ASPECTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN Estos puntos destacados no incluyen toda la información necesaria para usar ADCIRCA de forma segura y eficaz. Consulte la información para la prescripción completa de ADCIRCA.

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ADCIRCA (tadalafil), tabletas para administración oral Aprobación inicial en los EE. UU.: 2003

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---------------------CAMBIOS PRINCIPALES RECIENTES-------------------Contraindicaciones, Estimuladores de la guanilato ciclasa (GC) concomitantes (4.2) 04/2015

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-----------------------------INDICACIONES Y USO-------------------------------ADCIRCA es un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 (PDE5) indicado en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) (Grupo 1 de la OMS) para mejorar la capacidad de ejercicio. En los estudios que establecieron la eficacia participaron principalmente pacientes con síntomas de las clases funcionales II y III de la NYHA y etiologías de HAP idiopática o hereditaria (61 %) o de HAP relacionada con enfermedades del tejido conjuntivo (23 %). (1.1) ----------------------DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN-------------------• 40 mg una vez al día, con o sin alimentos. (2.1) • Se recomienda no dividir la dosis (40 mg) a lo largo del día. (2.1) • El uso con ritonavir requiere ajuste de la dosis. (2.3)

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1 Alfabloqueantes concomitantes o alcohol: tenga en cuenta los efectos hipotensores aditivos. (5.1) Uso con ritonavir: Requiere ajuste de la dosis. (2.3, 5.2) Otros inhibidores concomitantes potentes del CYP3A: Evite el uso con ADCIRCA. (5.2) Inductores potentes del CYP3A: evite el uso de ADCIRCA en pacientes tratados a largo plazo con inductores potentes del CYP3A (p. ej., la rifampicina). (5.2, 7.2) Efectos oculares: los pacientes deben solicitar atención médica inmediata si presentan pérdida repentina de la visión, que podría ser un signo de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIANA). (5.5) Deterioro auditivo: es necesario advertir a los pacientes que soliciten atención médica inmediata si notan una disminución o pérdida repentina de la audición. (5.6) Inhibidores de la PDE5 concomitantes: evite el uso con CIALIS u otros inhibidores de la PDE5. (5.7) Erección prolongada: es necesario advertir a los pacientes que soliciten tratamiento de emergencia si tienen una erección que dure > 4 horas. (5.8)

-------------------------------REACCIONES ADVERSAS-------------------------La reacción adversa más frecuente es el dolor de cabeza. (6.1) Para reportar SOSPECHAS DE REACCIONES ADVERSAS, llame a Eli Lilly and Company al 1-800-545 5979, o a la FDA al 1-800-FDA1088, o visite www.fda.gov/medwatch.

----------FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES---------

----------------------USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS-----------------

Tabletas (no ranuradas): 20 mg (3)

Insuficiencia renal (2.2, 5.3, 8.6, 12.3) • Leve o moderada: Comience con 20 mg una vez al día. (2.2, 5.3, 8.6) • Severa: evite el uso de ADCIRCA. (2.2, 5.3, 8.6)

-----------------------------CONTRAINDICACIONES-----------------------------• Nitratos orgánicos concomitantes (4.1) • Estimuladores de la guanilato ciclasa (GC) concomitantes (4.2) • Antecedentes conocidos de reacción de hipersensibilidad grave a ADCIRCA o a CIALIS (4.3) -----------------------ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES-------------------• Efectos cardiovasculares: Debe considerar detenidamente si a los pacientes con ciertas enfermedades subyacentes (p. ej., enfermedad cardiovascular, deterioro del control autonómico de la presión sanguínea, estenosis aórtica) pueden afectarles de forma adversa los efectos vasodilatadores de ADCIRCA. No se recomienda en pacientes con enfermedad veno-oclusiva pulmonar. (5.1)

Insuficiencia hepática (2.2, 5.4, 8.7, 12.3) • Leve o moderada: Considere una dosis inicial de 20 mg una vez al día. (2.2, 5.4, 8.7) • Severa: evite el uso de ADCIRCA. (2.2, 5.4, 8.7) Consulte el apartado 17, ORIENTACIÓN PARA EL PACIENTE, y el etiquetado para los pacientes aprobado por la FDA Revisado: 04/2015

INFORMACIÓN SOBRE PRESCRIPCIÓN COMPLETA: ÍNDICE* 1

INDICACIONES Y USO 1.1 Hipertensión arterial pulmonar

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DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN 2.1 Hipertensión arterial pulmonar 2.2 Uso en poblaciones especiales 2.3 Uso con ritonavir FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES

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CONTRAINDICACIONES 4.1 Nitratos orgánicos concomitantes 4.2 Estimuladores de la guanilato ciclasa (GC) concomitantes 4.3 Reacciones de hipersensibilidad ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5.1 Efectos cardiovasculares 5.2 Uso con inhibidores o inductores potentes del CYP3A 5.3 Uso en la insuficiencia renal 5.4 Uso en la insuficiencia hepática 5.5 Pérdida de la visión 5.6 Deterioro auditivo 5.7 Combinación con otros inhibidores de la PDE5 5.8 Erección prolongada 5.9 Efectos hemorrágicos REACCIONES ADVERSAS 6.1 Experiencia en los ensayos clínicos 6.2 Experiencia poscomercialización INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS 7.1 Posibilidad de interacciones farmacodinámicas con ADCIRCA 7.2 Posibilidad de que otros fármacos afecten a ADCIRCA

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7.3 Posibilidad de que ADCIRCA afecte a otros fármacos USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8.1 Embarazo 8.3 Madres lactantes 8.4 Uso pediátrico 8.5 Uso geriátrico 8.6 Insuficiencia renal 8.7 Insuficiencia hepática

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SOBREDOSIS

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DESCRIPCIÓN

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FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12.1 Mecanismo de acción 12.2 Farmacodinámica 12.3 Farmacocinética

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TOXICOLOGÍA PRECLÍNICA 13.1 Carcinogenia, mutagenia, deterioro de la fertilidad 13.2 Toxicología y/o farmacología animal 13.3 Estudios de toxicología reproductiva

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ESTUDIOS CLÍNICOS 14.1 ADCIRCA para la hipertensión arterial pulmonar 14.2 Tratamiento a largo plazo de la hipertensión arterial pulmonar PRESENTACIÓN, ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN 16.1 Presentación 16.2 Almacenamiento ORIENTACIÓN PARA EL PACIENTE

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* No se enumeran las secciones o subsecciones que no aparecen en la información sobre prescripción completa.

2

INFORMACIÓN SOBRE PRESCRIPCIÓN COMPLETA 1 1.1

INDICACIONES Y USO Hipertensión arterial pulmonar ® ADCIRCA está indicado en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) (Grupo 1 de la OMS) para mejorar la capacidad de ejercicio. En los estudios que establecieron la eficacia participaron principalmente pacientes con síntomas de las clases funcionales II y III de la NYHA y etiologías de HAP idiopática o hereditaria (61 %) o de HAP relacionada con enfermedades del tejido conjuntivo (23 %). 2 2.1

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN Hipertensión arterial pulmonar La dosis recomendada de ADCIRCA es de 40 mg (dos tabletas de 20 mg) una vez al día, tomados con o sin alimentos. Se recomienda no dividir la dosis (40 mg) a lo largo del día. 2.2 Uso en poblaciones especiales Insuficiencia renal • Leve (depuración de creatinina de 51 a 80 ml/min) o moderada (depuración de creatinina de 31 a 50 ml/min): Dosis inicial de 20 mg una vez al día. Aumente a 40 mg una vez al día en función de la capacidad de tolerancia individual. • Severa (depuración de creatinina 65 años sin insuficiencia hepática o insuficiencia renal. 2.3 Uso con ritonavir Administración concomitante de ADCIRCA en pacientes tratados con ritonavir En los pacientes tratados con ritonavir durante al menos una semana, inicie ADCIRCA con 20 mg una vez al día. Aumente a 40 mg una vez al día según la tolerabilidad individual (consulte Advertencias y precauciones [5.2], Interacciones medicamentosas [7.2] y Farmacología clínica [12.3]). Administración concomitante de ritonavir en pacientes tratados con ADCIRCA Evite el uso de ADCIRCA durante el inicio del tratamiento con ritonavir. Interrumpa la administración de ADCIRCA al menos 24 horas antes de iniciar el tratamiento con ritonavir. Al cabo de al menos una semana del inicio del tratamiento con ritonavir, reanude la administración de ADCIRCA con 20 mg una vez al día. Aumente a 40 mg una vez al día según la tolerabilidad individual (consulte Advertencias y precauciones [5.2], Interacciones medicamentosas [7.2] y Farmacología clínica [12.3]). 3

FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES Tabletas de 20 mg de color naranja, con cubierta pelicular, en forma de almendra (no ranuradas) y con “4467” en

relieve. 4 4.1

CONTRAINDICACIONES Nitratos orgánicos concomitantes No use ADCIRCA en pacientes tratados con alguna forma de nitrato orgánico, ya sea con regularidad o de manera intermitente. ADCIRCA potencia el efecto hipotensor de los nitratos. Según se cree, tal potenciación es consecuencia de los efectos combinados de los nitratos y ADCIRCA en la vía del óxido nítrico/guanosina monofosfato cíclica (consulte Farmacología clínica [12.2]). 4.2 Estimuladores de la guanilato ciclasa (GC) concomitantes No use ADCIRCA en pacientes que usan un estimulador de la GC, como riociguat. ADCIRCA puede potenciar los efectos hipotensores de los estimuladores de la GC. 4.3 Reacciones de hipersensibilidad ADCIRCA está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad grave conocida al tadalafil (ADCIRCA o CIALIS). Se han reportado reacciones de hipersensibilidad, como síndrome de Stevens-Johnson y dermatitis exfoliativa (consulte Reacciones adversas [6.2]).

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5 5.1

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Efectos cardiovasculares Coménteles a los pacientes lo que deben hacer si presentan dolor torácico anginoso que requiera el uso de nitroglicerina tras la administración de ADCIRCA. Antes de administrar nitratos, deben haber pasado al menos 48 horas de la última dosis de ADCIRCA. Si un paciente ha tomado ADCIRCA antes de las 48 horas, administre los nitratos bajo una estricta supervisión médica y la monitorización hemodinámica adecuada. Los pacientes que presenten dolor torácico anginoso después de tomar ADCIRCA deben solicitar atención médica inmediata. Los inhibidores de la PDE5, incluido el tadalafil, tienen propiedades vasodilatadoras sistémicas leves que pueden ocasionar una disminución transitoria de la presión sanguínea. Antes de recetar ADCIRCA, considere detenidamente si a los pacientes con enfermedades cardiovasculares subyacentes pueden afectarles de forma adversa dichos efectos vasodilatadores. Los pacientes con un severo deterioro del control autonómico de la presión sanguínea o con obstrucción del flujo de salida ventricular izquierdo, (p. ej., estenosis aórtica o estenosis subaórtica hipertrófica idiopática) pueden ser especialmente sensibles a la acción de los vasodilatadores, incluidos los inhibidores de la PDE5. Los vasodilatadores pulmonares pueden empeorar significativamente el estado cardiovascular de los pacientes con enfermedad veno-oclusiva pulmonar (PVOD). Dado que no existen datos clínicos sobre la administración de ADCIRCA a pacientes con enfermedad veno-oclusiva, se recomienda no administrar ADCIRCA a dichos pacientes. En caso de que aparezcan signos de edema pulmonar al administrar ADCIRCA, debe evaluarse la posibilidad de enfermedad veno-oclusiva pulmonar asociada. No existen datos sobre la seguridad y la eficacia en los grupos siguientes, que se excluyeron de forma específica de los ensayos clínicos sobre la HAP: • Pacientes con valvulopatía aórtica o mitral clínicamente significativas. • Pacientes con pericarditis constrictiva. • Pacientes con miocardiopatía restrictiva o congestiva. • Pacientes con disfunción ventricular izquierda significativa. • Pacientes con arritmias potencialmente mortales. • Pacientes con coronariopatía sintomática. • Pacientes con hipotensión arterial (< 90/50 mm Hg) o hipertensión arterial no controlada. Uso con alfabloqueantes y antihipertensivos Los inhibidores de la PDE5, incluido ADCIRCA, y los bloqueantes alfa-adrenérgicos son vasodilatadores con efectos hipotensores. Cuando se usan vasodilatadores en combinación, cabe anticipar un efecto de adición en la presión sanguínea. En algunos pacientes, el uso concomitante de estas dos clases de fármacos puede reducir significativamente la presión sanguínea (consulte Interacciones medicamentosas (7.1) y Farmacología clínica [12.2]), lo cual puede dar lugar a hipotensión sintomática (p. ej., desmayo). En la seguridad del uso combinado de inhibidores de la PDE5 y alfabloqueantes pueden influir otras variables, como la disminución de la volemia y la utilización de otros antihipertensivos (consulte Interacciones medicamentosas [7.1]). Uso con alcohol Tanto el alcohol como el tadalafil son vasodilatadores leves. Cuando los vasodilatadores leves se toman en combinación, los efectos hipotensores aumentan (consulte Interacciones medicamentosas [7.1] y Farmacología clínica [12.2]). 5.2 Uso con inhibidores o inductores potentes del CYP3A Administración concomitante de ADCIRCA en pacientes tratados con ritonavir En los pacientes tratados con ritonavir durante al menos una semana, inicie ADCIRCA con 20 mg una vez al día. Aumente a 40 mg una vez al día según la tolerabilidad individual (consulte Dosificación y administración [2.3], Interacciones medicamentosas [7.2] y Farmacología clínica [12.3]). Administración concomitante de ritonavir en pacientes tratados con ADCIRCA Evite el uso de ADCIRCA durante el inicio del tratamiento con ritonavir. Interrumpa la administración de ADCIRCA al menos 24 horas antes de iniciar el tratamiento con ritonavir. Al cabo de al menos una semana del inicio del tratamiento con ritonavir, reanude la administración de ADCIRCA con 20 mg una vez al día. Aumente a 40 mg una vez al día según la tolerabilidad individual (consulte Dosificación y administración [2.3], Interacciones medicamentosas [7.2] y Farmacología clínica [12.3]). Otros inhibidores potentes del CYP3A El tadalafil es metabolizado predominantemente por el citocromo CYP3A en el hígado. Evite el uso de ADCIRCA en pacientes tratados con inhibidores potentes del CYP3A como el ketoconazol o el itraconazol (consulte Interacciones medicamentosas [7.2] y Farmacología clínica [12.3]). Inductores potentes del CYP3A En pacientes que reciban tratamiento a largo plazo con inductores potentes del CYP3A, como la rifampicina, evite el uso de ADCIRCA (consulte Interacciones medicamentosas [7.2] y Farmacología clínica [12.3]). 5.3 Uso en la insuficiencia renal En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada Dosis inicial de 20 mg una vez al día. Aumente la dosis a 40 mg una vez al día según la tolerabilidad individual (consulte Dosificación y administración [2.2] y Farmacología clínica [12.3]).

4

En pacientes con insuficiencia renal severa Evite el uso de ADCIRCA debido a la mayor exposición al tadalafil (ABC), la limitada experiencia clínica y la incapacidad para influir en la depuración mediante diálisis (consulte Dosificación y administración [2.2] y Farmacología clínica [12.3]). 5.4 Uso en la insuficiencia hepática En pacientes con cirrosis hepática leve o moderada (clases A o B de Child-Pugh) Debido a la limitada experiencia clínica en pacientes con cirrosis hepática leve o moderada, se debe considerar el uso de una dosis inicial de ADCIRCA de 20 mg una vez al día (consulte Dosificación y administración [2.2] y Farmacología clínica [12.3]). En pacientes con cirrosis hepática severa (clase C de Child-Pugh) No se ha estudiado en pacientes con cirrosis hepática severa. Evite el uso de ADCIRCA (consulte Dosificación y administración [2.2] y Farmacología clínica [12.3]). 5.5 Pérdida de la visión Los médicos deben aconsejar a los pacientes que soliciten atención médica inmediata en caso de pérdida repentina de la visión en uno o ambos ojos. Un evento de este tipo podría ser un signo de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIANA), que causa disminución de la visión o incluso la pérdida permanente de la visión, que se ha reportado en asociación temporal con el uso de todos los inhibidores de la PDE5 tras la comercialización. La mayoría de estos pacientes, aunque no todos, presentaban factores de riesgo subyacentes de tipo anatómico o vascular para la neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIANA), que incluían, entre otros: relación excavación-papila baja (“papila en riesgo”), edad superior a los 50 años, diabetes, hipertensión arterial, coronariopatía, hiperlipidemia y tabaquismo. En función de la literatura publicada, la incidencia anual de NOIANA es 2,5-11,8 casos por 100.000 en hombres de edad ≥50 en la población general. En un estudio observacional, se evaluó si el uso episódico reciente de inhibidores de la PDE5, como clase, habitual en el tratamiento de la disfunción eréctil, estuvo asociado con el inicio repentino de NOIANA. Los resultados sugirieron un incremento de aproximadamente el doble en el riesgo de NOIANA en el plazo de 1 a 4 días del uso del inhibidor de la PDE5. No es posible determinar si estos eventos están relacionados de forma directa con el uso de los inhibidores de la PDE5 o con otros factores. Los médicos deben también comentarles a los pacientes el mayor riesgo de NOIANA en las personas que ya hayan presentado dicho trastorno en un ojo, mencionando que a esas personas puede afectarles de forma adversa el uso de vasodilatadores como los inhibidores de la PDE5. En los ensayos clínicos no se incluyó a pacientes con antecedentes conocidos de trastornos retinianos degenerativos hereditarios, incluida la retinitis pigmentaria, por lo que no se recomienda su administración en estos pacientes. 5.6 Deterioro auditivo Los médicos deben aconsejar a los pacientes que soliciten atención médica inmediata en caso de disminución o pérdida repentina de la audición. Dichos eventos, que pueden ir acompañados de tinitus y mareos, se han reportado en asociación temporal con la administración de inhibidores de la PDE5, incluido ADCIRCA. No es posible determinar si estos eventos están relacionados de forma directa con el uso de los inhibidores de la PDE5 o con otros factores (consulte Reacciones adversas [6.2]). 5.7 Combinación con otros inhibidores de la PDE5 El tadalafil se comercializa también como CIALIS. No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de tomar ADCIRCA junto con CIALIS u otros inhibidores de la PDE5. Informe a los pacientes tratados con ADCIRCA que no deben tomar CIALIS ni otros inhibidores de la PDE5. 5.8 Erección prolongada Se han producido reportes poco frecuentes de erecciones prolongadas de más de 4 horas y priapismo (erecciones dolorosas de más de 6 horas de duración) para esta clase de compuestos. El priapismo, si no se trata con prontitud, puede provocar lesiones irreversibles en el tejido eréctil. Los pacientes que presenten una erección que dure más de 4 horas, sea o no dolorosa, deben solicitar atención médica de emergencias. ADCIRCA debe usarse con precaución en los pacientes con afecciones que puedan originar predisposición al priapismo (como la anemia de células falciformes, el mieloma múltiple o la leucemia) o en los pacientes con deformación anatómica del pene (como angulación, fibrosis cavernosa o la enfermedad de Peyronie). Efectos hemorrágicos 5.9 La PDE5 se encuentra en las plaquetas. Administrado en combinación con aspirina, el tadalafil en dosis de 20 mg no prolongó el tiempo de sangrado en comparación con la aspirina sola. No se ha administrado ADCIRCA a pacientes con trastornos hemorrágicos ni úlcera péptica activa significativa. Aunque no se ha constatado que ADCIRCA aumente los tiempos de sangrado en sujetos sanos, para su administración a pacientes con trastornos hemorrágicos o úlcera péptica activa significativa deben evaluarse detenidamente los riesgos y los beneficios. 6

REACCIONES ADVERSAS Las siguientes reacciones adversas graves se abordan en otra parte del etiquetado: • Hipotensión arterial (consulte Advertencias y precauciones [5.1])

5

•

Pérdida de la visión (consulte Advertencias y precauciones [5.5] e Información de asesoramiento para el paciente [17]) • Pérdida de la audición (consulte Advertencias y precauciones [5.6]) • Priapismo (consulte Advertencias y precauciones [5.8]) 6.1 Experiencia en los ensayos clínicos Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo teniendo en cuenta las condiciones muy variables, los índices de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con los índices de los ensayos clínicos de otro fármaco y no pueden reflejar los índices observados en la práctica. Se administró tadalafil a 398 pacientes con HAP durante ensayos clínicos llevados a cabo en todo el mundo. En los ensayos con ADCIRCA se trató a 311 y 251 sujetos en total durante un mínimo de 182 y 360 días, respectivamente. Los índices globales de abandono del tratamiento debido a un evento adverso (EA) en el ensayo controlado con placebo fueron de 9 % para ADCIRCA 40 mg y de 15 % para el placebo. Los índices de abandono del tratamiento a causa de EA distintos de los relacionados con el empeoramiento de la HAP en pacientes tratados con ADCIRCA 40 mg fueron de 4 %, comparado con 5 % de los pacientes tratados con placebo. En el ensayo controlado con placebo, los EA más frecuentes fueron, en general, transitorios y de intensidad leve o moderada. La Tabla 1 presenta los eventos adversos surgidos con el tratamiento reportados por ≥9 % de los pacientes del grupo que recibió ADCIRCA 40 mg y que ocurrieron con más frecuencia que con el placebo. TABLA 1: Eventos adversos surgidos con el tratamiento reportados por ≥9 % de los pacientes que recibieron ADCIRCA y 2 % más frecuentes que con el placebo EVENTO Dolor de cabeza Mialgia Nasofaringitis Rubor Infección de las vías respiratorias (superiores e inferiores) Dolor en las extremidades Náuseas Dolor de espalda Dispepsia Congestión nasal (incluida la congestión sinusal) 6.2

Placebo (%) (N = 82)

ADCIRCA 20 mg (%) (N = 82)

ADCIRCA 40 mg (%) (N = 79)

15 4 7 2

32 9 2 6

42 14 13 13

6

7

13

2 6 6 2

5 10 12 13

11 11 10 10

1

0

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Experiencia poscomercialización Tras la autorización del tadalafil se han identificado las reacciones adversas que figuran a continuación. Se decidió incluir estos eventos debido a su gravedad, la frecuencia de los reportes, la ausencia de una causa alternativa clara o por una combinación de estos factores. Debido a que una población de tamaño indeterminado informa estas reacciones, no siempre resulta posible calcular con certeza su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición al fármaco. La lista no incluye los EA reportados en los ensayos clínicos que se enumeran en otro lugar de este apartado. Cardiovasculares y cerebrovasculares: tras la comercialización se han reportado eventos cardiovasculares graves en asociación temporal con el uso de tadalafil, como infarto de miocardio, muerte repentina de causa cardíaca, derrame cerebral, dolor torácico, palpitaciones y taquicardia. La mayoría de estos pacientes, aunque no todos, tenían factores de riesgo cardiovascular preexistentes. En los reportes de muchos de estos eventos se indicaba que ocurrieron durante la actividad sexual o poco después de ella, y algunos se produjeron poco después del uso de tadalafil sin actividad sexual. Otros ocurrieron horas a días después del uso de tadalafil y de la actividad sexual, según los reportes. No es posible determinar si estos eventos están directamente relacionados con el tadalafil, con la actividad sexual, con la enfermedad cardiovascular subyacente del paciente o con una combinación de estos o de otros factores (consulte Advertencias y precauciones [5.1]). Del cuerpo en general: reacciones de hipersensibilidad como urticaria, síndrome de Stevens-Johnson y dermatitis exfoliativa. Nerviosos: migraña, convulsiones y recaída de las convulsiones y amnesia global transitoria Oftalmológicos: defectos en el campo visual, oclusión venosa de la retina y oclusión arterial de la retina. Otológicos: tras la comercialización se han reportado casos de disminución o pérdida repentinas de la audición en asociación temporal con el uso de inhibidores de la PDE5, incluido el tadalafil. En algunos de los casos, se reportaron condiciones médicas y otros factores que también pueden haber desempeñado algún papel en los eventos adversos otológicos. La información médica de seguimiento fue limitada en muchos de los casos. No es posible determinar si estos eventos reportados están directamente relacionados con el uso de tadalafil, con los factores de riesgo para la pérdida de

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audición del paciente subyacentes, con una combinación de estos o de otros factores (consulte Advertencias y precauciones [5.6] y Orientación para el paciente [17]). Urogenitales: priapismo (consulte Advertencias y precauciones [5.8]). 7 INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS 7.1 Posibilidad de interacciones farmacodinámicas con ADCIRCA Nitratos No use ADCIRCA en pacientes tratados con alguna forma de nitrato orgánico (consulte Contraindicaciones [4.1]). En estudios de farmacología clínica, ADCIRCA potenció el efecto hipotensor de los nitratos (consulte Farmacología clínica [12.2]). En un paciente que haya tomado ADCIRCA, si en una situación potencialmente mortal se considera indispensable desde el punto de vista médico la administración de nitratos, deben haber pasado al menos 48 horas de la última dosis de ADCIRCA antes de plantear la administración de nitratos. En tales circunstancias, los nitratos deben administrarse solamente bajo una estricta supervisión médica y la monitorización hemodinámica adecuada. Alfabloqueantes Los inhibidores de la PDE5, incluido ADCIRCA, y los bloqueantes alfa-adrenérgicos son vasodilatadores con efectos hipotensores. Cuando se usan vasodilatadores en combinación, cabe anticipar un efecto de adición en la presión sanguínea. Se han llevado a cabo estudios de farmacología clínica con la administración concomitante de tadalafil y doxazosina, alfuzosina o tamsulosina (consulte Advertencias y precauciones [5.1] y Farmacología clínica [12.2]). Antihipertensivos Los inhibidores de la PDE5, incluido ADCIRCA, son vasodilatadores sistémicos leves. Se llevaron a cabo estudios de farmacología clínica para evaluar el efecto del tadalafil sobre la potenciación de los efectos hipotensores de determinados antihipertensivos (amlodipino, bloqueantes de los receptores de la angiotensina II, bendroflumetiazida, enalapril y metoprolol). Se observaron pequeñas reducciones de la presión sanguínea tras la administración concomitante de tadalafil con estos agentes en comparación con el placebo (consulte Advertencias y precauciones [5.1] y Farmacología clínica [12.2]). El alcohol Tanto el alcohol como el tadalafil, un inhibidor de la PDE5, son vasodilatadores leves. Cuando los vasodilatadores leves se toman en combinación, pueden aumentar los efectos hipotensores de cada uno de los compuestos. El consumo de una cantidad importante de alcohol (p. ej., 5 unidades o más) en combinación con ADCIRCA puede aumentar las posibilidades de que aparezcan signos y síntomas ortostáticos, como aumento de la frecuencia cardíaca, disminución de la presión sanguínea en bipedestación, mareos y dolor de cabeza. El tadalafil (10 mg o 20 mg) no afectó a las concentraciones plasmáticas de alcohol, y el alcohol no afectó a las concentraciones plasmáticas de tadalafil. [Consulte Advertencias y Precauciones (5.1) y Farmacología Clínica (12.2)]. 7.2 Posibilidad de que otros fármacos afecten a ADCIRCA Ritonavir El ritonavir inhibe inicialmente a la enzima implicada en el metabolismo de tadalafil, llamada CYP3A, para posteriormente inducirla. En la fase de equilibrio estacionario del ritonavir (que dura aproximadamente una semana) la exposición al tadalafil es parecida a la existente en ausencia de ritonavir (consulte Dosificación y administración [2.3], Advertencias y precauciones [5.2] y Farmacología clínica [12.3]). Otros inhibidores potentes del CYP3A El tadalafil es metabolizado predominantemente por el citocromo CYP3A en el hígado. Evite el uso de ADCIRCA en pacientes tratados con inhibidores potentes del CYP3A, como el ketoconazol o el itraconazol (consulte Advertencias y precauciones [5.2] y Farmacología clínica [12.3]). Inductores potentes del CYP3A Evite el uso de ADCIRCA en pacientes en tratamiento a largo plazo con inductores potentes del CYP3A, como la rifampicina (consulte Advertencias y precauciones [5.2] y Farmacología clínica [12.3]). 7.3 Posibilidad de que ADCIRCA afecte a otros fármacos Sustratos del citocromo P450 No es de esperar que el tadalafil provoque una inhibición o inducción clínicamente significativas de la depuración de fármacos metabolizados por isoformas del citocromo (CYP) P450 (p. ej., teofilina, warfarina, midazolam, lovastatina, bosentán) (consulte Farmacología clínica [12.3]). Aspirina El tadalafil (10 mg y 20 mg una vez al día) no potencia el aumento del tiempo de sangrado provocado por la aspirina (consulte Farmacología clínica [12.3]). Glicoproteínas P (p. ej., la digoxina) La administración concomitante de tadalafil (40 mg una vez al día) durante 10 días no alteró de forma significativa la farmacocinética de la digoxina en sujetos sanos (consulte Farmacología clínica [12.3]).

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8

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

8.1 Embarazo Categoría B en el embarazo En estudios de reproducción animal con ratas y ratones no se evidenció daño fetal. Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien controlados del tadalafil en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción animal no siempre son capaces de predecir la respuesta en los seres humanos, el tadalafil únicamente debe usarse durante el embarazo si es claramente necesario. Efectos no teratógenos En los estudios de reproducción animal no se evidenciaron teratogenicidad, embriotoxicidad ni fetotoxicidad cuando se administró tadalafil a ratas o ratones hembra preñados con exposiciones a tadalafil no ligado de hasta 7 veces la dosis máxima recomendada (DMR) en los seres humanos, que es de 40 mg/día durante la organogénesis. En uno de los dos estudios de desarrollo peri y postnatal en ratas, la sobrevida postnatal de las crías disminuyó tras la exposición materna a concentraciones de tadalafil no unido superiores a 5 veces la DMR en los seres humanos según el ABC. Se produjeron signos de toxicidad materna con dosis de más de 8 veces la DMR en los seres humanos según el ABC. En las crías que sobrevivieron, el desarrollo y el desempeño reproductivo fueron normales (consulte Toxicología preclínica [13.3]). 8.3

Madres lactantes

No se sabe si el tadalafil se excreta en la leche humana. Aunque el tadalafil o alguno de sus metabolitos se excretaron en la leche de rata, es posible que los niveles del fármaco en la leche materna animal no sean capaces de predecir con exactitud los niveles del fármaco en la leche materna de los seres humanos. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche materna, se deben tomar precauciones al administrar ADCIRCA a una mujer lactante. 8.4 Uso pediátrico No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de ADCIRCA en pacientes pediátricos. 8.5

Uso geriátrico

Del total de los sujetos que participaron en el estudio clínico sobre el tadalafil en la HAP, 28 % eran mayores de 65 años y 8 % eran mayores de 75. No se observaron diferencias generales en cuanto a la seguridad en los sujetos de más de 65 años en comparación con los sujetos más jóvenes y con los de más de 75 años. Aunque no es necesario un ajuste de dosis solo según la edad, debe considerarse una sensibilidad más elevada a los fármacos en algunos individuos de más edad. (Consulte Dosificación y administración [2.2] y Farmacología clínica [12.3]). 8.6

Insuficiencia renal En los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, inicie la administración de ADCIRCA con 20 mg una vez al día. Aumente la dosis a 40 mg una vez al día según la tolerabilidad individual (consulte Dosificación y administración [2.2], Advertencias y precauciones [5.3] y Farmacología clínica [12.3]). En los pacientes con insuficiencia renal severa, evite el uso de ADCIRCA dada la mayor exposición al tadalafil (ABC), la limitada experiencia clínica y la ausencia de capacidad para influir en la depuración mediante diálisis (consulte Advertencias y precauciones [5.3] y Farmacología clínica [12.3]). 8.7

Insuficiencia hepática

Debido a la limitada experiencia clínica en pacientes con cirrosis hepática leve o moderada (clases A o B de Child-Pugh), se debe considerar el uso de una dosis inicial de ADCIRCA de 20 mg una vez al día. No se ha estudiado a pacientes con cirrosis hepática severa (clase C de Child-Pugh); por tanto, evite el uso de ADCIRCA en tales pacientes (consulte Dosificación y administración [2.2], Advertencias y precauciones [5.4] y Farmacología clínica [12.3]). SOBREDOSIS Se han administrado dosis únicas de hasta 500 mg a varones sanos y dosis múltiples diarias de hasta 100 mg a varones con disfunción eréctil (DE). Las reacciones adversas fueron similares a las observadas con dosis más bajas. No se han estudiado dosis superiores a 40 mg una vez al día en pacientes con HAP. En caso de sobredosis deben adoptarse las medidas de apoyo estándar que sean necesarias. La contribución de la hemodiálisis a la eliminación del tadalafil es insignificante. 10

DESCRIPCIÓN ADCIRCA (tadalafil), un tratamiento por vía oral para la hipertensión arterial pulmonar, es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE5) específica de la guanosina monofosfato cíclica (cGMP). La fórmula empírica del tadalafil es C 22 H 19 N 3 O 4 y tiene un peso molecular de 389,41. La fórmula estructural es: 11

8 O H CH3 N H N N H O

O O

La designación química es pirazino[1’,2’:1,6]pirido[3,4–b]indol-1,4-diona, 6-(1,3-benzodioxol-5-il)2,3,6,7,12,12ahexahidro-2-metil-, (6R,12aR)-. Es un sólido cristalino prácticamente insoluble en agua y muy ligeramente soluble en etanol. ADCIRCA se presenta en tabletas de color naranja, con cubierta pelicular y en forma de almendra para su administración por vía oral. Cada tableta contiene 20 mg de tadalafil y los siguientes componentes inactivos: croscarmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, óxido de hierro, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, lauril sulfato sódico, talco, dióxido de titanio y triacetina. 12 12.1

FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mecanismo de acción El tadalafil es un inhibidor de la fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE5), la enzima responsable de la degradación de la guanosina monofosfato cíclica (cGMP). La hipertensión arterial pulmonar se asocia con un déficit de la liberación de óxido nítrico por parte del endotelio vascular, y la consiguiente reducción de las concentraciones de guanosina monofosfato cíclica en el músculo liso de los vasos pulmonares. La PDE5 es la fosfodiesterasa predominante en la vasculatura pulmonar. La inhibición de la PDE5 por el tadalafil hace que aumenten las concentraciones de guanosina monofosfato cíclica, lo cual produce una relajación de las células del músculo liso de los vasos pulmonares y la vasodilatación del lecho vascular pulmonar. En estudios in vitro se ha demostrado que el tadalafil es un inhibidor selectivo de la PDE5. La PDE5 se encuentra en el músculo liso de la vasculatura pulmonar, el músculo liso visceral, el cuerpo cavernoso, el músculo esquelético, las plaquetas, el riñón, el pulmón, el cerebelo y el páncreas. Los estudios in vitro han demostrado que el efecto del tadalafil es más potente sobre la PDE5 que sobre otras fosfodiesterasas. En dichos estudios, se ha constatado que el efecto del tadalafil es >10.000 veces más potente sobre la PDE5 que sobre las enzimas PDE1, PDE2, PDE4 y PDE7, que se encuentran en el corazón, el cerebro, los vasos sanguíneos, el hígado, los leucocitos, el músculo esquelético y otros órganos. El efecto del tadalafil es >10.000 veces más potente sobre la PDE5 que sobre la PDE3, una enzima que se encuentra en el corazón y en los vasos sanguíneos. Además, el efecto del tadalafil es 700 veces más potente para la PDE5 que para la PDE6, que se encuentra en la retina y es la responsable de la fototransducción. El efecto del tadalafil es >9.000 veces más potente sobre la PDE5 que sobre la PDE8, la PDE9 y la PDE10. El efecto del tadalafil es 14 veces más potente sobre la PDE5 que sobre la PDE11A1 y 40 veces más potente sobre la PDE5 que sobre la PDE11A4, dos de las cuatro formas conocidas de la PDE11. La PDE11 es una enzima que se encuentra en la próstata, los testículos, el músculo esquelético y otros tejidos humanos. In vitro, el tadalafil inhibe la PDE11A1 recombinante humana y, en menor medida, las actividades de la PDE11A4 para concentraciones del intervalo terapéutico. No se han definido la función fisiológica ni las consecuencias clínicas de inhibir la PDE11 en los seres humanos. 12.2 Farmacodinámica Efectos en la presión sanguínea cuando se administra con nitratos En estudios de farmacología clínica se demostró que el tadalafil en dosis de entre 5 y 20 mg potencia el efecto hipotensor de los nitratos. No use ADCIRCA en pacientes tratados con alguna forma de nitratos (consulte Contraindicaciones [4.1]). En un estudio doble ciego, controlado con placebo y con grupos cruzados en el que participaron 150 varones con una edad mínima de 40 años (incluidos sujetos con diabetes mellitus y/o hipertensión arterial controlada) se evaluó la interacción entre la nitroglicerina y el tadalafil. Los sujetos recibieron dosis diarias de tadalafil de 20 mg o un placebo de aspecto idénticopeso durante 7 días, y posteriormente se les administró una dosis única de 0,4 mg de nitroglicerina sublingual en puntos temporales preespecificados después de la última dosis de tadalafil (2, 4, 8, 24, 48, 72 y 96 horas después del tadalafil). Se observó una interacción significativa entre el tadalafil y la nitroglicerina en todos los puntos temporales hasta las 24 horas, inclusive. A las 48 horas, a tenor de la mayoría de las determinaciones hemodinámicas, no se observó interacción entre el tadalafil y la nitroglicerina, si bien en ese punto temporal el número de sujetos que presentaron un efecto hipotensor más intenso fue mayor entre los que recibieron el tadalafil que en los que recibieron el placebo. Transcurridas 48 horas la interacción ya no era detectable. (Consulte Contraindicaciones [4.1] y Advertencias y precauciones [5.1]).

9

Efectos en la presión sanguínea Con la administración de 20 mg de tadalafil a varones sanos no se observaron diferencias significativas, en comparación con el placebo, en la presión sanguínea sistólica y diastólica en decúbito supino (diferencia en la disminución media máxima: de 1,6/0,8 mm Hg, respectivamente) y en la sistólica y diastólica en bipedestación (diferencia en la disminución media máxima de 0,2/4,6 mm Hg, respectivamente). No hubo tampoco ningún efecto significativo sobre la frecuencia cardíaca. Efectos en la presión sanguínea cuando se administra con antihipertensivos Amlodipino: se evalúo en un estudio la interacción entre el amlodipino (5 mg diarios) y el tadalafil (10 mg). El tadalafil no tuvo efectos sobre los niveles sanguíneos de amlodipino ni el amlodipino tuvo efectos sobre los niveles sanguíneos de tadalafil. La reducción media de la presión sanguínea sistólica/diastólica en decúbito supino causada por el tadalafil 10 mg en sujetos que tomaban amlodipino fue de 3/2 mm Hg, en comparación con el placebo. En un estudio similar con tadalafil en dosis de 20 mg, no hubo diferencias clínicamente significativas entre el tadalafil y el placebo en sujetos tratados con amlodipino. Bloqueantes de los receptores de la angiotensina II (con y sin otros antihipertensivos): en un estudio se evaluó la interacción entre los bloqueantes de los receptores de la angiotensina II y el tadalafil en dosis de 20 mg. Los sujetos del estudio estaban tomando cualquiera de los bloqueantes de los receptores de la angiotensina II comercializados, bien solo, bien como componente de un producto combinado, o bien como parte de una politerapia antihipertensiva. Después de la administración, las mediciones ambulatorias de la presión sanguínea pusieron de manifiesto diferencias entre el tadalafil y el placebo de 8/4 mm Hg en la presión sanguínea sistólica/diastólica. Bendroflumetiazida: en un estudio se evaluó la interacción entre la bendroflumetiazida (2,5 mg diarios) y el tadalafil en dosis de 10 mg. Tras la administración, la reducción media de la presión sanguínea sistólica/diastólica en decúbito supino causada por el tadalafil en dosis de 10 mg a sujetos tratados con bendroflumetiazida fue de 6/4 mm Hg, en comparación con el placebo. Enalapril: en un estudio se evaluó la interacción entre el enalapril (10 a 20 mg diarios) y el tadalafil en dosis de 10 mg. Tras la administración, la reducción media de la presión sanguínea sistólica/diastólica en decúbito supino causada por el tadalafil en dosis de 10 mg a sujetos tratados con enalapril fue de 4/1 mm Hg, en comparación con el placebo. Metoprolol: en un estudio se evaluó la interacción entre el metoprolol de liberación sostenida (25 a 200 mg diarios) y el tadalafil en dosis de 10 mg. Tras la administración, la reducción media de la presión sanguínea sistólica/diastólica en decúbito supino causada por el tadalafil en dosis de 10 mg a sujetos tratados con metoprolol fue de 5/3 mm Hg, en comparación con el placebo. Efectos en la presión sanguínea cuando se administra con alcohol El alcohol y los inhibidores de la PDE5, incluido el tadalafil, son vasodilatadores sistémicos leves. La interacción del tadalafil con el alcohol se evaluó en tres estudios de farmacología clínica. En dos de ellos se administró alcohol en dosis de 0,7 g/kg, que equivalen aproximadamente a 6 onzas de vodka de 80 grados en un varón de 80 kg de peso, en tanto que el tadalafil se administró en dosis de 10 mg en uno de los estudios y de 20 mg en el otro. Todos los pacientes tomaron la totalidad de la dosis de alcohol en el plazo de 10 minutos en ambos estudios. En uno de ellos se confirmaron concentraciones de alcohol en sangre de 0,08 %. En los dos estudios, el número de pacientes con disminuciones clínicamente significativas de la presión sanguínea al recibir la combinación de tadalafil y alcohol fue mayor que con el alcohol solo. Algunos de los sujetos reportaron mareos posturales y se observaron casos de hipotensión ortostática. Cuando se administraron 20 mg de tadalafil con una dosis menor de alcohol (0,6 g/kg, que equivalen aproximadamente a 4 onzas de vodka de 80 grados administradas en menos de 10 minutos), no se observó hipotensión ortostática, la frecuencia de mareos fue similar a la del alcohol solo, y no hubo potenciación de los efectos hipotensores del alcohol. El tadalafil no afectó a las concentraciones plasmáticas de alcohol, y el alcohol no afectó a las concentraciones plasmáticas de tadalafil. Efectos en la presión sanguínea cuando se administra con alfabloqueantes Los alfabloqueantes y los inhibidores de la PDE5, incluido el tadalafil, son vasodilatadores sistémicos. En sujetos tratados concomitantemente con tadalafil (20 mg en dosis única) y doxazosina (8 mg diarios), un bloqueante de los receptores adrenérgicos alfa 1, se observó un aumento del efecto hipotensor de la doxazosina. Dicho efecto seguía presente a las 12 horas de la administración, y generalmente había desaparecido al cabo de 24 horas. El número de sujetos que presentaron disminuciones de la presión sanguínea potencialmente significativas desde el punto de vista clínico en bipedestación fue mayor entre quienes recibieron la combinación. Se efectuó un estudio adicional con tadalafil (20 mg en dosis única) y doxazosina (4 y 8 mg diarios) con monitorización ambulatoria de la presión sanguínea. El aumento no parecía estar relacionado con los puntos temporales de la administración, y resultó en un número mayor de valores atípicos con la combinación que en el estudio previo. En ambos estudios se reportaron síntomas asociados con los cambios en la presión sanguínea. En otro estudio con doxazosina (hasta 4 mg diarios) administrada concomitantemente con tadalafil (5 mg diarios) hubo también un aumento de la respuesta. En este estudio de farmacología clínica se observaron síntomas asociados con la disminución de la presión sanguínea, incluido el síncope. Un estudio de interacciones con tadalafil (20 mg en dosis única) y alfuzosina, otro bloqueante de los receptores adrenérgicos alfa 1, no se constató un efecto clínicamente significativo sobre la presión sanguínea.

10

En dos estudios de farmacología clínica llevados a cabo en voluntarios sanos, no hubo efectos clínicamente significativos con el tadalafil (5 mg diarios, y 10 mg y 20 mg en dosis únicas) sobre los cambios en la presión sanguínea provocados por la tamsulosina, un bloqueante selectivo de los receptores adrenérgicos alfa 1. Efectos en la electrofisiología cardíaca En un estudio aleatorizado, doble ciego, con grupos cruzados y controlado con placebo y fármaco activo (ibutilida intravenosa) en el que participaron 90 varones sanos de entre 18 y 53 años de edad, se evaluó el efecto de una dosis única de 100 mg de tadalafil (2.5 veces la dosis recomendada) sobre el intervalo QT en el momento de la concentración máxima de tadalafil. La variación media en el intervalo QT c (corrección del QT según Fridericia) para el tadalafil, en comparación con el placebo, fue de 3,5 milisegundos (IC del 90 % bilateral = 1,9, 5,1). La variación media en el intervalo QT c (corrección del QT individual) para el tadalafil, en comparación con el placebo, fue de 2.8 milisegundos (IC del 90 % bilateral = 1,2, 4,4). En este estudio, el aumento medio de la frecuencia cardíaca asociado con una dosis de 100 mg de tadalafil, en comparación con el placebo, fue de 3,1 latidos por minuto. Efectos en la prueba de esfuerzo En un único estudio de farmacología clínica se investigaron los efectos del tadalafil sobre la función cardíaca, la hemodinámica y la tolerancia al ejercicio. Para este ensayo, con grupos cruzados y ciego, se reclutaron 23 sujetos con coronariopatía estable y evidencias de isquemia cardíaca inducida por el ejercicio. El criterio principal de valoración fue el tiempo hasta la aparición de isquemia cardíaca. La diferencia media en el tiempo total de ejercicio fue de 3 segundos (tadalafil 10 mg menos placebo), tiempo que no suponía una diferencia clínicamente significativa. Un análisis estadístico adicional demostró que el tadalafil era similar al placebo con respecto al tiempo hasta la isquemia. Cabe destacar en este estudio que, en algunos sujetos que recibieron tadalafil seguido de nitroglicerina sublingual en el periodo posejercicio, se observaron reducciones clínicamente significativas de la presión sanguínea, lo cual es coherente con el aumento de los efectos hipotensores de los nitratos causado por el tadalafil. Efectos en la visión Se ha demostrado que los inhibidores de la PDE en dosis única por vía oral provocan un deterioro transitorio y relacionado con la dosis en la discriminación de los colores (azul/verde) según la prueba de 100 matices de FarnsworthMunsell, con efectos máximos cercanos al momento de niveles máximos en plasma. Este hallazgo es coherente con la inhibición de la PDE6, que está implicada en la fototransducción retiniana. En un estudio para evaluar los efectos de 40 mg de tadalafil en dosis única sobre la visión (N = 59), no se observaron efectos en la agudeza visual, la presión intraocular ni la pupilometría. Los reportes de cambios en la visión de los colores fueron poco frecuentes en todos los estudios clínicos realizados con tadalafil (= 325 metros

51

51

Mujeres

62

57

Hombres

17

19

< mediana (54 años)

40

41

>= mediana (54 años)

39

35

II

22

26

III

54

48

Uso de bosentán:

Etiología de la HAP:

49 (15, 83) 51 (-88, 191) 44 (-25, 113)

Distancia caminada en 6 minutos basal:

49 (17, 82) 26 (5, 46)

Sexo:

34 (14, 53)

Edad:

25 (-18, 67) 34 (8, 60)

Clase funcional de la OMS basal:

28 (4, 52) 29 (4, 53) 34 (10, 58)

-100 -80 -60 -40 -20

0

20

40

60

80 100 120 140 160 180 200

*Variación media ajustada para el placebo en la distancia caminada en 6 minutos (metros) de ADCIRCA 40 mg, con intervalos de confianza de 95 % Cortocircuitos S-P reparados = cortocircuitos sistémico-pulmonares congénitos reparados.

Figura 2: Variación media ajustada para el placebo en la distancia caminada en 6 minutos (metros) de ADCIRCA 40 mg, con intervalos de confianza de 95 % El empeoramiento clínico (definido como muerte, trasplante de pulmón, septostomía auricular, hospitalización debida a empeoramiento de la HAP, inicio de un tratamiento nuevo para la HAP [prostaciclina o sus análogos,

15

antagonista del receptor de endotelina, inhibidor de la PDE5], o empeoramiento en la clase funcional de la OMS) en el grupo tratado con 40 mg de ADCIRCA fue menor que en el grupo que recibió el placebo y que en los grupos a los que se les administraron dosis menores de ADCIRCA. a Tabla 2: Número (porcentaje) con empeoramiento clínico ADCIRCA Placebo 2,5 mg 10 mg 20 mg 40 mg N = 82 N = 82 N = 80 N = 82 N = 79 Total con empeoramiento clínico 13 (16) 10 (12) 7 (9) 8 (10) 4 (5) Muerte 1 0 1 0 0 Hospitalización por empeoramiento de la HAP 2 2 3 0 1 Tratamiento nuevo para la HAP 0 1 0 2 1 Empeoramiento de la clase OMS 11 10 6 6 3 a Los sujetos se pueden contar en más de una categoría La gráfica de Kaplan-Meier para los tiempos hasta el empeoramiento clínico se muestra en la Figura 3.

Porcentaje sin empeoramiento clínico

100 90 80 70 60 50 40 30 ADCIRCA 40 mg ADCIRCA 20 mg Placebo

20 10 0 0

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 Tiempo hasta el empeoramiento clínico en días

Figura 3: Gráfica de Kaplan-Meier para el tiempo hasta el empeoramiento clínico 14.2

Tratamiento a largo plazo de la hipertensión arterial pulmonar Los pacientes del estudio controlado con placebo (N = 357) se incorporaron a un estudio de extensión a largo plazo. De ellos, 311 habían sido tratados con tadalafil durante al menos 6 meses, y 182 durante 1 año (mediana de la exposición: 356 días; intervalo 2 días a 415 días). El índice de sobrevida en el estudio de extensión fue de 96,5 por cada 100 años-paciente. Al no haber grupo de control, estos datos deben interpretarse con precaución. 16 16.1

PRESENTACIÓN, ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN Presentación La presentación de ADCIRCA (tadalafil) es la siguiente: Tabletas de 20 mg de color naranja, con cubierta pelicular, en forma de almendra (no ranuradas) y con “4467” en

relieve Frascos de 60 NDC 66302-467-60 16.2 Almacenamiento Almacenar a 25 °C (77 °F). Pueden haber oscilaciones de temperatura de 15 a 30 °C (59 a 86 °F) [consulte Temperatura ambiente controlada USP]. Mantener fuera del alcance de niños. 17

ORIENTACIÓN PARA EL PACIENTE Etiquetas para pacientes aprobadas por la FDA. Información del producto para pacientes (IPP) • Informe a los pacientes sobre las contraindicaciones de ADCIRCA con cualquier uso de los nitratos orgánicos o estimuladores de la GC. • Informe a los pacientes de que el tadalafil también se comercializa como CIALIS para la disfunción eréctil (DE) y para los signos y síntomas de la hiperplasia benigna de próstata (HBP). Indique a los pacientes que toman ADCIRCA que no tomen CIALIS ni otros inhibidores de la PDE5.

16

•

•

Indique a los pacientes que soliciten atención médica inmediata en caso de pérdida repentina de la visión en uno o ambos ojos mientras toman ADCIRCA. Dicho evento puede ser un signo de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIANA). Indique a los pacientes que soliciten atención médica inmediata en caso de disminución o pérdida repentinas de la audición mientras toman ADCIRCA. Estos eventos pueden ir acompañados de tinitus y mareos.

Fabricado por: Eli Lilly and Company, Indianápolis, IN 46285, EE. UU. Comercializado por: Lung Biotechnology PBC., subsidiaria de plena propiedad de United Therapeutics Corporation Copyright © 2009, 2016, Eli Lilly and Company. Todos los derechos reservados. ADC-0002-USPI-20150421 US/ADC/AUG12/088a