1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO LEVOFLOXACINO APOTEX AG 500 mg comprimidos recubiertos con película EFG. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA LEVOFLOXACINO APOTEX AG 500 mg comprimidos: cada comprimido contiene 513 mg levofloxacino hemidrato, equivalente a 500 mg de levofloxacino. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1 3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película.

LEVOFLOXACINO APOTEX AG 500 mg comprimidos: comprimidos recubiertos con película de color anaranjado, alargados, biconvexos y ranurados. El comprimido se puede dividir en mitades iguales. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1. Indicaciones terapéuticas LEVOFLOXACINO APOTEX AG está indicado en adultos para el tratamiento de las siguientes infecciones leves o moderadas, cuando son debidas a microorganismos sensibles al levofloxacino:

• •

• • • •

Sinusitis bacteriana aguda (diagnosticada adecuadamente según las recomendaciones nacionales y/o locales de tratamiento de infecciones del tracto respiratorio). Exacerbación aguda de la bronquitis crónica (diagnosticada adecuadamente según las recomendaciones nacionales y/o locales de tratamiento de infecciones del tracto respiratorio).

Neumonía adquirida en la comunidad. Infecciones complicadas del tracto urinario incluyendo pielonefritis. Prostatitis bacteriana crónica. Infecciones de piel y tejidos blandos.

Antes de prescribir LEVOFLOXACINO APOTEX AG, deben tomarse en consideración las recomendaciones nacionales y/o locales sobre el uso adecuado de fluorquinolonas. 4.2. Posología y forma de administración LEVOFLOXACINO APOTEX AG se administra una o dos veces al día. La dosis depende del tipo y de la gravedad de la infección así como de la sensibilidad del patógeno causal probable. Duración del tratamiento: La duración del tratamiento varía según la evolución de la enfermedad (ver tabla adjunta). Al igual que con otros antibióticos, la administración de levofloxacino deberá continuarse durante un mínimo de 48 a 72 horas después de que el paciente permanezca sin fiebre o se haya demostrado la erradicación bacteriana. Forma de administración: Los comprimidos deben tragarse sin masticar, con una cantidad de líquido suficiente. Pueden partirse por la ranura para ajustar la dosis. Pueden tomarse durante o entre las comidas. Los comprimidos deben tomarse como mínimo dos horas antes o después de la administración de sales de hierro, antiácidos o sucralfato, ya que podría reducirse su absorción (ver sección 4.5). CORREO ELECTRÓNICO [email protected]

C/ CAMPEZO, 1 – EDIFICIO 8 28022 MADRID

Posología: Las dosis recomendadas levofloxacino son las siguientes: Dosis en los pacientes con la función renal normal (aclaramiento de creatinina > 50 ml/min): Indicación

Pauta posológica diaria (según gravedad) 500 mg una vez al día 250 mg a 500 mg una vez al día 500 mg una o dos veces al día

Duración del tratamiento 10-14 días 7-10 días 7-14 días

Sinusitis aguda Exacerbación aguda de bronquitis crónica Neumonía adquirida en la comunidad Infecciones complicadas del tracto 250 mg una vez al día 7-10 días urinario incluyendo pielonefritis Prostatitis bacteriana crónica 500 mg una vez al día 28 días Infecciones de piel y tejidos blandos 250 mg una vez al día o 500 mg 7-14 días una o dos veces al día

Dosis en pacientes con alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina ≤ 50 ml/min):

250 mg/24 h

Pauta posológica 500 mg/24 h

500 mg/12 h

Aclaramiento de Dosis inicial: 250 mg Dosis inicial: 500 mg Dosis inicial: 500 mg creatinina 50-20 ml/min Después: 125 mg/24 h Después: 250 mg/24 h Después: 250 mg/12 h 19-10 ml/min Después: 125 mg/48 h Después: 125 mg/24 h Después: 125 mg/12 h < 10 ml/min (incluyendo Después: 125 mg/48 h Después: 125 mg/24 h Después: 125 mg/24 h hemodiálisis y DPCA)1 1: No se precisan dosis adicionales tras hemodiálisis o diálisis peritoneal continua ambulatoria (DPCA). Dosis en pacientes con alteración de la función hepática: No es necesario ajustar la dosis, ya que el levofloxacino no se metaboliza principalmente en el hígado y se elimina fundamentalmente por vía renal. Dosis en ancianos: No es necesario ajustar la dosis en ancianos, salvo en caso de alteración de la función renal (ver en sección 4.4 Prolongación del intervalo QT). En niños: Levofloxacino está contraindicado en niños (ver sección 4.3.). 4.3. Contraindicaciones Levofloxacino no debe administrarse en caso de: • • • • • •

Pacientes con hipersensibilidad a levofloxacino, otras quinolonas o a alguno de los excipientes. Pacientes con epilepsia. Pacientes con antecedentes de trastornos tendinosos relacionados con la administración de fluoroquinolonas. Niños o adolescentes en fase de crecimiento. Embarazo. Mujeres en periodo de lactancia. MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos sanitarios

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo Levofloxacino puede que no sea el tratamiento más adecuado en los casos más graves de la neumonía pneumocócica. Las infecciones nosocomiales debidas a P. aeruginosa pueden precisar tratamiento combinado. Tendinitis y rotura de los tendones: Raramente puede aparecer tendinitis, esto frecuentemente afecta al tendón de Aquiles, pudiendo llegar a producirse rotura del tendón. El riesgo de tendinitis y de rotura del tendón es mayor en pacientes ancianos y en pacientes que estén en tratamiento con corticosteroides. Debido a esto, estos pacientes deberán ser estrechamente monitorizados si se les prescribe levofloxacino. Se debe advertir a todos los pacientes que en caso de sentir dolor en los tendones deberán consultar inmediatamente con su médico. En caso de sospecha de tendinitis, deberá suspenderse inmediatamente el tratamiento e iniciarse el tratamiento apropiado en el tendón afectado (p. ej., inmovilización). Enfermedad asociada a Clostridium difficile: La aparición de diarrea durante o tras el tratamiento con levofloxacino, en especial si es grave, persistente y/o sanguinolenta, podría ser síntoma de enfermedad asociada a Clostridium difficile, cuya forma más grave es la colitis pseudomembranosa. En caso de sospecha de colitis pseudomembranosa, deberá suspenderse inmediatamente la administración de levofloxacino y los pacientes deberán tratarse inmediatamente con medidas de soporte y/o tratamiento específico (p. ej., vancomicina oral). En esta situación clínica se encuentran contraindicados los productos que inhiben el peristaltismo. Pacientes con predisposición a la presentación de convulsiones: Levofloxacino está contraindicado en pacientes con antecedentes de epilepsia y, al igual que con otras quinolonas, deberá utilizarse con extrema precaución en los pacientes predispuestos a presentar convulsiones, como pacientes con lesiones del sistema nervioso central preexistentes, en tratamiento concomitante con fenbufen y fármacos antiinflamatorios no esteroideos similares o con fármacos que disminuyen el umbral convulsivo, como la teofilina (ver sección 4.5.). Pacientes con deficiencia en la G-6-fosfato deshidrogenada: Los pacientes con defectos latentes o manifiestos en la actividad de la glucosa-6-fosfato deshidrogenada pueden tener una mayor tendencia a presentar reacciones hemolíticas cuando son tratados con agentes antibacterianos quinolónicos, y, por lo tanto, levofloxacino debe ser usado con precaución en estos pacientes. Pacientes con alteración renal: La dosis de levofloxacino deberá ajustarse en pacientes con alteración renal, dado que levofloxacino se elimina fundamentalmente por vía renal. Reacciones de hipersensibilidad Levofloxacino puede causar reacciones de hipersensibilidad graves y potencialmente mortales (p.ej. angioedema y shock anafiláctico), ocasionalmente tras la administración de la primera dosis (ver sección MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos sanitarios

4.8). Los pacientes deben interrumpir el tratamiento inmediatamente y contactar a su médico o acudir a urgencias, los cuales tomarán las medidas urgentes necesarias. Hipoglucemia Como ocurre con todas las quinolonas, se han descrito hipoglucemias, normalmente en pacientes que reciben tratamiento concomitante con agentes hipoglucemiantes orales (p.ej. glibenclamida) o con insulina. En estos pacientes diabéticos, se recomienda un estrecho seguimiento de la glucosa en sangre (ver sección 4.8).

Prevención de la fotosensibilización: Aunque la fotosensibilización es muy rara con levofloxacino, se recomienda que los pacientes no se expongan innecesariamente a la luz solar potente o a los rayos UV artificiales (p.ej., lámparas solares, solarium), a fin de prevenir la fotosensibilización. Pacientes tratados con antagonistas de la Vitamina K: Debido al posible aumento en las pruebas de la coagulación (PT/INR) y/o hemorragia en pacientes tratados con levofloxacino, en combinación con un antagonista de la vitamina K (p.ej., warfarina), cuando estos fármacos se administren concomitantemente se deberán controlar las pruebas de la coagulación (ver sección 4.5.). Reacciones psicóticas Se han descrito reacciones psicóticas en pacientes que reciben quinolonas, incluido levofloxacino. En casos muy raros, a veces después de una dosis única de levofloxacino, han derivado en pensamientos suicidas y comportamiento autolesivo (ver sección 4.8). En caso de que el paciente desarrolle estas reacciones, el uso de levofloxacino debe interrumpirse y tomar las medidas apropiadas. Se recomienda precaución si levofloxacino va a ser administrado en pacientes psicóticos o en pacientes con historial de enfermedad psiquiátrica.

Prolongación del intervalo QT Las fluoroquinolonas, incluyendo levofloxacino, deben usarse con precaución en pacientes con factores de riesgo conocidos de prolongación del intervalo QT, tales como: • Síndrome congénito de intervalo QT largo. • Uso concomitante de fármacos de los que se conoce su capacidad de prolongar el intervalo QT (por ejemplo antiarrítmicos clase IA y III, antidepresivos tricíclicos y macrólidos). • Desequilibrio electrolítico no corregido (por ejemplo hipopotasemia, hipomagnesemia). • Ancianos. • Enfermedad cardiaca (por ejemplo insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, bradicardia) (ver en sección 4.2 Dosis en ancianos, sección 4.5., 4.8. y 4.9.). Neuropatía periférica Se han descrito casos de neuropatía periférica sensorial o sensitivomotora en pacientes en tratamiento con fluoroquinolonas, incluido levofloxacino, que pueden presentarse poco tiempo después del inicio del tratamiento. Se deberá interrumpir el tratamiento con levofloxacino si el paciente presenta síntomas de neuropatía para prevenir la aparición de un estado irreversible. Opiáceos En pacientes tratados con levofloxacino la determinación de opiáceos en orina puede dar resultados falsos positivos. Se deberá confirmar el resultado positivo a opiáceos por algún otro método más específico. MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos sanitarios

Alteraciones hepatobiliares Se han descrito casos de necrosis hepática con fallo hepático amenazante para la vida en pacientes que reciben levofloxacino, principalmente en pacientes con enfermedades de base graves, p.ej., sepsis (ver sección 4.8). Se debe avisar a los pacientes para que suspendan el tratamiento y contacten con su médico si presentan signos y síntomas de enfermedad hepática, tales como anorexia, ictericia, orina oscura, prurito o abdomen sensible.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Sales de hierro, antiácidos que contienen magnesio o aluminio: La absorción de levofloxacino disminuye significativamente cuando se administran concomitantemente con levofloxacino sales de hierro o antiácidos que contienen magnesio o aluminio. Se recomienda que no se tomen preparados que contengan cationes divalentes o trivalentes, como sales de hierro, o antiácidos que contengan magnesio o aluminio durante las 2 horas anteriores o posteriores a la administración de levofloxacino (ver sección 4.2.). No se han observado interacciones con el carbonato cálcico. Sucralfato: La biodisponibilidad de levofloxacino disminuye significativamente cuando se administra junto al sucralfato. En caso de que el paciente deba recibir tratamiento conjunto con los dos fármacos, se recomienda administrar el sucralfato 2 horas después de la administración de levofloxacino (ver sección 4.2.). Teofilina, fenbufen o fármacos antiinflamatorios no esteroideos similares: Aún cuando en un ensayo clínico no se hallaron interacciones farmacocinéticas entre levofloxacino y teofilina, podría producirse una marcada disminución del umbral convulsivo en la administración concomitante de quinolonas con teofilina, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, u otros agentes que disminuyen dicho umbral. Las concentraciones de levofloxacino fueron aproximadamente un 13% más elevadas en presencia de fenbufen que cuando se administró sólo levofloxacino. Probenecid y cimetidina: Probenecid y cimetidina tienen un efecto estadísticamente significativo en la eliminación de levofloxacino. El aclaramiento renal de levofloxacino se vio reducido por cimetidina (24%) y probenecid (34%). Esto se debe a que ambas sustancias pueden bloquear la secreción tubular renal de levofloxacino. De todas maneras, en las dosis utilizadas en el estudio, las diferencias estadísticamente significativas observadas en la farmacocinética probablemente no tienen relevancia clínica. Se debe tener precaución al administrar levofloxacino conjuntamente con fármacos que afectan la secreción tubular renal como probenecid y cimetidina, especialmente en pacientes con alteración de la función renal. Otra información relevante: Se han llevado a cabo estudios de farmacología clínica para investigar las posibles interacciones farmacocinéticas entre levofloxacino y otros fármacos prescritos habitualmente. La farmacocinética de levofloxacino no se altera de forma clínicamente relevante cuando se administra el producto junto con los siguientes fármacos: carbonato cálcico, digoxina, glibenclamida, ranitidina. Ciclosporina: La vida media de ciclosporina se incrementó en un 33%, cuando se administró conjuntamente con levofloxacino. Antagonistas de la vitamina K: Se han notificado incrementos en las pruebas de la coagulación (PT/INR) y/o de la hemorragia que pueden ser graves, en pacientes tratados con levofloxacino en combinación con un antagonista de la MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos sanitarios

vitamina K (p.ej., warfarina). Por lo tanto las pruebas de la coagulación deberían controlarse en aquellos pacientes que estén en tratamiento con antagonistas de la vitamina K. Fármacos con capacidad de prolongar el intervalo QT

Levofloxacino, así como otras fluoroquinolonas, deben usarse con precaución en pacientes que estén tomando otros medicamentos que prolonguen el intervalo QT (por ejemplo antiarrítmicos clase IA y III, antidepresivos tricíclicos y macrólidos) (ver en sección 4.4. Prolongación del intervalo QT). Alimentos: No se producen interacciones clínicamente relevantes con los alimentos. Por tanto, los comprimidos de levofloxacino pueden administrarse sin necesidad de tener en cuenta la ingesta de alimentos.

4.6. Embarazo y lactancia Embarazo: Los estudios de reproducción en animales no pusieron de manifiesto datos significativos de toxicidad. De todas maneras, dada la ausencia de datos en humanos, levofloxacino no deberá utilizarse en la mujer embarazada, debido al riesgo, demostrado experimentalmente, de lesión de los cartílagos que soportan el peso en el organismo en desarrollo observado con las fluoroquinolonas (ver sección 4.3. y 5.3.). Lactancia: Dada la ausencia de datos en humanos, levofloxacino no deberá utilizarse en mujeres en periodo de lactancia, debido al riesgo, demostrado experimentalmente, de lesión por fluoroquinolonas de los cartílagos que soportan el peso en el organismo en desarrollo (ver sección 4.3. y 5.3.). 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Algunas reacciones adversas (p.ej., mareo/vértigo, somnolencia, alteraciones visuales) podrían disminuir la capacidad de los pacientes para concentrarse y reaccionar y, por tanto, constituir un riesgo en aquellas situaciones en las que estas capacidades sean especialmente importantes (p.ej., al conducir un vehículo o utilizar maquinaria). 4.8. Reacciones adversas La información que se presenta a continuación se basa en los datos de estudios clínicos en más de 5.000 pacientes y en la amplia experiencia post-comercialización. Las reacciones adversas están descritas según la clasificación órgano-sistémica MedDRA a continuación. Se ha utilizado la siguiente escala de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y casos aislados. En cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente. Infecciones e infestaciones Poco frecuentes: Infecciones fúngicas (y proliferación de otros microorganismos resistentes). Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Poco frecuentes: Leucopenia, eosinofilia. Raros: Trombocitopenia, neutropenia. Muy raros: Agranulocitosis. Frecuencia no conocida: Pancitopenia, anemia hemolítica. MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos sanitarios

Trastornos del sistema inmunológico Muy raros: Shock anafiláctico (ver sección 4.4.) Las reacciones anafilácticas y anafilactoides en ocasiones pueden producirse incluso tras la primera dosis Frecuencia no conocida: Hipersensibilidad (ver sección 4.4.) Trastornos del metabolismo y de la nutrición Poco frecuente: Anorexia. Muy raros: Hipoglucemia, particularmente en pacientes diabéticos (ver sección 4.4.) Trastornos psiquiátricos: Poco frecuentes: Insomnio, nerviosismo Raros: Trastornos psicóticos, depresión, confusión, agitación, ansiedad. Muy raros: Reacciones psicóticas con comportamiento autolesivo, incluyendo ideas suicidas o intentos de suicidio (ver sección 4.4), alucinaciones. Trastornos del sistema nervioso Poco frecuentes: Mareos, cefalea, somnolencia. Raros: Convulsiones, temblor, parestesia. Muy raros: Neuropatía periférica sensorial o sensitivomotora, disgeusia incluyendo ageusia, parosmia incluyendo anosmia. Trastornos oculares Muy raros: alteraciones visuales Trastornos del oído y del laberinto Poco frecuente: Vértigo Muy raros: Hipoacusia Frecuencia no conocida: Tinnitus Trastornos cardíacos Raro: taquicardia. Frecuencia no conocida: Prolongación del QT del electrocardiograma (ver en sección 4.4. Prolongación del intervalo QT y sección 4.9.) Trastornos vasculares Rara: Hipotensión Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Raros: Broncoespasmo, disnea Muy raro: Neumonitis alérgica Trastornos gastrointestinales Frecuentes: Diarrea, náuseas Poco frecuentes: Vómitos, dolor abdominal, dispepsia, flatulencia, estreñimiento Raros: Diarrea hemorrágica, que, en casos muy raros, puede ser indicativa de enterocolitis, incluida colitis pseudomembranosa. Trastornos hepatobiliares Frecuentes: Aumento de enzimas hepáticas (ALT/AST, fosfatasa alcalina, GGT) Poco frecuente: Aumento de bilirrubina en sangre Muy raro: Hepatitis MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos sanitarios

Frecuencia no conocida: Ictericia y daño hepático severo, incluyendo casos con insuficiencia hepática aguda, principalmente en pacientes con enfermedades graves subyacentes (ver sección 4.4.). Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Poco frecuentes: Rash, prurito Raro: Urticaria Muy raros: Edema angioneurótico, reacción de fotosensibilidad. Frecuencia no conocida: Necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, hiperhidrosis. Algunas veces pueden tener lugar reacciones mucocutáneas tras la primera dosis. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Raros: Trastornos tendinosos (ver sección 4.4) incluido tendinitis (p.ej., tendón de Aquiles), artralgia, mialgia. Muy raros: Rotura de tendón (ver sección 4.4). Esta reacción adversa puede producirse dentro de las 48 horas del comienzo del tratamiento y puede ser bilateral. Debilidad muscular, que puede ser especialmente importante en pacientes con miastenia gravis.

Frecuencia no conocida: Rabdomiolisis. Trastornos renales y urinarios Poco frecuentes: Aumento de la creatinina en sangre Muy raros: Insuficiencia renal aguda (p.ej., debido a nefritis intersticial) Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Poco frecuente: Astenia Muy raro: Pirexia Frecuencia no conocida: Dolor (incluyendo dolor de espalda, dolor torácico y en las extremidades). Otras reacciones adversas que han sido asociadas con la administración de fluoroquinolonas incluyen: -

Síntomas extrapiramidales y otros trastornos de la coordinación muscular, Vasculitis por hipersensibilidad, Crisis de porfiria en pacientes con porfiria.

4.9. Sobredosis De acuerdo con los estudios de toxicidad animal o con los estudios clínicos farmacológicos llevados a cabo con dosis supra-terapéuticas, los signos más importantes que cabe esperar tras una sobredosis aguda de levofloxacino son alteraciones del sistema nervioso central, tales como confusión, mareo, alteración de la consciencia y crisis convulsivas, aumentos del intervalo QT así como reacciones de tipo gastrointestinal, como náuseas y erosiones de la mucosa. En caso de que se produjera una sobredosis, deberá instituirse tratamiento sintomático. Debería llevarse a cabo monitorización ECG, por la posibilidad de prolongación del intervalo QT. Pueden administrarse antiácidos para proteger la mucosa gástrica. La hemodiálisis, incluyendo diálisis peritoneal y DPCA no son efectivas para eliminar el levofloxacino. No existe un antídoto específico. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1. Propiedades farmacodinámicas MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos sanitarios

Grupo farmacoterapeútico: quinolonas antibacterianas,fluoroquinolonas. Código ATC: J01MA12. Levofloxacino es un agente antibacteriano sintético de la familia de las fluoroquinolonas y es el enantiómero S (-) de la sustancia racémica ofloxacino. Mecanismo de acción: Como agente antibacteriano fluoroquinolónico, levofloxacino actúa sobre el complejo ADN-ADN girasa y sobre la topoisomerasa IV. Relación PK/PD El grado de actividad bactericida de levofloxacino depende del ratio de la concentración máxima en suero (Cmax) o el área bajo la curva (AUC) y la mínima concentración inhibitoria (MCI). Mecanismo de resistencia

El principal mecanismo de resistencia es debido a una mutación de gyr-A. Existe una resistencia cruzada in vitro entre levofloxacino y otras fluoroquinolonas. Debido al mecanismo de acción, generalmente no hay resistencia cruzada entre levofloxacino y otras familias de agentes antibacterianos. Puntos de corte de la sensibilidad: El EUCAST recomendó puntos de corte de MCI para levofloxacino, separando organismos sensibles de los de sensibles intermedia, y estos últimos de los resistentes. Estos se presentan en la siguiente tabla para la determinación de MCI (mg/l). Puntos de corte clínicos EUCAST para levofloxacino (2006-06-20) Patógeno Enterobacteriacae Pseudomonas spp. Acinetobacter spp. Staphylococcus spp. S.pneumoniae 1 Streptococcus A,B,C,G

Sensible ≤1 mg/l ≤1 mg/l ≤1 mg/l ≤1 mg/l ≤2 mg/l ≤1 mg/l

Resistente >2 mg/l >2 mg/l >2 mg/l >2 mg/l >2 mg/l >2 mg/l

≤1 mg/l >1 mg/l H.influenzae M.catarrhalis 2 Non-species related ≤1 mg/l >2 mg/l 3 breakpoints 1 El punto de corte S/I aumentó de 1,0 a 2,0 para evitar dividir la distribución CMI de cepas salvajes. Los puntos de corte se refieren a altas dosis de terapia. 2 las cepas con valores de MCI por encima del punto de corte S/I son muy raras o no se han descrito. La identificación y los test de sensibilidad para estos aislados debe repetirse y si se confirma el resultado, el asilado debe enviarse a un laboratorio de referencia. 3 Se han determinado puntos de corte no relacionados con la especies en base a datos farmacocinéticos/farmacodinámicos y son independientes de las distribuciones de MCI de distintas especies. Únicamente se utilizan para aquellas especies que no tienen un punto de corte especie-específico y no debe usarse para aquellas especies en las que no está recomendado las pruebas de sensibilidad ni para aquellas especies para las cuales no existe suficiente evidencia de que la especie en cuestión es una MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos sanitarios

buena diana (Enterococcus, Neisseria, Gram negativos anaeróbicos) Los Estándards de Laboratorio Clínico del Comité Nacional de EEUU (ELCCN) preliminares recomendaron unos puntos de corte de CMI para levofloxacino, separando los organismos sensibles de los de sensibilidad intermedia y estos últimos de los resistentes. A continuación se presentan para el ensayo de MCI (µg/ml) o ensayo de difusión en disco (diámetro de zona –mm- usando un disco de 5µg de levofloxacino). Puntos de corte de MCI y en difusión de disco para levofloxacino según CLSI (M100-S17, 2007): Patógeno Enterobacteriaceae

Sensible Resistente ≤2 µg/ml ≥8 µg/ml ≥17 mm ≤13 mm Non ≤2 µg/ml ≥8 µg/ml Enterobacteriaceae. ≥17 mm ≤13 mm ≤2 µg/ml ≥8 µg/ml Acinetobacter spp. ≥17 mm ≤13 mm ≤2 µg/ml ≥8 µg/ml Stenotrophomonas ≥17 mm ≤13 mm maltophilia ≤1 µg/ml ≥4 µg/ml Staphylococcus spp. ≥19 mm ≤15 mm ≤2 µg/ml ≥8 µg/ml Enterococcus spp. ≥17 mm ≤13 mm ≤2 µg/ml H.influenzae ≥17 mm M.catarrhalis 1 ≤2 µg/ml ≥8 µg/ml Streptococcus ≥17 mm ≤13 mm pneumoniae ≤2 µg/ml ≥8 µg/ml beta-hemolytic ≥17 mm ≤13 mm Streptococcus 1 La ausencia o rara existencia de cepas resistentes excluye definir otras categorías que no sean «sensible». Para cepas que muestren resultados sugerentes del tipo « nosensible», la identificación del organismo y los ensayos de sensibilidad antimicrobiana deben ser confirmados por un laboratorio de referencia usando el método de dilución CLSI.

Espectro antibacteriano: La prevalencia de resistencias para las especies determinadas puede variar geográficamente y con el tiempo, y es preferible la información local sobre resistencias, particularmente en el tratamiento de infecciones graves. Si fuese necesario, se debería buscar la opinión de un experto cuando la prevalencia local de resistencia es tal que la utilidad de un agente en algunos tipos de infección es cuestionable. Especies sensibles normalmente Bacterias Aeróbicas Gram-positivas Staphylococcus aureus* methicillin-sensible Staphylococcus saprophyticus Streptococci, group C and G Streptococcus agalactiae MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos sanitarios

Streptococcus pneumoniae * Streptococcus pyogenes * Bacterias Aeróbicas Gram- negativas Burkholderia cepacia$ Eikenella corrodens Haemophilus influenzae * Haemophilus para-influenzae * Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae * Moraxella catarrhalis * Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri Bacteria Anaeróbica Peptostreptococcus Otras Chlamydophila pneumoniae* Chlamydophila psittaci Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila* Mycoplasma pneumoniae* Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum Especies para las cuales una Resistencia adquirida puede ser problema Bacterias Aeróbicas Gram-positivas Enterococcus faecalis* Staphylococcus aureus methicillin-resistant Coagulase negative Staphylococcus spp Bacterias Aeróbicas Gram- negativas Acinetobacter baumannii * Citrobacter freundii * Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae * Escherichia coli * Morganella morganii * Proteus mirabilis* Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa* Serratia marcescens* Bacterias Anaeróbicas Bacteroides fragilis Bacteroides ovatus$ Bacteroides thetaiotamicron$ Bacteroides vulgatus$ Clostridium difficile$ *Se ha demostrado eficacia clínica para asilados sensibles en las indicaciones clínicas autorizadas. MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos sanitarios

$ Sensibilidad intermedia natural Otra información: Las infecciones nosocomiales debidas a Pseudomonas aeruginosa pueden requerir tratamiento combinado. 5.2. Propiedades farmacocinéticas Absorción: Levofloxacino se absorbe rápida y casi completamente, tras su administración oral, obteniéndose las concentraciones plasmáticas pico en el plazo de 1 hora. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 100%. Los alimentos afectan poco a la absorción de levofloxacino. Distribución: Aproximadamente el 30-40% de levofloxacino se une a las proteínas séricas. El tratamiento repetido con 500 mg una vez al día mostró una acumulación insignificante del fármaco. Tras dosis de 500 mg dos veces al día se produce una acumulación modesta pero predecible de levofloxacino. El estado de equilibrio se alcanza en el plazo de 3 días. Penetración en tejidos y líquidos orgánicos: Penetración en mucosa bronquial, fluido del revestimiento epitelial (FRE): las concentraciones máximas de levofloxacino en la mucosa bronquial y el fluido del revestimiento epitelial tras la administración oral de 500 mg fueron 8,3 microgramo/g y 10,8 microgramo/ml respectivamente. Estas concentraciones se alcanzaron aproximadamente una hora después de la administración. Penetración en tejido pulmonar: las concentraciones máximas de levofloxacino en el tejido pulmonar tras la administración oral de 500 mg fueron aproximadamente 11,3 microgramo/g y se alcanzaron 4 y 6 horas después de la administración. La concentración en los pulmones excedió de manera considerable la del plasma. Penetración en el líquido de vesículas cutáneas: tras 3 días de tratamiento con 500 mg una o dos veces al día, las concentraciones máximas de levofloxacino en el líquido de vesículas cutáneas fueron, aproximadamente de 4,0 y 6,7 microgramo/ml y se alcanzaron a las 2-4 horas de la administración. Penetración en el líquido cefalorraquídeo: levofloxacino presenta penetración baja en el líquido cefalorraquídeo. Penetración en el tejido prostático: tras la administración oral de 500 mg de levofloxacino una vez al día durante 3 días, las concentraciones medias en tejido prostático fueron 8,7 microgramo/g, 8,2 microgramo/ y 2,0 microgramo/ a las 2 horas, 6 horas y 24 horas, respectivamente; la relación entre concentración media próstata/plasma fue 1,84. Concentración en orina: las concentraciones medias en orina tras 8-12 horas de una dosis oral única de 150 mg, 300 mg o 500 mg de levofloxacino fueron 44 mg/l, 91 mg/l y 200 mg/l, respectivamente. Metabolismo: Levofloxacino se metaboliza muy poco, siendo sus metabolitos el demetil-levofloxacino y el N-óxido de levofloxacino. Estos metabolitos suponen menos del 5% de la dosis eliminada por orina. Levofloxacino es estereoquímicamente estable y no sufre inversión quiral. Eliminación: MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos sanitarios

Levofloxacino se elimina del plasma de manera relativamente lenta (t1/2: 6-8 h), tras la administración oral e intravenosa. Su eliminación tiene lugar fundamentalmente por vía renal (>85% de la dosis administrada). No existen diferencias importantes en la farmacocinética del levofloxacino ya sea su administración intravenosa u oral, lo que sugiere que las vías oral e intravenosa son intercambiables. Linealidad Levofloxacino presenta una farmacocinética lineal en el rango de 50 a 600 mg. Pacientes con insuficiencia renal: La insuficiencia renal influye sobre la farmacocinética de levofloxacino. Con la disminución de la función renal, disminuyen la eliminación y aclaramiento renales, y aumentan las semividas de eliminación, según la siguiente tabla: Clcr (ml/min) ClR (ml/min) t1/2 (h)

< 20 13 35

20-40 26 27

50-80 57 9

Pacientes ancianos: No existen diferencias significativas en la cinética de levofloxacino entre los sujetos jóvenes y ancianos, excepto las asociadas a las diferencias en el aclaramiento de creatinina. Diferencias por sexos: En los análisis separados para hombres y mujeres se observaron diferencias por sexo pequeñas o insignificantes en la farmacocinética de levofloxacino entre los dos sexos. La significación clínica de estas diferencias parece poco relevante. 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad Toxicidad aguda: Los valores medios de la dosis letal (DL50) en ratones y ratas tras la administración oral de levofloxacino se situaron en el rango de los 1.500-2.000 mg/kg. La administración de 500 mg/kg por vía oral a monos indujo pocos efectos, excepto vómitos. Toxicidad tras administración repetida: Se han realizado estudios de uno y seis meses de duración con administración por sonda en ratas y monos. En ratas se administraron dosis de 50, 200, 800 mg/kg/día y 20, 80, 320 mg/kg/día durante 1 y 6 meses mientras que en monos fueron de 10, 30, 100 mg/kg/día y 10, 25, 62,5 mg/kg/día durante 1 y 6 meses. Los efectos observados fueron mínimos en ratas, y se iniciaron con las dosis de 200 mg/kg/día y dosis superiores, produciéndose una reducción del consumo de alimentos y una leve alteración de los parámetros hematológicos y bioquímicos. En estos estudios se concluyó que los “Niveles Sin Observación de Efectos Adversos” (NOELs) eran 200 y 20 mg/kg/día después de 1 y 6 meses, respectivamente. En monos la toxicidad después de la administración oral fue mínima produciéndose una reducción en el peso corporal a la dosis de 100 mg/kg/día, además a esta dosis, en algunos animales, se produjo salivación, diarrea y descenso en el pH urinario. No se observó toxicidad en el estudio de 6 meses de duración. Los NOELs fueron de 30 y 62,5 mg/kg/día después de 1 y 6 meses respectivamente. MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos sanitarios

Los NOELs en los estudios de 6 meses fueron de 20 y 62,5 mg/kg/día en ratas y monos, respectivamente. Toxicidad sobre la reproducción: Levofloxacino no afectó a la fertilidad o la capacidad reproductora en ratas incluso a dosis de hasta 360 mg/kg/día por vía oral o de hasta 100 mg/kg/día por vía intravenosa. Levofloxacino no fue teratogénico en ratas a dosis de hasta 810 mg/kg/día por vía oral o a dosis de hasta 160 mg/kg/día por vía intravenosa. No se observó teratogenia en conejos tratados a dosis de hasta 50 mg/kg/día por vía oral o dosis de hasta 25 mg/kg/día por vía intravenosa. Levofloxacino careció de efectos sobre la fertilidad y su único efecto sobre el feto fue un retraso de su maduración como resultado de la toxicidad del producto sobre las madres. Genotoxicidad: Levofloxacino no indujo mutaciones genéticas en células bacterianas o de mamífero, pero indujo aberraciones cromosómicas in vitro en células pulmonares de hámster chino a concentraciones iguales o superiores a 100 microgramos/ml, en ausencia de activación metabólica. Los ensayos in vivo (tests del micronúcleo, de intercambio de cromátides hermanas, de síntesis de ADN no programada, y letal dominante) no mostraron ningún tipo de potencial genotóxico. Potencial fototóxico: Estudios en ratón tras administración oral e intravenosa mostraron que levofloxacino tenía actividad fototóxica sólo a dosis muy elevadas. Levofloxacino no mostró ningún potencial genotóxico en un ensayo de fotomutagenicidad y redujo el desarrollo de tumores en un estudio de fotocarcinogénesis. Potencial carcinogénico: En un estudio de dos años de duración en la rata administrándolo con los alimentos (0, 10, 30 y 100 mg/kg/día) no se observaron signos de potencial carcinogénico. Toxicidad articular: Al igual que con otras fluoroquinolonas, levofloxacino mostró efectos sobre los cartílagos (desarrollo de vesículas y cavidades) en la rata y el perro. Estos hallazgos fueron más marcados en los animales jóvenes. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1. Lista de excipientes Crospovidona, Hipromelosa, Celulosa microcristalina, Estearato de magnesio, Sílice coloidal, Ácido esteárico, Talco, Dióxido de titanio (E-171), Macrogol 6000, Óxido de hierro rojo (E-172) y Óxido de hierro amarillo (E-172). 6.2. Incompatibilidades

No procede. 6.3. Período de validez MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos sanitarios

2 años. 6.4. Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación. 6.5. Naturaleza y contenido del envase

Estuches de cartón con blisters de Aluminio/PVC: LEVOFLOXACINO APOTEX AG 500 mg comprimidos recubiertos con película: se presenta en envases de 10 y 200 comprimidos. 6.6. Precauciones especiales de eliminación Ninguna especial. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN APOTEX EUROPE B.V. Darwinweg, 20 2333 - CR Leiden Países Bajos 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Junio 2011 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española de medicamentos y productos sanitarios