23/06/2008

DROGAS QUE ACTUAN SOBRE EL SISTEMA RENINA--ANGIOTENSINA RENINA ANGIOTENSINA--ALDOSTERONA

FARMACOLOGIA CARDIOVASCULAR II

Eugenio Cecchetto

Eugenio Cecchetto

Curso Libre de Farmacología Aplicada – CFE - FCM

Curso Libre de Farmacología Aplicada – CFE - FCM

Hospital Tránsito Cáceres de Allende

Hospital Tránsito Cáceres de Allende

DROGAS QUE ACTUAN SOBRE EL SISTEMA RENINA--ANGIOTENSINA RENINA ANGIOTENSINA--ALDOSTERONA FISIOLOGIA DEL SISTEMA RENINA – ANGIOTENSINA – ALDOSTERONA

DROGAS QUE ACTUAN SOBRE EL SISTEMA RENINA--ANGIOTENSINA RENINA ANGIOTENSINA--ALDOSTERONA Angiotensinógeno: y

Globulina circulante en plasma, sintetizado y liberado por el hígado.

y

Es el sustrato de la renina para formar angiotensina I.

Papel fundamental en el mantenimiento del medio interno y la TA Renina: y

Se sintetiza y libera a partir del aparato yuxtaglomerular. yuxtaglomerular

g Enzima conversora de angiotensina: y

Cataliza la conversión de angiotensina I en angiotensina II.

y

Inactiva a las bradicininas (péptidos vasodilatadores), encefalinas y GRH.

Factores hemodinámicos glomerulares ( caída de la presión de perfusión, hipovolemia).

y

El sitio donde se produce la mayor tasa de conversión es el endotelio del lecho vascular pulmonar.

Factores hidroelectrolíticos: Disminución del Na en la mácula densa.

y

Si bien esta vía es la más importante en la generación de angiotensina II, existen otros caminos metabólicos alternativos.

Encima que cataliza la formación de angiotensina I a partir del angiotensinógeno. y y

Regulación de la liberación de renina:

1. 2. 3.

Factores neurohumorales: Catecolaminas.

4.

Factores humorales: Angiotensina II (inhibe), ADH.

DROGAS QUE ACTUAN SOBRE EL SISTEMA RENINA--ANGIOTENSINA RENINA ANGIOTENSINA--ALDOSTERONA

DROGAS QUE ACTUAN SOBRE EL SISTEMA RENINA--ANGIOTENSINA RENINA ANGIOTENSINA--ALDOSTERONA Angiotensina II:

Angiotensina I: y

Prácticamente carece de acción por su rápida transformación a angiotensina II.

y

Puede tener efectos similares a la angiotensina II cuando la ECA está inhibida, aunque su potencia es mucho menor.

Angiotensina III: y

Es probable que también tenga efectos similares a la II y más potentes, pero su vida media es muy corta.

y

Acciones sobre el riñón:

1.

Vasoconstricción arterias pre glomerulares y arteriola eferente (generalmente predomina).

2.

Disminuye el flujo sanguíneo glomerular (el FG puede aumentar o disminuir, de acuerdo al tono que predomine, generalmente aumenta). )

3.

En TCP aumenta la reabsorción de Na a través de receptores situados en el ribete en cepillo y en la membrana basolateral.

y

Acciones sobre las glándulas suprarrenales:

1.

Aumenta la síntesis y liberación de aldosterona (retiene Na, libera K e H). Este aumento del Na eleva la osm plasm y se libera ADH.

y

Acciones sobre la vasculatura sistémica:

1.

Vasoconstrictor. A nivel arterial eleva la RP, a nivel venoso produce redistribución sanguínea (centrípeta). A nivel microvascular induce al remodelado vascular.

1

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DROGAS QUE ACTUAN SOBRE EL SISTEMA RENINA--ANGIOTENSINA RENINA ANGIOTENSINA--ALDOSTERONA

DROGAS QUE ACTUAN SOBRE EL SISTEMA RENINA--ANGIOTENSINA RENINA ANGIOTENSINA--ALDOSTERONA

Angiotensina II: y

Acciones sobre el corazón:

1.

Vasoconstricción coronaria.

2.

Potencia el efecto de las catecolaminas.

3 3.

Hipertrofia miocárdica.

Existen dos tipos de receptores, receptores AT1 y AT2. AT2

y

Acciones cerebrales:

1.

Estimulación del mecanismo de la sed.

Todas las acciones fisiológicas de la angiotensina II se llevan a cabo a través de su unión a receptores AT1.

2.

Estimulación simpática central.

3.

Aumento de la liberación de ADH.

La Angiotensina II cumple su rol a través de la unión a receptores específicos.

Los receptores AT2 tienen un rol de crecimiento en embriones, aun no se ha descubierto su papel en la vida extrauterina.

Acciones de la angiotensina II CORAZON: Vasoconstricción coronaria Hipertrofia miocárdica Potencia efecto catecolaminas

INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA

SUPRARRENALES: Aumenta la síntesis y liberación de aldosterona

RIÑON: Vasoconstricción arteriolas aferente y eferente Disminución del FG Reabsorción Na en TCP

Eugenio Cecchetto Curso Libre de Farmacología Aplicada – CFE - FCM

VASCULATURA SISTEMICA: Eleva la resistencia periférica Redistribución desde vasos de capacitancia Remodelado vascular

INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA

Hospital Tránsito Cáceres de Allende

INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA

ANGIOTENSINOGENO

Son una familia numerosa de drogas que actúan interfiriendo en el eje renina – angiotensina – aldosterona, ya que inhiben la enzima conversora de angiotensina y por tanto disminuye la síntesis de angiotensina II.

KININOGENO RENINA

KALICREINA PLASMATICA

IECA ANGIOTENSINA I BRADIKININAS ECA (KININASA II)

La primera droga en el mercado fue el Captopril. ANGIOTENSINA II

VASOCONSTRICCION ALDOSTERONA VASOPRESINA SIMPATICO

VASODILATACION VASODILATACION PROSTAGLANDINAS PROSTAGLANDINAS tPA tPA

FRAGMENTOS INACTIVOS

2

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INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA

INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA

ACCIONES FARMACOLOGICAS: y Disminuyen la RP sin modificar significativamente la FC, el GC o la PCP. Reducen la precarga y la postcarga.

En pacientes hipertensos hace retrogradar la HVI por el descenso de la TA y efectos anti tróficos (la angiotensina II induce cambios estructurales en la pared de los vasos sanguíneos). Disminuyen la hiperestimulación simpática en la ICC. ICC y

A nivel renal mejoran el flujo sanguíneo renal sin afectar la FG en pacientes sin insuficiencia renal previa. y y

Pueden evitar o retrasar la progresión del daño renal.

y En pacientes con insuficiencia renal puede haber empeoramiento transitorio de la función renal, e hiperpotasemia.

INDICACIONES y

Hipertensión arterial

y

Insuficiencia cardiaca

y

Pacientes post infarto de miocardio

y

Nefropatía diabética

y

Glomerulonefritis

y

Hipertensión renovascular

un

y En pacientes con ICC, disminuyen la RP, mejoran el GC y disminuyen la FC y la PCP, mejorando la capacidad al ejercicio. y En pacientes DBT con proteinuria, disminuyen las perdidas de proteínas y la tasa de progresión del daño renal.

INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA

INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA CAPTOPRIL Se administra por vía oral como droga activa. Buena absorción por VO, pero disminuye con los alimentos.

Enalapril

Biodisponibilidad 75%.

Captopril

Su concentración máxima se alcanza en 1 hora.

Lisinopril

Desaparece de la sangre en 4 4-5 5 horas, pero la inhibición de la ECA puede mantenerse por 5 – 10 horas y los efectos sobre la TA entre 6 – 10 horas.

Ramipril Fosinopril Quinapril Benazepril Trandolapril Etc. etc. etc.

Se metaboliza en hígado a compuestos disulfúricos y se elimina por riñón, 1/3 como droga activa. Pasan la barrera hematoplacentaria, concentraciones en leche materna.

y

existe

en

bajas

Contraindicaciones: Porfirias. Creatininemia superior a 3 mg%. Antecedentes de angioedema. Embarazo. Posología: 6,25 a 50 mg 2 a 3 veces al día. Dosis máx.: 150 mg.

INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA ENALAPRIL Se administra por vía oral como prodroga y se convierte en hígado en enalaprilato, el fármaco activo. Buena absorción por vía oral, no interferida por la presencia de alimentos en el estomago.

INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA REACCIONES ADVERSAS A LOS IECA: y

Hipotensión arterial

y

Tos: Prevalencia varía entre 1,3 y 33%. Gran variabilidad en cuanto al tiempo de comienzo (desde las 48 horas al año). Independiente de la dosis. Mas frecuente en los IECA de mas larga duración. Sólo en un pequeño porcentaje obliga a la suspensión del fármaco. Se la atribuyó a la acumulación de bradiquininas.

y

Insuficiencia renal: En estenosis renal bilateral o unilateral con riñón único.

y

Hiperpotasemia: Mas frecuente en pacientes con insuficiencia renal previa o tratados con otros medicamentos que retienen K.

y

Angioedema: Se ha relacionado también con la acumulación de bradiquininas. Poco frecuente, pero puede ser letal. Suele ocurrir dentro del primer mes de comenzado el tratamiento.

Biodisponibilidad 60%. La concentración máxima se logra en 3-4 horas, pero el efecto máximo sobre la TA se evidencia 4-8 horas después de la administración, y persiste durante 18-30 horas. Enalapril V1/2 1,3 hs – Enalaprilato V1/2 11 horas. Atraviesa la BHP, contraindicado en el embarazo. Una vez convertido en enalaprilato no vuelve a metabolizarse. Se elimina por vía renal como droga activa. Contraindicaciones: Embarazo. Porfiria. Creatininemia superior a 3 mg%. Antecedentes de angioedema por enalapril. Posología: 2,5 a 20 mg dos veces por día. Dosis máx.: 40 mg.

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INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA RAM MENOS FRECUENTES:

y

Cefaleas, ataxia, parestesias, mareos, depresión, leucopenia, agranulocitosis, disgeusia, nauseas, diarrea, constipación, distensión abdominal, abdominal glomerulopatías glomerulopatías, disfunción eréctil, eréctil disminución de la libido, calambres, fatiga, astenia, artralgias, broncoespasmo, prurito, rash, shock anafiláctico.

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES AT1 DE LA ANGIOTENSINA II

Eugenio Cecchetto Curso Libre de Farmacología Aplicada – CFE - FCM Hospital Tránsito Cáceres de Allende

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II (AT1)

ANGIOTENSINOGENO

IECA

RENINA

ANGIOTENSINA I

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES AT1

ECA (KININASA II) OTRAS VIAS METABOLICAS

ANGIOTENSINA II

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II (AT1)

Son drogas que se han desarrollado con el objetivo de bloquear el sistema renina angiotensina aldosterona, pero sin los efectos indeseables derivados de la acumulación de bradiquininas. Antagonizan selectivamente los receptores AT1 de la angiotensina II, y así también evitan los efectos de la angiotensina II formada por otras vías metabólicas diferentes a la ECA. La primera droga del grupo es el losartan.

AT1

VASOCONSTRICCION ALDOSTERONA VASOPRESINA SIMPATICO

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II (AT1)

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II (AT1) LOSARTAN

Losartan Valsartan Telmisartan

Se administra por vía oral. Tiene buena absorción, con una biodisponibilidad del 50%. No se modifica por la presencia de alimentos.

Olmesartan

Se metaboliza en metabolitos activos. activos

hígado,

transformándose

Irbesartan

Vida media losartan 2,5 horas , 9 horas para el metabolito activo.

Candesartan

Se elimina en un 40% por riñón y el resto por heces.

Etc. etc. etc.

Contraindicaciones: Niños, embarazo, lactancia.

parcialmente

en

Posología: 25 a 100 mg al día, en una sola toma. Reacciones adversas: Hipotensión arterial. Hiperkalemia. Insuficiencia renal aguda en estenosis bilateral de arteria renal. Indicaciones: Las mismas que los IECA. Se utilizan en caso de intolerancia a éstos.

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NITRATOS ORGANICOS Son drogas que actúan como donantes de oxido nítrico (ON) a nivel citoplasmático.

VASODILATADORES DIRECTOS NITRATOS ORGANICOS

La acción fundamental de estos fármacos es la relajación del musculo liso de todo el organismo, aunque la sensibilidad de éste no es la misma en los distintos órganos y sistemas. No tienen ningún efecto sobre el musculo cardiaco ni esquelético. q Nitrito de amilo (no se usa) Nitroglicerina

Eugenio Cecchetto Curso Libre de Farmacología Aplicada – CFE - FCM Hospital Tránsito Cáceres de Allende

Dinitrato de isosorbide 5 – mononitrato de isosorbide Nitroprusiato de sodio Tetranitrato de eritritilo (no se usa) Tetranitrato de pentaeritritol (no se usa)

NITRATOS ORGANICOS

NITRATOS ORGANICOS NITRATOS

FARMACODINAMIA Son todos prodrogas que deben sufrir reacciones de denitración para poder liberar ON.

OXIDO NITRICO

Al ser muy liposolubles penetran fácilmente el sarcoplasma donde lib liberan ell ON. ON

GUANILCICLASA

Este reacciona con un receptor localizado en la guanilciclasa que contiene grupos sulfhidrilos y tioles y en presencia de cisteína transforma el GTP en GMP cíclico.

GTP

GMP cíclico

PROTEINKINASA

El GMP cíclico activa una proteinkinasa que desfosforila la cadena liviana de la miosina y produce la relajación del musculo liso.

NITRATOS ORGANICOS

RELAJACION DEL MUSCULO LISO

DESFOSFORILA CADENAS LIVIANAS DE MIOSINA

NITRATOS ORGANICOS

ACCIONES FARMACOLOGICAS INDICACIONES VENODILATACION

REDUCCION PRESION CAPILAR PULMONAR

(DOSIS BAJAS)

REDUCCION RETORNO VENOSO

REDUCCION PRESION LLENADO VENTRICULAR (PRECARGA) REDUCCION TENSION INTRAMIOCARDICA

AUMENTO DEL LECHO DE CAPACITANCIA

y

Angina de pecho estable e inestable

y

Infarto agudo de miocardio

y

Insuficiencia cardiaca izquierda aguda

y

Emergencias hipertensivas

REDUCCION POSTCARGA AUMENTO FLUJO SUBENDOCARDICO

REDUCCION RP

REDUCCION CONSUMO DE O2 MIOCARDICO

VASODILATACION CORONARIA

AUMENTO FC

VASODILATACION ARTERIAL

DILATACION DE AREAS ESTENOTICAS

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NITRATOS ORGANICOS

NITRATOS ORGANICOS

FARMACOCINETICA

FARMACO

Altamente liposolubles, se absorben bien por cualquier vía de administración.

COMIENZO ACCION

DURACION DEL EFECTO

Dinitrato de isosorbide Sublingual

Gran metabolismo de primer paso hepático, pobre biodisponibilidad por vía oral.

Oral

3 minutos

1-3 horas

20-50 minutos

2-5 horas

20-50 minutos

8-12 horas

1-2 minutos

0,5-2 horas

Mononitrato de isosorbide

Son rápidamente metabolizados en hígado. Tienen una vida media muy breve, 3 a 4 minutos la NTG y un poco mas el DNI, pero la duración del efecto es de algunas horas.

Oral Nitroglicerina

El DNI produce dos metabolitos activos, el 2 y el 5 mononitrato de isosorbide, éste tan potente como el DNI y con una duración del efecto mucho mayor. Además el 5 MNI tiene buena biodisponibilidad por vía oral, ya que no sufre metabolismo hepático.

Sublingual

Se eliminan por riñón.

Oral

15-40 minutos

2-4 horas

Transdérmica

15-60 minutos

6-8 horas

Inmediato

30 minutos

Intravenosa

NITRATOS ORGANICOS REACCIONES ADVERSAS y

Cefalea: La reacción mas frecuente. Muestra tolerancia.

y

Hipotensión y lipotimias: Cuidado en ancianos y deplecionados de volumen.

y

Taquicardia: Refleja. Refleja

y

Enrojecimiento facial.

y

Sensación de calor.

y

Nauseas y vómitos.

y

Metahemoglobinemia: Con el uso crónico.

y

TOLERANCIA O TAQUIFILAXIA: Es la perdida de eficacia tras el uso continuado. Hay tolerancia cruzada entre los distintos compuestos. Es reversible, aparece y desaparece rápidamente. Depleción de sulfhidrilos o cisteína?.

FARMACOS INOTROPICOS GLUCOSIDOS DIGITALICOS

Eugenio Cecchetto Curso Libre de Farmacología Aplicada – CFE - FCM Hospital Tránsito Cáceres de Allende

GLUCOSIDOS DIGITALICOS y

Son utilizados desde hace mas de 200 años.

y

Origen natural (Digitalis lanata).

y

La digoxina es el prototipo de este grupo de drogas.

FARMACODINAMIA: y

Inhiben la actividad enzimática de la bomba de Na – K ATPasa en el sarcolema.

y

Aumenta la concentración intracelular de Na con lo que aumenta la concentración intracelular de Ca, ya que disminuye el normal intercambio de Na extracelular por Ca intracelular.

y

El calcio interactúa con las proteínas contráctiles actina y miosina aumentando la velocidad de acortamiento de las mismas, con incremento de la contractilidad.

y

Además del efecto inotrópico, tienen otros efectos sobre otras propiedades del musculo cardíaco.

GLUCOSIDOS DIGITALICOS

ACCIONES FARMACOLOGICAS: y

Efecto inotrópico +.

y

Aumento del automatismo (por incremento de la pendiente di óli espontanea o aparición diastólica i ió de d post potenciales i l tardíos). dí La hipopotasemia favorece este fenómeno.

y

La velocidad de conducción disminuye y el periodo refractario a nivel del nodo AV aumenta. Estas acciones se deben a una acción directa de la droga sobre el sistema de conducción y a una acción indirecta mediada por estimulación vagal.

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GLUCOSIDOS DIGITALICOS

LA DIGITAL EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA

INDICACIONES

INOTROPISMO +

y

Insuficiencia cardiaca sistólica

y

Fibrilación auricular

y

Aleteo auricular

y

Taquicardia paroxística supraventricular

AUMENTO VOL MINUTO

DISMINUCION DE LA PRESION DE FIN DE DIASTOLE VENTRICULAR

AUMENTO DEL FLUJO SANGUINEO RENAL

DISMINUCION DE LA HIPERACTIVIDAD SIMPATICA

DISMINUCION DE LA PCP Y PVC

REDUCCION DE LA ACTIVIDAD DEL SRAA DISMINUCION DE LA POSTCARGA AUMENTA LA ELIMINACION DE AGUA Y NA POR EL RIÑON

GLUCOSIDOS DIGITALICOS

GLUCOSIDOS DIGITALICOS REACCIONES ADVERSAS: LA INTOXICACION DIGITALICA

FARMACOCINETICA:

RAM potencialmente mortal. Estrecho margen terapéutico.

DIGOXINA Absorción variable por vía oral (entre el 40 y el 90%). (Droga de alto riesgo sanitario. La absorción se retrasa con los alimentos. El pico máximo se observa en 2-3 horas, pero tarda aprox. una semana en alcanzar l concentraciones t i t terapéuticas é ti estables t bl en sangre. Se distribuye por todo el organismo, fijándose en corazón, músculo esquelético y grasa (en menor medida). Se une a proteínas en un 25%. Se metaboliza en hígado y la excreción es fundamentalmente renal en forma de droga activa (80%). Tiene una V1/2 de 36 horas.

Cuidado con las interacciones!! (quinidina, amiodarona, diuréticos, anfotericina, AINES, beta bloqueantes). Manifestaciones: Anorexia, nauseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal. (Suelen ser los más precoces). y

Malestar general, cefalea, sueño, fatiga, confusión mental, delirio, desorientación, discromatopsias para el amarillo y el verde, visión borrosa, escotomas, halos.

y

Arritmias cardíacas: Bloqueos SA y AV de varios grados, extrasístoles supraventriculares y ventriculares, flúter o fibrilación auricular, taquicardias de la unión, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular.

y

ECG: Prolongación del PR, acortamiento del QT, aplanamiento o inversión de la onda T, depresión del segmento ST.

y

HEMOSTASIA El mecanismo de la hemostasia consta de 4 fases

ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS

Eugenio Cecchetto Curso Libre de Farmacología Aplicada Centro de Farmacoepidemiología y Uso Racional del Medicamento Facultad de Cs. Médicas - UNC

y

Vasoconstricción localizada

y

Formación de un trombo plaquetario sobre la superficie vascular lesionada

y

Formación de fibrina que refuerza el trombo plaquetario

y

Eliminación de los depósitos de fibrina o fibrinólisis

Durante la hemostasia, las plaquetas desarrollan los sig. procesos y

Adhesión a una superficie

y

Agregación entre si

y

Liberación de productos endógenos

y

Iniciación y participación en la formación de trombina (cascada de la coagulación).

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HEMOSTASIA PRIMARIA

HEMOSTASIA PRIMARIA

y

La adhesión plaquetaria a una superficie vascular lesionada no requiere actividad metabólica por parte de la plaqueta, pero inicia la activación de éstas, que sintetizarán TxA2 y liberarán el contenido de sus gránulos.

y

La agregación plaquetaria requiere de la activación de un complejo receptor, la glicoproteína IIb/IIIa, una proteína que se mantiene oculta en la plaqueta inactivada y que se expone en su superficie frente a diferentes estímulos fisiológicos, entre los que destacan el ADP, la trombina, la adrenalina, el TxA2 y el colágeno.

y

El proceso de activación provoca la movilización del Ca endógeno y liberación de acido araquidónico (TxA2), reorganización de proteínas estructurales, cambios morfológicos y emisión de seudópodos. Estos procesos estimulan la agregación de las plaquetas y la secreción de sus gránulos.

y

Este receptor tiene la capacidad de fijar varias glicoproteínas, las mas importantes son el fibrinógeno y el factor vW.

y

De esta manera, la exposición del receptor GPIIb/IIIa, se convierte en la vía final común que termina en la agregación plaquetaria.

y

Todos los agonistas proagregantes pueden liberar acido araquidónico y TxA2. Éste tiene una gran capacidad para exponer el citado receptor.

y

Pero hay otras vías de exposición del receptor GPIIb/IIIa, que son independientes del acido araquidónico, muy especialmente el ADP.

y

Además de la adhesión, otros factores pueden estimular la activación de la plaqueta: ADP, trombina, vasopresina, adrenalina, serotonina, angiotensina, etc.

HEMOSTASIA PRIMARIA

ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS Son drogas que interfieren en algún sitio de la compleja cascada de reacciones que culmina con la adhesión, activación y agregación plaquetarias y la posterior formación del tapón plaquetario. Clasificación: y 1 1. 2. y 1.

2. y

ACIDO ACETILSALICILICO

Interferencia en la vía del acido araquidónico Inhibición de la COX COX-1: 1: Acido acetilsalicilico Otros mecanismos Interferencia en la función del complejo GPIIb/IIIa Inhibición de mecanismos dependientes de ADP: Clopidogrel y ticlopidina. Antagonistas del complejo GPIIb/IIIa: Abciximab, tirofiban, eptifibatide. Modulación de mecanismos relacionados con el AMPc y el GMPc

1.

Modulación de las ciclasas: Prostaciclina y derivados (iloprost)

2.

Inhibicion de fosfodiesterasas: Dipiridamol

ACIDO ACETILSALICILICO

y

La aspirina a dosis altas (300-1000 mg cada 6 horas) actúa como antiinflamatorio no esteroideo y antipirético, al disminuir la síntesis de prostaglandinas (sustancias proinflamatorias y pirógenas).

y

Como las plaquetas no tienen la capacidad de sintetizar nuevas COX, la inhibición de la capacidad de agregación dura toda la vida de la plaqueta (entre 7 y 8 días).

y

A dosis bajas (75-325 mg al día) se utiliza como antiagregante plaquetario.

y

A pesar de que la semivida del AAS es corta, su capacidad de inhibir la COX 1 es grande y prolongada, por lo que basta administrar una sola dosis al día.

y

Produce una inhibición irreversible de la ciclooxigenasa por acetilación de las dos isoformas (COX 1y 2). Esta acción es especifica del AAS, y no de otros AINES.

y

La inhibición del TxA2 solo suprime una de las vías de agregación plaquetaria, pero respeta otras vías que pueden mantener su actividad plena.

y

El AAS prolonga el tiempo de hemorragia, pero no el tiempo de supervivencia plaquetaria.

y

La inhibición de la COX produce una disminución de la síntesis de TxA2 (proagregante, vasoconstrictor) y PGI2 (antiagregante y vasodilatador), pero a dosis bajas inhibe en mayor grado el TxA2, por lo que el efecto es la inhibición en la agregación plaquetaria.

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ACIDO ACETILSALICILICO

ACIDO ACETILSALICILICO FARMACOCINETICA

ACIDO ACETILSALICILICO

y

Se absorbe con rapidez en la porción superior del intestino delgado.

y

Es hidrolizado a salicilato en la mucosa intestinal, y luego sufre un primer metabolismo hepático.

y

Se distribuye bien por tejidos y fluidos. fluidos

y

Tiene una unión a proteínas de un 90%.

y

Se metaboliza en hígado a metabolitos inactivos.

y

Se elimina por riñón. La alcalinización de la orina favorece su eliminación.

y

A dosis bajas puede producir retención de uratos ya que compite con los sitios de excreción tubular, mientras que a dosis altas es uricosúrico.

ACIDO ACETILSALICILICO CONTRAINDICACIONES

REACCIONES ADVERSAS

y

Antecedentes de hipersensibilidad a AINES.

y

Hipersensibilidad: Rash cutáneo, urticaria, fotosensibilidad, angioedema, shock anafiláctico, broncoespasmo.

y

Antecedentes de ulcera gastroduodenal o hemorragia digestiva.

y

Gastrointestinales: Gastritis, ulcera hemorragia digestiva. Esofagitis.

Discrasias hemorrágicas.

y

y

Niños menores de 12 años.

y

Renales: Insuficiencia renal, renal nefritis intersticial. intersticial

y

Cuadros virales en niños por riesgo de Síndrome de Reye.

y

Retención de sodio y agua. Hipertensión arterial.

y

Lactancia.

y

Aumento del tiempo de hemorragia. Son raras las hemorragias extradigestivas.

y

Asma?

y

Intoxicación: SALICILISMO. Tras la ingesta aguda de grandes dosis de AAS. Excitación, depresión del sensorio, convulsiones, fiebre, polipnea, acidosis metabólica, fenómenos hemorrágicos, tinnitus, vértigo, hipoacusia, alcalosis respiratoria.

gástrica

o

duodenal,

CLOPIDOGREL

INTERACCIONES y

Anticoagulantes: Aumenta el riesgo de hemorragia.

y

Uricosúricos (probenecid, sulfinpirazona): Disminuye su efecto a dosis bajas.

y

Antihipertensivos: Disminuye su eficacia.

CLOPIDOGREL FARMACOCINETICA:

y

y

Clopidogrel actúa modificando selectiva e irreversiblemente el receptor P2 para ADP en la superficie de la membrana de la plaqueta, inhibiendo como consecuencia de modo selectivo la unión de ADP a dicho receptor, y por tanto la activación del complejo GPIIb/IIIa mediada por ADP. Así impiden la fijación del fibrinógeno al complejo GPIIb/IIIa y a la membrana plaquetaria. La acción antiagregante plena demora 5 a 7 días en alcanzarse y perdura el mismo tiempo luego de suspendida la droga.

y

La absorción gastrointestinal es rápida y puede alcanzar el 50% de la dosis. Se ve poco afectada por la presencia de alimentos en el estomago.

y

Tiene una alta unión a proteínas (94%). (94%)

y

Se metaboliza rápidamente por esterasas hepáticas a un derivado carboxílico con actividad antiagregante.

y

La vida media de este metabolito que se elimina por glucuronoconjugación es de 8 horas aproximadamente.

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CLOPIDOGREL REACCIONES ADVERSAS y

y

Menor frecuencia que AAS de dolor abdominal, dispepsia, estreñimiento, gastritis y ulcera. Mayor frecuencia de diarrea, que puede llegar a ser grave. La incidencia de cualquier trastorno hemorragíparo es igual para clopidogrel que para AAS, aunque clopidogrel parece tener menor riesgo de hemorragias digestivas en comparación con aspirina. No parece haber diferencias en cuanto a hemorragias intracraneales o muerte por hemorragias.

y

Reacciones dermatológicas (rash, prurito) parece ser similar en ambos grupos.

y

Trastornos hematológicos!!! (anemia, trombocitopenia, leucopenia). No parecen ser mas frecuentes con clopidogrel que con aspirina. SI CON TICLOPIDINA.

CLOPIDOGREL CONTRAINDICACIONES y

Embarazo y lactancia

y

Hipersensibilidad a la droga

y

Hemorragia activa gastrointestinal

y

Hemorragia intracraneal

y

Enfermedad hepática

y

Discontinuar 7 días antes de una cirugía

INTERACCIONES y

Anticoagulantes

y

Otros antiagregantes

INDICACIONES DE ANTIAGREGACION y

Prevención primaria y secundaria de la enfermedad coronaria en todas sus formas.

y

Prevención primaria y secundaria del accidente cerebrovascular isquémico en todas sus formas.

y

Prevención primaria y secundaria de arteriopatía oclusiva periférica.

(Dra. Mabel Valsecia).

y

Prevención de fenómenos embólicos en pacientes de alto riesgo (fibrilación auricular reumática o no, miocardiopatía dilatada, estenosis mitral, etc.) cuando no puedan recibir anticoagulantes.

Farmacología humana. J.Florez. Ed. Masson. 2004

y

Otras muchas mas…

TOMADO DE: Cátedra de Farmacología de la Universidad Nacional del Nordeste.

Formulario terapéutico nacional. Comra 2005.

Muchas Gracias…

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