRC Childhood Nutrition Research Centre Institute of Child Health 30 Guilford Street London, WC1N 1EH Reino Unido Tel. ⫹44 207 905 2389/2251 Fax ⫹44 207 831 9903 E-Mail m.fewtrell@ ich.ucl.ac.uk 36

Dr. Anja Kroke Research lnstitute of Child Nutrition Rheinische Friedrich-WilhelmsUniversität Bonn, Heinstueck 11 DE–44225 Dortmund, Alemania Tel. ⫹49 231 79 22 10 17 Fax ⫹49 231 71 15 81 E-Mail [email protected]

Dr. Martin Kussmann Nestec Ltd. c/o Nestlé Research Center PO Box 44 CH–1000 Lausanne 26, Suiza Tel. ⫹41 21 785 9572 Fax ⫹41 21 785 9486 E-Mail Martín.Kussmann@ rdls.nestle.com

Prof. Zvi Laron Endocrinology and Diabetes Research Unit Schneider Children’s Medical Center of Israel 14 Kaplan Street 49202 Petach Tikva, Israel Tel. ⫹972 3 925 3610 Fax ⫹972 3 535 1295 E-Mail [email protected]

Prof. Alan Lucas MRC Childhood Nutrition Research Centre Institute of Child Health 30 Guilford Street London WCN 1EH, Reino Unido Tel. ⫹44 20 7242 9789 Fax ⫹44 20 7831 0488 E-Mail [email protected]

Dr. Claudio Maffeis Clinica Pediatrica Policlinico A.B. Rossi Piazzale L.A. Scuro, 10 IT–37134 Verona Italia Tel. ⫹39 45 807 4385 Fax ⫹39 45 820 0993 E-Mail [email protected]

Dr. Florence Massiera Laboratoire ‘Développement du Tissu Adipeux’ Centre de Biochimie – CNRS UMR 6543 Parc Valrose – Faculté des Sciences FR–06108 Nice Cedex 2, Francia Tel. ⫹33 4 92 07 64 39 Fax ⫹33 4 92 07 64 04 E-Mail [email protected]

Prof. Hugh A. Sampson Jaffe Food Allergy Institute Mount Sinai School of Medicine Box 1198, New York, NY 10029–6574, EE.UU. Tel. ⫹1 212 241 5548 Fax ⫹1 212 426 1902 E-Mail [email protected]

Dr. Atul Singhal MRC Childhood Nutrition Research Centre Institute of Child Health 30 Guilford Street London WC1N 1EH Reino Unido Tel. ⫹44 20 7905 2389 Fax ⫹44 20 7831 9903 E-Mail [email protected]

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Dr. Andrea von Berg Forschungsinstitut an der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin des MarienHospital Wesel Pastor-Janssen-Strasse 8–38 DE–46463 Wesel, Alemania Tel. ⫹49 281 104 1179/1664 Fax ⫹49 281 319 1659 E-Mail [email protected]

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Dr. Robert S. Zeiger Kaiser Permanente Medical Center Department of Allergy-Immunology 7060 Clairemont Mesa Boulevard San Diego, CA 92111 EE.UU. Tel. ⫹1 858 573 5408 Fax ⫹1 858 573 5251 E-Mail [email protected]