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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k 2 112 241 kInt. Cl. : A61K 31/465

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˜ ESPANA

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 88303918.2 kFecha de presentaci´on : 29.04.88 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 289 342 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 02.11.88

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54 T´ıtulo: M´ etodo para el tratamiento de los s´ıntomas de abstinencia asociados al abandono del

tabaco y preparaciones para su utilizaci´ on en dicho m´ etodo.

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30 Prioridad: 01.05.87 IE 1119/87

17.07.87 IE 1946/87

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45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.04.98

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45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

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01.04.98

Aviso:

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73 Titular/es: Elan Transdermal Limited

Monksland Industrial Estate Athlone County Westmeath, IE

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72 Inventor/es: Bannon, Yvonne Brigid;

Corish, John; Corrigan, Owen Ignatius; Geoghegan, Edward James y Masterson, Joseph G.

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74 Agente: Elzaburu M´ arquez, Alberto

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

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DESCRIPCION Esta invenci´on se refiere a un m´etodo para el tratamiento de s´ındromes de abstinencia asociados con dejar de fumar, con preparaciones que contienen nicotina, y a tales preparaciones. La nicotina es el principal alcaloide del tabaco y es el alcaloide m´ as potente en el humo del tabaco. Hay ahora una evidencia importante para considerar el fumado como una forma de drogodependencia, siendo la droga, por supuesto, la nicotina. Las medidas de las concentraciones de nicotina, y su metabolito conitina, en la sangre de los fumadores han demostrado la extensi´on en la que el fumado es una actividad de consumo de drogas. La r´apida absorci´ on a trav´es de los pulmones permite que el fumador adquiera una carga de nicotina similar a una intravenosa despu´es de cada calada inhalada. Al variar la velocidad de las caladas, el volumen de las caladas y la profundidad de la inhalaci´ on, los fumadores regulan su toma de nicotina y tienen literalmente en sus manos el control de las concentraciones de nicotina aportadas a su cerebro. Se ha observado que la nicotina act´ ua como un reforzador primario en los animales y muchos de sus efectos farmacol´ ogicos son potencialmente provechosos. Incluye tolerancias y los fumadores sufren efectos f´ısicos as´ı como subjetivos cuando se retira. La nicotina induce cambios en el n´ umero de receptores colin´ergicos nicot´ınicos y ´este es un posible mecanismo que subyace a la tolerancia. Adem´as de su principal acci´ on directa en sitios receptores colin´ergicos nicot´ınicos, a trav´es de la uni´ on de estos sitios con otros sistemas neurotransmisores, la nicotina tiene efectos indirectos sobre la liberaci´on de la mayor´ıa de los neurotransmisores conocidos. A trav´es de su acci´on sobre el locus ceruleus, tiene un amplio efecto sobre la actividad noradren´ergica en todo el cerebro. Tambi´en activa rutas dopamin´ergicas ascendentes que se cree que est´an implicadas con el tallo cerebral y los sistemas hipot´alamicos de recompensa. Su efecto sobre la actividad dopamin´ergica puede unirse a la menor incidencia de la Enfermedad de Parkinson entre los fumadores de cigarrillos. La nicotina tambi´en estimula las neuronas colin´ergicas en el n´ ucleo basal de Meynert que a su vez se prolongan hacia todas las regiones del c´ortex. Estas y acciones similares sobre las c´elulas nerviosas en el tabique, que se prolongan hacia el hipocampo, pueden estar implicadas en el efecto de la nicotina sobre procesos de la memoria y sugieren que la nicotina puede ser de valor potencial para mejorar el comportamiento en personas con Enfermedad de Alzheimer primaria. La nicotina tambi´en influye en los sistemas seroton´ergicos. Al fumar un cigarrillo, el fumador recibe una descarga inicial de nicotina dentro de la corriente sangu´ınea, que a continuaci´ on disminuye r´ apidamente. La necesidad de fumar se incrementa a medida que el nivel de nicotina contin´ ua cayendo por debajo de un punto dado en el nivel sangu´ıneo, un punto que puede variar con cada fumador. Sin embargo, se ha observado que el nivel m´ınimo normal en el plasma, asociado con el fu2

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mado habitual, es aproximadamente 5-15 ng/ml dentro de una hora despu´es del primer fumado. En el momento de fumar el nivel en el plasma est´a entre 15 ng/ml y 30 ng/ml y la necesidad natural de fumar se suprime de ese modo. Cuando los niveles de nicotina caen hasta un nivel de 15 ng/ml o menos, se requiere la toma de nicotina para suprimir la necesidad de fumar. As´ı, el objetivo de cualquier terapia para dejar de fumar que implica la administraci´on de nicotina ser´ıa el logro r´ apido y el mantenimiento de tales niveles en el plasma. Uno de los procedimientos usados actualmente en la terapia para dejar de fumar usando nicotina es el empleado por una goma de mascar que contiene nicotina, vendida bajo la Marca Comercial NICORETTE. Esta goma contiene una resina de intercambio cati´ onico que contiene 2 o 4 mg de nicotina. La velocidad de liberaci´on de nicotina de esta goma depende de la duraci´ on y el vigor del mascado. Puede haber una variaci´ on considerable en la absorci´on de nicotina de la goma dependiendo de c´ omo masque una persona la goma. Para alcanzar una absorci´ on adecuada de nicotina se requiere un mascado vigoroso. Se ha dado cuenta de que el mascado normal da como resultado que se libera m´as de 90% de nicotina dentro de 20 minutos. As´ı, el sistema requiere la administraci´on frecuente por el fumador en un intento de mantener niveles eficaces en el plasma y as´ı reprimir la necesidad de fumar. Los niveles en el plasma alcanzados por la goma de 2 mg no alcanzan los niveles medidos despu´es de fumar un cigarrillo y, por lo tanto, la goma de 4 mg ser´ıa requerida por el fumador en la mayor´ıa de los casos. Debido a que la absorci´ on bucal es dependiente del pH, se ha incorporado un tamp´ on en la goma en un intento de mantener el entorno bucal a pH constante. Aunque se pretende que este tamp´ on mantenga el pH en la boca a aproximadamente 8,5, no hay datos experimentales en la literatura para soportar esta conclusi´ on. Tal control del pH es de importancia considerable en relaci´ on tanto con la extensi´ on como con la variabilidad de la absorci´on de nicotina dentro de la corriente sangu´ınea desde este punto de administraci´ on. Otra caracter´ıstica de tal administraci´ on oral de nicotina es la susceptibilidad del paciente a los trastornos gastrointestinales. Adem´ as, las escasas calidades de sabor asociadas con la administraci´on oral de nicotina hacen impopular para el paciente tal m´etodo para dejar de fumar y conducen as´ı a una escasa aceptabilidad, incluso hasta el nivel de la reanudaci´ on del fumado de cigarrillos. Un problema principal para mantener niveles terap´euticos continuos y eficaces de nicotina en la corriente sangu´ınea con la goma de nicotina es la imposibilidad de autoadministrar durante el tiempo en el que el paciente est´a durmiendo, conduciendo as´ı a niveles bajos o incluso cero de nicotina por la ma˜ nana y a una vuelta de la necesidad de fumar. Incluso con la administraci´ on inmediata de la goma de nicotina, puede pasar hasta una hora antes de que se alcancen de nuevo niveles eficaces de nicotina en el plasma. Adicionalmente, el modo de administraci´ on de la goma, puesto que implica dosificaci´ on y mas-

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cado frecuentes, es una pr´actica que ampliamente se considera socialmente inaceptable. Generalmente, la goma tendr´ a que mascarse con la misma frecuencia que el patr´ on de fumado de la persona y habitualmente cada hora para alcanzar niveles adecuados de nicotina en el plasma. Con la goma no hay una ayuda para destruir el h´ abito de fumar. Otro aspecto de la administraci´ on oral de nicotina en forma de una goma, es que hay ahora una sugerencia de la posibilidad de contraer c´ancer de boca y garganta, como resultado del mascado frecuente de goma que contiene nicotina, basada en resina. Tambi´en se han observado u ´ lceras bucales en personas que mascan goma de nicotina. Otro avance ha sido la introducci´ on de cigarrillos bajos en nicotina. Sin embargo, de nuevo, con tales cigarrillos bajos en nicotina no hay una destrucci´ on del h´ abito de fumar. En un estudio de Jed E. Rose y otros, presentado en Clin. Pharmacol. Ther., Octubre de 1985, una soluci´ on acuosa al 30% de base de nicotina se aplic´o a piel intacta bajo un parche opaco de polietileno. El prop´ osito del parche era evitar que los sujetos observar´ an cualquier cambio en el color de la piel, tal como rojez. Con tal soluci´on se observaba una liberaci´ on inmediata de nicotina. Sin embargo, el pintado de una soluci´ on de nicotina, seg´ un se describe por Jed E. Rose y otros, no ser´ıa socialmente aceptable. Se sabe que la nicotina muestra un alto grado de absorci´on por la ruta percut´ anea. Un m´etodo para la administraci´ on percut´ anea o transd´ermica de nicotina se conoce de la Memoria Descriptiva de Patente de EE.UU. N◦ 4.597.961. Sin embargo, la nicotina no se ha usado hasta ahora comercialmente por la ruta percut´ anea o transd´ermica en un m´etodo de terapia para dejar de fumar. Diversos dispositivos para la administraci´ on percut´ anea o transd´ermica de nicotina se describen en la Memoria Descriptiva de Patente de EE.UU. N◦ 4.597.961. Sin embargo, estos son claramente dispositivos no comerciales. La Memoria Descriptiva de Patente de EE.UU. N◦ 4.597.961 se refiere a un intervalo de dosis de nicotina de 15 a 25 ng/l o 15 a 25 picogramos/ml. Sin embargo, seg´ un se indica anteriormente, los niveles m´ınimos de nicotina en el plasma est´an en el intervalo 5-15 ng/ml y los niveles en el momento de fumar ascienden hasta 15-30 ng/ml. Los dispositivos transcut´ aneos descritos en la Memoria Descriptiva de Patente de EE.UU. N◦ 4.597.961 tienen un grosor sustancial, a saber 2 cm, y de ah´ı que sean bastante voluminosos. Se indica que el comienzo de la actividad de la nicotina est´a en el intervalos de 1-2 minutos con una duraci´ on de acci´on de 30-45 minutos. De ah´ı que el dispositivo tendr´ıa que aplicarse frecuentemente, por ejemplo, cada hora, e incluso entonces es dudoso si se alcanzar´ıan niveles adecuados de nicotina teniendo en cuenta la dosificaci´on especificada de 15 a 25 ng/l. Un objetivo de la presente invenci´ on es proporcionar un m´etodo para administrar nicotina en una terapia para dejar de fumar, que con una sola aplicaci´on diaria reproduce los niveles de nicotina en el plasma observados en fumadores ha-

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bituales de una manera que disminuye o erradica la dependencia de la nicotina en seres humanos, conduciendo as´ı concomitantemente a una erradicaci´on del peligro y los efectos sanitarios y sociales indeseables de fumar. Tambi´en es un objetivo de la invenci´on proporcionar un m´etodo y una preparaci´ on que ayudar´ an a destruir el h´ abito de fumar. De acuerdo con la invenci´ on se proporciona una preparaci´ on para la administraci´on percut´ anea de nicotina una vez al d´ıa, que comprende nicotina distribuida uniformemente en un medio s´olido, semi-s´olido o mucilaginoso que puede ponerse en contacto ´ıntimo con la piel, form´ andose dicho medio s´olido, semi-s´olido o mucilaginoso al a˜ nadir una cantidad dada de nicotina a una soluci´on de un agente solidificante o formador de gel o una de sus mezclas en un disolvente adecuado o una mezcla de disolventes adecuada y mezclar o calentar la mezcla obtenida de ese modo a fin de formar dicho medio s´ olido, semi-s´olido o mucilaginoso, siendo eficaz dicho medio, adem´as, para permitir la liberaci´on controlada de nicotina a la piel y conteniendo una cantidad de nicotina suficiente para alcanzar una concentraci´ on de nicotina en el plasma por encima de 2 ng/ml dentro de una hora despu´es de la administraci´on y para mantener tal concentraci´ on de nicotina en el plasma entre 5 y 30 ng/ml durante un per´ıodo de 1 a 24 horas. La invenci´on proporciona, adem´ as, un dispositivo para la administraci´ on de nicotina una vez al d´ıa, que comprende nicotina distribuida uniformemente en un medio s´olido, semi-s´olido o mucilaginoso que puede ponerse en contacto ´ıntimo con la piel, siendo eficaz dicho medio para permitir la liberaci´ on controlada de nicotina a la piel y conteniendo una cantidad de nicotina suficiente para alcanzar una concentraci´ on de nicotina en el plasma por encima de 2 ng/ml dentro de una hora despu´es de la administraci´on y para mantener tal concentraci´on de nicotina en el plasma entre 5 y 30 ng/ml durante un per´ıodo de 1 a 24 horas. El t´ermino agente solidificante, seg´ un se usa aqu´ı, tambi´en abarca agentes espesantes, endurecedores, de fraguado, de suspensi´ on, o similares. Materiales adecuados para usar como el agente solidificante o formador de gel de acuerdo con la invenci´on incluyen, por ejemplo, extractos de plantas, aceites vegetales, gomas, polisac´aridos sint´eticos o naturales, polip´eptidos, alginatos, hidrocarburos, pol´ımeros sint´eticos, minerales y compuestos de silicio, y sus mezclas. Extractos de plantas adecuados incluyen agar, ispaghula, psyllium, cidonia y ceratonia o una de sus mezclas. Un aceite vegetal adecuado es aceite de ricino hidrogenado. Ejemplos de gomas adecuadas incluyen goma de guar, goma ar´ abiga, goma gatti, goma karaya y goma de tragacanto o una de sus mezclas. Polisac´aridos sint´eticos y naturales adecuados incluyen alquilcelulosas, hidroxialquilcelulosas, ´eteres celul´osicos, ´esteres celul´osicos, nitrocelulosas, dextrina, agar, carragenano, pectina, furcelarano y almid´on o derivados de almid´on, y sus mezclas. Un ejemplo de un derivado de almid´ on preferido es glicolato de almid´ on s´odico. Poli3

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sac´aridos especialmente preferidos incluyen agar y carragenano. Polip´eptidos adecuados incluyen ze´ına, gelatina, col´ ageno y poligelina o una de sus mezclas. Alginatos adecuados incluyen a´cido alg´ınico, alginato de propilenglicol y alginato s´ odico, o una de sus mezclas. Hidrocarburos preferidos incluyen parafina blanda y parafina dura, especialmente vaselina blanca. Un pol´ımero sint´etico especialmente preferido es un pol´ımero carboxivin´ılico comercializado bajo la Marca Comercial CARBOMER. Minerales adecuados incluyen bentonita, hectorita, silicato de aluminio y magnesio y silicato de magnesio, o una de sus mezclas. Compuestos adecuados basados en silicio incluyen di´ oxido de silicio coloidal, siliconas, polisiloxanos y geles de s´ılice, o una de sus mezclas. El t´ermino “agar” se usa a lo largo de la Memoria Descriptiva y es sin´ onimo o de “agar-agar”. El disolvente usado es preferiblemente agua. Sin embargo, el disolvente usado tambi´en puede ser adecuadamente un alcohol, tal como etanol o alcohol estear´ılico, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol o una silicona, o una de sus mezclas, incluyendo una mezcla con agua. La preparaci´ on, cuando est´ a en la forma de un s´olido o semi - s´ olido, tiene preferiblemente una superficie espec´ıfica en el intervalo de 2 a 15 cm2 , m´as especialmente 5 a 10 cm2 . El grosor de la preparaci´on est´ a en el intervalo 0 ,5 a 3 mm, m´as especialmente en el intervalo 1 a 2 mm. La preparaci´ on de acuerdo con la invenci´ on contiene preferiblemente de 5 a 100 mg de nicotina o m´ as especialmente 10 a 50 mg de nicotina. La preparaci´ on de acuerdo con la invenci´ on tambi´en puede incluir un agente antimicrobiano o un conservante. Agentes antimicrobianos / conservantes adecuados incluyen cloruro de benzalconio, cetrimida (bromuro de cetiltrimetilamonio), a´cido benzoico, alcohol benc´ılico, Parabens (Marca Comercial para los ´esteres met´ılico, et´ılico, prop´ılico y but´ılico de ´acido para - hidroxibenzoico), clorhexidina, clorobutanol, acetato, borato y nitrato fenilmerc´ urico, sorbato pot´ asico, benzoato s´ odico, a´cido s´ orbico y tiomersal (mercuritiosalicilato), o una de sus mezclas. La preparaci´ on de acuerdo con la invenci´ on tambi´en pueda incluir un antioxidante. Antioxidantes preferidos incluyen metabisulfito s´ odico, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado, o una sus mezclas. La preparaci´ on de acuerdo con la invenci´ on tambi´en puede incluir un agente para el control del pH. Agentes para el control del pH preferidos incluyen a´cido c´ıtrico y citrato s´odico. La preparaci´ on de acuerdo con la invenci´ on tambi´en puede incluir un plastificante. Plastificantes adecuados incluyen ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo y citrato de tributilo, o una de sus mezclas. La preparaci´ on de acuerdo con la invenci´ on tambi´en puede incluir un tensioactivo. Tensioactivos adecuados incluyen laurilsulfato s´ odico, monoestearato de dietilenglicol, monoestearato de

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propilenglicol, polietilenglicoles como el vendido bajo la Marca Comercial MACROGOL, polisorbatos y poli(alcohol vin´ılico), o una de sus mezclas. La preparaci´ on de acuerdo con la invenci´ on tambi´en puede incluir un mejorador de la penetraci´on. Mejoradores de la penetraci´ on adecuados incluyen dimetilsulf´ oxido, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, 2-pirrolidona, N-metil-2pirrolidona y 1-dodecilazaciclo-heptan-2-ona, o una sus mezclas. La preparaci´ on de acuerdo con la invenci´ on tambi´en puede incluir un humectante. Un humectante particularmente preferido es el glicerol para usar en un entorno de alta humedad. Seg´ un se indica anteriormente, el glicerol tambi´en puede usarse como un disolvente para formar la preparaci´on de acuerdo con la invenci´ on y cuando se usa como tal conferir´a propiedades humectantes a la preparaci´ on. Adem´as, la preparaci´ on de acuerdo con la invenci´on tambi´en puede incluir un anest´esico local. Anest´esicos locales adecuados incluyen lidoca´ına, benzoca´ına, lignoca´ına, metoca´ına, aminobenzoato de butilo y proca´ına, o una de sus mezclas. La preparaci´ on incluir´ a un anest´esico local principalmente para suprimir la habitaci´ on en su sitio de aplicaci´on. Adicionalmente, la preparaci´ on de acuerdo con la invenci´on puede incluir un rubefaciente. Rubefacientes particularmente preferidos incluyen canfor y mentol, o una de sus mezclas, y otros vasodilatadores perif´ericos que act´ uan localmente. La preparaci´ on de acuerdo con la invenci´ on se aplica preferiblemente a la superficie flexora del antebrazo, incluyendo la mu˜ neca, y tambi´en al tobillo. Tales sitios de aplicaci´on muestran la mayor constancia de individuo a individuo en t´erminos de absorci´on de nicotina en relaci´ on a otros sitios para la administraci´ on, debido o a la cantidad de tejido en tales sitios. Los vasos sangu´ıneos se encuentran cercanos a la superficie de la piel en tales sitios, lo que facilita la captaci´on de nicotina hacia la circulaci´on sist´emica. Durante el contacto de la preparaci´ on de acuerdo con la invenci´on con la piel, la nicotina empieza a migrar r´ apidamente desde la preparaci´on hacia la superficie de contacto h´ umeda en el punto de contacto y a continuaci´ on a trav´es de la piel y hacia dentro de la corriente sangu´ınea. La velocidad y la extensi´on de esta absorci´ on percut´ anea depende de varios factores, incluyendo: a) La cantidad de nicotina en la preparaci´ on. b) La superficie espec´ıfica de la preparaci´ on.

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Como es la propia piel la que forma la barrera que controla la velocidad y no la forma de dosificaci´on que comprende la preparaci´ on, el efecto de la carga de nicotina s´ olo se observar´ a en t´erminos de niveles de nicotina sist´emicos por debajo de un nivel de carga umbral. Por debajo de este umbral la cantidad de nicotina en la forma de dosificaci´ on es el factor que determina el gradiente de concentraci´ on que a su

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vez controla la velocidad de absorci´on. Por encima de este umbral incrementar la carga de droga no tiene un efecto sobre la absorci´on ya que se satura la capacidad de la piel para absorber nicotina. Sin embargo, tal carga de droga s´ı tiene el efecto de prolongar la duraci´ on de aporte de droga al proporcionar un dep´ osito de droga m´ as grande. Para incrementar la extensi´on de la absorci´ on por encima del umbral, es necesario incrementar el ´area de absorci´ on al incrementar la superficie espec´ıfica de la forma de dosificaci´on de modo que un a´rea mayor de la piel est´e en contacto con la nicotina. El efecto de cambiar la superficie espec´ıfica, por ejemplo a 4, 6, 8 y 12 cm2 , puede observarse posteriormente aqu´ı en los Ejemplos. La preparaci´ on de acuerdo con la invenci´ on puede presentarse en un n´ umero de dispositivos y formas de dosificaci´ on para la administraci´on percut´ anea de nicotina. Estos dispositivos y formas de dosificaci´on pueden contener una capa impermeable de nicotina a fin de provocar la administraci´on unidireccional de nicotina a trav´es de la piel desde la superficie de la preparaci´ on en el dispositivo o la forma de dosificaci´ on expuestos hacia la piel. Tales dispositivos y formas de dosificaci´on incluyen, pero no se limitan a, un dispositivo conocido bajo el nombre PANODERM y que es la materia del documento EP-A-0 117 027, un dispositivo conocido bajo el nombre comercial DERMAFLEX y que es la materia del documento EP-B-0 113 562, parches, vendajes y emplastos autoadhesivos, cremas, geles, gelatinas, pomadas y pastas. La preparaci´ on de acuerdo con la invenci´ on puede adaptarse para la recepci´ on en un recept´aculo de un dispositivo que puede mantenerse en contacto con la piel. Medios para asegurar los parches trasd´ermicos al cuerpo incluyen, aparte de medios adhesivos, abrazaderas, brazaletes y dispositivos aseguradores similares. La presente invenci´on tambi´en se dise˜ na para proporcionar, a trav´es de la administraci´on percut´ anea por medio de dichos dispositivos y formas de dosificaci´ on, un m´etodo altamente aceptable cosm´eticamente y est´eticamente para administrar f´ acilmente y discretamente nicotina para ayudar al fumador a vencer el h´ abito de fumar. Con la presente invenci´on, es posible fijar uno de dichos dispositivos o formas de dosificaci´ on a la piel, a fin de proporcionar una absorci´ on constante de nicotina a trav´es de la piel directamente hacia dentro de la corriente sangu´ınea, manteniendo niveles regulares de nicotina en la sangre. Por lo tanto, se elimina la necesidad de fumar un cigarrillo para obtener nicotina, eliminando de ese modo la ingesti´ on de humo y alquitr´ an y destruyendo as´ı el h´ abito de fumar. El hecho de que esto pueda alcanzarse con un dispositivo o una forma de dosificaci´ on que se administra s´ olo una vez cada 24 horas proporciona una ayuda adicional para la terapia para dejar de fumar ya que ayuda al fumador a vencer la dependencia psicol´ogica asociada con el h´abito de fumar con una base frecuente. Los productos disponibles comercialmente, tales como goma que contiene nicotina, necesitar´an administrarse con una base frecuente,

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(pr´acticamente cada hora), en el transcurso de un d´ıa cualquiera. Esto es una sustituci´ on directa de un r´egimen de fumado similar y aunque, hasta un cierto grado, la goma proporciona niveles de sustituci´on de nicotina en el plasma, tambi´en sirve para mantener el h´ abito de la administraci´ on frecuente, lo que puede conducir a una dependencia psicol´ogica de la goma, haciendo as´ı a´ un m´ as dif´ıcil para el fumador vencer los efectos de dependencia farmacol´ ogica y psicol´ ogica de la nicotina. La presente invenci´on lucha as´ı contra los par´ ametros de dependencia tanto fisiol´ ogica como psicol´ogica asociados con el fumado. Al emplear una sucesi´ on de concentraciones menores de nicotina durante varias semanas o meses, el nivel de nicotina en la sangre se disminuye gradualmente, reduci´endose as´ı la dependencia de la nicotina. Como la piel es la membrana que controla la velocidad en la absorci´on de nicotina, tambi´en es posible, de acuerdo con la invenci´on, variar la concentraci´on de nicotina en dichos dispositivos y formas que dosificaci´ on, y, adem´ as, al variar la superficie espec´ıfica de la porci´on que contiene nicotina de dichos dispositivos y formas de dosificaci´on directamente en contacto con la piel, ajustar la extensi´on de la absorci´ on de la nicotina y de ese modo los niveles sangu´ıneos m´ımicos asociados virtualmente con cualquier nivel de nicotina y alcanzar tales niveles durante un per´ıodo de 24 horas con una sola administraci´ on. Esto permite que el fumador calibre eficazmente la dosificaci´on en l´ınea con la extensi´on del h´ abito y/o la necesidad de fumar. En algunos individuos, a puede ser deseable retirar el dispositivo o la forma de dosificaci´ on que est´ a fijado a la piel, por la noche antes de irse a dormir, y en estos casos, se alcanzan niveles m´ınimos matinales apreciables de nicotina en el plasma, en el intervalo de 5 a 12 ng/ml. Esta capacidad para retener niveles de nicotina residuales en el plasma durante 8-10 horas despu´es de que se haya retirado el dispositivo o la forma de dosificaci´on del contacto con la piel es otra caracter´ıstica u ´ nica de la presente invenci´ on. En ciertos casos, tales como: cuando el fumador est´ a aplicando la preparaci´ on de acuerdo con la invenci´on en dicho dispositivo o forma de dosificaci´on por primera vez, o cuando el individuo est´ a aplicando otra dosis despu´es de haber separado la previa algunas horas previamente, o cuando un individuo que tiene un requerimiento de nicotina particularmente alto est´ a reemplazando la dosis existente, puede requerirse una “descarga” inicial o dosis iniciadora de nicotina para alcanzar r´ apidos niveles eficaces en el plasma para poner fin al deseo de nicotina o a la necesidad de fumar. Esto puede suministrarse aplicando un dispositivo o una forma de dosificaci´ on en el que se incluye una cantidad de nicotina en una capa de adhesivo que se usada para fijar dicho dispositivo o forma de dosificaci´ on a la piel. Tal dosis iniciadora de nicotina puede incluirse en una capa de material adhesivo que define la superficie de la preparaci´ on que entra en contacto con la piel, capa que es libremente permeable a la nicotina contenida en el medio de agar s´ olido, semi-s´olido o mucilaginoso de dicha preparaci´ on. Alternativamente, la dosis iniciadora de nicotina puede incluirse en una capa 5

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perif´erica de adhesivo que define parte de la superficie de la preparaci´on que entra en contacto con la piel. La invenci´on tambi´en proporciona el uso de nicotina para la fabricaci´ on de un medicamento para usar en la administraci´ on percut´ anea de nicotina una vez al d´ıa en un m´etodo para el tratamiento de s´ındromes de abstinencia asociados con dejar de fumar, y en el que la nicotina se administra en una cantidad suficiente para mantener niveles de nicotina en el plasma sustancialmente equivalentes a los niveles m´ınimos en el plasma que resultan del fumado intermitente. Preferiblemente, la cantidad de nicotina administrada es suficiente para alcanzar una concentraci´on de nicotina en el plasma por encima de 2 ng/ml, m´ as especialmente de 5 ng/ml, en menos dentro de una hora despu´es de la administraci´ on. Adem´as, la cantidad de nicotina administrada es preferiblemente suficiente para alcanzar una concentraci´on de nicotina en el plasma en el intervalo de 5 a 30 ng/ml durante un per´ıodo de 1 a 24 horas. Por otra parte, preferiblemente, la cantidad de nicotina administrada se disminuye progresivamente durante un per´ıodo de tiempo, de modo que el nivel de nicotina en el plasma se disminuye gradualmente, reduci´endose de ese modo la dependencia de la nicotina. La invenci´on tambi´en proporciona el uso de nicotina para la fabricaci´ on de un medicamento para usar en la administraci´ on percut´ anea de nicotina una vez al d´ıa en un m´etodo para combatir la dependencia psicol´ ogica que se produce a trav´es del fumador frecuente, y en el que la nicotina se administra en una cantidad suficiente para mantener niveles de nicotina en el plasma sustancialmente equivalentes a los niveles m´ınimos en el plasma resultantes del fumado intermitente. Preferiblemente, la cantidad de nicotina administrada es suficiente para alcanzar una concentraci´on de nicotina en el plasma por encima de 2 ng/ml, m´ as especialmente de 5 ng/ml, dentro de una hora despu´es de la administraci´ on. Adem´as, la cantidad de nicotina administrada es preferiblemente suficiente para alcanzar una concentraci´on de nicotina en el plasma en el intervalo de 5 a 30 ng/ml durante un per´ıodo de 1 a 24 horas. Por otra parte, preferiblemente, la cantidad de nicotina administrada se disminuye progresivamente durante un per´ıodo de tiempo, de modo que el nivel de nicotina en el plasma se disminuye gradualmente, reduci´endose de ese modo la dependencia de la nicotina. Para formar la preparaci´ on de acuerdo con la invenci´on, el agente espesante, endurecedor, de fraguado, de gelificaci´on, de suspensi´ on o solidificante, o una mezcla de tales agentes, se a˜ nade al(a los) disolvente(s) a una concentraci´ on que dar´ a como resultado una masa adecuadamente mucilaginosa, semi-s´olida o s´ olida. La mezcla se mezcla y/o se calienta, dependiendo del agente usado, a fin de producir un medio uniforme. La nicotina se a˜ nade para producir una concentraci´ on adecuadamente en el intervalo 0,5% a 25%, y preferiblemente en el intervalo 1% a 10%. Cualesquiera otros ingredientes inactivos e ingredientes adicio6

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nales como los especificados anteriormente aqu´ı se a˜ naden ahora y toda la mezcla se mezcla hasta la uniformidad. Esta mezcla se usa ahora para formar la forma de dosificaci´ on final que puede ser cualquiera de las siguientes: a) un disco o parche s´ olido o semi-s´olido formado al moldear, cortar, troquelar o trocear la mezcla.

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La forma de dosificaci´ on puede ahora incorporarse en cualquier dispositivo adecuado para la uni´ on a la piel, seg´ un se indica anteriormente. La invenci´on se ilustrar´a adicionalmente mediante los siguientes Ejemplos. Ejemplo 1 A 20 g de agua se a˜ nadieron 0,5 g de carragenano. Esta mezcla se calent´o hasta ebullici´on y a continuaci´on se dej´o enfriar gradualmente. Mientras estaba todav´ıa en su estado l´ıquido, se a˜ nadieron 1,04 g de nicotina y la mezcla se agit´ o para asegurar la uniformidad. La mezcla l´ıquida se verti´o a continuaci´ on sobre varias placas de vidrio de 20 cm x 20 cm equipadas con divisores de TEFLON (TEFLON es una Marca Comercial) de aproximadamente 0,75 mm de altura. Una segunda placa de vidrio similar se coloc´o sobre el l´ıquido soportado por los divisores de TEFLON. Se dej´ o que el l´ıquido se enfriara hasta temperatura ambiente y se solidific´ o en una l´ amina de grosor uniforme (aproximadamente 0,75 mm). La l´amina se cort´o a continuaci´ on en parches cuadrados de 2 cm x 2 cm, que pesaba cada uno aproximadamente 0,3 g, con una superficie espec´ıfica de 4 cm2 m y que conten´ıa cada uno 15 mg de nicotina. Los parches se envolvieron en papel de aluminio para evitar la deshidrataci´ on. Los estudios in vivo establecieron que los niveles de nicotina en el plasma durante un per´ıodo de 24 horas despu´es de la aplicaci´on de un solo parche preparado de acuerdo con el Ejemplo anterior variaban de aproximadamente 7 ng/ml a aproximadamente 15 ng/ml. Ejemplo 2 Se prepararon parches como para el Ejemplo 1, excepto que se a˜ nadieron 0,693 g de nicotina a la mezcla de agua/carragenano y la l´amina se cort´o en discos circulares (0,75 mm de grosor) de 3,2 cm de di´ ametro, que pesaba cada uno aproximadamente 0,6 g, con una superficie espec´ıfica de 8 cm2 y que conten´ıa cada uno 20 mg de nicotina. Los niveles de nicotina en el plasma para el disco preparado anteriormente variaban de aproximadamente 12 ng/ml a aproximadamente 24 ng/ml durante un per´ıodo de 24 horas. Ejemplo 3 A 50 g de Silicone Gel (Dow Corning Q7-2218) Parte A se a˜ nadieron 25 g de una soluci´ on al 20%

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de nicotina en agua, 5 g de canfor, 2,5 g de dimetilsulf´ oxido y 2,5 g de glicerol. Los ingredientes se mezclaron hasta la uniformidad. 65 g de Silicone Gel (Dow Corning Q7-2218) Parte B se a˜ nadieron a continuaci´ on y la mezcla se agit´o adicionalmente para asegurar la uniformidad. La mezcla se cur´ o durante la noche para asegurar una formaci´ on de gel apropiada. Porciones de 0,6 g del gel, equivalentes a 20 mg de nicotina, se pesaron en un dispositivo circular preconformado, vendido bajo la Marca Comercial PANODERM, de un di´ ametro interno de 3,2 cm que da una superficie espec´ıfica de 8 cm2 . Los niveles de nicotina en el plasma para el Ejemplo anterior variaban de aproximadamente 12 ng/ml a aproximadamente 22 ng/ml durante un per´ıodo de 24 horas. Ejemplo 4 A 100 g de agua se a˜ nadieron 10 g de gelatina en polvo y 10 g de dextrina. La mezcla se calent´o hasta ebullici´ on. Mientras se mezclaban, tambi´en se a˜ nadi´ o lo siguiente, 0,01 g de cloruro de benzalconio, 0,1 g de metabisulfito s´ odico, 4,8 g de nicotina. El l´ıquido caliente se verti´o en placas de vivi´o como las descritas en el Ejemplo 1. Despu´es del fraguado el gel se cort´ o en discos de 0,95 mm de grosor y 3,2 cm de di´ametro, que pesaba cada uno 0,65 g, con una superficie espec´ıfica de 8 cm2 y que conten´ıa cada uno 25 mg de nicotina. Los discos preparados anteriormente daban niveles de nicotina en el plasma que variaban de aproximadamente 15 ng/ml a aproximadamente 25 ng/ml durante 24 horas. Ejemplo 5 Se elabor´ o un producto como para el Ejemplo 1 con 0,05 g de metilparab´en a˜ nadidos a la mezcla caliente de agua/carragenano. Ejemplo 6 50 g de alcohol estear´ılico y 50 g de vaselina blanca se fundieron al calentar hasta 75◦ C. 0,05 g de metilparab´en, 0,3 g de propilparab´en, 2 g de laurilsulfato s´ odico, 24 g de propilenglicol y 8 g de nicotina se disolvieron en 84 g de agua. La sonadi´ oa luci´on acuosa se calent´o hasta 75◦ C y se a˜ la mezcla fundida de alcohol estear´ılico/vaselina blanca. Se dej´ o que la mezcla entera se enfriara con agitaci´on constante y se solidific´ o hasta una crema uniforme. Porciones de 0,5 g de la crema, equivalentes a 20 g de nicotina, se pesaron en dispositivos circulares de aporte transd´ermico vendidos bajo la Marca Comercial PANODERM, de 2,75 cm de di´ametro interno que dan una superficie espec´ıfica de 6 cm2 . Los niveles de nicotina en el plasma para esta crema variaban de aproximadamente 21 ng/ml a aproximadamente 33 ng/ml durante 24 horas. Ejemplo 7 Se elabor´ o un producto como para el Ejemplo 1, excepto que se a˜ nadieron 1,4 g de nicotina a la mezcla de agua/carragenano y el parche se cort´o en parches rectangulares que med´ıan 3 x 4 cm, que pesaba cada uno 0,9 g con una superficie espec´ıfica de 12 cm2 . Los niveles de nicotina en el plasma para este parche variaban de aproximadamente 8 ng/ml a aproximadamente 16 ng/ml durante 24 horas.

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Ejemplo 8 A 20 g de agua se a˜ nadieron 0,8 g de agar. Esta mezcla se calent´o y se dej´ o enfriar gradualmente, mientras estaba todav´ıa en su estado l´ıquido se a˜ nadieron 0,6664 ml de nicotina y la mezcla se agit´o para asegurar la uniformidad. La mezcla l´ıquida se verti´ o a continuaci´on en varias placas de vidrio de 20 cm x 20 cm equipadas con divisores de TEFLON (TEFLON es una Marca Comercial) de aproximadamente 1,31 mm de altura. Una segunda placa de vidrio similar se coloc´o sobre el l´ıquido soportado por los divisores de TEFLON. Se dej´ o que el l´ıquido se enfriara hasta temperatura ambiente y se solidific´ o como una l´ amina de grosor uniforme (aproximadamente 1,31 mm de grosor). La l´amina se cort´o a continuaci´ on en discos, que pensaba cada uno aproximadamente 0,76 g con una superficie espec´ıfica de 5,3 cm2 y que conten´ıa cada uno 25 mg de nicotina. Los parches se envolvieron en papel de aluminio para evitar la deshidrataci´ on. Durante un per´ıodo de 24 horas, el disco preparado anteriormente produc´ıa niveles de nicotina en el plasma que variaban de aproximadamente 8 ng/ml a aproximadamente 26 ng/ml. Ejemplo 9 A 20 g de agua se a˜ nadieron 0,8 g de agar. Esta mezcla se calent´o y se dej´ o enfriar gradualmente, mientras estaba todav´ıa en su estado l´ıquido se a˜ nadieron 0,6664 ml de nicotina y el l´ıquido se agit´o para asegurar la uniformidad. La mezcla, mientras estaba todav´ıa en estado l´ıquido, se verti´o a continuaci´ on en una matriz de aluminio, revestida, conformada, que daba como resultado un disco de gel de 1,31 mm de grosor y una superficie espec´ıfica de 5,3 cm2 despu´es de la solidificaci´on, y bordeado alrededor de la circunferencia por 1 cm de papel de aluminio. El disco as´ı preparado se sell´ o a continuaci´ on mediante un sello circular de papel met´ alico revestido, bordeado por 1 cm de adhesivo. Al retirar el sell´o el disco se adher´ıa selectivamente al lado adhesivo del dispositivo, y la matriz de aluminio en la que se formaba el disco se descartaba. El dispositivo as´ı preparado proporciona una excelente contacto con la piel durante el uso. Ejemplo 10 A 20 g de mezcla 15:15 (p/p) de agua y glicerol se a˜ nadieron 0,8 g de agar. Esta mezcla se calent´o y se dej´ o enfriar gradualmente. Mientras estaba todav´ıa en su forma l´ıquida se a˜ nadieron 0,6664 ml de nicotina y el l´ıquido se agit´o para asegurar la uniformidad. La mezcla, mientras estaba todav´ıa en estado l´ıquido, se verti´o en una matriz de aluminio, revestida, conformada, que daba como resultado un disco de gel de 1,31 mm de grosor y una superficie espec´ıfica de 5,3 cm2 durante la solidificaci´on, y bordeado alrededor de la circunferencia por 1 cm de papel de aluminio. El disco as´ı preparado se sell´ o a continuaci´ on mediante un sello circular de papel met´ alico, revestido, bordeado por 1 cm de adhesivo. Al retirar el sell´o el disco se adher´ıa selectivamente al lado adhesivo del dispositivo y la matriz de aluminio en la que se formaba el disco se descartaba. El dispositivo as´ı preparado proporciona un excelente contacto con

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la piel durante el uso y produce niveles de nicotina en el plasma que var´ıan de aproximadamente 11 ng/ml a aproximadamente 34 ng/ml durante 24 horas. Ejemplo 11 A 20 g de mezcla 90:10 (p/p) de agua:etanol se a˜ nadieron 0,8 g de agar. Esta mezcla se calent´o y se dejo enfriar gradualmente, mientras estaba todav´ıa en su forma l´ıquida se a˜ nadieron 0,6664 ml de nicotina y la mezcla se agit´o para asegurar la uniformidad. La mezcla, mientras estaba todav´ıa en estado l´ıquido, se verti´o en una matriz de aluminio, revestida, conformada, que daba como resultado un disco de gel de 1,31 mm de grosor y una superficie espec´ıfica de 5,3 cm2 durante la solidificaci´on, y bordeado alrededor de la circunferencia por 1 cm de papel de aluminio. El disco as´ı preparado se sell´ o a continuaci´ on mediante un sello circular de papel met´ alico, revestido, bordeado por 1 cm de adhesivo. Al retirar el sello el disco se adher´ıa selectivamente al lado adhesivo del dispositivo y la matriz de aluminio en la que se formaba el disco se descartaba. El dispositivo as´ı preparado proporciona una excelente contacto con la piel durante el uso. Ejemplo 12 Se prepar´ o un dispositivo como en el Ejemplo 9 con 0,05 g de metilparab´en a˜ nadidos a la mezcla caliente de agua:agar. Ejemplo 13 Se prepar´ o un dispositivo como en el Ejemplo 10 con una mezcla 15:5 (p/p) de agua:PEG (polietilenglicol) 400 en lugar de agua y glicerol. Ejemplo 14 Se prepar´ o un dispositivo como en el Ejemplo 9, que ten´ıa una concentraci´ on de nicotina de 25 mg/g con una superficie espec´ıfica de 7,64 cm2 y un grosor de 1,31 mm. Ejemplo 15 500 g de agua se calentaron hasta ebullici´on. 25 g de carragenano se a˜ nadieron y la mezcla se hirvi´o durante aproximadamente 5-10 minutos. La soluci´on se dej´ o enfriar hasta entre 50 y 60◦ C. Se a˜ nadieron 33 g de nicotina y se dej´ o que se disolvieran. La soluci´on se diluy´o hasta 1.000 g con agua. La mezcla, mientras todav´ıa estaba en su estado l´ıquido, se verti´o (0,9091 g) en una matriz de aluminio, revestida, conformada. El disco solidificado resultante ten´ıa un grosor de 1,30 mm, una superficie espec´ıfica de 7,0 cm2 y conten´ıa 30 mg de nicotina. El disco formado se sell´ o mediante un c´ırculo de aluminio revestido con una

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membrana impermeable y una capa de gelatina. Al retirar el sello, el disco se adher´ıa selectivamente al lado de gelatina del sello de aluminio. Se us´ o cinta adhesiva para asegurar el disco a la piel. El disco as´ı preparado produce niveles de nicotina en el plasma que var´ıan de aproximadamente 3 ng/ml a aproximadamente 16 ng/ml durante un per´ıodo de 24 horas. Estudios In Vivo Todos los estudios in vivo precedentes se realizaron en voluntarios sanos que fumaban habitualmente, que se hab´ıan abstenido de fumar durante 36 horas antes del estudio y durante el propio estudio. El sitio de estudio era un entorno en el que no se fumaba que estaba libre de nicotina. No se permiti´ o que los sujetos consumieran t´e, caf´e o Cola durante el estudio. El n´ umero medio de voluntarios para los diversos estudios era seis. Los ex´amenes f´ısicos y el electrocardiograma (ECG) anteriores al estudio eran normales y la hematolog´ıa, la bioqu´ımica sangu´ınea y el an´ alisis de la orina anteriores y posteriores al estudio tambi´en eran normales en todos los sujetos. Se obtuvieron muestras de sangre (10 ml) a las 0 horas inmediatamente antes de que la forma de dosificaci´ on se aplicar´a sobre la piel y en momentos espec´ıficos posteriormente. El plasma se obtuvo mediante centrifugaci´on de las muestras de sangre a 2◦ C y los niveles de nicotina en el plasma se midieron mediante un m´etodo o de cromatograf´ıa de gases capilar. Los Ejemplos probados anteriormente demuestran niveles de nicotina en el plasma que simulan los obtenidos con el fumado habitual. Los discos preparados de acuerdo con el Ejemplo 15 fueron evaluados en un estudio de la velocidad para dejar de fumar. Cuando se comparaba con sujetos que recibir´ an parches de placebo, la aplicaci´on de los parches que conten´ıan nicotina daba como resultado una reducci´on positiva en el fumado de cigarrillos. Es una caracter´ıstica u ´ nica de la presente invenci´on que el desarrollo y la evaluaci´ on del comportamiento in vivo del sistema o los sistemas se base u ´ nicamente en estudios en voluntarios humanos. Esto contrasta con el uso de modelos animales empleados com´ unmente por otros investigadores en el ´area del aporte transd´ermico de drogas, particularmente en vista de las marcadas diferencias en la absorci´on d´ermica y transd´ermica y las caracter´ısticas farmacocin´eticas entre modelos de seres humanos y animales.

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REIVINDICACIONES 1. Una preparaci´on para la administraci´on percut´ anea de nicotina una vez al d´ıa, que comprende nicotina uniformemente distribuida en un medio s´olido, semi-s´olido o mucilaginoso que puede ponerse en contacto ´ıntimo con la piel, form´ andose dicho medio s´ olido, semi-s´olido o mucilaginoso al a˜ nadir una cantidad dada de nicotina a una soluci´ on de un agente solidificante o formador de gel o una de sus mezclas en un disolvente adecuado o una mezcla de disolventes adecuada, y mezclar o calentar la mezcla obtenida de ese modo a fin de formar dicho medio s´ olido, semi-s´olido o mucilaginoso, siendo eficaz dicho medio, adem´ as, para permitir la liberaci´ on controlada de nicotina a la piel, y conteniendo una cantidad de nicotina suficiente para alcanzar una concentraci´ on de nicotina en el plasma por encima de 2 ng/ml dentro de 1 hora despu´es de la administraci´ on y para mantener tal concentraci´ on de nicotina en el plasma entre 5 y 30 ng/ml durante un per´ıodo de 1 a 24 horas. 2. Una preparaci´on de acuerdo con la reivindicaci´on 1, caracterizada porque el disolvente usado se selecciona de agua, un alcohol tal como etanol o alcohol estear´ılico, glicerol, etilenglicol, propilenglicol, una silicona, o una de sus mezclas. 3. Una preparaci´on de acuerdo con la reivindicaci´on 1 o 2, caracterizada porque est´ a en la forma de un s´ olido o semi-s´olido y tiene una suas perficie espec´ıfica en el intervalo 2 a 15 cm2 , m´ especialmente 5 a 10 cm2 , y un grosor en el intervalo 0,5 a 3 mm, m´ as especialmente 1 a 2 mm. 4. Una preparaci´on de acuerdo con la reivindicaci´on 1 o 2, caracterizada porque est´ a en la forma de una crema, un gel, una gelatina, un muc´ılago, una pomada o una pasta. 5. Una preparaci´on de acuerdo con cualquier reivindicaci´on precedente, caracterizada porque el agente solidificante o formador de gel se selecciona de extractos de plantas, aceites vegetales, gomas, polisac´aridos sint´eticos o naturales, polip´eptidos, alginatos, hidrocarburos, pol´ımeros sint´eticos, minerales y compuestos de silicio, o una de sus mezclas. 6. Una preparaci´on de acuerdo con la reivindicaci´on 5, caracterizada porque el agente solidificante o formador de gel es agar o carragenano, o una de sus mezclas. 7. Una preparaci´on de acuerdo con cualquier reivindicaci´on precedente, caracterizada porque contiene de 5 a 100 mg, m´as especialmente de 10 a 50 mg de nicotina. 8. Una preparaci´on de acuerdo con cualquier reivindicaci´on precedente, caracterizada porque contiene adicionalmente uno o m´as componentes seleccionados de un agente antimicrobiano o un conservante, un antioxidante, un agente de control del pH, un plastificante, un tensioactivo, un mejorador de la penetraci´ on, un humectante, un anest´esico local o un rubefaciente, o una de sus mezclas. 9. Una preparaci´on de acuerdo con cualquier reivindicaci´on precedente, caracterizada porque incluye una dosis iniciadora de nicotina a) en una capa de material adhesivo que define la superficie de la preparaci´on que entra en contacto con

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la piel, capa que es libremente permeable a la nicotina contenida en el medio s´olido, semi-s´olido o mucilaginoso, o b) en una capa perif´erica de material adhesivo que define parte de la superficie de la preparaci´ on que entra en contacto con la piel. 10. Un procedimiento para la fabricaci´ on de una preparaci´ on de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque comprende a˜ nadir una cantidad dada de nicotina a una soluci´ on de un agente solidificante o formador de gel o una de sus mezclas en un disolvente adecuado o una mezcla de disolventes adecuada y mezclar o calentar la mezcla obtenida de ese modo a fin de formar dicho medio s´ olido, semi-s´olido o mucilaginoso. 11. Un dispositivo para la administraci´ on de nicotina una vez al d´ıa, que comprende nicotina uniformemente distribuida en un medio s´ olido, semi-s´olido o mucilaginoso que puede ponerse en contacto ´ıntimo con la piel, y siendo eficaz dicho medio para permitir la liberaci´on controlada de nicotina a la piel, y conteniendo una cantidad de nicotina suficiente para alcanzar una concentraci´on de nicotina en el plasma por encima de 2 ng/ml dentro de 1 hora despu´es de la administraci´on y para mantener tal concentraci´ on de nicotina en el plasma entre 5 y 30 ng/ml durante un per´ıodo de 1 a 24 horas. 12. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicaci´on 11, caracterizado porque est´ a en la forma de un s´ olido o semi-s´olido y tiene una superficie espec´ıfica en el intervalo 2 a 15 cm2 , m´as especialmente 5 a 10 cm2 , y un grosor en el intervalo 0,5 a 3 mm, m´ as especialmente 1 a 2 mm. 13. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicaci´on 11 o 12, caracterizado porque el agente solidificante o formador de gel se selecciona de extractos de plantas, aceites vegetales, gomas, polisac´aridos sint´eticos o naturales, polip´eptidos, alginatos, hidrocarburos, pol´ımeros sint´eticos, minerales y compuestos de silicio, o una de sus mezclas. 14. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicaci´on 13, caracterizado porque el agente solidificante o formador de gel es agar o carragenano, o una de sus mezclas. 15. Un dispositivo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, caracterizado porque contiene de 10 a 50 mg de nicotina. 16. Un dispositivo de acuerdo con una de las reivindicaciones 11 a 15, caracterizado porque contiene uno o m´ as componentes seleccionados de un agente antimicrobiano o un conservante, un antioxidante, un agente de control del pH, un plastificante, un tensioactivo, un mejorador de la penetraci´ on, un humectante, un anest´esico local o un rubefaciente, o una de sus mezclas. 17. Una preparaci´on de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para usar en un m´etodo de tratamiento de s´ındromes de abstinencia asociados con dejar de fumar. 18. Un dispositivo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16, para usar en un m´etodo de tratamiento de s´ındromes de abstinencia asociados con dejar de fumar. 19. Una preparaci´on de acuerdo con una cualquiera de la reivindicaciones 1 a 9, para usar en

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un m´etodo de tratamiento para combatir la dependencia psicol´ ogica que se produce a trav´es del fumado frecuente. 20. Un dispositivo de acuerdo con una cualquiera de la reivindicaciones 11 a 16, para usar en un m´etodo de tratamiento para combatir la dependencia psicol´ ogica que se produce a trav´es del fumado frecuente. 21. Uso de nicotina para la fabricaci´ on de un medicamento para usar en la administraci´ on percut´ anea de nicotina una vez al d´ıa en un m´etodo para el tratamiento de s´ındromes de abstinencia asociados con dejar de fumar, y en el que la nico-

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tina se administra en una cantidad suficiente para mantener niveles de nicotina en el plasma sustancialmente equivalentes a los niveles en el plasma resultantes del fumado intermitente. 22. Uso de nicotina para la fabricaci´ on de un medicamento para usar en la administraci´ on percut´ anea de nicotina una vez al d´ıa en un m´etodo para combatir la dependencia psicol´ ogica que se produce a trav´es del fumado frecuente, y en el que la nicotina se administra en una cantidad suficiente para mantener niveles de nicotina en el plasma sustancialmente equivalentes a los niveles en el plasma resultantes del fumado intermitente.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.

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Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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