Título: “Los fármacos que vendrán” – emisión 38 (20/09/2009, 21:00 hs) – temporada 14

Entrevista de Eduard Punset con Manel Esteller, director del Programa de Epigenética y Biología del Cáncer del Instituto de Investigación Biomédica del Bellvitge. Barcelona, julio de 2009. Vídeo del programa: http://www.redesparalaciencia.com/1450/redes/2009/redes38-los-farmacos-que-vendran

Vamos a una terapia específica para cada paciente. Manel Esteller EDUARD PUNSET: La verdad es que, hace muy pocos días, estuve en una reunión con las asociaciones de enfermedades raras, por ejemplo, y enfermos de todo tipo. No tenía tiempo, pero acepté ir y la verdad es que luego no me arrepentí nada porque, este mundo de los enfermos, yo… Manel, como doctor, lo que no entiendo es que no seáis más impopulares porque el cáncer es probablemente la única enfermedad en la que cuando vas a curarte te martirizan, te hacen la vida imposible, con quimioterapia. Les infligís este sufrimiento que ves en las asociaciones de enfermos, como vi el otro día, ¿cómo vivís con esto? MANEL ESTELLER: Vivimos intentando cambiarlo. Si recordamos el primer agente de la quimioterapia, fue un agente usado en la Primera Guerra Mundial, como un agente bélico en realidad, el gas mostaza. Y derivados de ese gas mostaza aún se utilizan hoy en día. Porque queremos matar. Antes queríamos matar soldados del enemigo, ahora queremos matar las células enemigas. El problema es que a veces también matamos las células sanas. La tendencia ahora es intentar buscar fármacos que sólo actúen contra esta célula tumoral y la célula sana vecina, no la toquen.

1

Título: “Los fármacos que vendrán” – emisión 38 (20/09/2009, 21:00 hs) – temporada 14

EDUARD PUNSET: Otra de las cosas que sorprende a los que miramos este mundo por primera vez es ver las distancias tan tremendas que hay entre, por ejemplo, el diseño, la elucubración que lleva a la formulación de un fármaco y su aplicación a alguien. A mí me dicen a veces que tardáis o tardan doce años o trece años. Y luego, he tenido la experiencia con los oncólogos que te dicen: “Ay, te voy a aplicar una terapia adecuada a tu genética individualizada.” Y luego, al final, te dicen: “Oye, te he puesto el veneno que he encontrado”, ése de la Primera Guerra Mundial del que tú hablas porque todavía estamos muy lejos. ¿Estamos muy lejos de esta…? MANEL ESTELLER: Estamos relativamente lejos, diría yo, porque fármacos específicos, altamente específicos, sólo tenemos cinco, cinco en el mercado. EDUARD PUNSET: Fíjate. MANEL ESTELLER: Son los fármacos a la carta. El resto son fármacos más inespecíficos que han hecho muchas cosas, por ejemplo, en tumor de testículos, los fármacos inespecíficos han permitido curar ese tumor en el 90% de los casos. En ciertos tipos de leucemia, sí que tenemos un fármaco que cura el 90% de esa leucemia, de ese subtipo, pero aún no hemos hecho esa transición en el resto de fármacos, de llevarlos de esa quimioterapia clásica a una quimioterapia más molecular, más dirigida. Es algo en lo que se está trabajando activamente. Requiere tiempo. Lo hemos comentado… trece, diez años a veces. Desde el descubrimiento en una poyata como ésta hasta que llega a la cama del paciente… Suele llegar en unos diez años. Y hay muchísimos fármacos que se caen por el camino: se puede caer en el ratón, ese fármaco, en las células, en la agencia que da la aprobación legal o en el paciente final.

2

Título: “Los fármacos que vendrán” – emisión 38 (20/09/2009, 21:00 hs) – temporada 14

EDUARD PUNSET: ¿Eres un believer, un creyente en las ventajas de lo que llaman los americanos los proyectos traslacionales, que si entiendo bien son pequeños centros de investigación donde juntáis todo: el investigador, el científico, el paciente, con vistas a acortar justamente. ¿Qué le dirías tú a una persona que viniera y te dijera: “Oiga, ayúdeme a construir el primer centro traslacional”? MANEL ESTELLER: Diría que es una muy buena idea y que la está intentando llevar a cabo. El cáncer es una enfermedad compleja. No es una enfermedad de un gen, ni es debida a una sola bacteria, a un solo virus. Es bueno el apoyo de distintos profesionales. Es como cuando hay una operación quirúrgica: si sólo hubiera el cirujano, el paciente moriría. Tenemos al cirujano, al anestesista, a la enfermera, a la instrumentista. Esto es lo mismo: cuando hay un tumor, necesitamos gente que sepa de la biología del tumor, por qué las células crecen de forma rara, alguien que sepa cómo se puede diseñar un fármaco químicamente, a partir de la alteración de la célula, por ejemplo, un químico orgánico. Necesitamos después una persona que diga: “Bueno, ¿este fármaco se puede disolver en agua y dárselo a los pacientes?”, un farmacólogo. Bueno, y ahora que tenemos el fármaco, “¿lo podemos dar realmente al paciente?, ¿habrá respuesta?”, necesitamos al oncólogo. Es necesario. Los tumores son estructuras abigarradas, feas, necesitamos, pues, ese equipo multidisciplinar. EDUARD PUNSET: Tú empezaste estudiando el cáncer de mama y de útero, ¿no? Y fue sólo mucho más tarde cuando te fuiste a Baltimore, a Estados Unidos, y entraste en este mundo misterioso de lo que llamáis, nadie os entiende del todo, la epigenética, ¿no? Y es, es, es fabuloso lo que nos estáis diciendo porque nos estáis diciendo algo que muchos esperábamos. O sea, os creíamos a pies juntillas cuando decíais: “Oye nada de lamarquismo”. “No es verdad que el entorno pueda penetrar en los genes, ¿no?, está la genética con sus leyes de desarrollo”. Y, de pronto, vienen unos científicos -tú estás entre los primerísimos- que dicen: “No todo lo explica la genética, 3

Título: “Los fármacos que vendrán” – emisión 38 (20/09/2009, 21:00 hs) – temporada 14

hay una cosa que llamamos la epigenética que incide, puede incidir, sobre los genes pero desde fuera, desde radiaciones efectuadas o aplicadas o desde dietas equivocadas o desde maneras de reaccionar emocionalmente. Oye y, claro, nos abrís un mundo, es decir, entonceses verdad que puede haber varias soluciones si hay varias maneras de incidir sobre la constitución genética de una persona. En ese contexto vosotros habláis mucho, tú hablas mucho, de los procesos de metilación, ¿qué caray quiere decir procesos de metilación genética, que supuestamente influyen sobre la conducta o sobre la enfermedad una persona? MANEL ESTELLER: La metilación genética o metilación del ADN es un proceso de control de nuestro genoma, es un proceso fisiológico que se superpone al problema genético. Es un grupo químico que se añade al ADN. Esto se puede ver por ejemplo en gemelos que tienen el mismo ADN, gemelos monocigóticos pero que pueden tener distintos aspectos porque tienen distinta superprogramación encima de esa programación genética. Es fisiológico, nos permite que un gen se exprese en el ojo pero no se exprese en el corazón. Permite que una célula madre sea distinta de una célula diferenciada, ese programa epigenético de evaluación del genoma. El problema viene cuando se lee mal ese programa. Si se lee mal ese programa, aparecen tumores, aparecen enfermedades cardiovasculares, puede aparecer demencia, etc. Todas estas enfermedades tienen un componente genético, evidentemente, pero un componente epigenético con una importancia muy similar, un cincuenta por ciento. EDUARD PUNSET: O sea que puede haber, por ejemplo, dos mujeres con una misma mutación genética y, sin embargo, el tumor se manifiesta en épocas distintas por culpa de o gracias a la epigenética. MANEL ESTELLER: Sí, lo sabemos. Dos hermanas que tienen la misma mutación que les confiere un elevado riesgo de tener cáncer de mama, o dos hermanos, un cáncer de colon, y por el hecho que una 4

Título: “Los fármacos que vendrán” – emisión 38 (20/09/2009, 21:00 hs) – temporada 14

tenga una epigenética distinta a la otra, en una esa epigenética puede que aparezca a los treinta años mientras que en la otra puede que aparezca a los sesenta años. Es decir, podemos ser deterministas genéticos hasta cierto punto. Te da una predisposición a ser de una forma u otra pero esa modulación posterior se debe a las marcas epigenéticas. El conocimiento de los patrones normales de metilación del ADN y su alteración en la enfermedad nos va a dar una perspectiva clara de muchos eventos biológicos. Nosotros somos parte de un proyecto que se llama el epigenoma humano. Igual que hubo un proyecto que se llama el genoma humano, hay un proyecto que es el epigenoma humano que en realidad nos va a explicar un poco por qué somos humanos. Porque otra vez, si volvemos a mirar con una mirada evolutiva y miramos el genoma del chimpancé y del humano, genéticamente son extremadamente similares pero hay ciertas diferencias, lo sabemos. Algunas de estas diferencias, ya sabemos que son epigenéticas. Sabemos que hay genes metilados en el cerebro del chimpancé y no del humano, y viceversa, genes que están metilados en los receptores del olor humano pero no en el chimpancé por opción evolutiva, porque él aún los usa y nosotros ese sistema lo tenemos más atrofiado. EDUARD PUNSET: Es increíble, ¿no? Vamos a ver: ¿qué pasa con los fármacos para la epigenética? ¿Sabéis ya de algunos fármacos que actúan directamente sobre estos fenómenos, sobre estos añadidos epigenéticos, sí? MANEL ESTELLER: Los fármacos epigenéticos están a medias entre la quimioterapia clásica y la quimioterapia dirigida molecular. Es una quimioterapia también inespecífica pero con muy poca toxicidad. Tiene esa ventaja. EDUARD PUNSET: Fíjate. 5

Título: “Los fármacos que vendrán” – emisión 38 (20/09/2009, 21:00 hs) – temporada 14

MANEL ESTELLER: Esos fármacos lo que hacen es reprogramar la célula tumoral. Básicamente, la célula tumoral lee un programa erróneo, un programa erróneo que hace que se escape del sitio primario, que rompa estructuras, que invada células vecinas. Estos fármacos lo que hacen es reprogramar, quitan grupos metilo y los genes adecuados vuelven a expresarse, los genes que impiden el crecimiento tumoral. De estos fármacos, han llegado dos a los pacientes. Están aprobados. Uno para el tratamiento de ciertas formas de leucemia. Y otro para el tratamiento de ciertas formas de linfoma. Hay un tipo de leucemia, que se llama leucemia mieloide crónica; para esta leucemia mieloide crónica no había tratamiento pero se descubrió una alteración molecular y se diseñó un fármaco que inhibía esa alteración genética. Y contra esa leucemia ahora tenemos tasas de respuesta del 90%, cuando antes era una respuesta de un 5% a la terapia. No sólo eso sino que alguien se preguntó: si esta leucemia tiene esta alteración molecular, quizás otros tumores con esta alteración molecular, también respondan a esta quimioterapia. Y esto se aplica ahora a un subtipo de cáncer de estómago. Imagínate qué alejado está de la leucemia pero el cáncer de estómago, el subtipo también responde. Este es un camino en el que se debería ahondar mucho más. EDUARD PUNSET: Claro porque hay fármacos que podrán, digamos, activar genes que aún no están activados, dejan que se produzca el tumor y vice-versa, esto es en lo que estáis entrando, ¿no? MANEL ESTELLER: El tumor humano tiene muchos genes dormidos, no están rotos, están dormidos. Están dormidos porque químicamente hay una señal como de tráfico de STOP que provoca la pérdida de expresión. Eso es, una señal química que se puede quitar, se puede quitar con otro fármaco. Lo que queremos es que estos genes que están dormidos se despierten con nuestros despertadores moleculares y, entonces, induzcan que esa célula entre en muerte celular, en apoptosis, que esa célula deje de dividirse, que esa célula se adhiera a las vecinas. 6

Título: “Los fármacos que vendrán” – emisión 38 (20/09/2009, 21:00 hs) – temporada 14

EDUARD PUNSET: Y ¿cuáles son las posibilidades de que las ciencias estrictamente genómicas influyan sobre el descubrimiento de fármacos?, porque estamos todos sedientos de fármacos adecuados. MANEL ESTELLER: Es cierto que hoy existe tecnología para coger lo que se llaman librerías, en vez de libros. Hay compuestos químicos, miles de compuestos químicos. Una librería de Alejandría pero mucho más pequeña, en unas cajitas pequeñas. Y hay técnicas genómicas para ver cuál de estos compuestos mata esa célula, la célula tumoral y no la otra. Son procesos laboriosos y costosos pero ese tipo de tecnología también nos va a dar una respuesta más científica en la búsqueda de nuevos fármacos. Hubo fármacos, muchísimos, que se descubrieron por casualidad, relativamente por casualidad, ¿no? EDUARD PUNSET: Sí. MANEL ESTELLER: Porque hay que estar atento a la casualidad, también en ese sentido, pero ahora hay unos métodos genómicos y epigenómicos para buscar esos nuevos agentes. EDUARD PUNSET: El nuevo paradigma es que realmente estáis diseñando una farmacología individualizada para cada persona. Aceptamos que una aspirina que puede irle bien a alguien, a otro puede que no le haga nada, a otro puede que hasta le vaya mal, ¿no? Y, sin embargo, le damos una aspirina a todo el mundo. Bueno, vais hacia la medicina personalizada para cada cliente pero esto está tan remotamente lejos de la actitud de los propios médicos y del paciente que, ¿hay alguna posibilidad de andar por este camino?

7

Título: “Los fármacos que vendrán” – emisión 38 (20/09/2009, 21:00 hs) – temporada 14

MANEL ESTELLER: Creo que sí. Y creo que también se dan cuenta de esto los médicos porque los médicos, durante muchos años, cuando tenías una infección, te hacían lo que se llama un antibiograma, es decir, miraban contra qué antibiótico ese bicho que tenías, ese bichito era el más sensible. EDUARD PUNSET: Ah, sí. MANEL ESTELLER: Eso se hacía. De la misma forma, podemos pensar en el futuro, pensar en una célula tumoral, coger distintas muestras de esa célula, dar distintos fármacos y ver contra cuál es la más activa. Hoy en día se aplica esto. Hay tumores de mama en los que decimos que como tiene esa lesión genética, ha de recibir este fármaco. Y esa persona que no lo tiene, no debe recibirlo. EDUARD PUNSET: ¿Cuáles crees que serían ahora en la biomedicina los dos o tres grandes desafíos? MANEL ESTELLER: Uno de los retos es que la sociedad claramente entienda que es importante invertir en biomedicina. Es muy importante para nuestra salud y la salud de nuestros hijos. Ese mensaje, evidentemente, también debe llegar a las instituciones políticas. A veces, hay soluciones a problemas biológicos que evidentemente van más allá de los cuatro años de las legislaturas. EDUARD PUNSET: Oye, ¿estamos cada vez más enfermos o cada vez sabemos más lo que nos pasa?

8

Título: “Los fármacos que vendrán” – emisión 38 (20/09/2009, 21:00 hs) – temporada 14

MANEL ESTELLER: Creo que estamos cada vez más enfermos en el sentido de que como vivimos más, hay más tiempo de que todas estas enfermedades aparezcan, muchísimas más. Ahora tenemos muchas más enfermedades pero esas enfermedades no acaban con nosotros, las arrastramos hasta que la última enfermedad acaba con nosotros. Si miramos todos los hombres mayores de setenta años, todos tienen cáncer de próstata, todos, pero no mueren de eso porque ese tumor necesita un tiempo para crecer. Si vivieran 120 años, todos morirían de cáncer de próstata si no hubiera un tratamiento en ese sentido. Pero es un proceso también innato al envejecimiento, igual que la enfermedad de Alzheimer, es una enfermedad más asociada al envejecimiento. Envejecemos más, hay más personas envejecidas, hemos de intentar preservar el conocimiento de estas personas, que no se pierda el capital humano que tienen. EDUARD PUNSET: Sobre este tema de la impermeabilidad, ¿no?, de la comunidad científica con otros sectores, ¿hay alguna, algún elemento favorable, distintivo o específico del caso español que debería o podría permitir una mayor profusión de esta interacción entre distintos sectores? MANEL ESTELLER: Existe una iniciativa reciente, que está en marcha, interesante, y es la creación de lo que se llaman institutos sanitarios que ponen cerca a médicos y a investigadores básicos. En este… Aquí mismo, tenemos un laboratorio, y tenemos una vecindad cercana a los servicios médicos, eso va a provocar un beneficio seguro. Nosotros, desde nuestro campo, la epigenética, por ejemplo, ya hemos visto que descubrimientos que hicimos hace años, en 1999 por ejemplo, esos descubrimientos ya han llegado a la cabecera del paciente, en el sentido de que ahora ese descubrimiento, ahora el médico, cuando recibe su informe puede decir: “Ah, pues voy a pedirle esta prueba”, y esta prueba epigenética le permitirá después decir: “Ah, como es positivo a esta prueba epigenética, deberá recibir este tratamiento o este fármaco.” 9

Título: “Los fármacos que vendrán” – emisión 38 (20/09/2009, 21:00 hs) – temporada 14

EDUARD PUNSET: ¿Y eso ya forma parte de tu práctica diaria, digamos? MANEL ESTELLER: Exactamente y es una satisfacción ver que algo que descubriste hace años de noche, pues ahora, después, nueve años después ha conseguido llegar a la cabecera del paciente.

10