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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k 2 183 816 kInt. Cl. : A61K 33/06, A61K 33/10

11 N´ umero de publicaci´on: 7

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˜ ESPANA

A61K 31/7004, A61K 31/7016 A61K 31/19, A61K 47/02 A61K 9/08

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 93919688.7 kFecha de presentaci´on: 20.09.1993 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 617 964 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 05.10.1994

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54 T´ıtulo: Inyecci´ on para tratar tejidos alterados lesionados, procedimiento para su producci´ on, y su

utilizaci´ on.

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73 Titular/es: LEQUIO PHARMA CO., LTD.

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72 Inventor/es: Okazaki, Hideo

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74 Agente: Ungr´ıa L´ opez, Javier

30 Prioridad: 18.09.1992 JP 275132/92

1-12, Matsuyama 2-chome Naha-shi, Okinawa, JP Mitsubishi Pharma Corporation

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.04.2003

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 183 816 T3

01.04.2003

Aviso:

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 183 816 T3 DESCRIPCION Inyecci´on para tratar tejidos alterados lesionados, procedimiento para su producci´ on, y su utilizaci´on. 5

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Campo t´ ecnico La presente invenci´on se refiere a una preparaci´ on inyectable para curar tejidos anormales afectados, un m´etodo para la preparaci´ on de la misma, y uso de la misma y, m´as particularmente, a una preparaci´ on inyectable estable para curar tejidos anormales afectados provocado, por ejemplo, por aneurisma del cerebro, hemorroides, vasos de tumor hep´ atico, y similares, un m´etodo para la preparaci´ on del mismo, y uso del mismo. T´ ecnica anterior

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Hasta ahora, las preparaciones de fenol a base de aceite han sido administradas por inyecci´ on como un procedimiento para curar las hemorroides. Este procedimiento, sin embargo, es corto en mantener los efectos despu´es de la curaci´on de las hemorroides y hace que las hemorroides se produzcan de nuevo en seis a dos a˜ nos por t´ermino medio. De ah´ı, se han realizado fuertes demandas para desarrollar preparaciones farmac´euticas que pueden inyectarse bajo observaciones por el anoscopio para curar particularmente hemorroides severas. Por otro lado, actualmente, no existen preparaciones farmac´euticas apropiadas para combatir contra la aneurisma de cerebro y se trata mediante operaciones quir´ urgicas tales como craniotomia. En los a˜ nos recientes, la anormalidad de los vasos sangu´ıneos del cerebro puede detectarse en el incremento de casos como dispositivos de diagnosis de imagen tales como CT (dispositivo de diagnosis de esc´aner por ordenador), MRI (dispositivo de diagnosis de esc´ aner por ordenador de imagen de resonancia magn´etica) y similar se han desarrollado en gran medida y se emplean de una extensa. De ah´ı, se han deseado las preparaciones farmac´euticas en forma l´ıquida que pueden prevenir la ruptura de la aneurisma del cerebro. Adicionalmente, los agentes de fluido para obstruir los vasos sangu´ıneos, tales como esponja de gelatina granular, fibrin´ ogeno o similar, se emplean para curar tejidos anormales afectados provocados mediante, por ejemplo, tumor hep´ atico. Los efectos conseguidos por el tratamiento de tales agentes para obstruir vasos sangu´ıneos, sin embargo, no puede decirse suficientes y satisfactorios. En muchos casos, los tejidos anormales afectados provocados por el tumor hep´ atico son tratados por la exsecci´on de l´ obulos hep´ aticos por laparotom´ıa. De ah´ı, se han realizado demandas fuertes para desarrollar agentes l´ıquidos que son efectivos para el tratamiento de los tejidos anormales afectados provocados mediante, por ejemplo, los vasos de tumor hep´ aticos y similar y que pueden emplearse en lugar de los agentes convencionales para obstruir los vasos sangu´ıneos. Como se describe anteriormente, la farmacoterapia convencional para curar los tejidos anormales afectados provocados mediante, por ejemplo, aneurisma del cerebro, hemorroides, vasos de tumor hep´ atico y similares no pueden conseguir efectos de tratamiento satisfactorios y no pueden en muchos casos suprimir los s´ıntomas de los mismos de que se produzcan de nuevo. Para satisfacer tales demandas, se propone una composici´ on que comprende gallnut, alumbre y glicerina como un agente para curar las hemorroides (Journal of Traditional Chinese Medicine (1981): 1(2), 87-92). Una composici´ on de este tipo para curar las hemorroides no puede emplearse como una soluci´on inyectable. Incluso si la composici´on estuviera destinada para emplearse como preparaciones inyectables, los problemas puede surgir particularmente con respecto a estabilidad dando lugar a coloraci´on o, en algunos casos, deposici´ on durante el almacenamiento durante un largo periodo de tiempo. Como un asunto de hecho, el uso de a´cido t´ anico en combinaci´ on con sulfato de aluminio de potasio se inhibe como se describe en “Pharmacopedia Jap´ onica”. De ah´ı, se requiere el cuidado m´ as grande que debe pagarse para almacenar una composici´ on de este tipo de manera que es muy inconveniente para almacenamiento. Adem´ as, si la composici´on fuera empleada como una soluci´ on inyectable, la investigaci´on con respecto a coloraci´ on o deposici´ on se har´ıa con el mayor cuidado antes de la administraci´on. Esto es muy inconveniente para administrar la composici´ on como una soluci´ on inyectable. Adicionalmente, el puede surgir adem´as porque la composici´on puede decidirse como inapropiada como una soluci´ on inyectable como un resultado de investigaci´on. Adicionalmente, la Publicaci´ on No examinada de Patente Japonesa Kokai N◦ 4-225.920 describe, como un agente para endurecer los tejidos afectados, del sistema digestivo tal como, por ejemplo, esofagoflangioma, hemorroides, el sitio del prolapso rectal, el sitio del prolapso de la mucosa rectal y los tejidos de sustentaci´on afectados del intestino grueso y el recto, una composici´ on que comprende a´cido t´ anico y 2

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sulfato de aluminio de potasio y que tiene un extracto de una planta medicinal, que contiene fenol, una flavona o flavonoide, una catequina o un a´cido policarbox´ılico, como un agente estabilizante. En esta composici´ on contiene el extracto de la planta medicinal como un agente de estabilizaci´on, sin embargo, sufre de los inconvenientes en t´erminos de formular preparaciones que es extremadamente dif´ıcil de proporcionar preparaciones inyectables que contienen un agente estabilizante con una formulaci´on constante y porque existe todav´ıa la posibilidad de que el agente estabilizante pueda contaminarse con cantidades peque˜ nas de substancias no identificadas incluso si fuera extra´ıda y purificada a trav´es de varias etapas de forma elaborada. Se ha encontrado adem´ as que incluso una composici´on que comprende a´cido t´ anico y sulfato de aluminio de potasio puede provocar coloraci´ on o, en casos raros, deposici´on, incluso si contiene el extracto de la planta como un agente estabilizante, cuando se almacena durante un largo periodo de tiempo. Esto tambi´en puede provocar el problema cuando se aplica como una soluci´ on inyectable. Descripci´ on de la invenci´ on

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Por lo tanto, la presente invenci´ on tiene el objeto de proporcionar una preparaci´ on inyectable en una forma de soluci´ on para curar los tejidos anormales afectados, particularmente que pueden resolver los problemas que las composiciones convencionales para curar los tejidos anormales afectados o los agentes de endurecimiento para endurecer los tejidos afectados del sistema digestivo, como se describe a continuaci´on, son inestables durante el almacenamiento durante un largo periodo de tiempo y que pueden sostener su estabilidad como preparaciones farmac´euticas durante el almacenamiento para un largo periodo de tiempo as´ı como asegura la efectividad adem´ as de la estabilidad. La presente invenci´on tiene otro objeto para proporcionar una preparaci´ on inyectable en una forma de soluci´on para curar los tejidos anormales afectados, que pueden adaptarse tambi´en efectivamente a los tejidos anormales afectados provocados mediante, por ejemplo, la aneurisma del cerebro, hemorroides, vasos de tumor hep´ atico y similares, que no podr´ıan curarse por farmacoterapia convencional.

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La presente invenci´on tiene un objeto adicional para proporcionar un m´etodo para la producci´ on de una preparaci´ on inyectable en la forma soluci´ on para curar los tejidos anormales afectados provocados por la aneurisma del cerebro, hemorroides, vasos de tumor hep´ atico y similares, que no provoca problemas con propiedades como preparaciones farmac´euticas incluso durante el almacenamiento durante un largo periodo de tiempo y que puede asegurar estabilidad as´ı como efectividad.

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La presente invenci´on se refiere, adem´as, al uso de una preparaci´ on inyectable en la forma de soluci´ on para curar los tejidos anormales afectados, que no pueden provocar problemas con preparaciones durante el almacenamiento durante un largo periodo de tiempo y que puede asegurar estabilidad as´ı como efectividad.

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Otros objetos, caracter´ısticas y ventajas de la presente invenci´ on ser´an aparentes en el curso de la descripci´on de las formas de realizaci´on preferidas. Mejor modo para realizar la invenci´ on

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La preparaci´ on inyectable en una forma de soluci´ on para curar los tejidos anormales afectados de acuerdo con la presente invenci´ on comprende al menos un compuesto de aluminio soluble en agua, a´cido t´ anico y sulfito de hidr´ogeno de sodio como un antioxidante. Adem´ as, la preparaci´ on inyectable en la forma de soluci´ on puede contener un alcohol polivalente o un sac´ arido como un agente para aumentar ´osmosis de la preparaci´ on inyectable de curaci´ on para curar los tejidos anormales afectados provocados mediante, por ejemplo, aneurisma del cerebro, hemorroides y tumor hep´ atico.

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A medida que el compuesto de aluminio soluble en agua a emplear para la composici´ on para curar los tejidos anormales afectados de acuerdo con la presente invenci´on, puede mencionarse, por ejemplo, cloruro de aluminio, sulfato de aluminio, carbonato de aluminio, acetato de aluminio, nitrato de aluminio, lactato de aluminio, tartrato de aluminio, salicilato de aluminio, sulfato aluminio de sodio, sulfato aluminio de potasio, sulfato aluminio de cesio, sulfato aluminio de amonio y similares. El compuesto de aluminio soluble en agua puede aplicarse de forma individual o en combinaci´ on de dos o m´ as. El compuesto de aluminio soluble en agua es formulado en concentraciones que oscilan normalmente desde 0,01 a 0,5 moles, preferiblemente desde 0,03 a 0,3 moles. Si el compuesto de aluminio soluble en agua estuviera contenido en un concentraci´ on m´ as del intervalo anterior, la soluci´on inyectable resultante puede provocar coloraci´on o deposici´ on durante el almacenamiento y llega a ser inapropiada como preparaciones inyectables y no puede conseguir los efectos deseados pretendidos que deben conseguirse por 3

ES 2 183 816 T3 la presente invenci´on.

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El a´cido t´ anico a emplear para la soluci´ on inyectable de curaci´on de acuerdo con la presente invenci´ on puede contenerse en una proporci´ on que oscila normalmente desde 0,05 % hasta 10,0 %, preferiblemente desde 1,0 % hasta 5,0 %, con respecto al peso total de los ingredientes de la soluci´on inyectable, excluyendo agua destilada. La proporci´ on del a´cido t´ anico con respecto al compuesto de aluminio soluble en agua puede oscilar normalmente desde 0,5 % a 25,0 %, preferiblemente desde 1,0 % hasta 20,0 %. Si el ´acido t´ anico estuviera contenido en una concentraci´ on m´as all´ a del intervalo anterior, la soluci´ on inyectable resultante puede provocar coloraci´ on o deposici´ on durante el almacenamiento para un largo periodo de tiempo y llega a ser inapropiada como preparaciones inyectables y no puede conseguir los efectos deseados pretendidos que deben conseguirse por la presente invenci´ on. Adem´as, el sulfito hidr´ ogeno de sodio a emplear como el antioxidante para la curaci´ on de la soluci´on inyectable de acuerdo con la presente invenci´ on puede contenerse en una proporci´ on que oscila normalmente desde 0,05 % a 0,5 %, preferiblemente desde 0,1 % a 0,3 %, con respecto al peso total de los ingredientes de la soluci´on inyectable, excluyendo agua destilada. Si el a´cido t´ anico estuviera contenido en una concentraci´ on m´ as all´ a del intervalo anterior, la soluci´ on inyectable resultante no puede conseguir los efectos deseados pretendidos que deben conseguirse por la presente invenci´ on. Como el alcohol polivalente o el sac´ arido a emplear como un agente para aumentar la ´osmosis de la soluci´on inyectable de curaci´ on para curar los tejidos anormales afectados de acuerdo con la presente invenci´on, pueden mencionarse, por ejemplo, manitol, fructosa, xilitol, glucosa, galactosa, mannosa, lactosa, glicerina y similar. El alcohol polivalente y/o sac´arido pueden emplearse de forma individual o en combinaci´on de dos o m´ as. El alcohol polivalente y/o sac´ arido pueden contenerse para aumentar la ´osmosis de la soluci´on inyectable resultante por aproximadamente tres veces a quince veces, preferiblemente desde aproximadamente cuatro veces a ocho veces, la del salino fisiol´ogico, y la cantidad del alcohol polivalente y/o sac´ arido no est´ a limitado mientras la ´osmosis de la soluci´on inyectable es aumentada a ese nivel. Adicionalmente, la soluci´ on inyectable de curaci´on de acuerdo con la presente invenci´ on puede contener un agente quelatante tal como citrato de sodio en una proporci´ on que oscila normalmente de 0,1 % a 5,0 %, preferiblemente de 1,0 % a 5,0 %. De acuerdo con la presente invenci´ on, es significativo desde el punto de vista del almacenamiento de la soluci´on inyectable, tambi´en, que un pH de la composici´ on se mantenga en un intervalo normalmente desde pH 1.5 hasta pH 3.5, preferiblemente desde pH 2.0 hasta pH 3.0. Cuando los ingredientes de la composici´ on son preparados por el m´etodo de acuerdo con la presente invenci´on, la soluci´ on inyectable resultante pueden tener normalmente las propiedades l´ıquidas como se define anteriormente de manera que no se requiere ajuste de las propiedades l´ıquidas de la soluci´ on inyectable en casos normales. Si es necesario, sin embargo, las composiciones resultantes pueden ajustarse utilizando un a´cido o a´lcali no t´ oxico farmacol´ ogicamente, que se ha empleado a la misma para los mismos prop´ositos, incluyendo un a´cido mineral, tal como a´cido clorh´ıdrico, a´cido sulf´ urico o similar o carbonato hidr´ ogeno de sodio, hidr´ oxido de sodio o similar, para proporcionar las propiedades l´ıquidas en las intervalos como se describe anteriormente. Cuando las composiciones resultantes tienen las propiedades l´ıquidas dentro de los intervalos como se describe anteriormente, son extremadamente estables como preparaciones sin provocar coloraci´ on o cualquier deposici´ on durante el almacenamiento incluso durante un largo periodo de tiempo. Adem´ as, las preparaciones inyectables de acuerdo con la presente invenci´ on pueden contener otro ingrediente que ha sido empleado a las mismas como un ingrediente para preparaciones inyectables, tales como un agente para incrementar la viscosidad de soluci´ on, por ejemplo, dextrano o similares, o un agente antis´eptico, por ejemplo fenol, alcohol de bencilo, cloruro de benzarconio, ´ester de ´acido p-aminobenzoico o similares. Estos ingredientes pueden opcionalmente emplearse dentro del intervalo que no afecta substancialmente los efectos de las preparaciones inyectables de forma adversa. Las composiciones que contienen los ingredientes anteriores pueden prepararse para preparaciones inyectables por medio de m´etodos convencionales para la preparaci´ on de preparaciones inyectables. Por ejemplo, la soluci´on inyectable puede prepararse disolviendo cada uno de los ingredientes uno despu´es de otro en agua destilada o disolviendo o suspendiendo algunos de los ingredientes en agua destilada y a continuaci´ on disolviendo el resto de los ingredientes en la soluci´on o suspensi´ on resultante. A continuaci´ on, la composici´on inyectable resultante es esterilizada normalmente por filtraci´ on y llenada en botellas de cristal o ampollas de cristal duro sin color. Son luego esterilizadas por vapor a alta presi´on, como sea necesario, y almacenadas en un lugar fr´ıo. Las composiciones inyectables de acuerdo con la presente 4

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invenci´on pueden emplearse disolviendo los ingredientes en agua destilada en un sitio en cuenta de sus ingredientes. Las propiedades l´ıquidas de las composiciones inyectables son ajustadas generalmente para tener el pH de la preparaci´ on inyectable dentro del intervalo definido anteriormente en un tiempo apropiado antes del llenado de las composiciones en ampollas, viales o botellas. El ox´ıgeno disuelto presente en las preparaciones inyectables puede retirarse por m´etodos convencionales y las preparaciones inyectables son rellenadas entonces con gas nitr´ogeno. Las preparaciones inyectables de acuerdo con la presente invenci´on se describir´ an en m´ as detalle por medio de formulaciones.

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Ejemplo de Formulaci´on de Preparaci´ on N◦ 1 Sulfato aluminio de potasio ´ Acido t´ anico Citrato de sodio Dextrano 40 Sulfito hidr´ ogeno de sodio Glicerina Agua inyectable

400 mg 15 mg 150 mg 70 mg 15 mg 1.000 mg para hacer 10 ml

Las cantidades dadas de sulfato aluminio de potasio, ´acido t´ anico, citrato de sodio, dextrano, sulfito hidr´ ogeno de sodio y glicerina se colocaron en un tubo de ensayo y se a˜ nadi´ o agua inyectable a la mezcla de los ingredientes para hacer el volumen de la mezcla 10 ml y la mezcla se disolvi´o por agitaci´ on para dar una soluci´ on. El pH de la soluci´ on resultante se encontr´ o que era pH 2.7. La soluci´on se llen´o entonces en botellas de vidrio, seguido por desgasificaci´on de ox´ıgeno disuelto y a continuaci´ on por relleno de aire con gas nitr´ ogeno. A continuaci´ on, las composiciones inyectables fueron esterilizadas por vapor de alta presi´on y almacenadas en un lugar fr´ıo. Ejemplo de Formulaci´on de Preparaci´ on N◦ 2 Cloruro de Aluminio ´ Acido t´ anico Citrato de sodio Dextrano 40 Sulfito hidr´ ogeno de sodio Manitol Agua inyectable

400 mg 15 mg 150 mg 70 mg 15 mg 1.500 mg Para hacer 10 ml

Las cantidades dadas de cloruro de aluminio, a´cido t´ anico, citrato de sodio, dextrano, sulfito hidr´ ogeno de sodio y manitol se colocaron en un tubo de ensayo y el agua inyectable se a˜ nadi´ o a la mezcla de los ingredientes para hacer el volumen de la mezcla 10 ml y la mezcla se disolvi´ o por agitaci´on para dar una soluci´ on. El pH de la soluci´ on resultante se ajust´ o con ´acido clorh´ıdrico a pH 3.0. La soluci´ on se llen´o entonces en botellas de cristal, seguido por desgasificaci´on de ox´ıgeno disuelto y a continuaci´ on por relleno de aire con gas nitr´ ogeno. Despu´es, las composiciones inyectables fueron esterilizadas por vapor de agua de alta presi´ on y almacenadas en un lugar fr´ıo. Ejemplo de Formulaci´on de Preparaci´ on N◦ 3

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Sulfato de aluminio Acido t´ anico Citrato de sodio Dextrano 40 Sulfito hidr´ ogeno de sodio Fructosa Agua inyectable

400 mg 15 mg 150 mg 70 mg 15 mg 2.000 mg Para hacer 10 ml

Las cantidades dadas de sulfato de aluminio, ´acido t´ anico, citrato de sodio, dextrano, sulfito hidr´ ogeno de sodio y fructosa se colocaron en un tubo de ensayo y el agua inyectable se a˜ nadi´ o a la mezcla de los ingredientes para hacer el volumen de la mezcla 10 ml y la mezcla se disolvi´ o por agitaci´on para dar una soluci´ on. El pH de la soluci´ on resultante se ajust´ o con ´acido sulf´ urico a pH 2.5. La soluci´ on se 5

ES 2 183 816 T3 llen´o entonces en botellas de cristal, seguido por desgasificaci´on de ox´ıgeno disuelto y a continuaci´ on por relleno de aire con gas nitr´ ogeno. A continuaci´ on, las composiciones inyectables fueron esterilizadas por vapor de alta presi´ on y almacenadas en un lugar fr´ıo. 5

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Ejemplo de Formulaci´on de Preparaci´ on N◦ 4 Acetato de aluminio ´ Acido t´ anico Citrato de sodio Dextrano 40 Sulfito hidr´ ogeno de sodio Xilitol Agua inyectable

200 mg 15 mg 150 mg 70 mg 15 mg 2.000 mg Para hacer 10 ml

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Esta formulaci´ on de preparaci´ on se prepar´ o substancialmente de la misma manera que el ejemplo de o con ´acido sulf´ urico a pH formulaci´ on de preparaci´ on N◦ 1 y el pH de la composici´on resultante se ajust´ 2.5. 20

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Ejemplo de Formulaci´on de Preparaci´ on N◦ 5 Carbonato de Aluminio ´ Acido t´ anico Citrato de sodio Dextrano 40 Sulfito hidr´ ogeno de sodio Glucosa Agua inyectable

200 mg 15 mg 150 mg 70 mg 15 mg 3.000 mg Para hacer 10 ml

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Esta formulaci´ on de preparaci´ on se prepar´ o substancialmente de la misma manera que el ejemplo de o con ´acido sulf´ urico a pH formulaci´ on de preparaci´ on N◦ 1 y el pH de la composici´on resultante se ajust´ 2.7. 35

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Ejemplo de Formulaci´on de Preparaci´ on N◦ 6 Sulfato aluminio de potasio ´ Acido t´ anico Citrato de aluminio Dextrano 40 Sulfito hidr´ ogeno de sodio Glicerina Agua inyectable

400 mg 75 mg 150 mg 70 mg 15 mg 1.000 mg Para hacer 10 ml

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Las cantidades dadas de sulfato aluminio de potasio, ´acido t´ anico, citrato de sodio, dextrano, sulfito hidr´ ogeno de sodio y glicerina se colocaron en un tubo de ensayo y el agua inyectable se a˜ nadi´ o a la mezcla de los ingredientes para hacer el volumen de la mezcla 10 ml y la mezcla se disolvi´o por agitaci´on para dar una soluci´ on. El pH de la soluci´ on resultante se ajust´ o con a´cido a´cido sulf´ urico a pH 2.7. La soluci´ on se llen´o entonces en botellas de cristal, seguido por desgasificaci´ on de ox´ıgeno disuelto y a continuaci´ on por relleno de aire con gas nitr´ ogeno. A continuaci´ on, las composiciones inyectables fueron esterilizadas por vapor de alta presi´ on y almacenadas en un lugar fr´ıo. Ejemplo de Formulaci´on de Preparaci´ on Comparativo N◦ 1

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o con hidr´ oxido de sodio a pH 4.7. El Ejemplo de formulaci´ on de preparaci´ on N◦ 1 se ajust´ Ejemplo de Formulaci´on de Preparaci´ on Comparativo N◦ 2

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La formulaci´ on de preparaci´ on se prepar´ o de la misma manera que el ejemplo de formulaci´ on de preogeno de sodio de los ingredientes del ejemplo de paraci´on N◦ 1 excluyendo citrato de sodio y sulfito hidr´

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ES 2 183 816 T3 formulaci´ on de preparaci´ on N◦ 1, y la formulaci´ on de preparaci´ on resultante se ajust´ o con ´acido sulf´ urico a pH 2.7. Ejemplo de Formulaci´on de Preparaci´ on Comparativo N◦ 3 5

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Sulfato aluminio de potasio ´ Acido t´ anico Citrato de sodio Dextrano Clorobutanol Glicerina Agua inyectable

400 mg 15 mg 150 mg 100 mg 50 mg 1 mg Para hacer 10 ml

Los ingredientes anteriores fueron preparados de la misma manera que antes y la formulaci´on de preparaci´on resultante se ajust´ o con hidr´ oxido de sodio a pH 4.7. Ejemplo Formulaci´on de Preparaci´ on Comparativo N◦ 4

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La formulaci´ on de preparaci´ on se prepar´ o de la misma manera que el ejemplo de formulaci´ on de prepaogeno de sodio desde los ingredientes del ejemplo de raci´on N◦ 3, excluyendo citrato de sodio y sulfito hidr´ on resultante se ajust´ o con ´acido sulf´ urico formulaci´ on de preparaci´ on N◦ 3, y la formulaci´on de preparaci´ a pH 2.7. Ejemplo de Formulaci´on de Preparaci´ on Comparativo N◦ 5 La formulaci´ on de preparaci´ on como se describe en la Publicaci´on No Examinada de Patente Japonesa on N◦ 1 se prepar´ o de la misma manera, y la composici´ on Kokai N◦ 4-225.920 como Ejemplo de Preparaci´ resultante se ajust´ o con hidr´ oxido de sodio a pH 4.5. Los viales de cristal duro sin color se llenaron con 10 ml de la soluci´ on acuosa resultante. Despu´es de relleno de los gases presentes en los viales con gas nitr´ ogeno, los viales se esterilizaron por vapor de alta presi´on de una manera convencional. Ejemplo de Formulaci´on de Preparaci´ on Comparativo N◦ 6

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La formulaci´ on de preparaci´ on como se describe en la Publicaci´on No Examinada de Patente Japonesa on N◦ 2 se prepar´ o de la misma manera, y la composici´ on Kokai N◦ 4-225.920 como Ejemplo de Preparaci´ resultante se ajust´ o con hidr´ oxido de sodio a pH 4.5. Los viales de cristal duro sin color se llenaron con 10 ml de la soluci´ on acuosa resultante. Despu´es del relleno de gases presente en los viales con gases de nitr´ ogeno, los viales fueron esterilizados por vapor de alta presi´ on de una manera convencional. Ejemplo de Formulaci´on de Preparaci´ on Comparativo N◦ 7 La formulaci´ on de preparaci´ on como se describe en la Publicaci´on No Examinada de Patente Japonesa on N◦ 5 se prepar´ o de la misma manera, y la composici´ on Kokai N◦ 4-225.920 como Ejemplo de Preparaci´ resultante se ajust´ o con ´acido sulf´ urico a pH 2.7. Los viales de cristal duro sin color se llenaron con 50 ml de la soluci´ on acuosa resultante. Despu´es del relleno de los gases presente en los viales con gases de nitr´ ogeno, los viales se esterilizaron por vapor de alta presi´on de una manera convencional. Las soluciones inyectables como se preparan de la manera como se describe anteriormente fueron a continuaci´on sometidos a ensayo para sus propiedades mediante ensayos de estabilidad de preparaciones, ensayos de toxicidad agua, ensayos para la reparaci´ on de aneurisma del cerebro en monos, ensayos para curar hemorroides en monos, y ensayos para curar tumor hep´ atico en perros. Ensayos de Estabilidad de las Preparaciones

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Despu´es de que las formulaciones de preparaci´on inyectables preparadas en los Ejemplos mencionados anteriormente fueron ajustadas a intervalos de pH dados, se llenaron cinco viales de cristal duro sin color as´epticamente con 10 ml de cada una de las preparaciones inyectables y rellenos con gas nitr´ogeno bajo condiciones a vac´ıo. Los viales fueron expuestos a continuaci´on a luz blanca con 1.000 lux a 40◦ C y se realizaron observaciones visuales para coloraci´on y la extensi´on de deposici´ on. Antes de los ensayos para la estabilidad de preparaciones, se encontr´ o cada una de las preparaciones inyectables se encontraron sin color o transparentes, amarillentas y ligeramente viscosas. Los resultados del ensayo se muestran en la Tabla 1 a continuaci´ on. 7

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Adicionalmente, los ejemplos de formulaci´ on de preparaci´ on comparativos N◦ 5 y 7 preparados por los procedimientos como se describe en la Publicaci´ on No Examinada de Patente Japonesa de Patente Japonesa Kokai N◦ 4-225.920 se decidieron como inapropiados para administraci´on cl´ınica debido a que sus formulaciones fueron inestables con respecto a sus composiciones debido al extracto de plantas medicinales. Por lo tanto, se excluyeron de los ensayos para estabilidad de las preparaciones. Adem´as, los ejemplos de formulaci´on de preparaci´ on comparativos N◦ 5 a 7 preparados por los procedimientos como se describen en la Publicaci´on No Examinada de Patente Japonesa Kokai N◦ 4-225.920 se decidieron como inapropiados como preparaciones inyectables debido a que contienen edetoato.

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Ensayos de Toxicidad Aguda

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o de forma intravenosa (iv) El ejemplo de formulaci´on de preparaci´ on inyectable N◦ 1 se administr´ o de forma intraperitoneal (ip) a cuatro grupos de ratas, constando cada grupo de diez ratas de tipo Wister macho que pesan 200 ± 20 gramos. Los resultados de muerte se observaron en cuarenta d´ıas despu´es de la administraci´on y la dosis letal (LD50), es decir, la proporci´ on de una mitad de los animales experimentados muertos, se calcul´o de acuerdo con el m´etodo de Richfield-Wilcockson. Se encontr´o que la dosis letal (LD50) era 8,3 ± 0,5 ml/kg cuando se administr´o de forma intravenosa (iv) y que la dosis letal (LD50) era 30 ml/kg o m´as cuando se administr´o de forma intraperitoneal (ip).

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Ensayos para Reparaci´ on de la Aneurisma del Cerebro por Monos Las soluciones inyectables de acuerdo con la presente invenci´on fueron sometidas a ensayo con el fin de confirmar si es efectivo para la reparaci´ on de la aneurisma de cerebro en monos. 25

Los ensayos para reparaci´on del aneurisma de cerebro fueron realizados utilizando nueve monos sanos con 10 a˜ nos o m´as de edad y los nueve monos se dividieron en tres grupos de cada tres. Antes de los ensayos, cada mono fue sometido a un encefalo-arteriograf´ıa y se confirm´o que cada uno ten´ıa aneurisma que tiene un tama˜ no tan grande como su quinto dedo en secci´ on. 30

Al primer grupo de monos como un control, se inyect´ o lenta y gradualmente una soluci´on que contiene cantidades equivalentes de salino fisiol´ogico y un medio de contraste de yodo en la proporci´ on de 0,1 ml/kg durante el periodo de 10 minutos a trav´es de un cat´eter introducido dentro de la parte afectada a trav´es de su arterias carotis internas. 35

Al segundo grupo de monos, se inyect´ o lenta y gradualmente una soluci´ on que conten´ıa cantidades equivalentes del ejemplo de formulaci´ on de preparaci´ on N◦ 1 y el medio de contraste de yodo en la proporci´ on de 0,1 ml/kg a trav´es de un cat´eter de la misma manera que anteriormente. 40

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Al tercer grupo de monos, se inyect´ o lenta y gradualmente una soluci´on que contiene el ejemplo de on de formulaci´ on de preparaci´ on N◦ 1 y la cantidad doble del medio de contraste de yodo en la proporci´ 0,1 ml/kg a trav´es de un cat´eter de la misma manera que anteriormente. Como resultado de estos ensayo, se encontr´ o que la capacidad de contrastar se redujo ligeramente cuando se diluy´ o el medio de contraste se diluy´ o. Sin embargo, no podr´ıan verse problemas cl´ınicos cuando la encefalo-arteriograf´ıa se realiz´o utilizando un dispositivo de angiograf´ıa de substracci´ on digital (DSA). Aunque es importante que no se produzca ning´ un s´ıntoma de la defluxi´ on de los nervios para provocar la reparaci´ on de la aneurisma de cerebro, adem´ as de la normalizaci´ on de los vasos sangu´ıneos en sus partes infladas, se encontr´ o que la concentraci´on de la soluci´on inyectable sirvi´o como un factor particularmente significativo en conseguir los efectos que hacen que no se produzca ning´ un s´ıntoma de este tipo. Los resultados de los ensayos se muestran en la Tabla 2 a continuaci´ on.

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Para confirmar la efectividad de la soluci´ on inyectable de curaci´ on de acuerdo con la presente invenci´ on para curar las hemorroides, los ensayos para curar las hemorroides se han realizado de una manera como se describir´ a a continuaci´ on. Ensayos para Curar Hemorroides en Monos

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Un modelo de hemorroide en monos se form´ o de una manera como se describir´ a a continuaci´on. En 10 ml de un agua inyectable se disolvi´ o 0,1 mg de toxina de serpiente seca disponible comercialmente, y se prepar´ o un agente de hist´ olisis a˜ nadiendo 10 mg de hialuronidasa, 100 mg de sulfato de condroitina y una cantidad muy peque˜ na de epineprina a la soluci´ on. Seis monos con un a˜ no de edad se dividieron en tres grupos de cada dos, y 3 ml del agente de hist´ olisis se administr´o una vez por semana a cada mono en la submucosa y la mucoderma de su recto y el tracto anal. Los monos fueron alimentados con una alimentaci´ on alta en prote´ına con menos materiales fibrosos, reduciendo as´ı la vermivasculaci´on intestinal. Cada uno de los monos se subi´ o en una jaula con un anillo puesto alrededor de su cuello y sus patas colocadas rectas. A medida que crecieron en este estado, estaban siempre en un estado de estre˜ nimiento y estaban acostumbrados a defecaci´on con furia y la defecaci´ on era de peque˜ na cantidad y dura. La porci´ on anal de cada mono se gir´ o dentro de un estado congestivo despu´es de la repetici´on de la defecaci´on con furia, y la proctoptosis se produjo despu´es de la defecaci´on. Esto complet´o el modelo de hemorroide en el mono. Cada mono en el primer grupo como un control se inyect´ o en las protuberancias del vaso sangu´ıneo de sus hemorroides con 10 ml de salino fisiol´ ogico. En el segundo grupo, cada mono se inyect´ o en las protuberancias del vaso sangu´ıneo de sus hemorroides con 10 ml de una soluci´on inyectable preparada ogico. diluyendo el ejemplo de formulaci´ on de preparaci´ on N◦ 1 con una cantidad equivalente de salino fisiol´ En el tercer grupo, se inyector a cada mono en las protuberancias del vaso sangu´ıneo de sus hemorroides con 10 ml de una soluci´ on inyectable preparada diluyendo el ejemplo de formulaci´ on de preparaci´ on N◦ 6 con una cantidad equivalente de salino fisiol´ ogico. Los resultados del ensayo se muestran en la Tabla 3 siguiente.

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ES 2 183 816 T3 TABLA 3 Ensayos para Curar Hemorroides en Monos 5

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Para confirmar la efectividad de la soluci´ on inyectable de curaci´ on de acuerdo con la presente invenci´on para curar el tumor hep´ atico, los ensayos para curar el tumor hep´atico en perros se ha realizado de una manera como se describir´a a continuaci´ on. Ensayos para Curar Tumor Hep´ atico en Perros

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Doce perros Sabuesos con 4 meses de edad se dividieron en cuatro grupos de tres cada uno. Se administr´ o al primer grupo de los perros con salino fisiol´ ogico como un grupo de control, mientras los tres grupos de los perros fueron administrados con una substancia cancer´ıgena. Como la substancia qu´ımica cancer´ıgena, se empleo aflatoxina, y se le administr´o oralmente de forma individual a cada perro con 0,5 mg por kg, provocando as´ı tumor. Los perros se alimentaron con una alimentaci´on alta en grasas (que conten´ıa 40 % de grasas). El tumor se observ´ o con dispositivo de diagnosis supers´onico y se confirm´o por el caso de una imagen de se˜ nal alta anormal (imagen de eco alto). La curaci´ on se realiz´ o inyectando el agente a trav´es de un cat´eter en el sitio del tumor, siendo introducido el cat´eter desde la arteria hep´ atica propia dentro de las arterias derivadas dimensionalmente altas en el sitio del tumor. Antes de la inyecci´ on del agente, se inyect´ o un medio de contraste y se tom´ o la angiograf´ıa del tumor.

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Se inyect´o a cada perro en el primer grupo como un control con 1 ml de una mezcla preparada mezclando 1 ml de salino fisiol´ ogico con 1 ml del medio de contraste a trav´es de un cat´eter insertado dentro de las arterias derivadas dimensionalmente altas en el sitio del tumor desde la arteria hep´ atica adecuada.

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Se inyect´o a cada perro en el segundo grupo con 1 ml de una mezcla preparada mezclando 1 ml del ejemplo de formulaci´ on de preparaci´ on N◦ 1 con 1 ml del medio de contraste a trav´es de un cat´eter insertado dentro de las arterias derivadas dimensionalmente altas en el sitio del tumor desde la arteria hep´ atica propia.

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En el tercer grupo, se inyect´o a cada perro con 1 ml de una mezcla preparada mezclando 1 ml del ejemplo de formulaci´ on de preparaci´ on N◦ 2 con 1 ml del medio de contraste a trav´es de un cat´eter insertado dentro de las arterias derivadas en el sitio del tumor desde la arteria hep´ atica propia. En el cuarto grupo, se inyect´ o a cada perro con 1 ml de una mezcla preparada mezclando 1 ml del ejemplo de formulaci´on de preparaci´ on N◦ 6 con 1 ml del medio de contraste a trav´es de un cat´eter insertado dentro de las arterias definidas en el sitio del tumor desde la arteria hep´ atica propia. Cada perro en el primero a cuarto grupos se someti´ o una vez por semana (cuatro veces durante cuatro semanas en total) a diagnosis de imagen de se˜ nal alta anormal con un dispositivo de diagnosis supers´ onico 11

ES 2 183 816 T3

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para determinar si una imagen de se˜ nal alta anormal de este tipo (imagen de eco alto) se contrae o se extiende. En la fecha final de investigaci´on en cuatro semanas despu´es de la administraci´on, un cat´eter se introdujo desde la arteria hep´ atica propia dentro de las arterias derivadas dimensionalmente altas en el sitio del tumor y el medio de contraste se inyect´ o a trav´es del cat´eter, permitiendo as´ı que se realice la angiograf´ıa para comprobar si ha desaparecido o no la angiograf´ıa. Los resultados del ensayo se muestran en la Tabla 4 a continuaci´ on. TABLA 4 Ensayos para Curar Tumor Hep´ atico en Perros

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Aplicabilidad industrial

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La soluci´on inyectable de acuerdo con la presente invenci´ on puede conseguir efectos locales reparando selectivamente vasos sangu´ıneos con grumos y vasos sangu´ıneos reci´en nacidos normales permitiendo actuar sobre endoteliocitos vasculares y provocando coagulaci´on de las plaquetas. Adem´ as, la soluci´ on inyectable de acuerdo con la presente invenci´on puede conseguir tales efectos locales de una manera reversible variando las concentraciones de las soluciones inyectables. Si los ingredientes efectivos de la soluci´on inyectable fuera alta en concentraci´ on, puede producir efectos directos debido a obstrucci´ on vascular persistente. Por otro lado, si los ingredientes activos estuvieran contenidos en una concentraci´on alta, la obstrucci´ on vascular es tan reversible que los vasos sangu´ıneos pueden repararse y puede permitirse que el flujo sangu´ıneo pase de nuevo a trav´es de los vasos. Como se describe anteriormente, la soluci´on inyectable de acuerdo con la presente invenci´on puede asegurar la efectividad de acuerdo con los s´ıntomas y sitios de vasos afectados cambiando sus concentraciones. Adem´as, la acci´on de la soluci´on inyectable puede reducirse, como sea necesario, disminuyendo sus concentraciones. Adicionalmente, la soluci´ on inyectable de acuerdo con la presente invenci´on puede producir los efectos locales inyect´andola en una cantidad peque˜ na continuamente dentro de la aneurisma provocada en los vasos sangu´ıneos del cerebro a trav´es de un cat´eter y provocando que la composici´on de la soluci´on inyectable forme torbellinos con la sangre en las protuberancias vasculares hinchadas. Estos efectos locales permiten a la porci´ on hinchada de la aneurisma se vuelva matricial y luego repararse, produciendo as´ı vasos sangu´ıneos normales. Como se describe anteriormente, la soluci´on inyectable de acuerdo con la presente invenci´ on es extremadamente efectiva para curar los tejidos anormales afectados debido a que puede curar los tejidos anormales afectados de una manera no operativa sin cirug´ıa simplemente inyectando las preparaciones de curaci´ on de 12

ES 2 183 816 T3 acuerdo con la presente invenci´ on dentro de los tejidos anormales afectados.

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Las hemorroides del grado severo son provocadas por una extensi´ on anormal de una forma cr´ onica y persistente de las venas hemorroidales, provocando as´ı que se produzcan hemorroides internas en el lado de salida superior m´ as all´ a de la l´ınea odontoide del ano y que se produzcan hemorroides externas en el lado anal inferior. Inyectando directamente dentro de las porciones perif´erica derivadas de las arterias haemorrohoidalis superior que gobiernan las hemorroides, la soluci´ on inyectable de acuerdo con la presente invenci´on puede endurecer o fibrilar las hemorroides o provocar la obstrucci´on de los vasos sangu´ıneos, dando lugar a la desaparici´ on de las hemorroides y eventualmente a la recuperaci´ on de las hemorroides.

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A medida que el tumor provocado en el h´ıgado es abundante de vasos sangu´ıneos reci´en nacidos anormales y muy activos en el flujo sangu´ıneo a trav´es de las arterias, la soluci´ on inyectable de acuerdo con la presente invenci´on puede obstruir los vasos sangu´ıneos del tumor y suspender el crecimiento del tumor inyect´ andolo directamente dentro de las arterias derivadas dimensionalmente altas en el sitio del tumor a trav´es de un cat´eter introducido dentro de la arter´ıa hep´ atica propia. Una vez que se suspende el crecimiento del tumor, el tumor puede permitirse desaparecer a trav´es de las c´elulas de tumor que resultan de los efectos extremadamente altos despu´es de la curaci´on de los tejidos anormales afectados provocados por el tumor. En resumen, la soluci´on inyectable de acuerdo con la presente invenci´ on puede demostrar los efectos de curaci´ on excelentes sobre los tejidos anormales afectados, en particular reparando los tejidos anormales afectados provocados por la aneurisma del cerebro, hemorroides, vasos de tumor hep´atico y similares y provocando que desaparezcan los vasos anormales reci´en nacidos.

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ES 2 183 816 T3 REIVINDICACIONES

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1. Una preparaci´on inyectable para curar tejidos anormales afectados, que comprende una composici´on que contiene un compuesto de aluminio soluble en agua en una concentraci´on que oscila desde 0,01 moles a 0,5 moles, ´acido t´ anico a una proporci´ on de 0,5 % a 25,0 % con respecto a dicho compuesto de aluminio soluble en agua, y sulfito hidr´ ogeno de sodio; donde un pH de dicha composici´ on oscila desde pH 1.5 a pH 3.5. 2. Una preparaci´on inyectable de acuerdo con la reivindicaci´ on 1, que comprende adicionalmente un alcohol polivalente o un sac´ arido. 3. Una preparaci´on inyectable de acuerdo con la reivindicaci´ on 1, que comprende adicionalmente un agente quelatante.

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4. Una preparaci´on inyectable como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde dicho compuesto de aluminio soluble en agua es cloruro de aluminio, sulfato de aluminio, carbonato de aluminio, acetato de aluminio, nitrato de aluminio, lactato de aluminio, tartrato de aluminio, salicilato de aluminio, sulfato aluminio de sodio, sulfato aluminio de potasio, sulfato aluminio de cesio, o sulfato aluminio de amonio. 5. Una preparaci´on inyectable de acuerdo con la reivindicaci´ on 2, donde dicho alcohol polivalente o dicho o dicho sac´ arido es manitol, fructosa, xilitol, glucosa, galactosa, mannosa, lactosa o glicerina. 6. Una preparaci´on inyectable de acuerdo con la reivindicaci´ on 3, donde dicho agente quelatante es citrato de sodio. 7. Una preparaci´on inyectable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde dicho compuesto de aluminio est´ a contenido en una proporci´ on desde 0,03 moles hasta 0,3 moles.

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8. Una preparaci´on inyectable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde dicho a´cido t´ anico est´ a contenido en una proporci´ on desde 1 % a 20 % con respecto a dicho compuesto de aluminio soluble en agua. 9. Una preparaci´on inyectable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde dicho ´acido t´ anico est´ a contenido en una proporci´ on desde 0,05 % hasta 10,0 %. 10. Una preparaci´on inyectable de acuerdo con la reivindicaci´ on 9, donde dicho a´cido t´ anico est´ a contenido en una proporci´ on desde 0,1 % a 5,0 %.

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11. Una preparaci´on inyectable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde dicho sulfito hidr´ ogeno de sodio est´a contenido en una proporci´ on desde 0,05 % hasta 0,5 %. 12. Una preparaci´on inyectable de acuerdo con la reivindicaci´ on 11, donde dicho sulfito hidr´ ogeno de sodio est´a contenido en una proporci´ on desde 0,1 % hasta 0,3 %.

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13. Una preparaci´on inyectable de acuerdo con la reivindicaci´ on 2 o´ 3, donde dicho alcohol polivalente o sac´arido est´ a contenido para hacer su o´smosis desde aproximadamente tres veces hasta quince veces la ´osmosis de salino fisiol´ogico. 14. Una preparaci´on inyectable de acuerdo con la reivindicaci´ on 13, donde dicho alcohol polivalente o sac´arido est´ a contenido para hacer su o´smosis desde aproximadamente cuatro veces hasta ocho veces la ´osmosis de salino fisiol´ogico. 15. Una preparaci´on inyectable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde un pH de dicha composici´on oscila desde pH 2 hasta pH 3. 16. Un m´etodo para la preparaci´ on de una preparaci´ on inyectable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, que comprende preparar una composici´ on que contiene cantidades predeterminadas de un compuesto de aluminio soluble en agua, a´cido t´ anico y sulfito hidr´ ogeno de sodio como un antioxidante, realizando un pH de dicha composici´on desde pH 1.5 hasta pH 3.5 como es necesario, y preparando adem´ as dicha composici´on bajo condici´ on a vac´ıo y/o en la presencia de gases inertes. 17. M´etodo para la preparaci´ on de un medicamento para curar tejidos anormales afectados, donde el 14

ES 2 183 816 T3 medicamento es adecuado para administraci´ on a trav´es de un cat´eter o una aguja de inyecci´ on directamente dentro del tejido anormal afectado, comprendiendo el medicamento la preparaci´ on inyectable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15. 5

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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