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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

19

k 2 154 414 kInt. Cl. : C07C 311/37

11 N´ umero de publicaci´on: 7

51

˜ ESPANA

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A61K 31/18

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

12

kN´umero de solicitud europea: 96927119.6 kFecha de presentaci´on : 01.08.1996 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 842 148 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 20.05.1998

T3

86 86 87 87

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54 T´ıtulo: Compuestos derivados de benceno sulfonamida, su preparaci´ on y sus aplicaciones en tera-

p´ eutica.

k

73 Titular/es: Sanofi-Synth´ elabo

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72 Inventor/es: Purcell, Thomas y

30 Prioridad: 04.08.1995 FR 95.09503

174, Avenue de France 75013 Paris, FR

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.04.2001

k

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 154 414 T3

01.04.2001

Aviso:

k k

Philippo, Christophe

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74 Agente: Morgades Manonelles, Juan Antonio

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 154 414 T3 DESCRIPCION Compuestos derivados de benceno sulfonamida, su preparaci´ on y sus aplicaciones en terap´eutica. 5

La presente solicitud de Patente de Invenci´ on consiste conforme indica su enunciado en unos “Compuestos derivados de benceno sulfonamida, su preparaci´ on y sus aplicaciones en terap´eutica”. La presente invenci´on tiene por objeto los derivados de benceno sulfonamida, su preparaci´ on y sus aplicaciones en terap´eutica.

10

La Patente FR-A-2.405.931 describe derivados de fenil-etanol-amina de la f´ormula (II)

15

(II)

20

en la cual R5 representa un grupo arilo, un n´ ucleo benzodioxano, un grupo aril-oxi o aril-tio, que pueden ser utilizados como hipotensores. 25

La Patente EP-0.034.432 presenta drivados de fenil-etil-amina de la f´ ormula (III)

30

(III)

35

que pueden ser utilizados en el tratamiento de la hipertensi´ on.

40

as espec´ıficamente los La publicaci´ on en Chem. & Pharm. Bulletin, v. 30, n◦ 11, 1982 presenta m´ compuestos de la f´ ormula (III) en los que R1 representa un amino, R3 representa un hidroxi, R4, R5, R6, R7 y R9 representan un hidr´ ogeno, R8 representa un grupo metilo y Y representa un metileno; y demuestra su actividad hipotensiva. La Patente USA n◦ 3.860.647 divulga los compuestos de la f´ormula (IV)

45

(IV) 50

55

y su actividad como agentes bloqueantes de los receptores β-adren´ergicos u ´ tiles en el tratamiento de enfermedades cardio-vasculares. La Patente USA n◦ 3.943.254 es una divisi´on de la patente USA n◦ 3.860.647 y reivindica las composiciones farmac´euticas que comprenden un compuesto de la f´ ormula (IV).

60

2

ES 2 154 414 T3 Los compuestos de la invenci´on responden a la f´ ormula general (I)

5

(I) 10

15

en la cual: R1 representa un ´atomo de hidr´ ogeno o de hal´ogeno, tal como el cloro o el fl´ uor, o un grupo C1−4 alquilo o C1−4 alcoxi, lineal o ramificado.

20

R2, R3 y R4 representan, independientemente unos de los otros, ´atomos de hidr´ ogeno o grupos C1−4 alquilo, lineal, ramificado o c´ıclico, y R5 representa un ´atomo de hidr´ ogeno, un grupo C1−2 alquilo, C1−2 fluoro-alquilo o C1−2 perfluoroalquilo.

25

30

35

El t´ermino C1−4 alquilo comprende los radicales lineales, de cadena ramificada o ciclada que tienen hasta 4 a´tomos de carbono, que comprenden el metilo, el etilo, el propilo, el isopropilo, el butilo, el isobutilo y el tertio-butilo, de preferencia C1−2 alquilo, tal como el metilo o el etilo. El t´ermino C1−2 fluoro-alquilo comprende los radicales lineales, que tienen de 1 a 2 a´tomos de carbono seg´ un se han definido anteriormente, en donde al menos uno de los a´tomos de hidr´ ogeno est´a substituido por un fl´ uor, en el bien entendido que no todos los ´atomos de hidr´ ogeno est´an substituidos por a´tomos de fl´ uor. El t´ermino C1−2 perfluoro-alquilo comprende radicales lineales que tienen de 1 a 2 a´tomos de carbono seg´ un se ha definido anteriormente, en donde todos los a´tomos de hidr´ ogeno est´an substituidos por fl´ uor. El t´ermino C1−4 alcoxi comprende los radicales lineales o ramificados, que tienen hasta 4 ´atomos de carbono, unidos por un a´tomo de ox´ıgeno, que comprenden el metoxi, el etoxi, el propoxi, el iso-propoxi, el butoxi, el iso-butoxi, y el tertio-butoxi, de preferencia C1−2 alcoxi, metoxi y etoxi.

40

45

50

55

60

Los compuestos de la f´ ormula general (I) llevan uno o m´ as ´atomos de carbono asim´etricos. Por lo tanto, pueden existir en la, forma de enanti´ omeros o de diastereois´omeros. Estos enanti´ omeros, diastereois´omeros, as´ı como sus mezclas, comprendidas las mezclas rac´emicas, forman parte de la invenci´ on. Los compuestos de la f´ ormula general (I) pueden presentarse en forma de sales de adici´ on a a´cidos farmac´euticamente aceptables, que forman igualmente parte de la invenci´on. Seg´ un la presente invenci´ on, las sales preferidas son los metano-sulfonatos, los oxalatos y los fumaratos. Los compuestos de la f´ ormula general (I) en los que R5 representa un grupo C1−2 alquilo, C1−2 fluoroomeros sin o tans. Estas formas, as´ı como sus alquilo o C1−2 perfluoro-alquilo, existen bajo la forma de is´ mezclas, forman parte de la invenci´ on. Los compuestos preferidos son aquellos para los que R5 representa un ´atomo de hidr´ ogeno, un metilo o un etilo, de preferencia un hidr´ ogeno o un metilo, bajo la forma de enanti´ omeros o de diastereois´omeros, o de mezclas de estas distintas formas, comprendidas las mezclas rac´emicas, as´ı como sus sales de adici´on a ´acidos farmac´euticamente aceptables. Otros compuestos preferidos son aquellos para los que R1 representa un ´atomo de hidr´ ogeno, un fl´ uor, omeros o de un cloro, o un grupo C1−4 alcoxi, de preferencia metoxi o etoxi, bajo la forma de enanti´ diastereois´omeros o de mezclas de estas distintas formas, comprendidas las mezclas rac´emicas, as´ı como sus sales de adici´on a a´cidos farmac´euticamente aceptables.

3

ES 2 154 414 T3 Otros compuestos de selecci´ on son aquellos para los que R2 y R3 representan, de manera independiente uno del otro, un a´tomo de hidr´ ogeno, un metilo, un etilo o un isopropilo, de preferencia un hidr´ ogeno, bajo la forma de enanti´ omeros o de diastereois´omeros o de mezclas de estas distintas formas, comprendidas las mezclas rac´emicas, as´ı como sus sales de adici´on a a´cidos farmac´euticamente aceptables. 5

Entre ellos se pueden citar los compuestos para los que: R1 representa un ´atomo de hidr´ ogeno, un fl´ uor, un cloro, o un grupo C1−4 alcoxi, de preferencia metoxi o etoxi, 10

R2 y R3 representan de manera independiente uno del otro, un a´tomo de hidr´ ogeno, un metilo, un etilo o un isopropilo, de preferencia un hidr´ ogeno, R4 representa un ´atomo de hidr´ ogeno o un grupo C1−4 alquilo lineal, ramificado o c´ıclico, y 15

R5 representa un ´atomo de hidr´ ogeno, un metilo o un etilo, de preferencia un a´tomo de hidr´ ogeno o un metilo, bajo la forma de enanti´omeros o de diastereois´omeros o de mezclas de estas distintas formas, comprendidas las mezclas rac´emicas, as´ı como sus sales de adici´on a ´acidos farmac´euticamente aceptables. 20

Y muy particularmente, se pueden citar el α-(amino-metil)-2-metoxi-5-sulfonamido-benceno-metanol y sus sales, el (+)-α-(amino-metil)-2-metoxi-5-sulfonamido-benceno-metanol y sus sales,

25

el (-)-α-(amino-metil)-2-metoxi-5-sulfonamido-benceno-metanol y sus sales, el α-(amino-metil)-2-cloro–5-sulfonamido-benceno-metanol y sus sales, y el α-(amino-metil)-2-fluoro–5-sulfonamido-benceno-metanol y sus sales.

30

35

Los compuestos de la f´ ormula general (I) en la que R1 representa un grupo alcoxi y R2 y R3 representan ´atomos de hidr´ ogeno, pueden ser preparados seg´ un el procedimiento representado en el anexo 1, que consiste en tratar un derivado de benzaldeh´ıdo de la f´ ormula (V), en la que R1 se define como anteriormente, mediante el ortoformato de etilo en presencia de cloruro de amonio, despu´es por clorhidrina sulf´ urica, en tratar el derivado de 5-cloro-sulfonil-benzaldeh´ıdo de la f´ ormula (IV) mediante una amina de la f´ ormula R4 NH2 en la que R4 se define como en la f´ormula general (I), para hacerlo reaccionar a continuaci´on con el derivado de 5-cloro-sulfonil-benzaldeh´ıdo de f´ ormula (III) con cianuro de trimetil-sililo (TMSCN), en la presencia de yoduro de cinc, y finalmente reducir el compuesto de la f´ ormula (II) as´ı obtenido con el boro-hidruro de litio, en presencia de cloruro de trimetil-sililo (TMSC1).

40

Los compuestos de la f´ ormula general (I) pueden prepararse igualmente seg´ un el procedimiento representado en el anexo 2, a partir de un derivado de sulfonamido-aceto-fenona de f´ ormula (XII). 45

50

55

60

En el caso en que R1 se define como en la f´ormula general (I), con la excepci´on del valor alquilo, este procedimiento consiste en tratar el derivado de 5-sulfonamido-fenil-cetona de f´ ormula (XII) mediante bromo, a hacer reaccionar despu´es el compuesto de f´ormula (XI), bien con cloruro de litio para obtener el compuesto de la f´ ormula (X) que es reducido a continuaci´ on por borano para dar el compuesto de la f´ ormula (IX) y despu´es tratado por nitruro de sodio para dar el compuesto de la f´ ormula (VIII), o bien mediante el nitruro de sodio y despu´es el boro-hidruro de sodio para obtener el compuesto de la f´ ormula (VIII), o bien con el borohidruro de sodio en la presencia de carbonato de potasio para obtener el compuesto de la f´ ormula (VII), y finalmente tratando el compuesto de la f´ ormula (VIII) mediante hidr´ ogeno en presencia de un catalizador tal como el paladio sobre carb´on, en el caso en que R1 no sea un a´tomo de cloro, o mediante trifenil-fosfina y despu´es por amoniaco, en el caso en que R1 es un ´atomo de cloro, para obtener el compuesto de f´ ormula general (I) en la que R2 y R3 son a´tomos de hidr´ ogeno, o a tratar el compuesto de f´ ormula (VII) bien mediante una amina de la f´ ormula R2 (R3 )NH en la que ogeno o un grupo C1−4 alquilo y R3 un grupo C1−4 alquilo, para obtener R2 representa un ´atomo de hidr´ el compuesto de la f´ ormula general (I) en la que R2 y R3 est´an definidos como anteriormente, o bien mediante una amina de f´ ormula R2 (Bn)NH en la que R2 es un grupo C1−4 alquilo y Bn un grupo bencilo, para obtener un compuesto de la f´ ormula (VI), que es reducido a continuaci´on mediante hidr´ ogeno en presencia de un catalizador tal como el paladio sobre carb´ on, para dar el compuesto de la f´ ormula general ogeno y R1 un grupo alquilo, por la intermediaci´ on de compuestos (I) en la que R2 y R3 son a´tomos de hidr´ de las f´ormulas (IX) y (VIII) correspondientes. 4

ES 2 154 414 T3 Los compuestos de la f´ ormula (XII)

5

(XII)

10

ormula general (I), pueden ser preparados por la en la que R1 , R4 y R5 est´an definidos como en la f´ reacci´on de un derivado de fenil-cetona de la f´ ormula (XIV) 15

(XIV) 20

25

urica para dar un derivado En la que R1 se define como en la f´ormula general (I), con clorhidrina sulf´ de cloro-sulfonil-fenil-cetona de la f´ormula (XIII)

30

(XIII)

35

que es tratado a continuaci´on por una amina de f´ ormula R4 NH2 en donde R4 est´a definido como en la f´ ormula general (I). 40

ogeno se pueden Los compuestos de la f´ ormula (XII) en los que R4 representa un ´atomo de hidr´ preparar igualmente por la reacci´ on de un compuesto de la f´ ormula (XVII)

45

(XVII)

50

un se define en la f´ ormula general (I) o bien representa un grupo hidroxilo, en la que A es id´entica a R1 seg´ con ´acido n´ıtrico, para obtener un derivado de nitrofenil-cetona de la f´ ormula (XVI) 55

(XVI) 60

5

ES 2 154 414 T3 que es reducido a derivado de amino-fenil-cetona mediante hidr´ ogeno en presencia de palad´ıo sobre carb´ on o mediante cloruro de esta˜ no, eventualmente despu´es de un tratamiento mediante un yoduro de alquilo, en el caso en que A represente un grupo hidroxilo, para obtener el derivado de 2-alcoxi-fenil-cetona correspondiente, y finalmente tratar el compuesto de la f´ ormula (XV) 5

10

(XV)

15

mediante nitrito de sodio, cloruro cuproso y anh´ıdrido sulfuroso.

20

Los enanti´omeros de los compuestos de la f´ormula general (I) se preparan a partir de los enanti´ omeros de los compuestos de la f´ormula (VIII)

25

(VIII)

30

que son a su vez obtenidos, bien mediante s´ıntesis enantioselectiva, que comprende el tratamiento del compuesto de la f´ ormula (XI) 35

(XI)

40

45

mediante nitruro de sodio y la reacci´ on del compuesto de la f´ ormula (XVIII) as´ı obtenido,

50

(XVIII) 55

60

6

ES 2 154 414 T3 mediante el (+) o el (-)-B-cloro-di-iso-pino-camfeil-borano (DIP-CI) para obtener respectivamente los enanti´ omeros (+) y (-) del compuesto de la f´ormula (VIII), bien mediante resoluci´on enzim´atica del compuesto (IX) 5

(IX)

10

15

que comprende el tratamiento del compuesto de la f´ ormula (IX) rac´emico mediante ´acido ac´etico, la hidr´ olisis enzim´atica selectiva, mediante la lipasa SP 523 (lipasa obtenida por la t´ecnica del ADN recombinante a partir de Aspergillus orysae), del compuesto de la f´ ormula (XIX) as´ı formado 20

25

(XIX)

30

35

que conduce al enanti´omero (+) del compuesto de la f´ ormula (IX) y al enanti´ omero (-) del compuesto de la f´ ormula (XIX) no hidrolizado, la separaci´ on mediante cromatograf´ıa del enanti´ omero (+) del compuesto de la f´ ormula (IX) y el enanti´ omero (-) del compuesto de la f´ ormula (XIX), y la hidr´ olisis del enanti´omero (-) del compuesto de la f´ ormula (XIX) para obtener el enanti´ omero (-) del compuesto de la f´ ormula (IX), y en fin la reacci´on de los enanti´ omeros (+) y (-) del compuesto de la f´ ormula (IX) con el nitruro de sodio, bien mediante resoluci´on qu´ımica, que comprende la reacci´ on del compuesto de la f´ ormula (VIII) con la N-carbo-bencil-oxi -L-alanina (N-CBZ alanina), la separaci´ on mediante cromatograf´ıa y despu´es la hidr´ olisis de los enanti´ omeros del compuesto de la f´ormula (XX)

40

45

(XX)

50

55

Las sales de los compuestos de la f´ormula general (I) se obtienen mediante la reacci´ on de los compuestos de la f´ ormula general (I) bajo la forma de base con los a´cidos farmac´euticamente aceptables. Los productos de partida son conocidos en la literatura o est´ an directamente disponibles en el comercio.

60

Los ejemplos que siguen ilustran los procedimientos y las t´ecnicas apropiadas para la preparaci´ on de esta invenci´on, sin limitar de todos modos la extensi´on de la reivindicaci´ on. Los micro-an´ alisis elementales y los espectros RMN y IR confirman las estructuras de los compuestos obtenidos.

7

ES 2 154 414 T3 Ejemplo 1 Metano-sulfonato de α-(amino-metil)-2-metoxi-5-sulfonamido-benceno-metanol 5

1.1 2-Metoxi-5-sulfonamido-benzaldeh´ıdo Este compuesto se obtiene seg´ un el procedimiento descrito en la Patente FR-73-35.277, haciendo pasar una corriente de amoniaco Por una soluci´ on de 2-metoxi-5-cloro-sulfonil-benzaldeh´ıdo en cloroformo.

10

Seg´ un el mismo procedimiento, tratando el 2-metoxi-5-cloro-sulfonil-benzaldeh´ıdo por 10 equivalentes de amina de la f´ ormula R4 NH2 , durante 3 horas a temperatura ambiente, se han obtenido los compuestos siguientes: - el 2-metoxi-5-metil-sulfonamido-benzaldeh´ıdo, punto de fusi´ on 118◦C

15

- el 2-metoxi-5-ciclo-propil-sulfonamido-benzaldeh´ıdo, punto de fusi´ on 162◦ C - el 2-metoxi-5-isopropil-sulfonamido-benzaldeh´ıdo, punto de fusi´ on 125◦ C - el 2-metoxi-5-butil-sulfonamido-benzaldeh´ıdo, punto de fusi´ on 99◦C

20

25

1.2 α-amino-metil-2-metoxi-5-sulfonamido-bencenometanol En un bal´ on de 100 ml, se introducen 10,4 g (48,3 mmol) de 2-metoxi-5-sulfonamido-benzaldeh´ıdo y 18,4 ml (96,6 mmol) de cianuro de trimetil-sililo, a continuaci´on se a˜ naden 0,5 g (1,56 mmol) de yoduro de cinc y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se a˜ naden a continuaci´ on 20 ml de tetrahidro-furano anhidro y se transfiere la soluci´ on a una ampolla al bromo. Por otra parte, en un bal´ on de 500 ml se introducen 100 ml de tetrahidro-furano anhidro y 2,6 g (119 mmol) de borohidruro de litio. Se agita la soluci´ on y despu´es se a˜ naden, gota a gota, 30 ml (236 mmol) de cloruro de trimetil-sililo y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos.

30

35

Se a˜ nade entonces, gota a gota, la soluci´ on de trimetil-silil-cianohidrina preparada anteriormente. Se agita la mezcla durante 16 horas y despu´es se a˜ naden, gota a gota, 20 ml de etanol y se concentra la soluci´on. Se a˜ naden a continuaci´ on, gota a gota, 120 ml de soluci´ on al 20 % de hidr´ oxido de potasio y se concentra la soluci´on. Se purifica el residuo por cromatograf´ıa sobre columna con una mezcla de 90/9/1 de dicloro-metano, de metanol y de amoniaco, y despu´es se recristaliza en etanol o se seca en un secador bajo vac´ıo sobre anh´ıdrido fosf´ orico. Se obtienen 0,30 g de producto.

40

Punto de fusi´ on: 217◦-220◦C. 1.3 Metano-sulfonato de α-amino-metil-2-metoxi-5-sulfonamido-benceno-metanol

45

Al producto obtenido en la etapa 1.2 se a˜ nade 1 equivalente de a´cido metano-sulf´ onico en soluci´on 2M en metanol. Despu´es de la recristalizaci´on en metanol y ´eter diet´ılico y el secado en el secador bajo vac´ıo sobre anh´ıdrido fosf´ orico, se obtienen 0,370 g de producto Punto de fusi´ on: 210◦-212◦C

50

Ejemplo 2 Metano-sulfonato de (-)-α-amino-metil-2-metoxi-5-sulfonamido-benceno-metanol 2.1: 2-Metoxi-5-cloro-sulfonil-aceto-fenona

55

60

En un bal´ on de 1 litro se introducen 951 g (8,16 mol) de clorhidrina sulf´urica. Se enfr´ıa hacia -5◦ C y despu´es se a˜ naden, gota a gota, 81,5 g (0,544 mol) de 2-metoxi aceto-fenona sin sobrepasar los 0◦ C. Se agita a continuaci´ on la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas y despu´es se vierte lentamente sobre hielo picado, agitando al mismo tiempo. Se filtra, se lava el producto con agua helada y despu´es se seca en el secador bajo vac´ıo sobre anh´ıdrido fosf´ orico. Se obtienen 87,5 g de producto. Punto de fusi´ on: 852-86◦C. 8

ES 2 154 414 T3 2.2: 2-Metoxi-5-sulfonamido-aceto-fenona

5

10

En un bal´ on de 1 litro se introducen 86 g (0,344 mol) de 2-metoxi-5-cloro-sulfonil-aceto-fenona y 690 no ml de cloroformo. Se agita la mezcla hasta la disoluci´on y despu´es se refrigera a 0◦ C mediante un ba˜ de hielo y se hace pasar una corriente de amoniaco por la soluci´ on durante 1 hora. Se deje a continuaci´ on que la mezcla vuelva a la temperatura ambiente, despu´es se evapora el disolvente y se a˜ naden 250 ml de ´acido clorh´ıdrico 1M. Se agita la soluci´ on obtenida durante 3 horas y despu´es se filtra, se lava el producto con agua helada y despu´es se seca en el secador bajo vac´ıo sobre anh´ıdrido fosf´ orico. Se obtienen 72,8 g de producto. Punto de fusi´ on 161◦ -162◦C. Seg´ un el mismo procedimiento, se ha obtenido la 2-metil-5-sulfonamido aceto-fenona

15

Punto de fusi´ on 215◦ C 2.3: α-Bromo-2-metoxi-5-sulfonamido-aceto-fenona

20

25

Se introducen en un tricol de 1 litro 60,36 g (0,262 mol) de 2-metoxi-5-sulfonamido-aceto-fenona y 530 naden a continuaci´ on, gota a gota, ml de a´cido ac´etico. Se agita la mezcla y se calienta hasta 50◦ C. Se a˜ 41,95 g (0,262 mol) de bromo, se agita la mezcla durante 16 horas dej´ andola volver a la temperatura ambiente y se filtra. Se lava el precipitado con un m´ınimo de etanol y se seca en el secador bajo vac´ıo sobre anh´ıdrido fosf´ orico. Se obtienen 49 g de producto. Punto de fusi´ on 154◦ -155◦C. 2.4: α-Azido-2-metoxi-5-sulfonamido-aceto-fenona

30

35

Se introducen en un tricol de 100 ml 7 g (0,023 mol) de α-bromo-2-metoxi-5-sulfonamido-aceto-fenona, on, y despu´es se 2,6 ml de a´cido ac´etico y 23 ml de etanol se calienta la suspensi´on a 50◦ C bajo agitaci´ a˜ nade, gota a gota, una soluci´ on de 2,94 g (0,045 mol) de nitruro de sodio en 8 ml de agua. Se agita la suspensi´on a 50◦C durante 45 minutos y despu´es se la deja volver a la temperatura ambiente. Se filtra, se lava el precipitado con un m´ınimo de etanol fr´ıo, y despu´es se seca en el secador bajo vac´ıo sobre anh´ıdrido fosf´ orico. Se obtienen 5,46 g de producto. Punto de fusi´ on 155◦ -160◦C (con descomposici´on). 2.5: (-)-α-Azido-metil-2-metoxi-5-sulfonamido-benceno metanol

40

45

Se introducen 16,2 g (0,060 mol) de α-azido-2-metoxi-5-sulfonamido-aceto-fenona y 240 ml de tetranade una soluci´ on de 38,5 hidro-furano anhidro en un tricol de 500 ml. Se enfr´ıa la soluci´on a -25◦C y se a˜ g (0,12 mol) de (-)-DIP-Cl en 30 ml de tetra-hidro-furano anhidro, a una tasa de 1,5 ml/minuto. Al cabo de 90 minutos se deja que la soluci´on vuelva a la temperatura ambiente y se a˜ naden 10 ml de metanol. Se concentra a continuaci´ on la mezcla de reacci´on y se purifica el residuo mediante cromatograf´ıa de columna con una mezcla de 40/60 de ´eter de petr´ oleo y de acetato de etilo. Despu´es de la recristalizaci´on en isoptopanol y secado en el secador bajo vac´ıo sobre anh´ıdrido fosf´ orico, se obtienen 11,55 g de producto (ee = 99,9 %). Punto de fusi´ on 122◦ -125◦C

50

[α]D20 = -147,7◦ (c = 1; dimetil-sulf´oxido) 2,6: (-)-α-Amino-metil-2-metoxi-5-sulfonamido-benceno metanol

55

60

En un reactor de 1 litro se introducen 11 g (0,040 mol) de (-)-α-Azido-metil-2-metoxi-5-sulfonamidobenceno metanol, 500 ml de etanol y 2,2 g de paladio sobre carb´ on al 10 %. Se cierra el reactor, se purga con nitr´ ogeno y se agita la mezcla bajo 400 kPa de hidr´ ogeno a temperatura ambiente, durante 3 horas. Se filtra a continuaci´ on la mezcla de reacci´on sobre papel Whatman, se pone en suspensi´ on el catalizador recuperado en 200 ml de metanol y se calienta la mezcla a ebullici´on durante 30 minutos. Se filtra a continuaci´ on sobre papel Whatman, se re´ unen los filtrados, se les concentra y se seca el residuo en el secador bajo vac´ıo sobre anh´ıdrido fosf´ orico, se obtienen 9,4 g de (-)-α-Amino-metil-2-metoxi-5sulfonamido-benceno metanol. 9

ES 2 154 414 T3

Por recristalizaci´on del producto en 388 ml de etanol, se obtienen 5,46 g de producto. Por otra parte, por concentraci´ on de las aguas madres y recristalizaci´on del residuo en 400 ml de etanol, se obtienen 1,93 g de producto, o sea, en total, 7,39 g de producto. 5

Punto de fusi´ on 217◦ -220◦C. [α]D20 = -85,2◦ (metanol).

10

15

2.7: Metano-sulfonato de (-)-α-Amino-metil-2-metoxi-5-sulfonamido-benceno metanol Al producto obtenido en la etapa precedente se a˜ nade 1 equivalente de a´cido metano-sulf´ onico en soluci´on 2M en metanol despu´es de la recristalizaci´on en el metanol y en el ´eter diet´ılico y el secado del producto en el secador bajo vac´ıo sobre anh´ıdrido fosf´ orico, se obtiene el metano-sulfonato de (-)-α-amino-metil-2-metoxi-5-sulfonamido-benceno metanol. Punto de fusi´ on 232◦ -233◦C

20

[α]D20 = -41,0◦ (c = 0,796; agua). Ejemplo 3 Metano-sulfonato de (+) y de (-)-α-Amino-metil-2-metoxi-5-sulfonamido-benceno metanol

25

30

3.1: α-Cloro-2-metoxi-5-sulfonamido-aceto-fenona En un bal´ on de 500 ml, se introducen 4,36 g (14,1 mmol) de α-bromo-2-metoxi-5-sulfonamido-acetofenona, 200 ml de acetona anhidra y 50 g de cloruro de litio. Se calienta la mezcla a reflujo durante 16 horas y despu´es se concentra la soluci´on, se a˜ naden 200 ml de agua y se extrae con 3 veces 80 ml de acetato de etilo. Se re´ unen las fases org´anicas, se las seca sobre sulfato de magnesio y se concentran. Se obtienen 3,56 g de producto. Punto de fusi´ on 162◦ C.

35

40

3.2. α-Cloro-metil-2-metoxi-sulfonamido-bencenometanol En un bal´ on de 100 ml se introducen 10 ml de tetra-hidro-furano anhidro y 4 ml de una soluci´on 1M de borano en tetra-hidro-furano. Se a˜ nade, gota a gota, una soluci´ on de 1,0 g (3,8 mmol) de α-cloro-2metoxi-5-sulfonamido aceto-fenona en 10 ml de tetra-hidro-furano. Se agita la mezcla durante 10 horas a temperatura ambiente, y despu´es se a˜ naden 10 ml de metanol. Se concentra la soluci´ on, se a˜ naden 40 ml de agua y se extrae con tres veces 60 ml de acetato de etilo. Se re´ unen las fases org´anicas, se las seca sobre sulfato de magnesio y se concentran. Se obtiene 1,0 g de producto

45

Punto de fusi´ on 112◦ C. 3.3: Acetato de (±) -α-Cloro-metil-2-metoxi-5-sulfonamido bencilo 50

55

En un bal´ on de 250 ml se introducen 2,64 g (9,9 mol) de α-Cloro-metil-2-metoxi-5-sulfonamidobenceno metanol y 100 ml de dicloro-metano. Se a˜ naden a continuaci´ on, bajo agitaci´ on, 10 ml de dimetil-formamida, despu´es 852 µl de a´cido ac´etico, 2,56 g de diciclo-hexil carbo-di-imida y 121 g de dimetil-amino piridina. Se deja reaccionar la mezcla durante una hora a temperatura ambiente, despu´es se filtra, se aclara con 50 ml de una soluci´ on de carbohidrato de sodio al 5 % y despu´es con 50 ml de agua. Se extraen las aguas de aclarado con dos veces 20 ml de a´cido ac´etico, despu´es se re´ unen las fases org´ anicas, se secan y se concentran. Por cromatograf´ıa del residuo sobre columna de s´ılice, con una mezcla de 25/75 de acetato de etilo y de ciclo-hexano, se obtienen 1,9 g de producto. Punto de fusi´ on: 131◦C

60

10

ES 2 154 414 T3 3.4: (+)- y (-)-α-Cloro-metil-2-metoxi-5-sulfonamido-benceno metanol

5

10

En un tricol de 500 ml se introducen 2,86 g (9,3 mmol) de acetato de (±)-α-cloro-metil-2-metoxi-5sulfonamido bencilo y 110 ml de t-butil-metil ´eter. Se agita durante 15 minutos, despu´es se a˜ naden 170 ml de tamp´ on fosfato y se agita fuertemente hasta la obtenci´ on de una emulsi´ on. Se a˜ naden entonces 0,57 g (20 %) de lipasa SP 523 y se contin´ ua la reacci´on a temperatura ambiente, por pHstat (adici´ on de hidr´ oxido de sodio 1M) y por HPLC sobre columna quiral y se determina la tasa de conversi´ on del ´ester y de los excesos enantiom´ericos del ´ester y del alcohol. Al cabo de 45 horas de reacci´on, siendo los excesos enantiom´ericos del ´ester y del alcohol superiores al 95 %, se diluye el medio de reacci´ on con 800 ml de acetato de etilo, se separa la fase org´anica y se extrae la fase acuosa con tres veces 500 ml de acetato de etilo. Se re´ unen las fases org´anicas, se secan, se concentran y se purifica el residuo mediante dos cromatograf´ıas flash sucesivas sobre columna de s´ılice con una mezcla de 30/70 de acetato de etilo y ciclo-hexanona. Se obtienen 1,32 g de acetato de (ee = 99 %) y 1,5 g de (+)-α-cloro-metil-2-metoxi-5sulfonamido-benceno metanol.

15

El enanti´ omero (+) se purifica por disoluci´ on en 10 ml de acetato de etilo y recristalizaci´ on por la adici´on de hexano (ee = 98 %) Punto de fusi´ on: 117◦-118◦C 20

25

30

[α]D20 = +40,0◦ (c = 0,305; metanol). Se a˜ naden 61 µl de cloruro de acetilo a 100 ml de etanol y se agita la mezcla durante 15 minutos. Se a˜ naden entonces 1,32 g de acetato de (-)-α-cloro-metil-2-metoxi-5-sulfonamido bencilo y se calienta a reflujo durante 1 hora (tasa de conversi´ on del 97 % indicada por HLPC). Se evapora a continuaci´on la mezcla y despu´es se retoma el residuo en 100 ml de acetato de etilo y se neutraliza el medio mediante 5 ml de carbo-hidrato de etilo al 2 %. Se extrae la fase carbonato con dos veces 5 ml de acetato de etilo, despu´es se re´ unen las fases org´anicas, se secan y se concentran hasta 30 ml y se a˜ nade ciclo-hexano. Al cabo de una noche a temperatura ambiente, el producto cristalizado se filtra. Se obtiene 1 g de (-)-αcloro-metil-2-metoxi-5-sulfonamido-benceno metanol. Punto de fusi´ on 114◦ -115◦C. [α]D20 = -41,4◦ (c = 0,265; metanol).

35

3.5: (+)-α-Azido-metil-2-metoxi-5-sulfonamido-benceno metanol

40

En un bal´ on de 250 ml se introducen 1,58 g (5,9 mmol) de (+)-α-cloro-metil-2-metoxi-5-sulfonamidobenceno metanol, 20 ml de dimetil formamida y 1,54 g de nitruro de sodio. Se calienta la mezcla de naden despu´es 200 ml de agua y se extrae con tres veces 80 ml reacci´on a 110◦ C durante 16 horas, se a˜ de acetato de etilo. Se re´ unen a continuaci´ on las fases org´ anicas, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. Se obtienen 1,2 g de producto. Punto de fusi´ on: 122◦C

45

[α]D20 = -147,7◦ (c = 1; dimetil-sulf´oxido). 3.6: (+)-α-Amino-metil-2-metoxi-5-sulfonamido-benceno metanol 50

55

A partir del (+)-α-azido-metil-2-metoxi-5-sulfonamido-benceno metanol tratado en las condiciones descritas en la etapa 6 del ejemplo 2, se ha obtenido el (+)-α-amino-metil-2-metoxi-5-sulfonamido-benceno metanol. Punto de fusi´ on 217◦ -220◦C. [α]D20 = -44◦ (c = 1; dimetil-sulf´oxido). 3.7: Metano-sulfonato de (+)-α-amino-metil-2-metoxi-5-sulfonamido-benceno metanol

60

A partir del (+)-α-amino-metil-2-metoxi-5-sulfonamido-benceno metanol tratado mediante 1 equivalente de ´acido metano-sulf´ onico en soluci´on 2M en metanol, por recristalizaci´on en metanol y ´eter diet´ılico

11

ES 2 154 414 T3 y secado en el secador bajo vac´ıo sobre anh´ıdrido fosf´ orico, se ha obtenido el metano-sulfonato de (+)-αamino-metil-2-metoxi-5-sulfonamido-benceno metanol. Punto de fusi´ on: 234◦C 5

[α]D20 = +41◦ (c = 0,9945; agua). Seg´ un el mismo procedimiento, a partir de (-)-α-amino-metil-2-metoxi-5-sulfonamido-benceno metanol se ha obtenido el metano-sulfonato de (-)-α-amino-metil-2-metoxi-5-sulfonamido-benceno metanol.

10

Punto de fusi´ on: 235◦C [α]D20 = -37,3◦ (c = 0,969; metanol/agua 80/20).

15

Ejemplo 4 Metano-sulfonato de (+) y de (-)-α-aminometil-2-metoxi-5-sulfonamido-benceno metanol 4.1: (±)-α-Azido-metil-2-metoxi-5-sulfonamido-benceno metanol

20

25

En un bal´ on de 500 ml se introducen 5 g (18,5 mmol) de α-azido-metil-2-metoxi-5-sulfonamido acetonaden 0,963 g (16,6 mmol) de fenona y 150 ml de metanol se enfr´ıa la soluci´on a 0◦ C y depu´es se a˜ borhidruro de sodio. Se agita la soluci´ on durante 10 minutos y despu´es se la deja volver a la temperatura ambiente y se a˜ naden 15 ml de una soluci´ on de a´cido clorh´ıdrico al 5 %. Se concentra a continuaci´ on la mezcla de reacci´on, se purifica despu´es el residuo por cromatograf´ıa sobre columna con una mezcla 40/60 de ´eter de petr´ oleo y acetato de etilo y se seca en el secador bajo vac´ıo sobre anh´ıdrido fosf´ orico. Se obtienen 3,85 g de producto.

30

Punto de fusi´ on: 123◦C. 4.2: (±)- y (-)-α-Azido-metil-2-metoxi-5-sulfonamido-benceno metanol, N-carbo-bencil-oxi-L-alanina ´ester

35

40

En un bal´ on de 250 ml se introducen 4,66 g (20,9 mmol) de N-carbo-bencil-oxi-L-alanina, 25 ml de dicloro metano y 3,58 g (17,4 mmol) de 1,3-diciclo-hexil-carbo-di-imida. Se agita la mezcla durante 20 minutos a temperatura ambiente y despu´es se a˜ naden 3,8 g (13,9 mmol) de α-azido-metil-2-metoxi5-sulfonamido-benceno metanol y 0,17 g (0,14 mmol) de dimetil-amino-piridina. Se agita el medio de reacci´on durante 2 horas y despu´es se concentra bajo vac´ıo y se purifica el residuo mediante varias cromatograf´ıas sobre columna de s´ılice con una mezcla de 99/1 de dicloro metano y acetona. Se obtienen 1,58 g de (+)-α-azido-metil-2-metoxi-5-sulfonamidobenceno metanol, N-carbo-bencil-oxi-L-alanina ´ester y 2,92 g de (-)-α-azido-metil-2-metoxi-5-sulfonamidobenceno metanol, N-carbo-bencil-oxi-L-alanina ´ester. Punto de fusi´ on 170◦ C (con descomposici´on)

45

4.3: (+)-α-Azido-metil-2-metoxi-5-sulfonamido-benceno metanol

50

En un bal´ on de 100 ml, se introducen 0,91 g (1,9 mmol) de (+)-α-azido-metil-2-metoxi-5-sulfonamidobenceno metanol, N-carbo-bencil-oxi-L-alanina ´ester, 20 ml de etanol y 3 ml de una soluci´ on 1M de hidr´ oxido de potasio en una mezcla 1/1 de etanol y agua. Se agita la mezcla de reacci´on durante 25 minutos a temperatura ambiente, y despu´es se concentra bajo vac´ıo y se purifica el residuo mediante cromatograf´ıa sobre columna con una mezcla de 95/5 de dicloro metano y de metanol. Se obtienen 0,41 g de producto.

55

Punto de fusi´ on: 122◦C.

60

Seg´ un el mismo procedimiento, a partir de (-)-α-azido-metil-2-metoxi-5-sulfonamido-benceno metanol, N-carbo-bencil-oxi-L-alanina ´ester se ha obtenido el (-)-α-azido-metil-2-metoxi-5-sulfonamido-benceno metanol. Punto de fusi´ on 122◦ C. 12

ES 2 154 414 T3 4.4: Metano-sulfonato de (+)-α-Amino-metil-2-metoxi-5-sulfonamido-benceno metanol

5

A partir del (+)-α-azido-metil-2-metoxi-5-sulfonamido-benceno metanol hidrogenado en las condiciones descritas en la etapa 6 del ejemplo 2 y despu´es de tratado por 1 equivalente de a´cido metanosulf´onico, se ha obtenido el metano-sulfonato de (+)-α-Amino-metil-2-metoxi-5-sulfonamido-benceno metanol. Punto de fusi´ on 235◦ C. [α]D20 = +35◦ (c = 1; metanol/agua 80/20).

10

Ejemplo 5 Metano-sulfonato de (+)-α-dietil-amino-metil-2-metoxi-5-sulfonamido-benceno metanol 15

20

5.1: ´ oxido de 2-metoxi-5-sulfonamido-estireno En un bal´ on de 100 ml se introducen 2 g (6,5 mmol) de α-bromo-2-metoxi-5-sulfonamido-aceto-fenona, 20 ml de etanol anhidro y 1,0 g (7 mmol) de carbonato de potasio. Se a˜ naden a continuaci´ on 0,41 g (10,8 mmol) de borhidruro de sodio, se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos, y despu´es se a˜ naden 5 ml de una soluci´ on 0,1 M de hidr´ oxido de sodio y se agita durante 30 minutos. Se concentra la soluci´on, se a˜ naden 30 ml de agua y se extrae con 3 veces 30 ml de acetato de etilo. Se re´ unen las fases org´ anicas, se las seca sobre sulfato de magnesio y se las concentra. Se obtienen 1,41 g de producto. Punto de fusi´ on 118◦ C.

25

5.2: Metano-sulfonato de α-dietil-amino-metil-2-metoxi-5-sulfonamido-benceno metanol

30

35

En un bal´ on de 100 ml se introducen 1,41 g (6,1 mmol) de ´oxido de 2-metoxi-5-sulfonamido-estireno, 10 ml de etanol anhidro y 17,8 g (244 mmol) de dietil amina. Se calienta la mezcla a reflujo bajo agitaci´ on durante 16 horas y despu´es se concentra la soluci´on. Se purifica el residuo mediante cromatograf´ıa sobre columna con una mezcla de 90/9/1 de dicloro metano, de metanol y de amoniaco y despu´es se seca en el secador bajo vac´ıo sobre anh´ıdrido fosf´ orico. Se obtienen 1,42 g de producto bajo la forma de un aceite, que se trata con 1 equivalente de a´cido metano sulf´ onico en soluci´on 2M en metanol. Despu´es de recristalizaci´on en el metanol y el ´eter diet´ılico y secado en el secador bajo vac´ıo sobre anh´ıdrido fosf´ orico, se obtienen 0,875 g de metano sulfonato de α-dietil-amino-metil-2-metoxi-5-sulfonamido-benceno metanol. Punto de fusi´ on 90◦ -92◦C. Ejemplo 6

40

Metano-sulfonato de α-Metil-amino-metil-2-metoxi-5-sulfonamido-benceno metanol 6.1: α-Bencil-metil-amino-metil-2-metoxi-5-sulfonamido-benceno metanol 45

El o´xido de 2-metoxi-5-sulfonamido-estireno obtenido en la etapa 1 del ejemplo 4, tratado por bencimetil amina, en las condiciones descritas en la etapa 2 del ejemplo 4, da el α-bencil-metil-amino-metil-2metoxi-5-sulfonamido-benceno metanol bajo la forma de aceite 6.2: Metano-sulfonato de α-metil-amino-metil-2-metoxi-5-sulfonamido-benceno metanol

50

55

Por hidrogenaci´ on de 1,90 g (5,4 mmol) de α-bencil-metil-amino-metil-2-metoxi-5-sulfonamido-bencenometanol en las condiciones descritas en la etapa 6 del ejemplo 2, se obtiene el α-metil-amino-metil2-metoxi-5-sulfonamido-benceno metanol. Despu´es de la recristalizaci´on en acetato de etilo y metanol, se trata el producto obtenido con 1 equivalente de a´cido metano-sulf´ onico en soluci´on 2 M en metanol y se recristaliza la sal a partir de metanol, de dicloro metano y de ´eter diet´ılico. Se obtienen de este modo 0,396 g de metano-sulfonato de α-metil-amino-metil-2-metoxi-5-sulfonamido-benceno metanol. Punto de fusi´ on: 194◦-196◦C.

60

Ejemplo 7 Metano-sulfonato de α-amino-metil-2-fluoro-5-sulfonamido-benceno metanol 13

ES 2 154 414 T3

7.1: 2-Fluoro-nitro-aceto fenona

5

10

En un tricol de 100 ml que contiene 60 ml de a´cido sulf´ urico concentrado, refrigerado a -5◦C, se introducen, gota a gota, 25 ml (180 mmol) de 2-fluoroaceto fenona. Se a˜ nade a continuaci´ on, gota a gota, una mezcla de 14 ml de a´cido n´ıtrico (d = 1,42) y de 20 ml de a´cido sulf´ urico concentrado, sin superar los 0◦ C. Se agita la mezcla a -5◦ C durante 30 minutos y despu´es se vierte sobre hielo picado. Se extrae a continuaci´on con 3 veces 60 ml de acetato de etilo, despu´es se re´ unen las fases org´anicas, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. Se purifica el residuo mediante cromatograf´ıa sobre columna con una mezcla 70/30 de hexano y de acetato de etilo y despu´es se seca en el secador bajo vac´ıo sobre anh´ıdrido fosf´ orico. Se obtienen 26 g de producto. Punto de fusi´ on 72◦ C

15

Seg´ un el mismo procedimiento se han obtenido los compuestos siguientes: - la 2-cloro-5-nitro-aceto-fenona Punto de fusi´ on: 65◦ C.

20

- la 2-hidroxi-5-nitro-aceto-fenona Punto de fusi´ on: 98◦ C,

25

que se convierte, por reacci´on de cat´alisis de transferencia de fase con yoduro de isopropilo, en 2isopropoxi-5-nitro-aceto-fenona. Punto de fusi´ on: 78◦C. 7.2: 5-Amino-2-fluoro-aceto-fenona

30

35

En un tricol de 1 litro se introducen 25,4 g (152 mmol) de 2-fluoro-nitro-aceto fenona, 343 (1,52 mol) de cloruro dihidrato de esta˜ no y 250 ml de acetato de etilo. Se calienta la mezcla de reacci´on a 70◦C durante 30 minutos y despu´es se vierte sobre 1 litro de hielo picado, se a˜ nade una soluci´ on de hidr´ oxido de sodio al 30 % y se extrae con 3 veces 350 ml de acetato de etilo. Se re´ unen las fases org´anicas, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. Se obtienen 11,26 g de producto en forma de aceite. Seg´ un el mismo procedimiento, se han obtenido los compuestos siguientes: - el 5-amino-2-cloro-aceto-fenona, bajo la forma de un aceite;

40

- el 5-amino-2-isopropoxi-aceto-fenona, bajo la forma de un aceite. 7,3: 2-Fluoro-5-sulfonamido-aceto-fenona

45

50

55

En un tricol de 250 ml se introducen 15,3 g (100 mmol) de 5-amino-2-fluoro-aceto-fenona y 50 ml de a´cido ac´etico, despu´es se a˜ naden 50 ml de a´cido clorh´ıdrico concentrado. Se enfr´ıa la mezcla de reacci´on nade, gota a gota, una soluci´ on de 10,3 g (150 mmol) de nitrito de sodio en 25 ml a 0◦ C, y despu´es se a˜ nade entonces una suspensi´ on, refrigerada a -15◦C, de de agua y se deja a 0◦ C durante 30 minutos. Se a˜ 5 g (29 mmol) de hidrato de cloruro cuproso y 30 g (470 mmol) de anh´ıdrido sulfuroso en 75 ml de a´cido naden 20 ml de agua, se extrae con ac´etico. Se mantiene la mezcla a 0◦C durante 48 horas, despu´es se a˜ tres veces 120 ml de dicloro metano, despu´es se re´ unen las fases org´anicas, se las seca sobre sulfato de magnesio y se concentran. Se disuelve el residuo en 100 ml de tetra-hidro-furano, y despu´es se a˜ nade, on de amoniaco al 28 %. Se agita la mezcla de reacci´on durante 16 horas gota a gota, a 0◦ C, una soluci´ a temperatura ambiente y despu´es se concentra. Se purifica el residuo por cromatograf´ıa sobre columna con una mezcla de 60/40 de hexano en acetato de etilo y se seca en el secador bajo vac´ıo sobre anh´ıdrido fosf´ orico. Se obtienen 11,23 g de producto. Punto de fusi´ on 112◦ C. Seg´ un el mismo proceso, se han obtenido los compuestos siguientes:

60

- la 2-cloro-5-sulfonamido-aceto-fenona Punto de fusi´ on: 106◦ C. 14

ES 2 154 414 T3 - la 2-isopropoxi-5-sulfonamido-aceto-fenona Punto de fusi´ on: 85◦ C 5

- la 3-sulfonamido-aceto-fenona. Punto de fusi´ on: 144◦C. 7.4: α-Bromo-2-fluoro-5-sulfonamido-aceto-fenona

10

A partir de la 2-fluoro-5-sulfonamido-aceto-fenona, tratada en las condiciones descritas en la etapa 3 del ejemplo 2, se ha obtenido la α-bromo-2-fluoro-5-sulfonamido-aceto-fenona. Punto de fusi´ on: 122◦C. Seg´ un el mismo procedimiento, se han obtenido los compuestos siguientes:

15

- la α-bromo-2-cloro-5-sulfonamido-aceto-fenona. Punto de fusi´ on: 126◦C. 20

- la α-bromo-2-isopropoxi-5-sulfonamido-aceto-fenona. Punto de fusi´ on: 105◦C. - la α-bromo-3-sulfonamido-aceto-fenona. Punto de fusi´ on: 130◦C.

25

7.5: α-Cloro-2-fluoro-5-sulfonamido-aceto-fenona A partir de la α-bromo-2-fluoro-5-sulfonamido-acetofenona tratada en las condiciones descritas en la etapa 1 del ejemplo 3, se ha obtenido la α-cloro-2-fluoro-5-sulfonamido-aceto-fenona.

30

Punto de fusi´ on: 114◦C. Seg´ un el mismo procedimiento, se han obtenido los compuestos siguientes:

35

- la α-cloro-2-cloro-5-sulfonamido-aceto-fenona. Punto de fusi´ on: 124◦C. - la α-cloro-2-propoxi-5-sulfonamido-aceto-fenona. Punto de fusi´ on: 98◦ C.

40

- la α-cloro-3-sulfonamido-aceto-fenona. Punto de fusi´ on: 128◦C. 7.6: α-cloro-metil-2-fluoro-5-sulfonamido-benceno metanol

45

A partir de la α-cloro-2-fluoro-5-sulfonamido-acetofenona tratada en las condiciones de la etapa 2 del ejemplo 3, se ha obtenido el α-cloro-metil-2-fluoro-5-sulfonamido-benceno metanol. Punto de fusi´ on: 112◦C.

50

Seg´ un el mismo procedimiento, se han obtenido los compuestos siguientes: - el α-cloro-metil-2-cloro-5-sulfonamido-benceno metanol. Punto de fusi´ on: 115◦C.

55

60

- el α-cloro-metil-2-isopropoxi-5-sulfonamido-benceno metanol. Punto de fusi´ on: 93◦ C. - el α-cloro-metil-3-sulfonamido-benceno metanol. Punto de fusi´ on: 122◦C.

15

ES 2 154 414 T3 7.7: α-Azido-metil-2-fluoro-5-sulfonamido-benceno metanol A partir del α-cloro-metil-2-fluoro-5-sulfonamido-benceno metanol, tratado en las condiciones descritas en la etapa 4 del ejemplo 3, se ha obtenido el α-azido-metil-2-fluoro-5-sulfonamido-benceno metanol. 5

Punto de fusi´ on 86◦ C. Seg´ un el mismo procedimiento, se han obtenido los compuestos siguientes:

10

- el α-azido-metil-2-cloro-5-sulfonamido-benceno metanol. Punto de fusi´ on: 122◦ C. - el α-azido-metil-2-isopropoxi-5-sulfonamido-benceno metanol. Punto de fusi´ on: 95◦ C.

15

- el α-azido-metil-3-sulfonamido-benceno metanol. Punto de fusi´ on: 118◦ C. 7.8: Metano-sulfonato de α-amino-metil-2-fluoro-5-sulfonamido-benceno metanol

20

A partir del α-azido-metil-2-fluoro-5-sulfonamido-benceno metanol tratado en las condiciones de la etapa 6 del ejemplo 2, se ha obtenido el metano-sulfonato de α-amino-metil-2-fluoro-5-sulfonamido-benceno metanol. Punto de fusi´ on: 164◦C.

25

Ejemplo 8 Metano-sulfonato de α-amino-metil-2-metil-5-sulfonamido-benceno metanol

30

35

40

8.1: α-cloro-2-metil-5-sulfonamido-aceto-fenona En un bal´ on de 500 ml se introducen 26,4 g (76,0 mmol) de dicloro-yodato de bencil-trimetil-amonio (preparado seg´ un el m´etodo descrito en Synthesis 7, (1988), 545, 9,25 g (43,4 mmol) de 2-metil-5sulfonamido-aceto fenona, 90 ml de metanol y 220 ml de 1,2-dicloroetano. Se calienta a reflujo durante 16 horas, despu´es se concentra el medio de reacci´on y se a˜ naden 200 ml de una soluci´ on saturada de bicarbonato de sodio. Se extrae con 3 veces 120 ml de acetato de etilo, despu´es se re´ unen las fases org´anicas, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. Se purifica el residuo mediante cromatograf´ıa sobre columna con una mezcla 60/40 de hexano y de acetato de etilo y se seca en el secador bajo vac´ıo sobre anh´ıdrido fosf´ orico. Se obtienen 1,7 g de producto. Punto de fusi´ on: 114◦C. 8.2: α-cloro-metil-2-metil-5-sulfonamido-benceno metanol

45

A partir de la α-cloro-2-metil-5-sulfonamido-acetofenona tratada en las condiciones de la etapa 2 del ejemplo 3, se ha obtenido el α-cloro-metil-2-metil-5-sulfonamido-benceno metanol. Punto de fusi´ on: 126◦C.

50

8.3: α-azido-metil-2-metil-5-sulfonamido-benceno metanol A partir del α-cloro-metil-2-metil-5-sulfonamido-benceno metanol tratado en las condiciones descritas en la etapa 4 del ejemplo 3, se ha obtenido el α-azidometil-2-metil-5-sulfonamido-benceno metanol.

55

Punto de fusi´ on: 98◦C. 8.4: Metano-sulfonato de α-amino-metil-2-metil-5-sulfonamido-benceno metanol

60

A partir del α-azido-metil-2-metil-5-sulfonamido-benceno metanol tratado en las condiciones descritas en la etapa 6 del ejemplo 2, se ha obtenido el metanosulfonato de α-amino-metil-metil-5-sulfonamidobenceno metanol. Punto de fusi´ on: 185◦C. 16

ES 2 154 414 T3 Ejemplo 9 Metano-sulfonato de α-amino-metil-2-cloro-5-sulfonamido-benceno metanol 5

10

En un bal´ on de 250 ml se introducen 1,35 g (4,9 mmol) de α-azido-metil-2-metil-5-sulfonamidobenceno metanol 90 ml de piridina anhidra y 9,67 g (29,0 mmol) de trifenil-fosfina sobre soporte. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 9 horas, despu´es se a˜ naden 100 ml de amoniaco al 28 %, se agita la suspensi´ on durante 16 horas y se filtra. Se concentra el filtrado y se recristaliza el residuo en metanol. Se obtienen 0,523 g de α-amino-metil-2-cloro-5-sulfonamido-benceno metanol. Se a˜ nade un equivalente de a´cido metano-sulf´ onico en soluci´on 2M en metanol. Despu´es de la recristalizaci´on en el metanol y el ´eter diet´ılico y el secado en el secador baj vac´ıo sobre anh´ıdrido fosf´ orico, se obtienen 0,439 g de metano-sulfonato de α-amino-metil-2-cloro-5-sulfonamido-benceno metanol. Punto de fusi´ on: 206◦-208◦C.

15

Ejemplo 10 Sin y anti (2’-metoxi-5’-amino-sulfonil)fenil-2-amino-propan-1-ol 20

10.1: 2-Metoxi-5-cloro-sulfonil-propiofenona A partir de la 2-metoxi-propiofenona tratada en las condiciones de la etapa 1 del ejemplo 2, se ha obtenido la 2-metoxi-5-cloro-sulfonil-propiofenona.

25

Punto de fusi´ on: 86◦-89◦ C. 10.2: 2-Metoxi-5-sulfonamido-propiofenona

30

A partir de la 2-metoxi-5-cloro-sulfonil-propiofenona tratada en las condiciones de la etapa 2 del ejemplo 2, se ha obtenido la 2-Metoxi-5-sulfonamido-propiofenona. Punto de fusi´ on: 162◦-165◦C. 10.3: 2-Bromo-2’-metoxi-5’-sulfonamido-propiofenona

35

A partir de la 2-metoxi-5-sulfonamido-propiofenona tratada en las condiciones de la etapa 3 del ejemplo 2, se ha obtenido la 2-Bromo-2’-metoxi-5’-sulfonamido-propiofenona. Punto de fusi´ on: 108◦-110◦C 40

10.4: 2-Azido-2’-metoxi-5’-sulfonamido-propiofenona A Partir de la α-2-bromo-metoxi-5-sulfonamido-propiofenona tratada en las condiciones de la etapa 4 del ejemplo 2, se ha obtenido la 2-azido-2’-metoxi-5’-sulfonamido-propiofenona. 45

Punto de fusi´ on: 113◦-114◦C. 10.5 (2’-Metoxi-5’-amino-sulfonil)-fenil-2-azido-propan-1-ol

50

A partir de la 2-azido-2’-metoxi-5-sulfonamido-propiofenona tratada en las condiciones de la etapa 1 del ejemplo 4, se ha obtenido el (2’-metoxi-5’-amino-sulfonil)-fenil-2-azido-propan-1-ol. Punto de fusi´ on 109◦ -110◦C.

55

60

10.6. Sin y anti (2’-Metoxi-5’-amino-sulfonil)-fenil-2-azido-propan-1-ol A partir del (2’-metoxi-5’-amino-sulfonil)-fenil-2-azido-propan-1-ol tratado en las condiciones de la etapa 6, del ejemplo 2, se ha obtenido una mezcla de sin y anti (2’-Metoxi-5’-amino-sulfonil)-fenil-2azido-propan-1-ol, que se han separado mediante sucesivas cromatograf´ıas sobre columna de s´ılice con un disolvente de extracci´on por evaporaci´ on de dicloro-metano, metanol y amoniaco 95:5:0,5 para proporcionar los diastereois´omeros sin y anti. Despu´es de recristalizaci´on en isopropanol y secado en el secador bajo vac´ıo sobre anh´ıdrido fosf´ orico, se obtiene el sin (2’-metoxi-5’-amino-sulfonil)-fenil-2-amino-propan-1-ol. 17

ES 2 154 414 T3

Punto de fusi´ on: 176◦-177◦C. Y el anti (2’-metoxi-5’-amino-sulfonil)-fenil-2-amino-propan-1-ol. 5

Punto de fusi´ on: 233◦-237◦C. Ejemplo 11

10

(-)-Sin-(2’-metoxi-5’-sulfonamido)-fenil-2-amino-propan-1-ol 11.1: (-)-Sin-(2’-metoxi-5’-sulfonamido)-fenil-2-azido-propan-1-ol

15

A partir de la 2-azido-2’-metoxi-5’-amino-sulfonamido-propiofenona tratada en las condiciones de la etapa 5 del ejemplo 2, se ha obtenido despu´es de 2 recristalizaciones en isopropanol, el (-)-sin-(2’-metoxi5’-sulfonamido)-fenil-2-amino-propan-1-ol. Punto de fusi´ on: 143◦-145◦C.

20

[α]D20 = -125,0◦ (metanol). 11.2: (-)-Sin-(2’-metoxi-5’-sulfonamido)-fenil-2-amino-propan-1-ol

25

A partir de la (-)-sin-(2’-metoxi-5’-amino-sulfonil)-fenil-propiofenona tratada en las condiciones de la etapa 5 del ejemplo 2, se ha obtenido despu´es de 2 recristalizaciones en isopropanol, el (-)-sin-(2’-metoxi5’-sulfonamido)-fenil-2-amino-propan-1-ol. Punto de fusi´ on: 190◦-191◦C.

30

[α]D20 = -34,1◦ (metanol). Los compuestos de la invenci´on se re´ unen en el cuadro siguiente con sus caracter´ısticas f´ısicas.

35

40

(Ver Cuadro en p´ agina siguiente) 45

50

55

60

18

ES 2 154 414 T3 CUADRO

5

(I) 10

N◦

R1

R2

R3

R4

R5

base/sal

F(◦ C)

H Me

H H

H H

H H

H H

3 (±)

OMe

H

H

H

H

4 (+)

OMe

H

H

H

H

5 (-) 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 anti 17 sin 18 (-) sin

OMe O-iPr Cl F OMe OMe OMe OMe OMe OMe OMe OMe OMe OMe

H H H H Me

H H H H H H Et H H H H H H H

H H H H H H H Me

H H H H H H H H H H H CH3 CH3 CH3

MeSO3H MeSO3H base MeSO3H base MeSO3H base MeSO3H MeSO3H MeSO3H MeSO3H MeSO3H MeSO3H MeSO3H oxalato oxalato oxalato oxalato Base base base

156-161 185 217-220 210-212 217-220 234 217-220 235 92 206-208 164 194-196 231 90-92 154-156 199-202 180 203-205 233-237 176-177 143-145

15

1 2 20

25

30

35

40

 H

Et H H H H H H H

H

i-Pr t-Bu H H H

MeSO3H representa metano-sulfatonato 45

Ome representa metoxi O-iPr representa isopropoxi i-Pr representa isopropilo

50

H

representa ciclopropilo

Los compuestos de la invenci´on han sido sometidos a ensayos biol´ogicos destinados a poner en evidencia su actividad agonista de los receptores α1 -adren´ergicos. 55

60

En particular, han sido sometidos a ensayos de enlazado a los sub-receptores α1a , α1b y α1d, realizados respectivamente sobre tejido de gl´andula salival de rata, sobre tejido de h´ıgado de rata y sobre c´elulas CHO transfectadas. on Se ha determinado la afinidad para cada tipo de subreceptor, expresada por el CI50 (concentraci´ inhibiendo el 50 % del enlace a la [3 H] prazosina), y se han calculado los valores relativos a la afinidad para el receptor α1a con relaci´on a las afinidades para los receptores α1b y α1c , expresadas por las relaciones de las CI50 [α1b /α1a] y [α1d /α1a]. 19

ES 2 154 414 T3 Para los compuestos de la invenci´on, estas relaciones var´ıan, respectivamente, de 9,3 a 21,6 y de 7,8 a 20,9, indicando una importante selectividad, para el receptor α1a. 5

10

15

20

La actividad in vitro de los compuestos de la invenci´on se ha estudiado sobre los m´ usculos lisos uretrales y arteriales. Estos ensayos se han realizado sobre conejas hembras neozelandesas pesando de 3 a 3,5 kg. Los animales se mataron por dislocaci´on vertebral y despu´es se han extraido anillos de tejidos de arterias mesent´ericas y de uretra. Estos anillos de tejido se sumergieron en una soluci´ on de Krebs modificada, oxigenada mediante una mezcla del 95 % de O2 y del 5 % de CO2 . Cada muestra de tejido ha sido sometida a una tensi´ on de 1 g y despu´es se ha introducido fenil-lefrina a dosis cumulativas y se ha establecido la curva dosis-respuesta. Despu´es de aclarado de las muestras, se ha introducido el compuesto a estudiar a dosis cumulativas y se ha establecido la curva dosis-respuesta. Se ha evaluado el efecto α1 -adren´ergico on de antagonista en de cada compuesto mediante el c´alculo del pD2 (logaritmo negativo de la concentraci´ la presencia del cual el efecto de una dosis del agonista se divide por dos) as´ı como por el efecto m´aximo que representa un porcentaje de la contracci´on m´ axima obtenida con la fenil-lefrina (% Emax ). Para los compuestos de la invenci´on, los pD2 uretrales y arteriales var´ıan, respectivamente, entre 4,18 y 4,93 (pD2 fenil-lefrina = 5,2-5,5) y entre 3,73 y 4,56 (pD2 fenil-lefrina = 5,2-5,5) y los % Emax uretrales y arteriales var´ıan respectivamente entre 58,4 y 76, y entre 76 y 94,6. La actividad in vivo de los compuestos de la invenci´on sobre la presi´on sangu´ınea y la uretral ha sido estudiada en el conejo.

25

30

Estos ensayos se han realizado sobre conejas hembras neozelandesas pesando de 3 a 4 kg. Despu´es de una anestesia al pentobarbital, se han introducido cat´eteres en la aorta abdominal por la arteria femoral, en una vena yugular y en la uretra (1 cm por encima del cuello vesical). Los compuestos a estudiar han sido administrados de 5 a 15 d´ıas despu´es de la operaci´on, bien por v´ıa intravenosa o bien por v´ıa oral. Por la v´ıa intravenosa, los compuestos se han admnistrado en 5 minutos, en una sola dosis, o en modo cumulativo, a intervalos de 15 minutos entre cada dosis, en dosis de 3 a 100 µg/kg. La presi´on sangu´ınea (PA) y la presi´ on uretral (PU) se han medido en cont´ınuo para cada dosis.

35

40

Para los compuestos de la invenci´on, el aumento de las PA es de alrededor de 5 mm Hg a la dosis de 10 µg/kg y de 15 mm Hg a la dosis de 100 µg/kg, el aumento de la PU es de alrededor de 14 cm H2 O a la dosis de 10 µg/kg y de 54 cm H2 O a la dosis de 100 µg/kg. A las distintas dosis ensayadas, los compuestos de la invenci´on presentan una fuerte uroselectividad dado que aumentan de una manera importante la presi´ on uretral sin modificar de manera sensible la presi´on arterial. Por v´ıa oral, los compuestos se han administrado mediante cebado en una sola dosis de 300 a 1000 µg/kg, bajo un volumen de 1 ml/kg. Se han medido las PA y PU a 5, 30, 45 y 60 minutos despu´es del cebado.

45

50

Para los compuestos de la invenci´on, las variaciones de PA son, respectivamente, de alrededor de -0,2 a -0,9 mm Hg a las dosis de 300 y 1000 µg/kg, al cabo de 30 minutos, y de alrededor de -5,3 y 1,1 mm Hg al cabo de 60 minutos y las variaciones de la PU son, respectivamente, de alrededor de 1,6 y 7,8 cm H2 O a las dosis de 300 y 1000 µg/kg, al cabo de 30 minutos y de alrededor de 3,7 y 8,3 cm H2 O al cabo de 60 minutos. Por v´ıa oral, los compuestos de la invenci´on presentan una uro-selectividad total dado que la presi´ on uretral aumenta de forma notable sin que la presi´ on arterial sea modificada.

55

60

El conjunto de los resultados obtenidos muestran que los compuestos de la invenci´ on tienen una fuerte acci´on uretral y una d´ebil acci´on arterial. Son agonistas de los receptores α1 -adren´ergicos, selectivos de los receptores α1a. Pueden ser utilizados, por lo tanto en el tratamiento de la incontinencia urinaria. A este efecto, pueden ser suministrados bajo todas las formas apropiadas para la adminsitrac´ı´on enteral o parenteral, en asociaci´on con excipientes farmac´euticos, por ejemplo bajo la forma de comprimidos, grageas, c´apsulas de gel, c´apsulas normales, soluciones bebibles o inyectables, supositorios, dosificadas para permitir una dosis diaria de 0,001 a 1000 mg de substancia activa.

20

ES 2 154 414 T3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

21

ES 2 154 414 T3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

22

ES 2 154 414 T3 REIVINDICACIONES 1. Compuestos derivados de benceno sulfonamida, su preparaci´ on y sus aplicaciones en terap´eutica, estando dichos compuestos caracterizados en que corresponden a la f´ormula general (I) 5

10

(I)

15

en la que

20

R1 representa un ´atomo de hidr´ ogeno o de hal´ogeno, tal como el cloro o el fl´ uor o un grupo C1−4 alquilo o C1−4 alcoxi, lineal o ramificado. R2, R3 y R4 representan, independientemente unos de los otros, ´atomos de hidr´ ogeno o grupos C1−4 alquilo, lineal, ramificado o c´ıclico, y

25

30

35

R5 representa un ´atomo de hidr´ ogeno, un grupo C1−2 alquilo, C1−2 fluoro-alquilo o C1−2 perfluoroalquilo, bajo la forma de enanti´omeros o diastereois´omeros, o de mezclas de estas distintas formas, comprendidas las mezclas rac´emicas as´ı como sus sales de adici´on a ´acidos farmac´euticamente aceptables. 2. Compuestos derivados de benceno sulfonamida, su preparaci´ on y sus aplicaciones en terap´eutica seg´ un la 1a¯ reivindicaci´on, caracterizados en que R5 representa un a´tomo de hidr´ ogeno, un metilo o un etilo. 3. Compuestos derivados de benceno sulfonamida, su preparaci´ on y sus aplicaciones en terap´eutica seg´ un la 1a¯ reivindicaci´on, caracterizados en que R1 representa un a´tomo de hidr´ ogeno, un fl´ uor, un cloro o un grupo C1−4 alcoxi. 4. Compuestos derivados de benceno sulfonamida, su preparaci´ on y sus aplicaciones en terap´eutica seg´ un la 1a¯ reivindicaci´on, caracterizados en que R2 y R3 representan, independientemente uno del otro, un hidr´ ogeno, un metilo, un etilo o un isopropilo.

40

5. Compuestos derivados de benceno sulfonamida, su preparaci´ on y sus aplicaciones en terap´eutica seg´ un la 1a¯ reivindicaci´on, caracterizados en que R1 representa un ´atomo de hidr´ ogeno, un fl´ uor, un cloro o un grupo C1−4 alcoxi,

45

R2 y R3 representan, independientemente uno del otro, un hidr´ ogeno, un metilo, un etilo o un isopropilo, R4 representa un ´atomo de hidr´ ogeno o un grupo C1−4 alquilo, lineal, ramificado o c´ıclico, y

50

R5 representa un ´atomo de hidr´ ogeno, un metilo o un etilo. 6. Compuestos derivados de benceno sulfonamida, su preparaci´ on y sus aplicaciones en terap´eutica seg´ un la 1a¯ reivindicaci´on, caracterizados en que

55

R1 representa un ´atomo de hidr´ ogeno, un fl´ uor, un cloro, un metoxi o un etoxi, R2 y R3 representan un a´tomo de hidr´ ogeno,

60

R4 representa un ´atomo de hidr´ ogeno o un grupo C1−4 alquilo, lineal, ramificado o c´ıclico, y R5 representa un ´atomo de hidr´ ogeno o un metilo.

23

ES 2 154 414 T3 7. Compuestos derivados de benceno sulfonamida, su preparaci´ on y sus aplicaciones en terap´eutica estando dichos compuestos caracterizados en que incluyen el α-(amino-metil)-2-metoxi-5-sulfonamidobenceno metanol, sus sales, farmac´euticamente aceptables y sus enanti´omeros. 5

10

15

8. Compuestos derivados de benceno sulfonamida, su preparaci´ on y sus aplicaciones en terap´eutica estando dichos compuestos caracterizados en que incluyen el (+)-α-(amino-metil)-2-metoxi-5-sulfonamido-benceno metanol y sus sales farmac´euticamente aceptables. 9. Compuestos derivados de benceno sulfonamida, su preparaci´ on y sus aplicaciones en terap´eutica estando dichos compuestos caracterizados en que incluyen el (-)-α-(amino-metil)-2-metoxi-5-sulfonamidobenceno metanol y sus sales farmac´euticamente aceptables. 10. Compuestos derivados de benceno sulfonamida, su preparaci´ on y sus aplicaciones en terap´eutica estando dichos compuestos caracterizados en que incluyen el α-(amino-metil)-2-cloro-5-sulfonamidobenceno metanol y sus sales farmac´euticamente aceptables. 11. Compuestos derivados de benceno sulfonamida, su preparaci´ on y sus aplicaciones en terap´eutica estando dichos compuestos caracterizados en que incluyen el α-(amino-metil)-2-fluoro-5-sulfonamidobenceno metanol y sus sales farmac´euticamente aceptables y sus enanti´omeros.

20

12. Compuestos derivados de benceno sulfonamida, su preparaci´ on y sus aplicaciones en terap´eutica estando dichos compuestos caracterizados en que incluyen el α-dietil-amino-metil-2-metoxi-5-sulfonamido-benceno metanol y sus sales farmac´euticamente aceptables y sus enanti´omeros. 25

30

35

13. Compuestos derivados de benceno sulfonamida, su preparaci´ on y sus aplicaciones en terap´eutica estando dichos compuestos caracterizados en que incluyen el α-metil-amino-metil-2-metoxi-5-sulfonamido-bencenometanol y sus sales farmac´euticamente aceptables y sus enanti´omeros. 14. Compuestos derivados de benceno sulfonamida, su preparaci´ on y sus aplicaciones en terap´eutica estando dichos compuestos caracterizados en que incluyen el α-amino-metil-2-metil-5-sulfonamidobenceno metanol y sus sales farmac´euticamente aceptables y sus enanti´omeros. 15. Compuestos derivados de benceno sulfonamida, su preparaci´ on y sus aplicaciones en terap´eutica estando dichos compuestos caracterizados en que incluyen el sin- o el anti-(2’-metoxi-5’-amino-sulfonil)fenil-2-amino-propano-1-ol, sus sales farmac´euticamente aceptables y sus enanti´omeros. 16. Compuestos derivados de benceno sulfonamida, su preparaci´ on y sus aplicaciones en terap´eutica cuyas aplicaciones se efect´ uan mediante un medicamento caracterizado en que contiene un compuesto de la f´ ormula general (I) seg´ un la 1a ¯ reivindicaci´on.

40

17. Compuestos derivados de benceno sulfonamida, su preparaci´ on y sus aplicaciones en terap´eutica cuyas aplicaciones se efect´ uan mediante una composici´ on farmac´eutica caracterizada en que contiene un compuesto de la f´ ormula general (I) seg´ un la 1a¯ reivindicaci´on. 45

18. Compuestos derivados de benceno sulfonamida, su preparaci´ on y sus aplicaciones en terap´eutica cuya preparaci´ on de los compuestos de la f´ ormula general (I)

50

(I)

55

en la que 60

R1 representa un grupo C1−4 alcoxi, lineal o ramificado, R2 y R3 representan a´tomos de hidr´ ogeno,

24

ES 2 154 414 T3 R4 representa un ´atomo de hidr´ ogeno o un grupo C1−4 alquilo, lineal, ramificado o c´ıclico, y R5 representa un ´atomo de hidr´ ogeno, 5

bajo la forma de enanti´ omeros o de diastereois´omeros, o de mezclas de estas diferentes formas, comprendidas las mezclas rac´emicas, as´ı como sus sales de adici´on a a´cidos farmac´euticamente aceptables, est´ a caracterizada en que comprende (a) la reacci´on de un compuesto de la f´ ormula (III)

10

(III)

15

20

en la que R1 y R4 son seg´ un se ha definido anteriormente, con un cianuro de trimetil-sililo, en la presencia de yoduro de cinc para dar el derivado de la f´ ormula (II) 25

(II) 30

35

en la que R1 y R4 son seg´ un se han definido anteriormente, (b) la reducci´ on del derivado resultante (II) mediante boro-hidruro de litio, en la presencia de coloruro de trimetil-sililo, para dar el compuesto resultante de la f´ormula general (I).

40

(c) la transformaci´ on eventual de este compuesto (I) resultante en sus enanti´omeros, diastereois´omeros o sus sales farmac´euticamente aceptables. 19. Compuestos derivados de benceno sulfonamida, su preparaci´ on y sus aplicaciones en terap´eutica cuya preparaci´ on de los compuestos de la f´ ormula general (I)

45

(I)

50

55

en la cual R1 representa un ´atomo de hidr´ ogeno o de hal´ogeno, tal como el cloro o el fl´ uor o un grupo C1−4 alquilo o C1−4 alcoxi, lineal o ramificado,

60

R2, R3 y R4 representan, independientemente unos de los otros, ´atomos de hidr´ ogeno o grupos C1−4 alquilo, lineal, ramificado o c´ıclico, y

25

ES 2 154 414 T3 R5 representa un ´atomo de hidr´ ogeno, un grupo C1−2 alquilo, C1−2 fluoro-alquilo o C1−2 perfluoroalquilo,

5

bajo la forma de enanti´ omeros o diastereois´omeros, o de mezclas de estas distintas formas, comprendidas las mezclas rac´emicas as´ı como sus sales de adici´on a a´cidos farmac´euticamente aceptables est´a caracterizada en que comprende (a) bien la reacci´on eventual de un derivado de la f´ ormula (VIII)

10

15

20

25

bajo la forma de enanti´ omero o diastereois´omero, o de mezclas de estas diferentes formas, comprendidas las mezclas rac´emica, en la cual R4 y R5 son seg´ un se han definido anteriormente con o bien el hidr´ ogeno en la presencia de un catalizador tal como el paladio sobre carb´ on, en la cual R1 est´ a definido como anteriormente con la excepci´ on del cloro, o bien con la trifenil fosfina, despu´es el amoniaco en el caso en que R1 es un ´atomo de cloro, para preparar los compuestos de la f´ ormula general (I) en la que R1, R4 y R5 son tales como se ha definido anteriormente, r y R3 son a´tomos de hidr´ ogeno, (b) o bien la reacci´ on eventual de un derivado de la f´ ormula (VII)

30

(VII)

35

40

45

50

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en la que R1, R4 y R5 son tal como se han definido anteriormente, con una amina de f´ ormula R2 (R3 )NH en la cual R2 representa un a´tomo de hidr´ ogeno o un grupo C1−4 alquilo y R3 representa un grupo C1−4 alquilo, para obtener el compuesto de la f´ ormula general (I) en la cual R2 y R3 son tal como se ha definido anteriormente, bien mediante una amina de la f´ ormula R2 (Bn)NH en la cual R2 es un grupoalquilo y Bn un grupo bencilo, para obtener un derivado de la f´ ormula (VI), que es a continuaci´ on reducido por el hidr´ ogeno en la presencia de un catalizador, tal como el paladio sobre carb´ on, para dar el compuesto de la f´ ormula general (I) en la cual R2 es un grupo C1−4 alquilo, (c) la transformaci´ on eventual del compuesto (I) resultante en sus enanti´ omeros, diastereois´omeros o sus sales farmac´euticamente aceptables. NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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