TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C Situación Actual y Perspectivas Futuras

7 de mayo 2015

Silvio Ragozzino

Further DAA combos available within 2016-17 Fixed dose combination of two or three DAAs

Pangenotipic (±) Grazoprevir (MK 5172)

Pangenotipic Samatasvir Elbasvir (IDX) (MK 8742) 2nd generation 2nd generation NS5A inh NS5A inh

GS 5816 2nd generation NS5A inh.

Sofosbuvir

Nucleotide 2nd generation polymerase inh. protease inh. IDX 21437 or 459 - Ultra-short therapy 4-6 wks) Polymerase Inh.- >95% SVR for all pts.

- Pangenotypic - One-pill regimen, no RBV

Pangenotipic

BMS 791325 Polymerase Inh.

Asunaprevir Protease inh.

Pangenotipic (?)

ACH-3422 Polymerase Inh.

Daclatasvir NS5A inh.

ACH-3102 Sovaprevir (ACH-1625 Protease inh.

NS5A inh.

Herramientas terapéuticas presentes y futuras

Genotipos y subtipos del VHC

Esquemas terapéuticos

 Importancia de la infección por virus C  Estructura del virus C  Novedades terapéuticas  Perspectivas futuras

Porque es actualidad

Porque es una enfermedad muy prevalente

Europe 8.9 million 1 (1.03%)

1, 2, 3 The Americas 13.1 million (1.7%)

4

Western Pacific 62.2 million 1, 3 (3.9%)

3 4

Asia: 6

3 1,3

1

4 Africa 31.9 million (5.3%) 4,5

Eastern Mediterranean 21.3 million (4.6%)

Southeast Asia 32.3 million (2.15%)

Common Genotype

World Health Organization. Hepatitis C: global prevalence: update. 2003. Farci P, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:103-126. Wasley A, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:1-16.

• Prevalencia mundial 2,2-3%: 130-170 millones de personas • Mecanismo de transmisión parenteral

Porque es una enfermedad internística

Hasta un 40% de los pacientes HCV presenta manifestaciones extrahepáticas1

1Cacoub,

Medicine (Baltimore) 2000

Hepatitis C - autoinmunidad

Crioglobulinemia mixta

Síndrome de Sjögren (SS)

 Sialotropismo del VHC  Criterio de exclusión para el diagnóstico de SS primario (EU-USA 2002, ACR 2012)

Otras manifestaciones autoinmunes: tiroiditis, hepatitis autoinmune, etc.

HCV y cancerogénesis

• Linfoma no Hodgkin de células B

• Estimulación crónica del sistema inmunitario • Prevalencia de HCV entre pacientes con B-LNH 15%

Virus C

Dianas terapéuticas

Liang, NEJM 2013

Un poco de historia… • Años 60: reposo en cama, dieta nutritiva, uso prudente de medicamentos • 1989: aislamiento y caracterización del VHC 1ª Gen. Antivirales de Acción Directa

100 80 60

2011

Peg-IFN 2001

Ribavirina IFN standard 1991

1996

40

34

70+

55 42

39

16

20 6 0

IFN

IFN

6 m

12 m

IFN/RBV IFN/RBV PegIFN PegIFN/ PegIFN/ RBV RBV/ 6 m 12 m 12 m 12 m AAD

Interferón-α + Ribavirina    

Tasa de RVS: 40-50% en G1, 70-80% en G2-3 Tratamientos largos: 48 semanas Infusión subcutánea: peg-IFNα semanal Efectos colaterales: toxicidad hematológica, alopecia, síndrome pseudogripal, anorexia, depresión, alteraciones endocrinológicas  Contraindicaciones: cardiopatía, convulsiones, patología autoinmune relevante, síndrome depresivo mayor, cirrosis descompensada  Factores predictores de respuesta: genotipo, carga viral, polimorfismo IL28B, daño histológico, edad, sexo, raza, comorbilidades

ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA

INHIBIDORES DE LA PROTEASA NS3/4A

INHIBIDORES DE LA NS5A

previr

asvir

INHIBIDORES DE LA POLIMERASA NS5B: buvir

INHIBIDORES DE LA PROTEASA NS3/4A previr

1º generación: Telaprevir Boceprevir Simeprevir Asunaprevir Faldaprevir Danoprevir Paritaprevir/r Vaniprevir BMS 650052 GS 9251/56 MK 5172 ACH 2684

TELAPREVIR / BOCEPREVIR Falta de eficacia en algunos pacientes: genotipos ≠ 1; nulos cirróticos, TT

Elevado número de comprimidos. Régimen de dosificación complejo Aumentan los efectos secundarios de la biterapia Muchas interacciones medicamentosas

Alto coste

1-4

4-8

8-12

12-16

16-20

20-24

24-28

28-32

32-36

36-40

40-44

44-48

48-52

52-56

56-60

60-64

64-68

68-72

telaprevir Coste Promedio

37.500 €

TVR

 Todos los pacientes

37.500 €

IFN/RBV

1-4

4-8

8-12

12-16

16-20

20-24

24-28

RVS

28-32

32-36

36-40

40-44

44-48

48-52

52-56

56-60

60-64

64-68

68-72

boceprevir Coste Promedio

43.900 €  Todos los pacientes

BCP IFN/RBV

43.900 €

RVS

INHIBIDORES DE LA PROTEASA NS3/4A previr

2ª generación

Simeprevir Asunaprevir Faldaprevir Danoprevir Paritaprevir/r Vaniprevir BMS 650052 GS 9251/56 MK 5172 ACH 2684

• Poligenotípicos. Mejor para 1b • Más potentes • Activos frente a cepas con R a otros IP. Mayor barrera genética • Una vez al día • Más seguros. • Regímenes más cortos y libres de IFN.

SIMEPREVIR (SMP) • 150 mg/día 12-24 semanas • Multigenotípico: G1b / G1a sin Q80K / 2 / 4 • ES: Fotosensibilidad, rash, elevación bilirrubina • Barrera genética alta • No recomendado si fracaso previo de IP de 1ª gen. • Estudios en naive / pretratados con biterapia / VIH • No experiencia en cirrosis B y C de Child • Se ha combinado con IFNα, RBV, Sofosbuvir, y daclatasvir

INHIBIDORES DE LA NS5A asvir 1ª G: Daclatasvir (BMS) Ledipasvir (Gilead) Ombitasvir (ABT-267)

2ª G: Samatasvir GS 5816 ACH 3102 MK 8742

• • • • • •

Pangenotípicos Potentes Una vez al día Baja barrera genética Seguros Regímenes más cortos y libres de INF

DACLATASVIR (DCV) • Inhibidor de la NS5A • Pangenotípico: 1, 2, 3, 4, 5, y 6 • 60 mg/d 12-24 semanas

• ES: No destacables • Barrera genética baja • Experiencia en naive, en G1 pretratados con doble y triple terapia, en todos los estadios de fibrosis.

INHIBIDORES DE LA POLIMERASA NS5B: A. DE NUCLEÓSIDOS buvir

Sofosbuvir Mericitabina

• • • • • •

Pangenotípicos Potentes Una vez al día Alta barrera genética Seguros Regímenes más cortos y libres de INF

SOFOSBUVIR (SFV) • Inhibidor de la polimerasa NS5B análogo de nucleósido • Pangenotípico: 1, 2, 3, 4, 5, y 6 (peor actividad frente a G1b) • 400 mg/d 12-24 semanas

• ES: No destacables • No desarrollo de variantes resistentes en fracasos • Estudios en naive, pretratados con doble y triple terapia, en

todos los estadios de fibrosis y en VIH • Combinación con otros AAD • No experiencia en pacientes con aclaramiento 90%

 Tratamientos largos

12 semanas

 Infusión subcutánea

Terapia oral

 Efectos colaterales

Excelente perfil de seguridad

 Contraindicaciones

Para todos

Edlin et al., 2014

• Desarrollo de nuevas moléculas • Individuación de las combinaciones más adecuadas de AAD 452

S. Pol, M. Corouge / Médecine et maladies infectieuses 44 (2014) 449–454

limitation of treatment, at least in less wealthy countries than Northern Europe or the United States (around 35,000 euros for direct costs only) and the number of pills: 6 for telaprevir and 12 for boceprevir, to be taken every 8 or 12 hours during a high-fat meal, in addition to the 4 or 6 pills of ribavirin. These 2 oral antiviral agents were the first stage of the thera• Regímenes libres deofIFN RBV peutic revolution and remained the standard care forygenotype 1 (mainly 1a and 1b) infections in 2013. They were particu• necessary Reducción la duración del larly for patients de presenting with cirrhosis, extensive fibrosis or intermediate fibrosis, and with hepatic comorbidities (excessive alcohol consumption, overweight) promoting a rapid tratamiento (6-8 semanas) progression of fibrosis [4]. Progress has been made so rapidly that these triple therapies were no longer recommended as of January 2014, in American or German guidelines; whereas in Italy reimbursement was accepted only in spring 2013, and in Portugal it was accepted only in the first trimester 2014.

Fig. 4. Recent and planned history of hepatitis C virus treatments. Histoire récente et prévue des progrès thérapeutiques dans le traitement du virus de l’hépatite C.

Pol et al., 2014

Elementos claves para el futuro

 Programas eficientes de cribado

 Educación sobre el riesgo de transmisión del VHC  Desarrollo e implementación de un plan estratégico global  Sostenibilidad económica de las nuevas terapias  Estudio del perfil de resistencia farmacológica  Incentivos para la investigación y el desarrollo de vacunas Adaptado de Barth et al., 2015

Vacuna HCV Barreras: • heterogeneidad genética del VHC • falta de un modelo animal adecuado para estudios preclínicos • esfuerzo limitado por parte de las industrias farmacéuticas Respuesta anticorpal: alta variabilidad de las glicoproteínas víricas

Respuesta celular: células T de memoria específica para VHC Vectores virales (adeno y vaccinia virus): estudios de fase I y fase I/II

Some of the measures will be more difficult to implement than others, and some may not be feasible in the near term.

BUT NONE IS BEYOND THE GRASP OF A NATION THAT HAS, IN TIMES OF NEED, MARSHALED PRODIGIOUS RESOURCES IN PURSUIT OF ITS GOALS. Edlin et al., 2014

¡GRACIAS!