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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k ES 2 062 366 kInt. Cl. : A61K 31/415

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˜ ESPANA

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 90306026.7 kFecha de presentaci´on : 05.06.90 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 404 376 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 27.12.90

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54 T´ıtulo: Tratamiento intravaginal mejorado de infecciones vaginales con composiciones tamponadas

de metronidazol.

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73 Titular/es: Curatek Pharmaceuticals

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72 Inventor/es: Borgman, Robert J.

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74 Agente: Curell Su˜ nol, Marcelino

30 Prioridad: 06.06.89 US 362273

Limited Partnership 1965 Pratt Boulevard Elk Grove Village, IL 60007, US

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

16.12.94

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

16.12.94

Aviso:

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 062 366 T3 DESCRIPCION Esta invenci´on se refiere a una composici´on para el tratamiento intravaginal de vaginosis y tricomoniasis bacterianas con formulaciones de metronidazol tamponadas a pH fisiol´ ogico vaginal. 5

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La vaginosis bacteriana (VB) est´a asociada con un aumento de volumen del flujo vaginal que tiene un f´etido olor a pescado. El pH vaginal se eleva desde la franja normal (pH 3-4) a valores ≥ pH 4,7. El olor y el elevado pH son provocados por un alto nivel de aminas, la mayor parte especialmente trimetilamina, en la vagina. Estas aminas son volatilizadas cuando se eleva el pH, por ejemplo con la adici´on de KOH o con la interacci´on con el semen. El flujo vaginal tiene un aspecto homog´eneo en contraposici´on con el flujo floculento que se observa en el caso de Candida vaginitis. En contraposici´ on con la candidiasis y tricomoniasis, la VB no va asociada en general con pr´ urito. Un examen microsc´opico de un portaobjetos en h´ umedo del flujo vaginal en VB revela la ausencia de leucocitos polimorfonucleares (PMNs). En contraposici´ on con ello, la presencia de muchos PMNs en un flujo vaginal es indicativa de tricomoniasis, gonorrea o cervicitis clamidial. Es una cuesti´ on de cierta controversia qu´e organismo es el causante de la VB. Se aisla el Gardnerella vaginalis del 98 % de las mujeres con VB pero tambi´en se recupera en n´ umeros menores como flora normal de la vagina de mujeres asintom´ aticas, en incidencias tan altas como del 68 % (Totten et al, 1982).

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En estas condiciones, cuando se halla presente Gardnerella a concentraciones m´as altas, existe una significativa disminuci´ on del n´ umero de Lactobacilli presentes en comparaci´on con la vagina normal. La flora vaginal normal est´ a predominantemente compuesta por especies de Lactobacillus con un pH medio de 4,0 (Hill y Embil, 1986; Bartlett y Polk, 1984). Este bajo pH fomenta el desarrollo y el mantenimiento de los acid´ofilos Lactobacilli (bacilos Gram-positivos anaerobios y facultativamente anaerobios) que dominan la flora normal a concentraciones de 108 a 109 Lactobacilli por mililitro de secreciones de la vagina (Larsen y Galask, 1982; Rein, 1985). No se sabe si una disminuci´ on de los Lactobacilli permite la multiplicaci´on de los Gardnerella o si al aumentar el n´ umero de Gardnerella se inhiben realmente los Lactobacilli. En cualquier caso, si el microorganismo predominante presente en el portamuestra en h´ umedo no es el Lactobacillus, debe sospecharse VB. En la VB se han observado sobredesarrollos de otros microorganismos. El Mycoplasma hominis y las bacterias anaerobias que incluyen Bacteroides, Peptococcus y Mobiluncus est´an tambi´en muy asociados con la VB (Eschenbach et al, 1988). En la VB, el G. vaginalis y los anaerobios pueden hallarse presentes en sobredesarrollos de 1000 a 100.000 veces m´as frecuentes de lo normal. Tampoco se sabe si los anaerobios son el resultado de las menores cantidades de Lactobacilli o son los responsables de la disminuci´on. Sin embargo, estos organismos se hallan presentes a concentraciones que deber´ıan considerarse pat´ ogenas (Mead et al, 1986). En el portamuestras en h´ umedo de la VB se observan caracter´ısticamente c´elulas anormales denominadas “c´elulas indiciarias”. Estas c´elulas indiciarias son c´elulas epiteliales vaginales con un recubrimiento tan elevado de bacterias que las rodean que sus bordes perif´ericos est´an obscurecidos (Eschenbach et al. 1988). Peeters y Piot (1985) desarrollaron un modelo experimental de la adherencia de G. vaginalis a las c´elulas epiteliales vaginales que forman “c´elulas indiciarias”. Utilizando este modelo hallaron que el pH ´optimo para la adhesi´on in vitro era pH 5 a 6 (el pH vaginal de las mujeres con vaginosis bacteriana) y que la adhesi´ on estaba limitada a pH 3 a 4 que es el pH normal del fluido vaginal en mujeres sin vaginosis. Si lo mismo es cierto in vivo, un aumento del pH vaginal es probablemente un prerrequisito de la patog´enesis de VB y tal vez precede a la formaci´ on de las “c´elulas indiciarias patognom´onicas”. Se ha sugerido la actividad antibacteriana de Lactobacilli contra otros microorganismos (Mardh y Soltesy, 1983). Skavin y Sylwan (1986) hallaron que cepas de Lactobacilli inhib´ıan el desarrollo de cepas bacterianas implicadas en mujeres con VB y aisladas de las mismas, en cultivos in vitro. Las cepas bacterianas ensayadas inclu´ıan Mobiluncus mulieris, Mobiluncus curtisii, G. vaginalis, especies de Peptococcus, Peptococcus asaccharolyticus, Peptostreptococcus anaerobius, cocos anaerobios Gram-positivos y especies de Bacteroides. Tambi´en hallaron que el pH inferior que permitir´ıa el desarrollo macrosc´opicamente visible de estas cepas bacterianas quedaba en la franja de pH 5,0 a 5,5. Estos datos apoyan la importancia de establecer y de mantener la presencia de la flora vaginal normal dominada por Lactobacillus y el necesario ambiente de pH para su desarrollo y para la inhibici´ on de otras bacterias asociadas con la VB. Se realiza un diagn´ ostico cl´ınico de VB si se hallan presentes tres o m´ as de los siguientes cuatro criterios cl´ınicos: (1) un flujo homog´eneo; (2) un pH ≥ 4,7; (3) un olor de aminas a “pescado” con la adici´on 2

ES 2 062 366 T3 de 10 % de KOH al flujo; (4) presencia de c´elulas indiciarias epiteliales que representen el 20 % o m´ as de las c´elulas epiteliales vaginales (Eschenbach et al, 1988).

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La eficacia del metronidazol en el tratamiento de la VB, as´ı como de la triconomiasis, es conocida. Se ha demostrado una marcada eficacia (esencialmente del 100 %) para el metronidazol, administrado a 500 mg oralmente, dos veces al d´ıa durante siete d´ıas. Repetidamente se ha informado de tasas de curaci´on del 80-90 % desde este momento por la v´ıa oral de administraci´ on (Pheiffer et al., 1978; Balsdon et al., 1980; Eschenbach et al., 1983; Purdon et al., 1984; Charles et al., 1985; Swedberg et al., 1985; Malouf et al., 1981; Amsel et al., 1982; Hagstrom y Lindstedt, 1983; Mead et al., 1986). Estos estudios emplearon el uso oral de metronidazol a dosis que quedaban en la franja de 400 a 500 mg dos veces al d´ıa durante de tres a siete d´ıas o 2 gramos en una sola dosis. Hasta ahora, se ha aceptado de manera general que la administraci´on oral del metronidazol durante cinco a siete d´ıas es la forma m´as eficaz de tratar la VB; sin embargo, tal tratamiento de la VB no est´ a aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos. El Center for Disease Control recomienda una dosis de 500 mg de metronidazol administrada dos veces al d´ıa durante siete d´ıas para el tratamiento de vaginosis bacteriana (CDC, 1985). S´olo un art´ıculo publicado informa del uso de terapia intravaginal con metronidazol para la VB (Bistoletti et al., 1986). Los autores compararon el tratamiento oral que consist´ıa en 400 mg de metronidazol dos veces al d´ıa durante siete d´ıas con la aplicaci´on de una tableta vaginal que conten´ıa 500 mg de metronidazol una vez al d´ıa durante siete d´ıas. El Merck Manual (15a ¯ edici´on, 1987) manifiesta en la p´ag. 244 que el metronidazol administrado oralmente proporciona una terapia eficaz para las mujeres cuando se administra a un nivel de una sola dosis de dos gramos, aunque el f´ armaco puede administrarse por inyecci´ on. Las reacciones adversas de la administraci´on oral del metronidazol pueden ser, sin embargo, importantes. Para el metronidazol, la “Modern Drug Encyclopedia” [A.J. Lewis, Editor, pub. por Vocke Medical Books, New York, N.Y. (1979)] contiene la siguiente manifestaci´on sobre el metronidazol: “Reacciones adversas: Se ha informado de n´ ausea, jaqueca, anorexia, v´omito, diarrea, malestar epig´astrico, rampas abdominales, restre˜ nimiento, un sabor met´alico, agudo y desagradable, lengua ´aspera, glositis, estomatitis, leucopenia, mareo, v´ertigo, incoordinaci´ on, ataxia, agarrotamientos convulsivos, entumecimiento o parestesia de las extremidades, dolores articulares pasajeros, confusi´ on, irritabilidad, depresi´ on, insomnios, erupci´ on eritematosa suave, debilidad, urticaria, sofocos, sequedad de boca, vagina o bulba, pr´ urito, disuria, cistitis, sensaci´ on de presi´ on p´elvica, dispareunia, fiebre, poliuria, incontinencia, disminuci´ on de la l´ıbido, congesti´ on nasal, proctitis, piuria y, raramente, un obscurecimiento inexplicado del color de la orina. Puede verse el aplanamiento de la onda T en los trazados electrocardiogr´aficos”. La necesidad de proporcionar un tratamiento seguro y eficaz de la VB (sin, por ejemplo, los efectos secundarios asociados con el uso oral del metronidazol) asume una importancia m´ as aguda y acuciante cuando se toman en consideraci´on las tendencias epidemiol´ogicas y las eventuales secuelas de naturaleza grave. Por ejemplo, la infecci´ on vaginal con G. vaginalis se ha asociado con eventuales secuelas, tales como enfermedad inflamatoria p´elvica, endometritis y parto prematuro (Mead et al., 1986) que tienen un perfil de morbosidad esperable e importante. Aunque no existe una prueba directa que relacione la VB con estas enfermedades, no es irrazonable suponer que un desarrollo de 10.000 a 100.000 organismos anaerobios en la vagina pueda originar ciertas enfermedades genitales (Mead et al, 1986). Adem´ as, en la u ´ ltima d´ecada se ha producido una tendencia hacia la reducci´ on de la gonorrea y la tricomoniasis al mismo tiempo que, durante el mismo per´ıodo, ha surgido un aumento de la denominada “enfermedad genital no espec´ıfica” (Staerfelt et al, 1983). Adem´ as, la VB puede tener en su haber un total de pacientes de vaginitis superior que el de c´ andida o tricomoniasis (Mead et al, 1986). Dado que la VB es un problema localizado, la aplicaci´on intravaginal de metronidazol deber´ıa ser, en principio, cl´ınicamente eficaz. Adem´as, dado que en la aplicaci´on intravaginal, los sistemas de los o´rganos no afectados estar´ıan sometidos a niveles significativamente inferiores o no detectables de metronidazol, por ello sus efectos secundarios se minimizar´ıan o eliminar´ıan. Un tratamiento deseable de la VB ser´ıa una composici´ on intravaginal que suministre una dosis eficaz m´ınima de metronidazol al tiempo que ajuste y mantenga simult´ aneamente el pH vaginal aproximadamente a la franja fisiol´ ogica normal. Un tratamiento ideal de la VB ser´ıa por ello una formulaci´ on que suministrara un agente antimicrobiano directamente a la vagina al tiempo que simult´aneamente ajustara y mantuviera el pH vaginal a la 3

ES 2 062 366 T3 franja fisiol´ ogica normal.

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Se ha estudiado la terapia intravaginal con metronidazol para la VB (Bistoletti et al., 1986). Los autores compararon el tratamiento oral que consist´ıa en 400 mg de metronidazol por la ma˜ nana y por la noche durante siete d´ıas con el tratamiento vaginal que consiste en la aplicaci´ on de un inserto vaginal que conten´ıa 500 mg del f´ armaco cada noche durante siete d´ıas. As´ı, la dosis total administrada era de 5,6 g en los grupos de tratamiento oral y de 3,5 g en los grupos de tratamiento vaginal. Los resultados en las 38 pacientes que acabaron el estudio demostraron una tasa de curaci´ on, cuatro semanas despu´es del inicio de la terapia, que era de 15 sobre 19 (79 %) para el grupo de tratamiento vaginal y de 14 sobre 19 (74 %) despu´es del tratamiento oral. La curaci´on se basaba en la determinaci´ on del pH, del flujo vaginal, en el ensayo de aminas al 10 % de KOH y en el examen de un frotis h´ umedo en cuanto a c´elulas indiciarias. Estos mismos autores tambi´en indicaron que se hallaban microorganismos productores de lactatos (Lactobacilli y Streptococci aerobios) con m´ as frecuencia despu´es del tratamiento vaginal que despu´es del tratamiento oral y especularon sobre si esta diferencia puede ser debida a la m´ as alta concentraci´on local del f´ armaco lograda por administraci´on intravaginal. Respecto a ello, se ha hallado una concentraci´ on baja de metronidazol en el fluido vaginal despu´es de una sola dosis oral de 2 g de metronidazol (Davis et al., 1984). Estos autores concluyeron que la administraci´on t´ opica de metronidazol podr´ıa ser m´as eficaz en el restablecimiento de la microflora normal de la vagina. No se inform´ o de efectos secundarios relacionados con el uso intravaginal del metronidazol como dicho inserto de 500 mg. Aunque este estudio demostr´o la eficacia del metronidazol administrado vaginalmente, estos investigadores utilizaban a´ un una alta dosis (3,5 gramos) y no realizaron intentos para ajustar y controlar el pH vaginal. Como la VB, las infecciones con Trichomonas vaginalis en mujeres sintom´aticas causan molestias de flujo anormal y de olor, adem´ as de pr´ urito, dispareunia o disuria (Hager et al, 1980). El diagn´ ostico exige la identificaci´on de los organismos por examen microsc´opico del flujo, la presencia de un flujo gris o amarillo-verdoso, un pH del flujo superior a 4,5 y un ensayo positivo de olfateo en cuanto a las poliaminas vol´atiles que producen olor (McCue, 1989). Un pH vaginal elevado fomenta el desarrollo de tricomonadas. Foute y Kraus (1980) indicaron que un pH vaginal superior a 4,5 est´ a asociado y es indicativo de una infecci´ on tricomonal. El tratamiento consiste en general en terapia oral con metronidazol que est´ a aprobada por la FDA. Sin embargo, la terapia t´ opica se considera menos eficaz (Robbie & Sweet, 1983; McCue, 1989).

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Cuando se produc´ıa el fracaso del tratamiento de un caso resistente por medio de metronidazol oral, se ha recomendado una combinaci´ on de metronidazol oral y t´ opico (aplicado vaginalmente) (Fouts y Kraus, 1980). Estos autores recomiendan una dosis total que va de 14 gramos hasta tanto como 42 gramos de metronidazol oral combinado con una dosis vaginal de 500 mg, diariamente o d´ıa s´ı d´ıa no, hasta 14 d´ıas. Claramente, es deseable una alternativa a esta dosificaci´ on extraordinariamente alta.

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Debido a la baja solubilidad del metronidazol en el agua, se han desarrollado varias composiciones de metronidazol basadas en aceite, que son en general o bien cremas (emulsiones de aceite en agua) o bien ung¨ uentos (composiciones basadas en jalea de petr´oleo) disolvi´endose/suspendi´endose el metronidazol en las fases aceite/agua.

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La patente rumana n◦ 80.363, publicada el 30 de noviembre de 1982 (indicada tambi´en en C.A. 101:116743c), describe un gel vaginal con actividad antibi´ otica y antiinflamatoria. Este gel comprende metronidazol, nistatina y otros antibacterianos elegidos de entre nitrofural, cloranfenicol y tetraciclina y camazuleno o acetato de hexoestrol incorporados en Carbopol 940T M , un pol´ımero de a´cido poliacr´ılico formador de gel obtenible de B.F. Goodrich, Cincinnati, Ohio. Tal formulaci´ on de gel sufre de la desventaja de que incluye, adem´as del metronidazol, varios agentes antibi´ oticos, antimicrobianos y antimic´ oticos activos. Tal formulaci´on de gel trabaja entonces intravaginalmente sobre una base de “ametralladora” de espectro amplio para destruir no s´ olo las bacterias perjudiciales asociadas con la “vaginitis”, sino tambi´en las bacterias deseables, tales como los Lactobacilli y otros organismos productores de lactatos (por ejemplo, Streptococci aerobios) que se hallan presentes en la vagina normal. Adem´as, la patente rumana ense˜ na una formulaci´ on de gel para uso intravaginal que est´ a formulada a un pH de 6 a 6,5. Por lo tanto, el uso de tal formulaci´ on de gel vaginal es discutible desde el punto de vista de que sea un tratamiento seguro de la VB o de la tricomoniasis dado que deja la vagina tratada en un estado anormal en el cual son posibles la reinfecci´ on o la infecci´on por parte de otros microorganismos oportunistas.

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Una conocida formulaci´ on vaginal comercial de metronidazol actualmente en el mercado internacional para el uso como tricomonacida, pero no en los Estados Unidos, es producida por Rhone-Poulenc Pharma 4

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Inc. de Montreal, P.Q., Canad´ a. Esta formulaci´ on es una crema que contiene 500 mg de metronidazol por aplicaci´ on (5 gramos). La dosis recomendada para la tricomoniasis es una aplicaci´ on una o dos veces al d´ıa durante 10 a 20 d´ıas. Por ello, la dosis total recomendada queda en la franja de entre 5 gramos y 20 gramos de metronidazol. El pH de esta formulaci´ on fue ensayado por un laboratorio independiente resultando ser pH 6,1.

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Por lo que se conoce, nadie ha formulado o utilizado hasta ahora el metronidazol para el tratamiento intravaginal al pH fisiol´ ogico de la vagina (esto es, a un pH de la franja de unos 3 a unos 4,25). Adem´ as, nadie ha tratado con ´exito la VB o la tricomonasis con menos de una dosis de metronidazol m´ ultiplo del gramo.

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Sigue existiendo la necesidad de un tratamiento seguro y eficaz de la vaginitis, tal como la vaginosis bacteriana y la tricomoniasis, que pueda eliminar a los organismos invasores con una baja y segura dosis y que proporcione el ambiente vaginal necesario para el desarrollo y el mantenimiento de los organismos productores de lactatos.

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Con vistas a colmar esta necesidad, la presente invenci´ on va dirigida a una composici´ on en gel, como se define en la reivindicaci´on 1, present´ andose, en las reivindicaciones subordinadas, unas formulaciones preferidas. Como a tal, la invenci´ on proporciona un tratamiento seguro y eficaz, a dosis relativamente baja, de una vagina humana que est´ a afligida por VB o por tricomoniasis, que a continuaci´ on se denominan colectivamente como “vaginitis”. La invenci´on tambi´en evita la necesidad de la administraci´on oral o intravenosa de metronidazol para la VB o para la tricomoniasis, administraci´ on que puede conducir a efectos secundarios indeseables, como se ha indicado anteriormente. La composici´on en gel de esta invenci´on puede introducirse en una vagina enferma, no s´ olo para proporcionar un tratamiento eficaz y de dosis relativamente bajas de la vaginitis, sino tambi´en para fomentar el restablecimiento beneficioso y eficaz de la microflora vaginal normal, tal como los Lactobacilli y Streptococci aerobios. As´ı, la composici´on en gel no s´ olo proporciona un tratamiento eficaz de la vaginitis sino tambi´en un tratamiento seguro, dado que deja la vagina tratada en un estado normal capaz de enfrentarse y resistir las futuras infecciones de microorganismos. Por lo que hasta ahora se conoce, ning´ un otro tratamiento existente de la vaginitis ofrece tal ventaja. Es cierto que el documento EP-A-0 024 023 revela tabletas que contienen metronidazol para la aplicaci´on intravaginal, mientras que el documento EP-A-0 257 007 revela cremas y geles para el tratamiento de enfermedades de la vagina, pero ninguna de estas dos memorias anteriores prev´e tal tratamiento con composiciones de baja dosis de metronidazol como la presente invenci´ on. Un r´egimen prolongado, substancialmente uniforme y controlado, de liberaci´on del metronidazol a partir de la composici´ on de tratamiento en el canal vaginal es proporcionado por las composiciones de la presente invenci´on. En un modo actualmente preferido de poner en pr´ actica esta invenci´on, una composici´ on que contiene metronidazol como u ´ nico ingrediente activo, junto con un sistema tamp´ on capaz de proporcionar un valor de pH tamponado de la franja de 3,75 a 4,25 se administra intravaginalmente a una paciente que sufre de VB y/o trincomoniasis a un r´egimen de dosis total de 375 miligramos de metronidazol administrado a dosis unitarias de por lo menos 20 miligramos cada una durante tres veces al d´ıa en un per´ıodo de tres a diez d´ıas. Esta dosis es aproximadamente diez veces inferior que la empleada anteriormente para la terapia eficaz con metronidazol. Este r´egimen reducido de dosis se considera relacionado con la diferencia en el ajuste y el mantenimiento del pH.

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Otras numerosas ventajas y caracter´ısticas de la presente invenci´on resultar´ an f´ acilmente evidentes de la siguiente descripci´ on de las realizaciones preferidas de la invenci´on, de los ejemplos que siguen, de los dibujos y de las reivindicaciones anexas. 55

Breve descripci´ on de los dibujos En las figuras, que forman parte de la exposici´ on:

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La FIG. 1 es una gr´ afica que ilustra la capacidad de tamponado de una composici´ on en gel del tipo utilizado en la pr´actica de esta invenci´on cuando se titula con una base fuerte relativamente diluida; y La FIG. 2 es una gr´ afica que ilustra la capacidad de tamponado de la composici´ on en gel de la FIG. 5

ES 2 062 366 T3 1 cuando se titula con una base fuerte relativamente concentrada. Descripci´ on de realizaciones preferidas 5

Si bien esta invenci´on es susceptible de realizarse de muchas formas diferentes, se describir´an a continuaci´ on en detalle unas realizaciones preferidas de la invenci´on. Sin embargo debe entenderse que la presente descripci´ on y las realizaciones descritas aqu´ı deben considerarse como ejemplificaciones de los principios de esta invenci´ on y que no est´ an destinadas a limitar la invenci´on.

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La presente invenci´on se pone en pr´ actica introduciendo en una vagina enferma como se ha indicado una cantidad terap´euticamente eficaz de una formulaci´ on tamponada de metronidazol, tal como a continuaci´on se describe y ejemplifica. La expresi´on “vagina” tal como se utiliza aqu´ı est´a destinada a incluir la regi´ on vaginal, en general, incluyendo tambi´en la bulba y el cuello del u ´ tero. Adem´as, la expresi´on “vagina enferma” o “vaginitis” tal como se utilizan aqu´ı est´an destinadas a incluir la vaginosis bacteriana (VB), la tricomoniasis y los microorganismos causantes elegidos de entre protozoos, bacterias anaerobias y sus mezclas.

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La cantidad de metronidazol introducido intravaginalmente como dosis simple o unitaria puede variar ampliamente, seg´ un muchas variables, tales como la edad y el estado f´ısico de la paciente, el grado de la enfermedad de la paciente, la frecuencia de administraci´ on y similares. La expresi´on “dosis unitaria” o “forma de dosificaci´ on unitaria” tal como se utiliza en la descripci´ on y en las reivindicaciones se refiere a unidades f´ısicamente discretas de tal composici´on en gel adecuadas para el uso como dosificaciones unitarias por parte de personas femeninas. Cada unidad contiene una cantidad predeterminada de metronidazol calculada para producir el efecto terap´eutico deseado en asociaci´on con el veh´ıculo farmac´eutico requerido. La forma o las formas exactas de dosificaciones unitarias nuevas de la invenci´on a utilizar para cualquier paciente dada est´ a/est´an dictadas por, y dependen directamente de, (a) las peculiares caracter´ısticas de las composiciones de metronidazol y los efectos terap´euticos particulares a lograr, y (b) las caracter´ısticas, especialmente el r´egimen de liberaci´on del metronidazol a partir de la composici´on particular contemplada para el uso terap´eutico previsto, como se revela en detalle en la presente descripci´ on, siendo ´estas las caracter´ısticas de la presente invenci´on. Al poner en pr´ actica esta invenci´on, una t´ecnica actualmente preferida es extruir una composici´on en gel a trav´es de un aplicador tubular desde un recipiente de almacenaje, tal como una jeringa o un tubo exprimible, hacia el interior de la vagina enferma. El volumen de composici´ on de gel as´ı contenido dentro de uno solo de tales recipientes se elige conveniente y preferentemente de modo que constituya una sola dosis o dos dosis o similares, para facilitar as´ı la administraci´ on de una dosis controlada deseada a una paciente. El recipiente de almacenaje est´a inicialmente sellado, pero se abre en el momento del uso. Si se halla presente m´as de una sola dosis, el recipiente se puede volver a sellar, preferentemente, por medio de unos medios adecuados de cierre. Otra t´ecnica actualmente preferida es emplear un envase de un s´ olo uso (tal como una peque˜ na estructura a modo de envolvente o similar) que contenga una sola dosis unitaria prevista. El envase est´a inicialmente sellado pero se abre en el momento del uso por desgarradura, cortado o similares en la ubicaci´on deseada o planeada del envase, despu´es de lo cual el envase es exprimido manualmente de modo que el contenido sea directamente administrable, seg´ un se desee. La dosis o cantidad total de metronidazol contenido en una dosis unitaria en un veh´ıculo en gel es de la franja de 20 a 40 mg. Tal dosis puede administrarse de una a tres veces al d´ıa (esto es, a intervalos espaciados en un per´ıodo de 24 horas) durante un per´ıodo de tres a diez d´ıas. En su forma de gel, una dosis diaria de 80 mg es suficiente. La dosis total usual para composiciones de la presente invenci´on es de la franja de 300 mg a 5.000 mg. Un proceso de administraci´on actualmente preferido es emplear una dosis unitaria de cinco gramos de gel (que libera una dosis de 37,5 mg de metronidazol) administrada dos veces al d´ıa durante un per´ıodo de cinco d´ıas, para liberar con ello una dosis total de 375 mg. Los entendidos en la t´ecnica apreciar´an que los anteriores niveles de dosis se proporcionan a t´ıtulo ilustrativo y que pueden emplearse niveles de dosis superiores e inferiores, sin salir de la presente invenci´ on. Tales dosis son significativamente inferiores a la dosis comparable de 7 gramos (500 mg b.i.d. empleados durante 7 d´ıas, la dosificaci´on normal para la VB) que actualmente se utiliza y que est´ a recomendada por la CDC. La baja dosis diaria de la composici´ on particularmente preferida en gel aplicada directa6

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mente al punto de actividad disminuye los peligros de los efectos secundarios relacionados con la dosis y la potencial actividad sist´emica. La eficacia de esta nueva terapia con baja dosis se considera relacionada con la combinaci´on de especificidad del punto de aplicaci´ on, liberaci´ on controlada, ajuste del pH, control del ambiente vaginal y disposiciones para el restablecimiento de la necesaria flora vaginal normal, es decir organismos que producen lactatos. El ingrediente activo de la composici´on de la presente es 1-(2-hidroxietil)-2-metil-5-nitroimidazol (metronidazol). Este f´ armaco se describe en el documento US-A-2.944.061 (Jacob et al.) y se halla comercialmente disponible.

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La expresi´on “metronidazol” tal como se utiliza en esta descripci´on y en las reivindicaciones no s´olo incluye el 1-(2-hidroxietil)-2-metil-5-nitroimidazol, sino tambi´en los an´alogos y derivados del metronidazol (sales, ´esteres, etc.) que son solubles en las fases acuosa o aceitosa de las composiciones aqu´ı descritas y que presentan actividad terap´eutica cuando se aplican como se ense˜ na por medio de la presente invenci´on. Se utiliza un medio fisiol´ ogicamente tolerable, en forma de gel, como veh´ıculo de liberaci´ on de metronidazol. La expresi´on “medio fisiol´ ogicamente tolerable” tal como se utiliza aqu´ı se refiere a uno o m´as materiales en gel de viscoso a s´olido que no sean irritantes de la zona vaginal. Si bien tal medio dado en una composici´ on actualmente contemplada puede estar compuesto por un solo material, tambi´en una pluralidad de componentes pueden constituir tal medio. Los ejemplos de los componentes incluyen agua, aceite, surfactantes, conservantes, mejoradores de la penetraci´ on, conservantes y similares, tales como se describe e ilustra a continuaci´on. Con la finalidad de evitar problemas de estancamiento y de fluencia, el medio fisiol´ogicamente tolerable est´ a preferentemente caracterizado por una viscosidad en condiciones ambiente (por ejemplo 25 oC, 760 mm Hg) con dicho metronidazol y tambi´en dicho sistema tamp´ on, disueltos y/o dispersados en el mismo, que sea por lo menos suficiente para mantener una composici´ on de producto de esta invenci´ on en un estado no fluyente. La expresi´on “sistema tamp´ on” o “tamp´ on” tal como se utiliza aqu´ı hace referencia a uno o m´ as agentes solutos que, cuando est´an en disoluci´ on en agua, estabilizan tal disoluci´on contra un cambio importante de pH (o de concentraci´ on de iones hidr´ ogeno), cuando se le a˜ naden a´cidos o bases. Son bien conocidos agentes solutos que se responsabilizan as´ı de la resistencia al cambio de pH desde un valor de pH tamponado de partida en la franja antes indicada. Por ejemplo, puede obtenerse un pH de 4,024 con una disoluci´ on de biftalato de potasio 0,05 M. De manera similar, puede lograrse un valor de pH de 4,0 con un tamp´ on de a´cido ac´etico-acetato de sodio. Adem´as, puede lograrse un valor de pH de 4,0 con por ejemplo 50 ml de biftalato de potasio 0,1 molar m´as 0,1 ml de HCl 0,1 M y un valor de pH de 4,1 puede lograrse con, por ejemplo, 50 ml de biftalato de potasio 0,1 M m´ as 1,3 ml de NaOH 0,1M. Se hallan tambi´en disponibles varios otros tampones para lograr los valores deseados de pH, por ejemplo DL-valina (pH 4,0). Virtualmente, puede utilizarse cualquier sistema tamp´on farmac´euticamente aceptable que logre un pH de la franja indicada para aplicaciones t´ opicas. El metronidazol puede formularse en forma de geles tamponados preparados con agentes de gelificaci´on. Algunos ejemplos de estos agentes de gelificaci´on son: Pol´ımeros de carboxivinilo

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- pol´ımeros de ´acido acr´ılico reticulado, por ejemplo los disponibles comercialmente de B.F. Goodrich Co., Akron, Ohio bajo la designaci´ onCARBOPOLT M .

Los ejemplos que siguen ejemplifican estos sistemas, pero los entendidos en la t´ecnica apreciar´an que pueden realizarse substituciones, adiciones y/o omisiones de los componentes especificados. Un listado que seguir´a ejemplifica los componentes alternativos que podr´ıan incorporarse en estos ejemplos: Surfactantes Como se ha indicado anteriormente, las formulaciones tamponadas de esta invenci´ on pueden contener uno o m´ as surfactantes. Los surfactantes adecuados incluyen surfactantes ani´ onicos, cati´onicos, anfot´ericos y no i´onicos que son farmac´euticamente aceptables en aplicaciones t´opicas. Puede utilizarse cualquiera o varios surfactantes que tengan las anteriores caracter´ısticas. Los ejemplos representativos de los surfactantes adecuados que pueden utilizarse en las formulaciones de esta invenci´on son descritos ag. 219-226, R.G. Harry, por Martin y Cook, Remington’s Practice of Pharmacy, 12a¯ edici´on, 1961, p´ 7

ES 2 062 366 T3 Cosmetics: Their Principles and Practices, (1965), p´ ag. 396-398 y 413-417, y E. Sagarin, CosmeticsScience and Technology, (1957), p´ ag. 328-333, 1060-1063 y 1254. Los surfactantes representativos que son adecuados, incluyen: 5

A.Agentes ani´onicos 1. Jabones de sodio, de potasio y de amonio derivados de a´cidos grasos que tienen de 10 a 22 a´tomos de carbono; y jabones de metales polivalentes (de magnesio, de calcio, de zinc, de aluminio y de plomo) derivados de a´cidos grasos que tienen de 10 a 22 carbonos.

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2. Jabones de aminas derivados de a´cidos grasos que tienen de 10 a 22 carbonos y aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como monoetanolamina, dietanolamina y trietanolamina, y aminas c´ıclicas, tales como morfolina. Un ejemplo es el estearato de trietanolamina. 15

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3. Jabones de colofonia, tales como sales s´odicas de a´cidos de colofonia, por ejemplo a´cido abi´etico. 4. Sales de metales alcalinos de compuestos sulfato que pueden ser representados por la f´ ormula ROSO3H, en la cual el grupo R representa una porci´ on org´ anica, tal como por ejemplo un residuo de alcohol graso que tiene hasta 22 carbonos. Los ejemplos incluyen laurilsulfato de sodio, cetilsulfato de sodio, monolaurilglicerilsulfato de sodio, un aceite tal como aceite de ricino sulfatado, aceite de oliva, aceite de semilla de t´e,aceite de patas vacunas, aceite de semilla de algod´on, aceite de colza, aceite de ma´ız y aceite de arroz. 5. Sales de metales alcalinos de compuestos sulfonatados que pueden ser representados por la f´ ormula RSO3H, en la cual el grupo R puede tener de 8 a 22 carbonos. Estos compuestos incluyen sulfonatos de alcano, tales como sulfosuccinato de sodio dioct´ılico, sulfato alquilar´ılico oxietilado, sulfonatos arom´ aticos de alquilo tales como isopropilnaftalensulfonato de sodio, dodecilbencensulfonato de sodio y sulfonaftilestearato de sodio. B. Agentes cati´onicos 1. Sales de aminas (por ejemplo, hidrocloruros y acetatos) derivadas de aminas grasas de cadena recta que tienen de 8 a 18 carbonos. Un ejemplo es el cloruro de octodecilamina.

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2. Sales de amonio cuaternario formadas por alquilaci´ on de aminas grasas con cloruro de metilo, sulfato de dimetilo y cloruro de bencilo. Estos compuestos pueden ser representados por la f´ ormula [RR’R”R”’N]Y, en la cual cada uno de R, R’, R”, R”’ es un grupo alif´atico de cadena larga de 8 a 22 carbonos o un residuo de amida de a´cido graso; un corto grupo alif´ atico, tal como metilo, etilo o propilo, un grupo arom´ atico, tal como un radical fenilo o bencilo; o un grupo heteroc´ıclico, tal como un residuo de piridina o de piperidina; e Y representa un cati´ on inorg´ anico u org´anico inferior, tal como cloruro, bromuro o un radical acetato. Los ejemplos se incluyen estearato de trietanolamina, bromuro de cetiltrimetilamonio, cloruro de benzalconio. C. Agentes no i´onicos

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´ 1. Eteres, tales como los productos de condensaci´on de alquilfenoles con de 6 a 20 moles de ´oxido de etileno, siendo tales fenoles monoalquilizados, dialquilizados o polialquilizados con cadenas secundarias alquilo que tienen de 5 a 18 carbonos cada una, y los correspondientes compuestos de naftaleno o difenilo. Los ejemplos incluyen polioxietileno y copol´ımeros de polioxietileno-polioxipropileno. ´ 2. Esteres, tales como compuestos que pueden ser representados por la f´ormula RCOOR’, en la cual R es una cadena hidrocarb´ urica larga derivada de un a´cido graso que tiene de 12 a 22 carbonos y R’ es derivado de un alcohol polih´ıdrico. Los ejemplos incluyen monoestearato de glicerilo, monolaurato de dietilenglicol, ´esteres de ´acidos grasos de sorbit´an, derivados por ejemplo de a´cidos l´ aurico, palm´ıtico, este´arico y/o oleico. ´ 3. Eter-´ esteres en los cuales se hallan cadenas de polioxietileno con un grupo hidroxi no reaccionado de ´esteres de ´acidos grasos y alcoholes polih´ıdricos.

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4. Amidas de a´cidos grasos, tales como dietanolamida de lauro´ılo.

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ES 2 062 366 T3 D. Agentes anfol´ıticos 1. Surfactantes, tales como los que tienen grupos amino y carboxi. Los ejemplos incluyen B-alanina dodec´ılica, derivados de imidazolina tales como los denominados “Miranoles”. 5

2. Surfactantes que contienen grupos amino y a´cido sulf´ urico o a´cido sulf´onico, formados por condensaci´on de una alcansulfonamida con formaldeh´ıdo y metiltaurina.

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Los surfactantes representativos adecuados de las cuatro clases generales indicadas anteriormente incluyen trioleato de sorbit´ an, triestearato de sorbit´ an, sesquioletado de sorbit´ an, monoestearato de glicerol, monoestearato de sorbit´ an, monopalmitato de sorbit´ an, monolaurato de sorbit´ an, lauril´eter de polioxietileno, monoestearato de polietilenglicol 400, oleato de trietanolamina, monolaurato de polioxietilenglicol 400, monoestearato de polioxietilensorbit´an, monoleato de polioxietilensorbit´an, monolaurato de polioxietilensorbit´ an, oleato de sodio, oleato de potasio, laurilsulfato de sodio, imidazolina de lauro´ılo, dodecilbencensulfonato de sodio, sulfato de monoglic´erido de sodio, sulfato de poliglicol alqu´ılico de sodio, laurato de ole´ılo de sodio, sulfosuccinato de dioctilo de sodio, poliglicol ´eter de laurilo, dibutilnaftalensulfonato de sodio, poliglicol ´eter de alquilfenol, poliglicol ´eter de monolaurato de sorbit´ an, aceite de ricino sulfonado, ´ester de poliglicol de aceite de sebo, cloruro de bencilamonio alquildimet´ılico, cloruro de piridinio alquilnaftal´enico, bromuro de etilamonio cetildimet´ılico, cloruro de clorobencilamonio alquildimet´ılico, sulfonato de fenoldibutilfen´ılico, ´ester de cloruro de piridinio colaminoetilformilmet´ılico, oleilamida de metilo sulfonada, ´eter de poliglicol de monolaurato de sorbit´ an, oleato de poliglicol, sulfoacetato laur´ılico de sodio, sulfato de 2-etilhexanol de sodio, 7-etil-2-metilundecanol-4-sulfato de sodio, 3,9-dietiltridecanol-6 sulfato de sodio, sulfonato laur´ılico de sodio y sulfonato de colamida de miristilo y oleamida de N-(sulfoetilsodio).

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Conservantes

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Como se ha indicado anteriormente, las composiciones tamponadas de esta invenci´ on pueden contener bacterostatos, conservantes e inhibidores adecuados, tales como ´esteres de metilo, de etilo, de propilo y de butilo de a´cido parahidroxibenzoico, galato de propilo, a´cido s´ orbico y sus sales de sodio y de potasio, ´acido propi´ onico y sus sales de calcio y de sodio, “Dioxin” (6-acetoxi-2,4-dimetil-m-dioxano), “Bronopol” (2-bromo-2-nitropropano-1,3-diol) y salicilanilidas tales como disbromosalicilanilida, tribromosalicilanilidas, “Cinaryl” 100 y 200 o “Dowicil” 100 y 200 (is´ omero cis de cloruro de 1-(3-cloroalil-3,5,7-triaza1-azanidadamantano), hexaclorofeno, benzoato de sodio, a´cido c´ıtrico, a´cido etilendiaminatetraac´etico y sus sales de metales alcalinos y de metales alcalinot´erreos, hidroxianisol de butilo, hidroxitolueno de butilo, compuestos fen´ olicos tales como cloro- y bromocresoles y cloro- y bromooxilenoles, compuestos de amonio cuaternario tales como cloruro de benzalconio, alcoholes arom´aticos tales como alcohol de feniletilo, alcohol de bencilo, etc., clorobutanol, derivados de quinolina, tales como yodoclorhidroxiquinolina y similares.

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Otros coadyuvantes/codisolventes

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Otros coadyuvantes que pueden incorporarse en una composici´ on de esta invenci´on incluyen ceras, tales como cera de abeja, cera de esperma, ceras de parafina y a´cidos grasos, alcoholes y amidas que tienen de 10 a 22 carbonos. Pueden utilizarse alcoholes monoh´ıdricos, tales como los que tienen de 1 a 22 carbonos por mol´ecula, tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, hexanol, alcohol cet´ılico y alcohol estear´ılico.

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Pueden utilizarse alcoholes dih´ıdricos y polih´ıdricos, tales como los que tienen de 2 a 22 carbonos por mol´ecula, tales como propilenglicol, glicerina, hexanotrioles, tales como 1,2,6-hexanotriol, sorbitol, 1,3-butanodiol y 2,3-butanediol. Pueden utilizarse polietilenglicoles y polipropilenglicoles, tales como los que tienen un peso molecular de la franja de unos 100 a unos 20.000.

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Pueden utilizarse ´esteres de a´cidos alif´aticos monob´ asicos y dib´ asicos, tales como los que tienen de 2 a 22 carbonos por mol´ecula, con (a) alcoholes monoh´ıdricos que tienen de 1 a 20 carbonos por mol´ecula, (b) alcoholes di- y polih´ıdricos que tienen de 2 a 20 carbonos por mol´ecula y (c) alcoholes de az´ ucar. Los ejemplos incluyen miristato de isopropilo, miristato de miristilo, estearato de cetilo, estearato de metilo, sebacato de isopropilo, sebacato de metilo, monolaurato de sacarosa, monoestearato de sacarosa y similares.

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ES 2 062 366 T3 Esteroles, tales como colesterol. Tampones 5

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En general y como se ha indicado anteriormente, los tampones para las composiciones de la presente incluyen cualquier a´cido org´ anico fisiol´ ogicamente aceptable (y su correspondiente sal), ya sea l´ıquido o s´olido (seg´ un la aplicaci´on), que tenga un pKa de alrededor de 3 a 5 incluyendo a´cidos ac´etido, fum´ arico, l´actico, c´ıtrico, propi´ onico, m´alico, succ´ınico, y tart´ arico. Gases Las composiciones de esta invenci´on pueden contener aire o alg´ un otro gas m´edica / farmac´eutica / cosm´eticamente aceptable que est´e emulsionado en una fase l´ıquida de tal composici´on para proporcionar una espuma.

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‘Composiciones tamponadas ilustrativas de metronidazol

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Una composici´on de la invenci´ on comprende ventajosamente, en general, por lo menos 0,1 por ciento en peso de metronidazol, en base al peso total de la composici´on. Preferentemente, el metronidazol est´ a presente en una cantidad de 0,25 % a 1,0 % y, m´ as preferentemente, de 0,75 % en peso, en base al peso total de la composici´ on. T´ıpicamente, una composici´ on no contiene m´ as de aproximadamente el 3 por ciento de metronidazol. Pueden utilizarse contenidos mayores y menores de metronidazol sin salirse de esta invenci´on. Substancialmente, unas composiciones acuosas, libres de aceite, que contienen metronidazol, en las cuales este f´armaco est´a solubilizado en un gel acuoso de una sola fase, son una clase preferida de realizaciones utilizadas en la pr´ actica de esta invenci´on. Las ventajas globales de tales composiciones de gel acuoso en el tratamiento de la VB han sido expuestas anteriormente y se presentan e ilustran con mayor detalle a continuaci´on.

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La concentraci´on real de metronidazol en cualquiera dada de tales composiciones puede variar, seg´ un variables tales como la naturaleza y el grado de la VB que se trate, la duraci´on del per´ıodo de tratamiento terap´eutico contemplado y el tama˜ no de la dosis unitaria particular a administrar. 35

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En las composiciones preferidas, el metronidazol se halla en una disoluci´on acuosa de un pol´ımero de vinilo policarboxilado de alto peso molecular. El pol´ımero imparte una consistencia viscosa gelificada deseable a la composici´on cuando se mezcla con metronidazol y agua. Las composiciones preferidas en gel contienen por lo menos unos 95 % en peso de agua, en base al peso total de la composici´on, y tienen el grado requerido de concentraci´ on de metronidazol y por lo tanto la actividad termodin´ amica para una liberaci´ on t´ opica y una biodisponibilidad eficaces del metronidazol en la vagina. Las composiciones preferidas en gel tienen tambi´en las requeridas actividades terap´euticas que se han descrito anteriormente. El pol´ımero formador de gel u ´ til en la constituci´ on de tales composiciones puede ser cualquier pol´ımero adecuado de a´cido poliacr´ılico que sea hidr´ ofilo y dispersable en agua, que tenga grupos carbox´ılicos libres y que tenga una capacidad de enlazado de bases relativamente elevada y que forme un gel tamponado de una consistencia substancialmente uniforme cuando se neutralice con una base. El peso molecular del pol´ımero es deseablemente de la franja de unos 1.250.000 y unos 4.000.000 de daltons. Los pol´ımeros adecuados de a´cido poliacr´ılico incluyen, pero no est´ an limitados a, pol´ımeros de ´acido poliacr´ılico ligeramente reticulados, con un poli´eter de polialquenilo, tales como los comercialmente obtenibles de B.F. Goodrich, Cincinnati, Ohio, bajo las marcas Carbopol 934, 940, 950 y 941. El Carbopol 934PT M es un pol´ımero particularmente preferido para el uso en la puesta en pr´ actica de esta invenci´on. El pol´ımero se halla presente en una cantidad suficiente para provocar la gelificaci´on de una composici´on preferida y para impartir la consistencia viscosa deseada a la formulaci´ on t´ opica resultante. Adem´as, de manera importante, el pol´ımero se utiliza a concentraciones que proporcionan la capacidad de tamponado y la franja de pH que se necesitan para este m´etodo. Las composiciones de metronidazol comprenden ventajosamente unos 0,2 % a unos 7,0 % en peso del pol´ımero, preferentemente de unos 0,5 % a unos 2,5 % y, m´ as preferentemente, unos 2,0 % en peso del pol´ımero en base al peso total de la composici´ on.

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Las disoluciones acuosas de estos pol´ımeros forman geles cuando se neutralizan con una base. Las bases solubles en agua que se han utilizado para fomentar la gelificaci´on de pol´ımeros tales como los 10

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CarbopolesT M incluyen, por ejemplo, bases inorg´ anicas, tales como una disoluci´ on acuosa de amon´ıaco, NaOH y amina org´ anica, por ejemplo alquilaminas, tales como metilamina y etilamina, dialquilaminas, trialquilaminas, alcanolaminas y dialcanolaminas. Preferentemente, se emplea una base fuerte. El componente farmac´euticamente eficaz de las composiciones de la presente invenci´on, el metronidazol, es por s´ı mismo suficientemente b´asico para neutralizar parcialmente el pol´ımero a´cido en disoluci´ on acuosa hasta el grado deseado y para fomentar la gelificaci´on. Opcionalmente, una composici´ on preferida en gel puede incluir adem´ as un solubilizante, es decir un agente que fomente la penetraci´on del f´ armaco activo en los microorganismos. Tales solubilizantes incluyen sulf´ oxido de dimetilo (DMSO) y propilenglicol, prefiri´endose el u ´ ltimo, pero no est´ an limitados a los mencionados. La composici´on incluye ventajosamente de 1,0 % a 50 %, preferentemente de 2 % a 5 % y, m´as preferentemente, 3 % en peso, de tal solubilizante, basado en el peso total de la composici´on. Opcionalmente pueden incorporarse conservantes en tales composiciones en gel en una cantidad eficaz para impedir el desarrollo de microbios tales como levaduras, mohos y bacterias durante el almacenaje de la composici´on en gel. Puede utilizarse cualquier conservante convencional, prefiri´endose los parabenos. Una mezcla de metilparab´en y de propilparab´en ha resultado ser particularmente eficaz como conservante. M´ as preferentemente, una composici´on de este tipo comprende 0,08 % en peso de metilparab´en y 0,02 % en peso de propilparab´en en base al peso total de la composici´on en gel.

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Com´ unmente se a˜ nade a´cido etil´endiaminotetraac´etico (EDTA) o una de sus sales a las preparaciones dermatol´ogicas y pueden incorporarse opcionalmente en la composici´ on en gel. El EDTA quelata ciertos metales que pueden hallarse presentes en la formulaci´on lo cual es u ´ til debido a que algunas pacientes tienen reacciones adversas a las preparaciones que contienen impurezas met´ alicas. El EDTA inhibir´ a tambi´en cualquier “empardecido” indeseable de la composici´ on que pueda producirse con el tiempo en composiciones que tengan un bajo valor de pH, por ejemplo, un valor de pH de 3,0 a 4,5. Ventajosamente, una composici´ on en gel incluye adem´as opcionalmente de 0,01 % a 0,1 %, preferentemente 0,05 % en peso, de EDTA en base al peso total de la composici´on. El valor de pH final de una composici´ on en gel puede variar dentro de una franja fisiol´ ogicamente compatible. Ventajosamente, el valor de pH final es un valor fisiol´ ogicamente compatible, es decir un valor no perjudicial al tejido biol´ ogico, que ajusta y controla el ambiente vaginal a la franja normal sana y que es ´acido. El valor de pH es de 3 a 4,25 y, preferentemente, de 3,75 a 4,25. Puede utilizarse cualquier m´etodo adecuado para ajustar el valor de pH de las disoluciones acuosas. Ventajosamente, se a˜ nade hidr´ oxido de sodio (NaOH) a la composici´ on para llevar el valor final de pH al nivel deseado. Las composiciones en gel son m´as viscosas a valores de pH que se acercan a la neutralidad que a valores de pH m´ as ´acidos dentro de la franja preferida, es decir, la viscosidad aumenta a medida que el pol´ımero del gel es neutralizado en un mayor grado, por ejemplo, con NaOH. Los ingredientes indicados anteriormente pueden combinarse en cualquier orden y manera que produzcan una composici´ on que comprenda metronidazol disuelto en un gel acuoso de una sola fase de la consistencia y del valor de pH deseados y que est´e uniformemente disperso en aqu´ella. Un m´etodo adecuado de preparar tales composiciones implica la preparaci´ on de una disoluci´ on acuosa del pol´ımero, que se denominar´ a “Parte A”. Ventajosamente, esta disoluci´on comprende el pol´ımero en agua destilada. Se prepara una “Parte B” que comprende metronidazol. El mezclado de las Partes A y B origina la gelificaci´on de la composici´on. El solubilizante y el conservante o los conservantes opcionales se incluyen preferentemente en la Parte B. Si debe a˜ nadirse EDTA a la formulaci´ on, es incluido preferentemente en la Parte A. El valor de pH puede ajustarse entonces al nivel deseado, por ejemplo por adici´ on de NaOH. Los geles tamponados homog´eneos resultantes que tienen un pH de la franja indicada poseen las propiedades ventajosas descritas anteriormente, incluyendo la utilizaci´ on de ingredientes no inflamatorios y no irritantes. Se origina una m´ as alta actividad espec´ıfica del metronidazol debido a la mayor difusi´ on a trav´es de las membranas, a la mayor liberaci´on desde el veh´ıculo y al pH controlado. El resultado es una mayor eficacia terap´eutica con el uso de una menor cantidad de metronidazol. Una formulaci´ on tiene una consistencia deseable que impide la estancaci´on y la fuga indeseable de metronidazol. Se evitan tambi´en altas concentraciones de ingredientes que resequen los tejidos (por ejemplo alcoholes y acetona) que se hallan, por ejemplo, en algunas preparaciones para fomentar la solubilidad del f´ armaco. Tales ingredientes, a alta concentraci´on, pueden resecar excesivamente la pared vaginal de las pacientes, provocando una indeseable incomodidad.

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Como se ha indicado anteriormente, cuando tal composici´ on en gel anteriormente descrita se introduce como se ha descrito en una vagina enferma, se logra un r´egimen sorprendentemente uniforme y regulado 11

ES 2 062 366 T3 (controlado) de liberaci´on de metronidazol a partir de la composici´on en gel en el ambiente de la vagina. Se minimiza el estancado y la fluencia. El r´egimen de liberaci´on o suministro se mantiene durante un largo per´ıodo de tiempo. 5

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El r´egimen de liberaci´on es tal que la cantidad de f´ armaco que se suministra a los tejidos vaginales durante el per´ıodo de liberaci´ on se halla a un nivel m´ınimo terap´euticamente eficaz o ligeramente por encima del mismo. La composici´on en gel tiene tambi´en una capacidad inusual y muy u ´til de tamponado que, adem´ as y coactuando con la deseada actividad bactericida del metronidazol, es deseable e importante para lograr la eficacia terap´eutica que est´a asociada con la pr´ actica de esta invenci´on. Esta combinaci´ on proporciona la eficacia terap´eutica de la nueva formulaci´ on de metronidazol a bajas dosis por medio del ajuste y del control del pH del ambiente vaginal. As´ı, las composiciones en gel, tal como es caracter´ıstico de una composici´ on tamponada de la invenci´on, en general, se oponen a los cambios de pH cuando tiene lugar la exposici´ on, en el ambiente de uso, a un a´cido o a una base. En la preparaci´ on de una composici´ on de gel como se ha explicado anteriormente en la presente, se a˜ nade preferentemente una base fuerte (por ejemplo hidr´ oxido de sodio) al on espesa la formulaci´ on para producir pol´ımero de CarbopolT M (forma de a´cido d´ebil). Esta neutralizaci´ la consistencia deseada del gel. Tambi´en produce la mezcla de componentes necesarios para producir un sistema tamponado. Como lo indica el material ejemplificativo presentado a continuaci´ on, cuando una parte de una formulaci´ on en gel es titulada por una base fuerte (por ejemplo, hidr´ oxido de sodio) utilizando sucesivamente una disoluci´ on concentrada de la base y una disoluci´ on diluida de la base, de modo tal que el volumen total de base se aumente substancialmente (por ejemplo, se doble), se halla no s´ olo que existe un efecto significativo de tamponaci´on inherente en la formulaci´on de gel sino tambi´en que existe tambi´en un muy poco efecto sobre la resistencia del tamp´on de la formulaci´ on de gel como resultado de la diluci´ on. Estos resultados son significativos para las finalidades de lograr un tratamiento t´ opico de, por ejemplo, la VB por medio de la pr´ actica de esta invenci´on. Por un lado, estos resultados demuestran que la diluci´ on inherente de una dosis unitaria de composici´ on en gel que se produce en la vagina no afecta la capacidad de la composici´on en gel de ayudar a impedir y a tratar la indeseable alcalinizaci´ on del tejido vaginal provocada por infecciones del tipo VB. Por otra parte, estos resultados demuestran que puede fomentarse que el tejido vaginal permanezca a un pH inferior a unos 4,5 que es deseable para inhibir la actividad de los organismos de la VB y para fomentar cierta colonizaci´on y desarrollo bacterianos deseables y normales, tales como Lactobacilli y similares. Por otra parte a´ un, estos resultados demuestran que las caracter´ısticas de r´egimen de liberaci´on prolongado asociadas con la composici´ on de gel en la vagina quedan sin ser en gran parte afectadas por la diluci´ on de la dosis unitaria.

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La pr´ actica de la presente invenci´on se muestra en los siguientes ejemplos. Estos ejemplos est´an destinados a ilustrar la invenci´ on. Las variaciones en las composiciones de tratamiento en gel que no afecten adversamente la eficacia del metronidazol ser´an evidentes para un entendido en la t´ecnica. Por ejemplo, pueden incluirse ingredientes adicionales tales como agentes colorantes en las composiciones, en tanto la composici´ on resultante siga teniendo las propiedades deseables, como se ha descrito anteriormente.

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A menos que se indique lo contrario, cada composici´on se prepara mezclando convencionalmente entre s´ı los componentes respectivos indicados. Adem´as, a menos que se indique lo contrario, cada composici´on se prepara utilizando un tamp´ on (sistema tamp´ on) que en servicio proporciona un valor de pH de la franja de 3 a 4,25. Ejemplo 1: Preparaci´ on de gel

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Una carga de 30 kilogramos de una composici´ on de la presente invenci´ on se prepar´ o como sigue. 600 on) se disolvieron en 16,5 gramos de Carbopol 934PT M (2,0 % en peso del peso final de la composici´ litros de agua destilada que conten´ıa 15 gramos de dihidrato dis´ odico de a´cido etilendiaminatetraac´etico (EDTA). Se a˜ nadi´ o suficiente cantidad de disoluci´ on de hidr´ oxido s´ odico (NaOH) al 10 por ciento en peso para llevar el valor de pH a unos 3,75-3,9. Esta disoluci´ on acuosa de pol´ımero se denomin´o “Parte A”. Se prepar´ o la “Parte B” mezclando 900 gramos de propilenglicol (3 % en peso del peso final de la composici´ on), 24 gramos de metilparab´en (0,08 % en peso del peso final de la composici´ on) y 6,0 gramos 12

ES 2 062 366 T3

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de propilparab´en (0,02 % en peso del peso final de la composici´ on). La mezcla se a˜ nadi´ o a 225 gramos de metronidazol dispersados en 11,4 litros de agua destilada mantenida a 50 oC. Las Partes A y B se mezclaron entonces cuidadosamente y se origin´ o la gelificaci´on de la composici´on. Entonces se utiliz´o una disoluci´ on acuosa fr´ıa de NaOH para ajustar el valor final de pH a 4,0. Entonces se a˜ nadi´ o agua destilada para dar el deseado peso final de 30 kilogramos. El NaOH y el agua se mezclaron cuidadosamente en el gel viscoso. Ejemplo 2:

10

Disoluciones o suspensiones acuosas Composici´ on I (Composici´on tamponada en gel de metronidazol; realizaci´on preferida)

15

20

25

Ingrediente

%P

Metronidazol “Carbopol 934P” Edetato dis´ odico Propilenglicol Metilparab´en Propilparab´en Disoluci´ on de NaOH al 10 % (c.s.) Agua (c.s.)

0,1 - 1 1-2 0,05 0 - 15 0,08 0,02 pH 3,75 - 4,25 100

30

Una composici´on constituida por el sistema tamp´ on y por el medio fisiol´ ogicamente tolerable, pero sin metronidazol, es tambi´en u ´ til como acidulante vaginal. Tal composici´ on se ilustra posteriormente. 35

Ejemplo 3: El efecto de tamponado de la formulaci´on de metronidazol en gel

40

Para determinar y demostrar la eficacia de la composici´on en gel como tamp´on, se realiz´o el siguiente trabajo: Proceso:

45

50

La formulaci´ on en gel indicada en la Tabla I que sigue se prepar´ o por medio del proceso del Ejemplo 1 anterior excepto en cuanto a la adici´ on de hidr´ oxido de sodio, como se describe aqu´ı, y entonces se titul´o por medio de la adici´ on de base fuerte. Se realiz´o una titulaci´ on en cada una de dos cargas separadas de la formulaci´ on. En un caso, el titulante era una disoluci´ on acuosa concentrada de hidr´ oxido de sodio (2,5 N). Esta disoluci´ on aument´ o el volumen total resultante de la composici´ on en s´ olo unos 8 cc. En el otro caso, se utiliz´o como titulante una disoluci´ on diluida de hidr´ oxido de sodio (0,1 N) que origin´ o el doblado del volumen de la composici´ on resultante de unos 100 cc a 200 cc. Este proceso permiti´o un examen de los efectos de la diluci´on sobre la potencia como tamp´on del producto.

55

60

13

ES 2 062 366 T3 TABLA 1 Formulaci´ on de gel de metronidazol 5

Componente

Porcentaje P/P

Metronidazol 0,75 Propilenglicol 3,00 Propilparab´en 0,02 Metilparab´en 0,08 EDTA dis´ odico 0,05 Carbopol 934-P 1,60 Hidr´ oxido de sodio a Agua destilada (c.s.) 100,000 a El hidr´ oxido de sodio se omiti´ o de esta formulaci´ on para poder realizar la titulaci´ on.

10

15

20

Resultados: 25

30

35

Los datos de titulaci´ on que resultaron utilizando el hidr´ oxido de sodio 0,1N se presentan en la siguiente Tabla II y se muestran en la adjunta FIGURA 1. La franja de pH en la que hay un significativo tamponado va de unos pH 4 a 7,5. La pendiente en esta zona es de 0,228. El rec´ıproco de la pendiente, 4,39, es la capacidad de tamp´ on. Esto significa que son necesarios 4,39 mEq de base para cambiar el pH en una unidad. La pendiente de la franja de pH de 4,05 a 4,92 es de 0,285 y la capacidad de tamp´ on en esta zona es ligeramente inferior a 3,51. La pendiente de la franja de pH de 4,92 a 6,89 es de 0,213 y la capacidad de tamp´ on es 4,69. Los datos de titulaci´ on utilizando el hidr´ oxido de sodio 2,5N se presentan en la Tabla III y se muestran en la FIGURA 2. Tambi´en aqu´ı existe un significativo efecto de tamponado en una franja de pH de unos 4 a 7,5. La pendiente de la curva de titulaci´ on en esta zona es de 0,230 y la capacidad de tamp´on es de 4,36. La pendiente de pH 4,08 a 4,89 es de 0,324 y la capacidad de tamp´on es de 3,09. La pendiente de la franja de pH de pH 4,89 a 6,79 es de 0,220 y la capacidad de tamp´ on es de 4,55. Estos datos son muy similares a los datos de titulaci´on con el uso del titulante m´ as diluido.

40

Conclusiones: 1. Existe un significativo efecto de tamponado por parte de los componentes de la formulaci´ on de metronidazol en gel en una franja de pH de 4 a 7,5. 45

2. Existe un efecto muy peque˜ no sobre la potencia de tamp´ on de la composici´on con la diluci´ on. Esto es significativo dado que la formulaci´ on se diluir´ a cuando se utilice, pero no perder´ a su capacidad de ayudar a impedir y a tratar la alcalinizaci´ on del ambiente provocada por infecciones del tipo tratado con metronidazol.

50

55

60

14

ES 2 062 366 T3 TABLA II Datos de titulaci´ on utilizando hidr´ oxido de sodio 0,1N 5

10

15

20

25

30

mEq de base

pH

mEq de base

pH

0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 5,5 6,0 6,5 7,0 7,5 8,0 8,5 9,0 9,5 10,0

3,27 3,57 3,83 4,05 4,22 4,37 4,56 4,65 4,77 4,92 5,07 5,17 5,29 5,39 5,48 5,58 5,68 5,79 5,89 6,00 6,11

10,5 11,0 11,5 12,0 12,5 13,0 13,5 14,0 14,5 15,0 15,5 16,0 17,0 18,0 19,0 20,0

6,20 6,33 6,43 6,55 6,67 6,77 6,89 7,01 7,14 7,28 7,43 7,55 7,89 8,36 9,85 11,26

35

TABLA III Datos de titulaci´ on utilizando hidr´ oxido de sodio 2,5N

40

45

50

55

mEq de base

pH

mEq de base

pH

0 1,25 2,50 3,75 5,00 6,25 7,50 8,75 10,00 11,25

3,33 4,08 4,64 4,89 5,35 5,54 5,75 6,11 6,53 6,57

12,50 13,75 15,00 15,50 16,00 16,50 17,00 17,50 18,00

6,79 7,05 7,30 7,56 7,78 8,20 8,52 9,58 11,42

Ejemplos 4 y 5 60

Pruebas cl´ınicas: VB Para investigar la eficacia del m´etodo de esta invenci´on para el tratamiento de la VB, se realizaron las siguientes pruebas cl´ınicas. 15

ES 2 062 366 T3

Se establecieron dos grupos de pacientes humanas. Uno de los grupos se trat´ o durante tres d´ıas; el segundo grupo se trat´ o durante siete d´ıas. 5

Todas las pacientes que participaban en estas pruebas se evaluaron preliminarmente y se diagnostic´o que ten´ıan VB en base a ensayos positivos en cada paciente de por lo menos tres de los cuatro criterios normales de ensayo cl´ınico empleados para el diagn´ ostico de la VB, como sigue: (1) c´elulas indiciarias que constituyen por lo menos el 20 % de las c´elulas epiteliales vaginales;

10

(2) flujo vaginal homog´eneo; (3) el pH vaginal es superior a 4,7 o igual al mismo; y (4) aparece olor am´ınico a pescado con la adici´on de KOH al 10 % en el flujo vaginal.

15

Cada paciente result´ o estar, por lo dem´ as, en buen estado de salud en base a un examen f´ısico y al historial m´edico presentado. 20

25

30

35

40

S´ olo se enrolaron en estos estudios las pacientes as´ı diagnosticadas que u ´nicamente ten´ıan VB. As´ı, se excluyeron las pacientes que demostraron la presencia de vaginitis por Candida o tricomoniasis, simult´ aneamente o no con VB, as´ı como pacientes que o bien (a) hab´ıan estado implicadas en cualquier terapia simult´ anea con antibi´ oticos para cualquier enfermedad dentro de los 14 d´ıas del principio de estos estudios o (b) hab´ıan estado implicadas en la administraci´on de cualquier f´ armaco de investigaci´on dentro de los 30 d´ıas del inicio de estos estudios. Tambi´en se excluyeron las pacientes que ten´ıan un historial de hipersensibilidad al metronidazol o a los parabenos, las que estaban en gestaci´ on, las que eran madres lactantes, las que ten´ıan la menstruaci´ on en el momento del diagn´ ostico y/o las que no deseaban abstenerse de relaciones sexuales durante la fase de tratamiento de los estudios. El gel vaginal utilizado se prepar´ o seg´ un el proceso del Ejemplo 1 (anterior) y como a tal conten´ıa 0,75 por ciento en peso de metronidazol. Se administraron formas de dosis unitarias de 5 gramos del gel sobre una base diaria doble, por la ma˜nana y por la noche. As´ı, cada unidad conten´ıa 37,5 mg de metronidazol. Cada paciente se instruy´ o para que se autoadministrar´ a dos dosis unitarias diarias, una por la ma˜ nana y una por la noche, durante el per´ıodo asignado de tratamiento. Cada paciente se examin´o al final de su per´ıodo asignado de tratamiento. La presencia de tres de los cuatro criterios cl´ınicos normales antes indicados para el diagn´ ostico de la VB indicaba un fracaso del tratamiento. La falta de tres de los cuatro criterios cl´ınicos normales indicados anteriormente para el diagn´ ostico de la VB indicaba un ´exito del tratamiento. Cada paciente se examin´ o tambi´en en cuanto a la presencia de efectos adversos locales o sist´emicos, como resultado del tratamiento. En el tratamiento de tres d´ıas, de las 10 pacientes tratadas, se observ´o una tasa de ´exito del 70%.

45

En el tratamiento de siete d´ıas, de las 11 pacientes tratadas, se observ´ o una tasa de ´exito del 100%. En ninguna paciente se observaron efectos adversos locales o sist´emicos durante estas pruebas.

50

Los datos de la serie de tratamiento de tres d´ıas se muestran en las Tablas IV y V que siguen (v´eanse los encabezamientos de las Tablas). Los datos de la serie de tratamientos de siete d´ıas se muestran en las Tablas VI y VII que siguen (v´eanse los encabezamientos de la Tabla).

55

60

16

ES 2 062 366 T3 TABLA IV Valores del pH vaginal en pacientes con vaginosis bacteriana tratadas durante 3 d´ıas con gel de metronidazol al 0,75 % 5

pH vaginal N´ umero de paciente

(Referencia) Visita #1

Visita #2

Visita #3

Visita #4

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

5,5 5,5 5,5 5,5 4,5 4,5 4,5 5,5 5,0 5,5

4,0 4,5 4,5 4,5 4,0 4,5 4,0 4,0 3,751 4,0

4,5 3,5 4,5 4,0 4,0 4,5 4,5 4,0 4,252 4,0

4,5 4,5 No tomado 4,0 4,0 Acab´ o Acab´ o 4,0 No tomado 5,5

n = 10

n = 10 x = 5,15

n = 10 x = 4,18

n = 10 x = 4,18

n=6 x = 4,42

10

15

20

25

1

30

2

Indicado como franja 3,5 a 4,0. Indicado como franja 4,0 a 4,5. TABLA V Resumen de resultados en pacientes con vaginosis bacteriana tratadas durante 3 d´ıas con gel de metronidazol al 0,75 %

35

Visita #2 40

45

50

Visita #3

Visita #4

D´ıas desde Exito o D´ıas desde D´ıas desde Exito o D´ıas desde D´ıas desde Exito o N´ umero de la visita de fracaso del la u ´ltima la visita de fracaso del la u ´ltima la visita de fracaso del paciente referencia tratamiento visita referencia tratamiento visita referencia tratamiento

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

3 4 5 7 3 4 3 4 4 3

Exito Exito Exito Exito Exito Exito Exito Exito Exito Exito

17 23 11 10 14 14 14 14 13 14

20 27 16 17 17 18 17 18 17 17

Exito∗ Exito∗ Exito∗ Exito∗ Exito∗ Fracaso∗ Fracaso∗ Exito Exito∗ Exito∗

14 8 18 12 18 – – 12 14 16

34 35 34 29 35 – – 30 31 33

Exito# Exito∗ Exito∗ Exito∗ Exito∗ – – Exito∗ Exito∗ Fracaso

55

n = 10

60

n = 10 10/10 Exitos n = 10 n = 10 8/10 Exitos n=8 n=8 x = 4,0 x = 14,4 x = 18,4 x = 14,0 x = 32,6 (3-7 d´ıas) (10-23 d´ıas) (8-18 d´ıas)

7/10 Exitos

∗ La mancha de Gram mostr´ o presencia de bastoncillos Gram-positivos indicativos de Lactobacillus. # No se tom´ o mancha de Gram

17

ES 2 062 366 T3 TABLA VI Valor del pH vaginal en pacientes con vaginosis bacteriana tratadas durante 7 d´ıas con gel de metronidazol al 0,75 % 5

pH vaginal

10

N´ umero de paciente

Visita #1

(Referencia) Visita #1

Visita #3

Comentarios

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

5,5 5,0 4,5 5,5 5,0 5,5 5,0 5,5 5,0 5,5 5,5 >5,5 4,5

— 4,5 4,0 4,0 3,75(1) 3,75(1) 4,0 4,0 3,5 4,0 4,0 4,5 4,0

— 4,5 4,0 4,0 4,0 3,5 — 4,0 — 4,5 4,5 5,0 4,5

Abandonado

n = 13

n = 13 x = 5,2

n = 12 x = 4,0

n = 10 x = 4,3

15

20

25

30

Abandonado

(1) Indicado como franja: 3,5 a 4,0.

35

TABLA VII Resumente de resultados en pacientes con vaginosis bacteriana tratadas durante 7 d´ıas con gel de metronidazol al 0,75 %

40

45

50

55

60

N´ umero de paciente

Edad

Visita #2 D´ıas desde el u ´ltimo d´ıa de tratamiento

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

25 20 22 18 34 36 20 24 22 25

0 0 0 2 3 3 10 3 12 5

Exito o fracaso del tratamiento

Visita #3 D´ıas dede el u ´ltimo d´ıa de tratamiento

Exito o fracaso del tratamiento

Exito Exito∗ Exito Exito∗ Exito∗ Exito Exito Exito∗ Exito∗ Exito∗

–0 8 7 24 14 17 –+ 18 27 15

— Exito∗ Exito∗ Exito# Exito∗ Exito∗ — Exito∗ Exito∗ Exito∗

18

ES 2 062 366 T3 TABLA VII (Cont.) Resumente de resultados en pacientes con vaginosis bacteriana tratadas durante 7 d´ıas con gel de metronidazol al 0,75 % 5

10

N´ umero de paciente

Edad

Visita #2 D´ıas desde el u ´ltimo d´ıa de tratamiento

11 12 13

19 21 23

2 1 1

n = 13

x = 23,8 (18 a 36 a˜ nos)

x = 3,2 (0 a 12 d´ıas)

15

20

25

Exito o fracaso del tratamiento

Visita #3 D´ıas dede el u ´ltimo d´ıa de tratamiento

Exito o fracaso del tratamiento

Exito∗ Exito∗ Exito∗

14 13 15

Exito Exito∗ Exito#

13/13 = Exito

x = 15,6 (7 a 27 d´ıas)

11/11 = Exitos

0

Abandono: Tratamiento intraestudio para clamidia. Abandono: Tratamiento intraestudio para Candida. ∗ La mancha de Gram mostr´o presencia de bastoncillos Gram-positivos indicativos de Lactobacillus. # No se tom´o mancha de Gram. +

30

Ejemplo 6 Pruebas cl´ınicas: 35

40

Tratamiento de Trichomonas Vaginalis Utilizando la composici´ on en gel del anterior Ejemplo 1, dos pacientes que presentaban infecciones con T. Vaginalis se trataron cada una con una dosis total de s´ olo 525 mg de metronidazol durante un per´ıodo de siete d´ıas. A cada paciente se le administr´ o una dosis unitaria de 3,75 mg de metronidazol dos veces al d´ıa. Una de las pacientes fue considerada como ´exito de tratamiento al segundo examen de seguimiento a los 11 d´ıas del u ´ltimo d´ıa de tratamiento.

45

50

La segunda paciente se consider´ o un fracaso de tratamiento al segundo examen de seguimiento a los 18 d´ıas despu´es del u ´ltimo tratamiento. No se determin´ o si tal fracaso fue debido o no a una terapia ineficaz y, por ello, a una reca´ıda, o a una reinfecci´ on por parte de una pareja sexual. En base a estos limitados datos alentadores, parece que la misma combinaci´on de metronidazol a baja dosis, suministrado en una formulaci´ on que puede ajustar y mantener el pH vaginal, es u ´til en el tratamiento de infecciones de T. vaginalis.

55

60

19

ES 2 062 366 T3 TABLA VIII Resumen de resultados en la Tricomoniasis Pacientes tratadas durante 7 d´ıas con gel de metronidazol al 0,75 % 5

10

N´ umero de paciente (Edad)

Visita #2 D´ıas desde el u ´ ltimo d´ıa de tratamiento

Exito o fracaso del tratamiento

Visita #3 D´ıas desde el u ´ltimo d´ıa de tratamiento

Exito o fracaso del tratamiento

15

14 (39) 15 (23)

1 4

Exito Exito

18 11

Fracaso Exito

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45

50

55

60

21

ES 2 062 366 T3 REIVINDICACIONES 1. Una composici´on en gel, en forma de dosis unitaria y adecuada para el tratamiento intravaginal de vaginitis, que comprende: 5

10

(a) metronidazol como u ´nico ingrediente activo disperso en un pol´ımero de a´cido poliacr´ılico hidr´ ofilo y dispersable en agua, gelificado, que tiene grupos de a´cido carbox´ılico libres y un peso molecular de la franja de 1.250.000 a 4.000.000 daltons; (b) base suficiente para hacer que la composici´ on tenga un pH de la franja de 3,75 a 4,24; y (c) un disolvente acuoso para el metronidazol y la base; conteniendo la dosis unitaria de 20 a 40 miligramos de metronidazol.

15

2. Una composici´on en gel seg´ un la reivindicaci´ on 1, en la cual la concentraci´on de metronidazol presente es de por lo menos 0,1 % en peso, en base al peso total de la composici´on. 3. Una composici´on en gel seg´ un la reivindicaci´ on 1 o la reivindicaci´ on 2, en la cual la concentraci´ on de metronidazol es de la franja de 0,25 % a 1 % en peso, en base al peso total de la composici´ on.

20

4. Una composici´on en gel seg´ un la reivindicaci´ on 1 o la reivindicaci´ on 2, en la cual la concentraci´ on de metronidazol es de 0,75 % en peso, en base al peso total de la composici´on. 25

5. Una composici´on en gel seg´ un cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual el pol´ımero se halla presente en una franja de 0,2 % a 7 % en peso, en base al peso total de la composici´ on. 6. Una composici´on en gel seg´ un cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual el pol´ımero se halla presente en una franja de 0,5 % a 2,5 % en peso, en base al peso total de la composici´ on.

30

7. Una composici´on en gel seg´ un cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual el pol´ımero se halla presente en una cantidad de 2 % en peso, en base al peso total de la composici´ on. 8. Una composici´on en gel seg´ un cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual la composici´on en gel incluye un solubilizante.

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9. Una composici´on en gel seg´ un la reivindicaci´ on 8, en la cual el solubilizante es propilenglicol y est´a presente en una cantidad de la franja de 2 % a 5 % en peso, en base al peso total de la composici´ on. 40

10. Una composici´on en gel seg´ un la reivindicaci´ on 9, en la cual el propilenglicol se halla presente en una cantidad de 3 % en peso, en base al peso total de la composici´on. 11. Una composici´on en gel seg´ un cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual la composici´on en gel incluye un conservante.

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12. Una composici´on en gel seg´ un la reivindicaci´ on 11, en la cual el conservante incluye por lo menos un parab´en. 13. Una composici´on en gel seg´ un la reivindicaci´ on 12, en la cual el conservante consiste esencialmente en metilparab´en presente en una cantidad de 0,08 % en peso y propilparab´en presente en una cantidad de 0,02 % en peso, en base al peso total de la composici´on. 14. Una composici´on en gel seg´ un cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual la composici´on en gel incluye adem´as ´acido etilendiaminatetraac´etico en una cantidad de la franja de 0,01 % a 0,1 % en peso, en base al peso total de la composici´on.

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ES 2 062 366 T3 15. Una composici´on en gel seg´ un cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en forma de una dosis unitaria que contiene 37,5 miligramos de metronidazol.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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