19

OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Número de publicación: 2 199 961

51 Int. Cl. : A61K 31/417

7

A61K 47/06 A61K 47/30 A61P 17/02 A61P 31/22

ESPAÑA

12

TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA

T3

86 Número de solicitud: 94912176 .8

86 Fecha de presentación: 02.03.1994

87 Número de presentación de la solicitud: 0706394

87 Fecha de publicación de la solicitud: 17.04.1996

54 Título: Uso de una composición que contiene fosfato de histamina para la obtención de un medicamento

para el tratamiento local de las inflamaciones o lesiones epiteliales. 73 Titular/es: Professional Pharmaceutical, Inc.

Suite C3, 11005 Spain Road Ne Albuquerque, NM 87111, US

45 Fecha de publicación de la mención BOPI:

01.03.2004

72 Inventor/es: Jack, Bruce A. y

White, B. Thomas

45 Fecha de la publicación del folleto de la patente:

74 Agente: Ungría López, Javier

ES 2 199 961 T3

01.03.2004

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

ES 2 199 961 T3 DESCRIPCIÓN Uso de una composición que contiene fosfato de histamina para la obtención de un medicamento para el tratamiento local de las inflamaciones o lesiones epiteliales. 5

Referencia a aplicaciones relacionadas

10

Esta solicitud es una solicitud continuativa de la solicitud permitida comúnmente asignada con el Nº de Serie 886.304 presentada el 21 de mayo de 1992 titulada “COMPOSICIÓN PARA EL TRATAMIENTO DE ÚLCERAS DE FRÍO Y SIMILARES”, que es una continuación de la solicitud comúnmente asignada con el Nº de Serie 715.410, presentada el 14 de junio de 1991, ahora abandonada. Antecedentes de la invención

15

20

25

30

La invención se refiere a composiciones y a su uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades virales, herpes libiales (úlceras de frío o ampollas febriles), herpes genitalis, herpes zóster (culebrilla), varicela-zóster (viruela de la aves); enfermedades inflamatorias y/o enfermedades que demuestran que comprometen o que inducen una reacción del sistema inmune incluyendo estomatitis aftosa (estomatitis ulcerosa), mucositis oral (estomatitis) secundaria a quimioterapia, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis papilar gigante; y lesiones de lesión a la piel incluyendo fotodermatitis (quemadura solar, especialmente quemadura solar de segundo grado), quemaduras térmicas y úlceras de presión (úlceras de decúbito). Previamente el fosfato de histamina se ha usado como agente diagnóstico para determinar una afección conocida como aclorhidria. También se ha usado fosfato de histamina de forma intradérmica para producir una reacción de recubrimiento de la piel para ensayar la capacidad de ciertos fármacos para inhibir esta roncha inducida por histamina, indicando así una respuesta clínica para procesos de enfermedad que liberan histamina. El fosfato de histamina es el compuesto 1H-imidazol-4-etanamina, fosfato (IEP), y actualmente se utiliza en administración subcutánea para la diagnosis de la función gástrica. Los efectos principales del IEP a partir de la administración subcutánea, intramuscular o intravenosa tienen lugar en el sistema vascular, músculos lisos y glándulas exocrinas. En seres humanos, el IEP produce vaso dilatación en los vasos sanguíneos y capilares, provocando un enrojecimiento de la cara, reducción en la presión sanguínea sistémica, aumento en la temperatura de la piel y disminución en la permeabilidad capilar suficiente para producir la exudación de fluidos, proteínas plasmáticas y eritrocitos en espacios extracelulares.

35

La inyección intracutánea de 0,01-0,02 miligramos de IEP puede crear una “triple respuesta” característica incluyendo un enrojecimiento en el sitio de la inyección, una roncha o placa del edema localizado en 20-60 segundos, seguido de un halo o erupción brillante alrededor de la roncha. 40

Existe una considerable variación de especies con respecto a respuesta de músculos lisos al IEP. En seres humanos, el IEP estimula la contracción del músculo liso del tracto gastrointestinal (GI), la contracción del esfínter de Oddi y del conducto biliar, una potente broncoconstricción en pacientes con asma bronquial, enfisema o bronquitis. El IEP tiene poco efecto sobre el músculo liso del útero y tiene poco efecto broncoconstrictor en individuos sanos.

45

El IEP se metaboliza en el hígado por metilación y oxidación, y los metabolitos se excretan en la orina. El IEP es muy inactivo cuando se suministra por la boca. No se ha encontrado ninguna información acerca del grado de la absorción sistémica tras la administración tópica del IEP. Kahlson, et al., ha sugerido que la capacidad de formación de histamina intrínseca en tejidos puede desempeñar un papel beneficioso en el proceso de curación de ciertos tipos de lesión de tejidos.

50

La base del gel carbopol se usa mucho en la industria cosmética y se ha demostrado que es seguro.

55

Puede tener lugar estomatitis recurrente del herpes simple en los labios o por vía intraoral. La ruptura puede asociarse con un trauma, fatiga, ciclo menstrual, trastorno emocional o exposición a la luz solar. Las vesículas, o ampollas intraepiteliales, normalmente están precedidas por quemaduras, hinchazón y úlceras en el área donde posteriormente se desarrollan las lesiones. La vesículas son pequeñas, de 1 milímetro de diámetro o menos y pueden unirse para formar lesiones mayores. Esta ruptura de vesículas da lugar rápidamente a pequeñas ulceraciones. Los sitios más comunes de lesiones intraorales recurrentes son el paladar duro y la encía unida. Las lesiones se curan gradualmente en un período de 7-10 días sin producir cicatrización.

60

65

Debido a la práctica tan extendida del sexo oral, parece las lesiones del herpes simple 1 y/o del herpes simple 2 pueden tener lugar por vía oral o genital. Las lesiones herpéticas genitales normalmente se desarrollan en un período de 4-7 días después del contacto y su naturaleza puede variar de picor no específico y úlceras a eritemas sobre la piel o membranas mucosas para el desarrollo de vesículas dolorosas que erosionan y forman úlceras superficiales y circulares con una aureola roja. Las úlceras se hacen costra en cinco días y normalmente se curan en un período de aproximadamente 10 días, con cicatrización. La enfermedad herpética genital recurrente puede ser bastante frecuente y puede prolongarse durante muchos años. 2

ES 2 199 961 T3

5

10

15

Las lesiones del herpes zóster (culebrilla) se caracterizan por erupción vesicular y dolor neurálgico en las áreas cutáneas producido por nervios sensoriales periféricos en los ganglios de la raíz dorsal afectados por el virus. El herpes zóster normalmente se activa por lesiones locales que implican el nervio que contiene el virus latente, la enfermedad sistémica, particularmente la enfermedad de Hodgkin o por supresión o compromiso del sistema inmune. Después de un período prodrómico de 3-4 días incluyendo síntomas de escalofríos, fiebre, malestar y alteraciones del G.I., aparecen cultivos característicos de vesículas sobre una base eritomatosa en áreas cutáneas inervadas mediante los ganglios de la raíz afectados. El área implicada de la piel normalmente es hiperestática y el dolor asociado puede ser grave. Las lesiones normalmente comienzan a secarse y a producir costras en un período de 10-14 días, pero el rompimiento de los nuevos grupos de vesículas puede prolongar el episodio de la enfermedad durante semanas. La neuralgia pos-herpética asociada con el herpes zóster puede persistir durante meses o años. El herpes zóster se crea por el virus de la varicela-zóster, el mismo virus que causa la viruela de las aves, siendo la viruela de las aves la fase aguda, invasiva del virus y siendo el zóster (culebrilla) la reactivación de la fase latente. El periodo normal de incubación para la viruela de las aves después de la exposición al virus es de 10-14 días y las lesiones se presentan en cultivos sucesivos hasta durante 6 días. Las lesiones progresan de mácula a pápula a vesícula y normalmente comienzan hacerse costra en un período de 6-8 horas. El picor asociado con las lesiones puede ser grave y es importante evitar rascarse, que puede hacer que la infección se extienda y se desfigure.

25

Las lesiones de la estomatitis aftosa (estomatitis ulcerosa) se caracterizan por el desarrollo de ulceraciones recurrentes dolorosas y necrotizantes de la mucosa oral en forma de lesiones solitarias o múltiples. La etiología no es clara; sin embargo, pruebas considerables sugieren que la enfermedad puede ser una respuesta de hipersensibilidad inmunológica a una bacteria del género Streptococcus en forma L. Los factores que provocan las lesiones de estomatitis ulcerosa pueden incluir trauma (procedimientos dentales), mordeduras autoinfligidas (como comiendo), cambios endocrinos (períodos premenstruales, después del nacimiento del niño, menopausia), problemas psicológicos graves (período de estrés aumentado) y respuestas alérgicas (asma, comer ciertas comidas o tomar ciertos medicamentos).

30

La úlcera aftosa puede comenzar como una erosión superficial sencilla o múltiple del epitelio mucoso oral recubierto por una membrana gris. Los sitios más comunes en donde tiene lugar son la mucosa de los labios y las mejillas, el paladar blando, la lengua, faringe y todas las localizaciones no unidas (unir) a la encía y a la mucosa. Las células persisten durante 7-días y se curan gradualmente sin producir cicatrices.

20

35

40

45

50

La mucositis oral (estomatitis), un efecto secundario común de la quimioterapia, puede desarrollarse cuando los agentes quimioterapéuticos usados para tratar diversas enfermedades neoplásticas interfieren en la maduración y replicación de las células que comprenden el epitelio oral. La afección puede ser focal o generalizada y puede implicar la mucosa bucal, el paladar, la lengua, la base de la boca y la encía. La mucositis oral es dolorosa y se produce como resultado de que los pacientes descuiden la higiene oral, y no mantengan una adecuada nutrición e hidratación. La barrera epitelial comprometida también puede facilitar la invasión de bacterias y hongos potencialmente letales que pueden provocar infecciones locales y/o septicemia. La fotodermatitis o las quemaduras solares se producen como resultado de la sobre-exposición de la piel a rayos ultravioletas de 280-320 nm. Los síntomas aparecen a la 1-24 horas y llegan al punto máximo a las 72 horas. Los cambios en el epitelio de la piel varían de eritema leve (quemadura de primer grado) a dolor, hinchazón, dolor de la piel y ampollas (quemadura de segundo grado). Puede aparecer fiebre, escalofríos, debilidad, deshidratación y choque si la quemadura solar es suficientemente grave y/o ocupa una gran parte del área de la superficie corporal. Tras la erupción de cualquier ampolla formada o exfoliación, la piel puede ser hipervulnerable a la infección y a la luz solar durante varias semanas. La lesión tisular causada por quemaduras térmicas da lugar a una desnaturalización de proteínas, a edemas de quemaduras y a la pérdida del volumen de fluido intravascular debido al aumento de la permeabilidad vascular. La profundidad de la quemadura puede describirse como primer, segundo o tercer grado. El dolor o la sensibilidad al tacto normalmente se asocia con quemaduras de primer y segundo grado y la formación de ampollas es una presentación común de quemaduras de segundo grado. La gravedad de la quemadura se juzga en función de la cantidad de tejido implicado (área de la superficie corporal). El dolor, el aumento de la susceptibilidad a la infección y la cicatrización son la complicaciones más comunes asociadas con quemaduras térmicas.

55

60

65

Una úlcera de presión (úlcera de decúbito) se produce cuando los tejidos que cubren una prominencia ósea se han sometido a una presión prolongada dando lugar a necrosis isquémica y a ulceración. Las úlceras de decúbito puede afectar no sólo a tejidos superficiales, sino también pueden implicar músculo y hueso y las etapas reconocidas de la formación de úlcera de decúbito (de la etapa 1 a la etapa 6) corresponden a las capas de tejido implicadas y el grado de implicación. La lesión de la úlcera de decúbito, cuando comienza en cualquier etapa, posee un riesgo de infección y, dependiendo de la amplitud de la lesión y de la eliminación adecuada de la presión, puede dar lugar a necrosis tisular, descamación epidérmica, osteitis y septicemia. Puede requerirse intervención quirúrgica para lesiones profundas o lesiones en las que la curación mediante terapias actuales no es satisfactoria. La conjuntivitis alérgica puede tener lugar como parte de un síndrome alérgico superior, tal como fiebre del heno, o puede tener lugar sola como resultado del contacto directo con sustancias en el aire tales como polen, esporas de hongos, diversos polvos, o caspas de animales. El picor, y la lacrimación excesiva son síntomas evidentes de la conjuntivitis alérgica como lo es el edema y la hiperemia de la conjuntiva. La liberación de la histamina endógena de 3

ES 2 199 961 T3 las células cebadas parece ser la principal responsable de las consecuencias de la respuesta alérgica.

5

La conjuntivitis papilar gigante es una reacción inflamatoria conjuntiva específica a los materiales usados en la fabricación de lentes de contacto blandas. Aunque la afección es similar a la conjuntivitis alérgica, se caracteriza por la hipertrofia papilar y probablemente representa una reacción inflamatoria conjuntiva crónica a proteínas desnaturalizadas que se vuelven adherentes a la superficie anterior de las lentes. Los cambios conjuntivales progresan e incluyen picor, inestabilidad de las lentes, liberación mucoide e intolerancia a las lentes de contacto. Una vez más, la liberación de histamina endógena a partir de células cebadas parece ser la principal responsable de las consecuencias de la respuesta alérgica.

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Hay varias medicaciones de especialidades farmacéuticas publicitarias para las úlceras de frío (ampollas febriles), estomatitis ulcerosa, ulceraciones orales y similares, incluyendo BLISTEX, ZILACTIN y CAMPHO PHENIQUE. También está disponible una medicación de prescripción con el nombre comercial ZOVIRAX. Sin embargo, para la mayoría de las personas que padecen úlceras de frío, ampollas febriles, etc, ninguna de estas medicaciones es muy eficaz. El ZOVIRAX es eficaz cuando se toma por vía oral interfiriendo con la replicación del virus del herpes a el nivel genético. A los presentes solicitantes les preocupa que exista la posibilidad de reacciones adversas cuando un paciente toma sistémicamente una medicación que interfiera con la replicación del ADN debido al riesgo de que la medicación interfiera con la replicación del ADN de las células normales dentro del cuerpo, como se sabe que ocurre como resultado de agentes quimioterapéuticos destinados a interferir con la replicación génica de células cancerosas y algunas veces producen efectos secundarios adversos a largo plazo. No existen remedios o medicaciones eficaces de mostrador para el tratamiento del herpes genitalis, herpes zóster (culebrilla), varicella-zóster (viruela de las aves), fotodermatitis (quemadura solar), quemaduras térmicas, úlcera por decúbito (úlcera de decúbito), conjuntivitis alérgica o conjuntivitis papilar gigante que alteran la progresión o gravedad de cualquiera de estos estados de enfermedad. Los analgésicos, humectantes, anestésicos y antiestaminas pueden proporcionar alivio sintomático temporal en cualquiera o en todos los estados de enfermedad mencionados anteriormente, pero generalmente no cambiarán el curso o la gravedad de la enfermedad o sus lesiones. Los medicamentos de prescripción están disponibles para algunas de estas indicaciones de enfermedad. Sin embargo, el único que ha demostrado alguna eficacia en el tratamiento es, una vez más, ZOVIRAX oral (sistémico) que se usa para tratar herpes genitales, herpes zóster y varicela-zóster. La crema al 1% de sulfadiazina de plata tópica, también disponible por prescripción, se ha usado para tratar el herpes zóster y las úlceras por decúbito, pero sin ensayos clínicos doble ciego que muestren la eficacia para avalar esta terapia. Los agentes tópicos de desbridamiento de prescripción está disponibles para la eliminación del tejido necrótico asociado con las úlceras por decúbito; sin embargo, una vez que el tejido necrótico se ha retirado, estos agentes deben interrumpirse ya que retardarán la curación de la úlcera. Están disponibles soluciones oftálmicas tópicas, principalmente por prescripción, que contienen agentes de vasoconstricción o esteroides y que sólo actúan para aliviar temporalmente los síntomas asociados con la conjuntivitis. La Patente de Estados Unidos 4.618.490 describe composiciones que comprenden fosfato de histamina para el tratamiento de tejido dañado o destruido que se suministran por inyección intramuscular. La Patente de Estados Unidos 5.176.912 describe composiciones que comprenden fosfato de histamina para el tratamiento de psoriasis que se suministran por inyección subcutánea. La Patente de Estados Unidos 4.705.685 describe el alivio de síntomas en pacientes que padecen el virus del herpes simple recurrente del tipo II después de la administración de mezclas que comprenden fosfato de histamina y un inmunógeno mediante inyección subcutánea. Existen una necesidad no satisfecha para un remedio eficaz para las enfermedades virales herpes labialis (úlceras de frío o ampollas febriles), herpes genitalis, herpes zóster (culebrilla), varicela-zóster (viruela de las aves); enfermedades inflamatorias o enfermedades que demuestran compromiso o reacción del sistema inmune tal como estomatitis aftosa (estomatitis ulcerosa), mucositis oral (estomatitis) secundaria a la quimioterapia, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis papilar gigante; y lesiones de lesión a la piel tales como fotodermatitis (quemadura solar, específicamente quemadura solar de segundo grado), quemaduras térmicas y úlceras de presión (úlceras de decúbito). Sumario de la invención

55

Es un objeto de la invención proporcionar medicación mejorada para herpes labialis y lesiones de estomatitis aftosa, es decir, para ampollas febriles, úlceras de frío y estomatitis ulcerosa. Es otro objeto de la invención proporcionar una medicación para el tratamiento del herpes labialis y las lesiones de estomatitis aftosa que tengan la concentración más alta posible sin producir la lesión de respuestas de tejido local.

60

65

Es otro objeto de la invención proporcionar una medicación para el tipo descrito que sea inodoro, insípido, y que no deje residuos cuando se seque. Es otro objeto de la invención proporcionar un uso de una composición para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del herpes labialis y de las lesiones de estomatitis aftosa que pueda detener la progresión de la lesión en cualquier fase de su desarrollo. Es otro objeto de la invención proporcionar un uso de una composición para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de lesiones inducidas por diversos virus del herpes. 4

ES 2 199 961 T3 Es otro objeto de la invención proporcionar un uso de una composición para la fabricación de un medicamento para el tratamiento para una amplia variedad de lesiones provocadas por los virus del herpes, la conjuntivitis alérgica y la conjuntivitis papilar gigante, la estomatitis secundaria a la quimioterapia, la quemadura solar de segundo grado, las quemaduras térmicas de tercer grado y la estomatitis aftosa. 5

10

15

20

Brevemente descrita y de acuerdo con una realización de la misma, la invención proporciona un uso de una composición para la fabricación de un medicamento para el tratamiento tópico de lesiones epiteliales para diversas lesiones provocadas por virus del herpes y otras diversas lesiones e inflamaciones tales como estomatitis aftosa, estomatitis secundaria a la quimioterapia, fotodermatitis, quemaduras térmicas y úlceras de decúbito. La preparación incluye una base de gel de polímero de vinilo soluble en agua, tal como CARBOPOL 940 mezclado uniformemente con agua, un agente neutralizante y emulsionante y una cantidad eficaz de fosfato de histamina (IEP). La composición comprende un gel soluble en agua del tipo de polímero de vinilo mezclado uniformemente con el 0,00325 al 0,0275 por ciento en peso de 1H-imidazol-4-etanamina, fosfato (IEP), y se prepara añadiendo polímero de vinilo a agua destilada, permitiendo que la mezcla resultante repose hasta que la mezcla de polímero de vinilo se humedezca, mezclando la mezcla con un mezclador de alta velocidad hasta que la mezcla homogénea se forme, añadiendo un agente de dispersión para formar una emulsión, añadiendo el 0,00327 por ciento al 0,0275 por ciento de 1H-imidazol-4-etanamina, fosfato (IEP) en peso para la emulsión y mezclándolo hasta que la mezcla resultante sea homogénea. Otra composición, para el tratamiento de la conjuntivitis alérgica y de la conjuntivitis papilar gigante, está compuesta por solución oftálmica polimérica soluble en agua semisintética combinada uniformemente con el 0,0067 por ciento en peso de 1H-imidazol4-etanamina, fosfato (IEP). Descripción detallada de realizaciones preferidas de la invención

25

30

35

40

45

50

55

De acuerdo con la presente invención, se han descubierto nuevas formulaciones que, cuando se aplican por vía tópica a las enfermedades virales de herpes labialis (úlceras de frío o ampollas febriles), herpes genitalis, herpes zóster (culebrilla), varicela-zóster (viruela de las aves); enfermedades inflamatorias y/o enfermedades que demuestran compromiso o reacción del sistema inmune incluyendo estomatitis aftosa (estomatitis ulcerosa), mucositis oral (estomatitis) secundaria a la quimioterapia, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis papilar gigante; y lesiones de la lesión a la piel incluyendo fotodermatitis (quemadura solar, específicamente quemadura solar de segundo grado), quemaduras térmicas y úlceras por decúbito (úlceras de decúbito), son muy eficaces previniendo lesiones que tienen lugar, minimizando la gravedad de las lesiones que se forman, o mitigando la duración y el dolor de tales lesiones ya desarrolladas. La evaluación preliminar indica que si la medicación de la presente invención se aplica inicialmente cuando los síntomas de una lesión o reacción inflamatoria se desarrollan primero (cuando se experimenta entumecimiento, sensación de picor, picor, etc), no se desarrollan o se desarrollan fases posteriores de la lesión o reacción inflamatoria a un grado inferior del que se observaría de otra forma. En todos los ejemplos que se muestran a continuación, a menos que se indique de otra forma, no se admitieron para los estudios menores de 18 años o embarazadas o mujeres en período de lactancia. Se requirió que todos los sujetos no tuviesen anormalidades o enfermedades de la piel, membranas mucosas o conjuntivales (excepto la enfermedad o la entidad médica estudiada), y que no tuviesen alergias, asma, enfisema, bronquitis, enfermedad de úlcera péptica, hernia de hiato u otra enfermedad intestinal. Se realizaron procedimientos a ciegas doblemente aleatorios, en los que los sujetos fueron asignados de forma aleatoria a uno o más niveles de ingrediente activo a evaluar en peso de ingrediente activo, utilizando marcas de tratamiento que indicaban “Concentración A”, “Concentración B”, etc. Para asegurar el “desconocimiento” del investigador así como del paciente. El protocolo para los estudios fue revisado por el Comité de Revisión Institucional (Institutional Review Board) en el centro médico St Joseph de Alburquerque en un intento por asegurar la seguridad de los pacientes que participaban en diversos estudios realizados y para verificar el control de todas las variables implicadas en los estudios a través de una estandarización cuidadosa de la asistencia en cada estudio de forma que la única diferencia entre los grupos de tratamiento fue la concentración del ingrediente activo. Con dicha estandarización de la asistencia y el cuidado en la establecimiento de cada estudio, se descubrió que las diferencias entre los grupos de tratamiento debidas a la variación y/o a la presencia de la concentración del ingrediente activo fueron “significativas” o “altamente significativas” o “no significativas”. Pudieron realizarse interferencias estadísticamente válidas incluso en pequeños grupos de tratamiento con un cuidadoso control de las variables y con una estricta normalización del cuidado en todos los estudios realizados. Ejemplo 1 Herpes labialis y estomatitis aftosa

60

65

La composición de la presente invención incluye preparación inicial de una base de gel añadiendo CARBOPOL 940 al 0,8%, que es un polímero de vinilo, a agua destilada. Esta mezcla se dejó reposar durante varias horas hasta que el polímero se humedeció y se formó un gel. Después, esta mezcla se mezcló mediante un mezclador de alta velocidad convencional, tal como Lightning Labmaster II hasta que se forma una mezcla homogénea. A este punto, se añadió un agente neutralizante y emulsionante tal como un alcohol amino, formando un emulsión. Después, se añadió el IEP que constituye el total del 0,0067 por ciento en peso de la formulación total al gel y se mezcló hasta que se obtuvo una composición homogénea. Después, esta composición se aplicó por vía tópica a diversos tipos de lesiones, como se describe más adelante.

5

ES 2 199 961 T3

5

10

15

20

(En todos los siguientes ejemplos descritos en este documento, se utiliza el método anterior para preparar la composición, con la excepción de que se utilizó el IEP que constituye el total del porcentaje indicado en peso en lugar del 0,0067 del presente ejemplo, y en los Ejemplos 11 y 12 en los que se utilizó una solución oftálmica. En estos ejemplos, se utilizó “MUROCELL” como el vehículo para el porcentaje especificado en peso del fosfato de histamina. Generalmente, las soluciones oftálmicas que están disponibles en el comercio incluyen de un 0,5 a un 1,0 por ciento del polímero soluble en agua semisintético más agua purificada, ácido bórico, propilenglicol, borato sódico, cloruro de sodio, ácido clorhídrico y/o hidróxido sódico para ajustar el pH. Puede usarse como conservante propilparaben o metilparaben. Para distribuidores de “dosis unitarias” que contienen sólo de dos a tres gotas, no se usan conservantes, ya que se sabe que los conservantes en soluciones oftálmicas provocan frecuentemente efectos secundarios no deseados. La expresión polímero soluble en agua semisintético como se usa en este documento incluye hidroxi metilcelulosa, o carboxi metilcelulosa. El Carbopol está ampliamente disponible en diferentes viscosidades. Por ejemplo, Carbopol 934, Carbopol 938, Carbopol 940, Carbopol 941, etc. tienen la misma composición pero son de diferentes viscosidades). Para el Ejemplo 1, la anterior preparación se utilizó en cincuenta-sesenta pacientes que mostraban lesiones de estomatitis herpética (ampollas febriles o úlceras de frío) y en tres pacientes con úlceras aftosa (estomatitis ulcerosa). El tratamiento consistía en la aplicación tópica de la medicación de cuatro a cinco veces al día en el sitio de la lesión. Todos los pacientes experimentaron una disminución en el tiempo de curación comparado con un episodio no tratado. La Tabla 1.1 muestra los resultados para cinco de los pacientes. Los datos se recopilaron a partir de otros pacientes sobre una base más informal, pero todos presentaron una mayor mejora sobre los resultados de usar otras medicaciones. Aproximadamente dos tercios del total de pacientes en ambos grupos de tratamiento experimentaron el aborto de las lesiones, es decir, cuando la medicación se suministró en el momento de la primera sensación de quemadura, tirantez o hinchazón, la lesión no se desarrolló.

25

Los datos de la Tabla 1.2 muestra la reducción de los síntomas o señales clínicos para los mismos nueve pacientes después de una aplicación y después de un día de tratamiento, incluyendo la reducción tanto en el tamaño como en la extensión de las lesiones. Todos los pacientes experimentaron una disminución en los síntomas clínicos y el tamaño de las lesiones desarrolladas, comenzando con el tratamiento inicial. 30

TABLA 1.1 Estado de la enfermedad Herpes labialis Estomatitis aftosa

35

40

Disminución del porcentaje en el tiempo de curación comparado con el episodio no tratado Porcentaje de pacientes que experimentaron el aborto de la lesión Número estimado de aplicaciones necesarias para eliminar los síntomas clínicos

Síntoma clínico

55

67%

60%

67%

5

9

TABLA 1.2

45

50

49%

Dolor Quemadura Picor Hinchazón Tamaño Expansión

Reducción del herpes labialis Después de 1 Apl. 1 día 58% 87% 63% 92% 60% 97% 27% 72% 10% 32% 40% 62%

Reducción de la Estomatitis aftosa Después de 1 apl. 1 día 73% 80% 20% 40% No presentado 20% 50% 23% 43% No presentado

Ejemplo 2 60

Herpes labialis - segundo estudio

65

Se evaluó la seguridad y la eficacia de IEP administrado por vía tópica a las lesiones de úlcera fría (herpes labialis) en 18 pacientes. Los sujetos fueron colocados en dos grupos: sujetos del Grupo I, que no presentaban lesiones en la visita inicial o sujetos del Grupo II que presentaban lesiones en el momento de inscribirse en el estudio. Los sujetos en ambos grupos se asignaron de forma aleatoria para usar una de cuatro concentraciones de IEP del 0,0%, 0,00083%, 0,0033% y 0,0067% en peso del ingrediente activo. No hubo reacciones adversas en ningún grupo de tratamiento. La disminución en el tamaño de la lesión con el tiempo generalmente fue más rápido con un aumento de la concentración activa. Un análisis de varianza del placebo y de los resultados del tratamiento al 0,0067% mostraron que el tratamiento 6

ES 2 199 961 T3 al 0,0067% era significativamente más eficaz (p