ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA Estudio de bioequivalencia de dos formulaciones orales de Atorvastatina (comprimidos 40 mg) en voluntarios sanos (ITHUEC-ATO/05-1) Este apartado constituye la parte fundamental de este módulo sobre la documentación clínica, puesto que se trataba de demostrar la bioequivalencia de dos lotes de Atorvastatina 40 mg, comprimidos recubiertos, unos correspondientes al lote ATV4003 preparado por Alter y el otro, lote 0442015 S de Zarator de Pfizer (Tratamiento B) (Tabla IV)

Formulación, Dosis y Lotes Formulación

Dosis

Lote

Caducidad

Atorvastatina PHARMAGENUS

Comprimidos recubiertos con película

40 mg

ATV40-03

Julio 2008

Zarator7

Comprimidos recubiertos con película

40 mg

0442015 S

Diciembre 2007

Tabla IV

El estudio de bioequivalencia se llevó a cabo en 36 voluntarios sanos no fumadores, de ambos sexos (18 mujeres y 18 hombres), con edades comprendidas entre 18 y 45 años, con un índice de Quetelet (IQ= peso (kg)/ Talla2 (m)) comprendido entre 20 y 30. El estudio se realizó entre Mayo y Junio del 2005. La bioequivalencia in vitro ha sido demostrada previamente, como se muestra en el módulo 2.3. El diseño del Ensayo, que se ha realizado tras administración en dosis única de las sustancias, es adecuado. Se llevó a cabo en la Unidad de Ensayos Clínicos del Servicio de Farmacología Clínica del Hospital Universitario de la Princesa, siendo el investigador principal el Dr. Francisco Abad Santos. Este diseño corresponde a un ensayo en Fase I, abierto, simple ciego, con asignación aleatoria de la secuencia de tratamiento en bloques de 4, cruzado en 2 períodos y un periodo de lavado de 7 días y dosis única. En la secuencia I, se administró primero el tratamiento A (Atorvastatina Pharmagenus), comprimidos de 40 mg en dosis única (a las 8:00 a.m.) y luego el tratamiento B (Zarator7, Pfizer), comprimidos de 40 mg administrados a las 8:00 a.m.), en la secuencia II se administró en primer lugar el

tratamiento B y en segundo lugar el tratamiento A. El período de lavado ("wash-out") entre los dos tratamientos A y B fue de 7 días, que supera las cinco semividas que son preceptivas como mínimo. La elección de la dosis de 40 mg es adecuada ya que como la Atorvastatina presenta una cinética lineal se podría elegir cualquier dosis para el estudio de la bioequivalencia; se eligió la dosis de 40 mg y no la de 80 mg, al ser esta última una dosis menos utilizada y por tanto con menor experiencia clínica. En relación al tamaño muestral se considera adecuado el incluir 36 sujetos ya que de acuerdo a los datos publicados en la literatura científica, los coeficientes de variación interindividual para el AUC de Atorvastatina oscilan entre 18 y 20% y para la Cmax entre 26% y 39% (Koytchev y col., 2004). Se realizó el cálculo del tamaño muestral necesario para detectar unas diferencias mínimas entre ambos preparados del 20%, con un poder del 80% y un error alfa de 0.05, de acuerdo a los criterios de bioequivalencia habitualmente aceptados por las Autoridades Sanitarias y se obtuvo un valor para el AUC de 24 sujetos si las medias de las dos formulaciones eran iguales y de 32 sujetos si las medias se diferenciaban en un 5%. Teniendo en cuenta las posibles pérdidas de sujetos, se decidido incluir en nuestro estudio 36 voluntarios sanos para demostrar bioequivalencia entre las dos formulaciones de atorvastatina. La obtención de muestras de sangre (10 ml) se realizó a los siguientes tiempos: basal (antes de recibir el fármaco), 20 min, 40 min, 1h, 1.5h, 2h, 2.5h, 3h, 3.5h, 4h , 5h, 6h, 7h, 8h, 10h, 12h, 24h y 48h tras la administración de cada uno de los preparados. Se midió la tensión arterial y la frecuencia cardiaca antes de la administración de la dosis y a las 2 y 4 horas después de ésta; antes de la toma de la medicación y a las 4 horas después de la administración del fármaco se realizó un ECG. En las muestras de sangre obtenidas durante cada período del estudio, se han determinado las concentraciones plasmáticas de Atorvastatina por medio de cromatografía de LC/MS/MS. Para el análisis de bioequivalencia entre las dos formulaciones, la variable principal fue el área bajo la curva (AUC), calculada desde 0 a  (AUC0-), que resulta de la suma de AUC a partir de las concentraciones medidas (AUC0-t), calculada mediante el método trapezoidal, y del AUC desde la última concentración medida a  (AUC t -), calculada como el cociente C/k, siendo C la última concentración detectable y k la pendiente de la recta obtenida mediante regresión lineal a partir de los puntos correspondientes a la fase de eliminación del fármaco. Se analizaron la Tmax y la Cmax, ambas obtenidas

directamente a partir de los resultados de concentraciones plasmáticas. También se analizó el AUC0-∞, AUC0-t, Cmax y Tmax de orto-hidroxi-atorvastatina, como variables secundarias. En este estudio se realizó un análisis intermedio, cuando completaron el estudio 12 voluntarios, con el fin de comprobar si la nueva formulación presentaba unas características farmacocinéticas similares a la formulación de referencia, ya que en un ensayo clínico previo con la formulación de 80 mg, se encontró bioequivalencia para AUC pero no para Cmax. De acuerdo a la corrección de Bonferroni, para no aumentar el riesgo de falsos positivos por la realización de un mayor número de análisis, en vez de un intervalo de confianza del 90% como se usa habitualmente en los estudios de bioequivalencia, se ha empleado un intervalo del 95% para este análisis intermedio. En el análisis intermedio se consideraron tres supuestos: si se demostraba que las dos formulaciones eran bioequivalentes de acuerdo a los criterios definidos, se interrumpirá el estudio sin la necesidad de incluir un mayor número de sujetos. Si en el análisis intermedio la relación de AUC y/o Cmax no estaba incluida entre 85 y 115, se interrumpirá el estudio porque la nueva formulación no era la adecuada. Y si no se cumplían ninguno de estos dos criterios se continuaría el estudio para incluir otros 24 sujetos y los 36 sujetos se analizarían conjuntamente; este último supuesto fue el que aconteció: la relación de medias (test/referencia) para el AUC fue del 107.76 con unos intervalos de confianza al 95% de 90.11-128.7% y para la Cmax la relación de medias fue de 104,71% con unos IC al 95% de 76.00-144.27, por lo que se continuo el estudio hasta completar los 36 voluntarios. Siguiendo los criterios de la FDA y la EMEA, las dos formulaciones se considerarán bioequivalentes si los intervalos de confianza estándar del 90% de los parámetros farmacocinéticos con transformación logarítmica están comprendidos para el AUC entre 80 y 125. Como la variabilidad intraindividual para la Cmax es muy alta (38%), de acuerdo a los criterios de Boddy et al., 1995 se amplio el intervalo de aceptación de bioequivalencia a 75-133 para la Cmax, como permite la EMEA. La Cmax y AUC se probó con la hipótesis siguiente: H0: μT / μR  θ1 ó μT / μR  θ2 H1: θ1 < μT / μR < θ2

(Bioinequivalencia) (Bioequivalencia)

μT es la media de los valores paramétricos de la preparación problema (Atorvastatina Pharmagenus) y μR la media de los valores paramétricos de la preparación de referencia (Zarator7 de Pfizer). μT / μR es la relación o coeficiente.

LnAUC: LnCmax

θ1 = 0,8 θ1 = 0,75

θ2 = 1,25 θ2 = 1,33

La Tmax se probó con la hipótesis siguiente: H0: μT - μR 0,3 μT H1: μT - μR < 0,3 μT

(Bioinequivalencia) (Bioequivalencia)

Estos resultados se presentaron como unos índices (100 % * μT/μR) y como intervalos de confianza del 95%. Resultados Los resultados de los parámetros farmacocinéticos deducidos de las concentraciones plasmáticas de Atorvastatina Pharmagenus y Zarator7 pueden verse en la Tabla V y VI. Las curvas concentración/tiempo, para Atorvastatina y su metabolito, con cada uno de los preparados, se muestran en las figuras 5 y 6, respectivamente.

Niveles de Atorvastatina en plasma tras administración en dosis única

Concentración (ng/ml)

35 30

Zarator

25

Atorvastatina ALTER

PHG

20 15 10 5 0 0

2

4

6

8

10

12

14

Tiempo (horas)

Figura 5

16

18

20

22

24

Niveles de Orto-atorvastatina en plasma tras administración en dosis única

Concentración (ng/ml)

24 20

Zarator

16

PHG Atorvastatina ALTER

12 8 4 0 0

2

4

6

8

10

12

14

Tiempo (horas) Figura 6

16

18

20

22

24

Atorvastatina Pharmagenus

Zarator®

Cmax (ng/ml) Media Desv. Estándar

21.02 14.53

22.50 13.56

AUC0-t (ng.h/ml) Media Desv. Estándar

77.63 39.26

75.77 26.69

AUC0- (ng.h/ml) Media Desv. Estándar

82.40 39.90

81.37 30.47

AUC extrapolada (%) Media Desv. Estándar

6.74 3.97

7.39

Tmax (horas) Media Desv. Estándar

1.36 1.44

0.93 0.66

t½ (horas) Mediana Desv. Estándar

6.27 1.94

6.40 2.07

MRT (horas) Media Desv. Estándar

8.92 2.18

8.81 1.90

Clearance (L/h) Media Desv. Estándar

588.42 257.96

548.24 168.82

Vd (L) Media Desv. Estándar

5211.81 2693.90

4913.57 1889.47

Parámetros Farmacocinéticos

4.15

Tabla V. Datos Farmacocinéticos de Atorvastatina PHARMAGENUS y Zarator®.

La variabilidad intersujetos de los parámetros farmacocinéticos de Atorvastatina fue ligeramente mayor con la formulación test que con la de referencia: coeficiente de variación para el AUC 48% y para la Cmax 69%, comparado con un 37% y 60%, respectivamente. La media de los parámetros farmacocinéticos principales para determinar la bioequivalencia fueron similares con ambas formulaciones, se encontraron diferencias en el AUC del 1,3% y en la Cmax del 6.6%. El ANOVA no detecto efecto secuencia ni periodo para el AUC, Cmax y Tmax.

Atorvastatina Pharmagenus

Zarator®

Cmax (ng/ml) Media Desv. Estándar

12.57 7.35

13.92 8.14

AUC0-t (ng.h/ml) Media Desv. Estándar

93.59 40.87

94.08 40.22

AUC0- (ng.h/ml) Media Desv. Estándar

100.95 41.12

102.37 40.43

AUC extrapolada (%) Media Desv. Estándar

8.15 4.39

9.14

Tmax (horas) Media Desv. Estándar

1.95 1.83

1.55 1.36

t½ (horas) Mediana Desv. Estándar

7.81 2.62

8.02 2.67

MRT (horas) Media Desv. Estándar

11.59 2.63

11.61 2.98

Clearance (L/h) Media Desv. Estándar

457.73 171.59

444.71 153.20

Vd (L) Media Desv. Estándar

5029.17 2209.30

5045.20 2204.57

Parámetros Farmacocinéticos

5.20

Tabla VI. Datos Farmacocinéticos del Orto-OH-Atorvastatina a partir de Atorvastatina PHARMAGENUS y Zarator®.

La variabilidad intersujetos de los parámetros farmacocinéticos del metabolito fue muy similar en ambas formulaciones, para el AUC y Cmax estuvo en el 40 y 58,5%, respectivamente y para la Tmax cercano al 90%. Las diferencias encontradas entre los parámetros fundamentales de bioequivalencia para el metabolito, con ambas formulaciones, fueron del 1,4% para el AUC y del 9.7% para la Cmax. Tampoco se observo efecto secuencia ni efecto periodo. Para Atorvastatina, el porcentaje de AUC extrapolado fue del 7% (2,18% – 20,72%), por

tanto estuvo ligeramente por encima del 20% que es el limite marcado por las agencias reguladoras. Esto fue debido a un solo sujeto tanto en la formulación test como en la de referencia. Para el metabolito orto-OH-atorvastatina el porcentaje de AUC extrapolado fue del 9%, con un rango de 1,46%– 26,24%, por encima del 20% que es el límite marcado por las agencias reguladoras, en solo dos sujetos con la formulación de referencia, Zarator (20.66 y 26.24). En la tabla VII y VIII se resume el análisis estadístico de bioequivalencia, para Atorvastatina y su metabolito, mostrando el intervalo de confianza (IC) clásico para una significación estadística del 90% (formulación test/formulación de referencia). Este intervalo de confianza se calculó mediante una aproximación paramétrica, excepto para la Tmáx que se realizó mediante aproximación no paramétrica, ya que se trata de una variable discontinua. Todos los cálculos se hicieron usando los datos transformados logarítmicamente.

Parameter

Ratio (Test/Reference)

Classical confidence interval (90%) (Test/Reference)

ln (AUC0-)

97.13

88.62 -106.47

ln (AUC0-t)

97.83

88.60 -108.02

ln (Cmax)

89.67

76.99-104.45

Tmax

115.5

99.3-142.5

T1/2

97.69

90.06-105.97

Tabla VII Análisis de bioequivalencia para Atorvastatina Parameter

Ratio (Test/Reference)

Classical confidence interval (90%) (Test/Reference)

ln (AUC0-)

97.98

92.15 -104.18

ln (AUC0-t)

99.11

92.67 -106.00

ln (Cmax)

91.60

80.49-103.60

Tmax

106.9

97.6-132.3

T1/2

97.11

87.89-107.30

Tabla VIII Análisis de bioequivalencia para el metabolito orto-hidroxi-Atorvastatina

Como se muestra en las tablas Atorvastatina PHARMAGENUS ha demostrado ser bioequivalente a Zarator, ya que los intervalos de confianza al 90% de la relación de medias, para el fármaco patrón y el metabolito activo, se encuentran dentro de los límites marcados para bioequivalencia: 80-125 para el AUC y 75-133 para la Cmax; sin embargo,

para el metabolito, el cual representa el 70% del efecto hipolipemiante de la Atorvastatina, la relación de medias para la Cmax estuvo dentro de los limites estándar 80-125. La ampliación del rango del intervalo de confianza para la Cmax se hizo de acuerdo a las recomendaciones de la EMEA, las cuales puntualizan que: "en algunos casos puede ser aceptado un intervalo más amplio. El intervalo se debe definir prospectivamente, por ejemplo 0.75-1.33, y se debe justificar teniendo en cuenta que no sea previsible ninguna preocupación sobre la eficacia o seguridad para los pacientes que cambien entre formulaciones". Los resultados obtenidos en el estudio de bioequivalencia realizado en 36 voluntarios sanos comparando Atorvastatina Pharmagenus con Zarator (40 mg) se presentan en las tablas VII y VIII. Como se puede comprobar, los intervalos para el AUC del fármaco original y del metabolito activo y la Cmax del metabolito se encuentran dentro de los límites de aceptación de bioequivalencia (0.80-1.25). El intervalo para la Cmax de Atorvastatina (0.77-1.04) está ligeramente por debajo del límite 0.80-1.25, pero dentro del límite más amplio que permite la EMEA 0.75-1.33. A continuación se exponen los motivos por los que creemos que se debe aceptar un intervalo más amplio para la Cmax de Atorvastatina y, por lo tanto, las formulaciones se deben considerar bioequivalentes. 1. Atorvastatina muestra una alta variabilidad intrasujeto en la Cmax (superior al 30%). Los datos obtenidos de la bibliografía indican una variabilidad intrasujeto de la Cmax entre el 26 y el 39% (Koytchev y col., 2004). En un estudio de bioequivalencia, cruzado, con dos periodos, no se puede calcular directamente la variabilidad intraindividual, pero puede ser estimada a partir del error medio cuadrado ("error mean square") del ANOVA (Chen y col., 2000). Aunque este término no representa la variabilidad intrasujeto "pura", que se podría estimar a partir de un estudio en el que se administre de forma repetida la misma formulación, el error medio cuadrado es el término de varianza adecuado para calcular los intervalos de confianza para la diferencia entre las medias de las formulaciones. En nuestro estudio, la variabilidad intrasujeto de los datos de AUC y Cmax se expresa como el coeficiente de variación en porcentaje que se ha estimado a partir de la desviación estándar intrasujeto (raíz cuadrada del error medio cuadrado) de ln(AUC) y ln(Cmax) (Chen y col., 2000).Los resultados de nuestro estudio concuerdan bastante bien con los de los estudios publicados, siendo la variabilidad intrasujeto de la Cmax de Atorvastatina superior a la de los otros parámetros y en casi todos los casos es superior al 25% que utilizan muchos autores para definir un fármaco como de alta variabilidad. En nuestro estudio la variabilidad intrasujeto para la Cmax fue del 38,26% y 33.9% para el patrón y el metabolito, respectivamente.

La determinación de bioequivalencia para fármacos de alta variabilidad es un problema difícil de resolver porque hay pocas probabilidades de satisfacer los criterios de aceptación habituales (0.80-1.25) en un diseño típico de dos periodos con un número moderado de sujetos. Por esta razón, si existe una gran variabilidad, la EMEA permite un intervalo más amplio para la Cmax. La ampliación de los límites de bioequivalencia en el caso de fármacos de alta variabilidad fue propuesta de forma cuantitativa por Boddy et col., (Boddy y col., 1995). Estos autores explicaban el motivo para expandir los límites de aceptación del siguiente modo: para un fármaco con un coeficiente de variación del 10%, las AUC intraindividuales oscilarán entre 82% y 122% de la media. Sin embargo, para fármacos altamente variables con coeficientes de variación del 40%, las AUC intraindividuales oscilarán entre 45% y 223% de la media (Boddy y col., 1995). Este mismo razonamiento se podría aplicar a la Cmax. Una diferencia de un 25% en las medias de formulaciones representa un cambio sustancial de la distribución para fármacos de baja variabilidad, pero para fármacos altamente variables las dos distribuciones todavía se solapan en gran medida. Por lo tanto, una diferencia media entre dos formulaciones que es pequeña con respecto a este rango de valores intraindividuales puede no ser de importancia y los límites de aceptación deben ser ampliados en consecuencia. Estos autores presentan una justificación para el ensanchamiento de los límites de aceptación para bioequivalencia media y proporcionan una estimación de los límites de aceptación en función de la variabilidad intrasujeto: por ejemplo, para un coeficiente de variación intrasujeto del 29.4% proponen unos límites de aceptación de 0.75-1.34. Como en nuestro caso la variabilidad intrasujeto para la Cmax está muy por encima del 30%, podemos considerar plenamente justificado aceptar un intervalo de bioequivalencia de 0.75-1.33 y nuestros resultados se encuentran dentro de estos límites. Otros autores han sugerido otras soluciones para establecer procedimientos para la evaluación de bioequivalencia con fármacos de alta variabilidad, y especialmente para el caso de la Cmax (Tothfalusi y col., 2001; Tothfalusi y col., 2003; Tothfalusi y Endrenyi 2003). Así, Tothfalusi y Endrenyi proponen una bioequivalencia media escalada, y Tothfalusi y col proponen un segundo criterio restringiendo la ratio de las medias geométricas estimadas a 0.80-1.25. En este caso, el factor aplicado para escalar o expandir los límites de bioequivalencia utiliza la varianza residual estimada del modelo de ANOVA habitual, pero obtienen resultados similares al método de Boddy y col. Por ejemplo, cuando el coeficiente de variación es mayor del 30%, establecen unos intervalos entre 0.76 y 1.31 (Tothfalusi y Endrenyi 2003). Habitualmente existe una mayor variabilidad para la Cmax que para el AUC, porque la Cmax se obtiene a partir de mediciones puntuales mientras que el AUC es calculado a partir de un análisis compuesto de todas las observaciones. Por lo tanto, la evaluación de este parámetro se analiza de forma más flexible por algunas autoridades reguladoras como la EMEA. La autoridad canadiense (Canadian Health Protection

Branch) también es menos estricta para la Cmax y solamente requiere que la ratio de la Cmax esté entre 0.80 y 1.25, y las autoridades sudafricanas aceptan un intervalo más amplio basado en el coeficiente de variación: para coeficientes de variación de 10 a 30% los límites de bioequivalencia requeridos son 0.80-1.25, pero si el coeficiente de variación es mayor del 30% proponen escalar los límites de bioequivalencia con relación al valor del coeficiente de variación. La autoridad norteamericana FDA también está preocupada sobre este aspecto. En un informe reciente considera fármacos de alta variabilidad aquellos que presentan coeficientes de variación intrasujeto (Cmax y/o AUC) del 30% o superiores (DiLiberti, 2005). Los criterios de bioequivalencia actuales no son adecuados para fármacos de alta variabilidad porque la variabilidad de una dosis a otra en el mismo paciente es mucho mayor que la anchura de los criterios. Los fármacos de alta variabilidad son fármacos de índice terapéutico ancho, es decir, tienen una curva dosis respuesta poco profunda y amplios márgenes de seguridad; por lo tanto, la modificación de los criterios de aceptación de bioequivalencia para fármacos altamente variables, para reducir el número de sujetos en los estudios de bioequivalencia, se puede establecer sin perjudicar la eficacia ni la seguridad. En los últimos años, se han hecho varias sugerencias para intentar solucionar el problema de los límites de bioequivalencia para fármacos de alta variabilidad, pero todavía no hay consenso sobre el método más adecuado. En general, estas propuestas se basan bien en la reducción del nivel del intervalo de confianza o bien en un aumento de la anchura de los límites de equivalencia, o bien en ambos. Los límites de aceptación pueden ser escalados con relación al tamaño de la variabilidad intrasujeto. Como ejemplo, cuando la variabilidad intrasujeto es de 35%, los límites de aceptación pueden ser ampliados a 0.71-1.40, muy similar al propuesto por Boddy y col. 2. Otra razón para aceptar un intervalo más amplio para la Cmax de Atorvastatina es que no se modifica el efecto terapéutico porque no hay una buena correlación entre la Cmax y el efecto. Esto se debe principalmente a que el Atorvastatina ejerce su efecto en el hígado, donde inhibe el enzima HMG CoA reductasa, por tanto la cantidad de fármaco que alcanza la circulación sistémica no es muy importante. Además, sufre un extenso metabolismo hepático y se transforma en sus orto y para-hidroxilados metabolitos, de los cuales el orto-OH es el que alcanza niveles plasmáticos más altos. In vitro, el 70% de la actividad farmacológica de la Atorvastatina depende de estos metabolitos (Malhotra y Goa, 2001). De hecho, las concentraciones plasmáticas de los metabolitos hidroxilados se correlacionan mejor con el efecto hipolipemiante mantenido que las concentraciones de Atorvastatina; así la t½ plasmática de Atorvastatina es de 12-14 horas mientras que la del efecto inhibidor del HMG CoA reductasa llega hasta 30 horas (Lea y McTavish, 1997).

Si tenemos en cuenta que el metabolito activo es el responsable del 70% del efecto terapéutico podríamos deducir que es más importante demostrar bioequivalencia para las concentraciones de orto-OH-atorvastatina que de Atorvastatina. Como se observa en la tabla VIII, en el caso del orto-OH-atorvastatina, se cumplen los criterios de aceptación de bioequivalencia 0.80-1.25 tanto para la Cmax como para el AUC. Por otro lado, Atorvastatina se utiliza como tratamiento crónico y la variabilidad en la Cmax no es clínicamente relevante en estado de equilibrio. Una de las variables secundarias del estudio fue la evaluación de la posible influencia del sexo sobre los parámetros farmacocinéticos de Atorvastatina y su metabolito ortohidroxilado; en este aspecto se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre hombres y mujeres en el AUC y la Cmax, siendo ambos valores mayores en las mujeres; no se observaron diferencias entre sexo en la vida media. Todos estos hallazgos pueden ser debidos al menor peso y menor índice de masa corporal de las mujeres. A la vista de estos resultados podemos concluir que las dos formulaciones son bioequivalentes en velocidad y magnitud, ya que los intervalos de confianza de los parámetros fundamentales para establecer bioequivalencia, AUC0-t, AUC0- y Cmáx, están dentro de los límites establecidos. Durante el estudio se produjeron 51 acontecimientos adversos (AA), de los cuales, solamente 2 estuvieron relacionados con el tratamiento. Ambos efectos adversos (cefalea y molestia abdominal con nauseas) ocurrieron con el fármaco de referencia (Zarator) y fueron de intensidad leve. Todos ellos se encuentran documentados con arreglo a las normas establecidas en el protocolo del ensayo.

Conclusiones de bioequivalencia En este estudio se han comparado los parámetros farmacocinéticos de absorción y biodisponibilidad de Atorvastatina PHARMAGENUS y Zarator a dosis de 40 mg en un estudio de dosis única. Las curvas medias de las concentraciones plasmáticas frente al tiempo de Atorvastatina mostraron perfiles muy similares en ambas formulaciones. Queda demostrado que Atorvastatina PHARMAGENUS 40 mg es bioequivalente a Zarator 40 mg y ambos productos se toleraron de manera similar.

Las dos formulaciones son bioequivalentes porque el intervalo de confianza del AUC de Atorvastatina y su metabolito orto-OH y de la Cmax de este último son mucho más estrechos que los limites de bioequivalencia habituales (0.80-1.25), y el intervalo de confianza de la Cmax de Atorvastatina está dentro de los límites recomendados por la EMEA (0.75-1.33) para los fármacos de alta variabilidad como es Atorvastatina. En el caso del Atorvastatina, una pequeña diferencia en la Cmax no es clínicamente relevante porque el principal responsable del efecto terapéutico son sus metabolitos hidroxilados, principalmente su metabolito activo orto-OH-atorvastatina.

Justificación de la prueba de bioequivalencia de Atorvastatina PHARMAGENUS 40 mg, para Atorvastatina PHARMAGENUS 10, 20 y 80 mg Según las guidelines de la EMEA, dos preparados farmacéuticos con el mismo principio activo, que solamente difieran en la cantidad de principio activo (por ejemplo: Atorvastatina PHARMAGENUS 40 mg y Atorvastatina PHARMAGENUS 10, 20 y 80 mg), pueden considerarse bioequivalentes al fármaco original, (Zarator 10, 20, 40 y 80 mg), si una sola de las preparaciones ha demostrado ser bioequivalente (en nuestro caso Atorvastatina PHARMAGENUS 40 mg, con Zarator 40 mg), siempre y cuando se cumplan los siguientes requisitos: 11

La farmacocinética del principio activo es lineal. Los parámetros farmacocinéticos de Atorvastatina, administrada en dosis única en un rango de dosis de 10 a 40 mg, muestran claramente un incremento lineal con la dosis (Malhotra y Goa, 2001). Un estudio más reciente ha demostrado la farmacocinética lineal de Atorvastatina en un rango de dosis entre 40 y 80 mg, tanto en administración única como tras dosis repetidas, sin acumulación del fármaco en el organismo (Lins y col., 2003).

2º

La relación entre sustancia activa y excipientes es la misma: En nuestro caso, en la siguiente tabla se muestra la relación de excipientes y principio activo de los preparados de Atorvastatina PHARMAGENUS. Como se observa en la tabla, la relación de excipientes con el principio activo se mantiene, cumpliéndose este segundo requisito.

Cantidad de Excipientes y Principio Activo de Atorvastatina PHARMAGENUS mg/comprimido 10 mg

20 mg

40 mg

80 mg

Atorvastatina Lactosa monohidrato Celulosa microcristalina Polisorbato 80 Hidroxipropilcelulosa Croscarmelosa Butilhidroxianisol Fosfato trisódico Estearato Magnésico

31

10 61,291 20,000 1.000 0,500 3,000 0,100 3,000 0,70

20 122,582 40,00 2,000 1,000 6,000 0,200 6,000 1,500 Tabla IX

40 245,164 80,000 4,000 2,000 12,000 0,400 12,000 3,000

80 490,328 160,000 8,000 4,000 24,000 0,800 24,000 6,000

Ambos preparados son fabricados por el mismo laboratorio y en el mismo sitio de producción. Atorvastatina PHARMAGENUS, en todas sus presentaciones será fabricada en Laboratorios ALTER S.A., C/ Mateo Inurria 30, 28036-Madrid.

41

Uno de los preparados ha pasado la prueba de bioequivalencia con el fármaco original. Atorvastatina PHARMAGENUS 40 mg ha demostrado ser bioequivalente con Zarator 40 mg.

51

Bajo las mismas condiciones, la velocidad de disolución de ambos preparados, in vitro, es la misma. Esto queda demostrado en la documentación químico-farmacéutica aportada, que se plasma en el parte analítico que acompaña este estudio conteniendo los resultados de los ensayos de disolución de los lotes del fármaco en ensayo y el de referencia.