AVALLERT® Loratadina 5 mg / 5 mL Jarabe

AVALLERT® (Loratadina 5 mg/5 mL) Jarabe Antihistamínico COMPOSICIÓN: Cada 100 mL contiene: Loratadina………….0,1 g Excipientes c.s.p. Farmacología clínica: Loratadina es un antihistamínico tricíclico de larga duración con actividad antagonista selectiva sobre los receptores H1 periféricos. Estudios en humanos con pápulas en piel luego de una sola dosis y repetida de 10 mg por vía oral de histamina demostraron que el medicamento posee un efecto antihistamínico que empieza entre la 1- 3 horas, con un máximo de 8-12 horas, y de duración superior a las 24 horas. No hubo pruebas de tolerancia a este efecto después de 28 días de tratamiento con AVALLERT® Tabletas. Estudios autorradiográficos de cuerpo entero en ratas y monos, estudios de distribución tisular con marcadores radioactivos en ratones y ratas, y estudios de radioligandos in vivo en ratones han demostrado que ni la loratadina ni sus metabolitos atraviesan fácilmente la barrera hematoencefálica. Los estudios de radioligando vinculante en receptores H1 en pulmones y cerebro en cuyes indican que hubo mayor preferencia de ligando a receptores periféricos H1 comparado con el sistema nervioso central. Farmacocinética: Absorción: Loratadina en tableta fue rápidamente absorbida luego de la administración oral de 10 mg, una vez al día por 10 días en voluntarios adultos sanos a una concentración máxima (Tmax) de 1,3 horas para loratadina y 2,5 horas para su metabolito activo mas importante, descarboetoxiloratadina. Basado en una comparación entre el estudio de dosis únicas de jarabe de loratadina y de tabletas indicado a voluntarios adultos sanos, el perfil de concentración plasmática de descarboetoxiloratadina para las dos formulaciones es comparable. La farmacocinética de loratadina y descarboetoxiloratadina son independientes de la dosis en el rango de dosis de 10 a 40 mg y no son alterados por la duración del tratamiento. En un estudio de dosis única, los alimentos aumentaron la biodisponibilidad sistémica (AUC) de loratadina y descarboetoxiloratadina en aproximadamente un 40% y 15%, respectivamente. El tiempo de la concentración plasmática máxima (Tmax) de loratadina y descarboetoxiloratadina se retrasó por 1 hora. Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) no se vieron afectadas por los alimentos. Metabolismo: Estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que la loratadina es metabolizada a descarboetoxiloratadina predominantemente por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y, en menor medida, por el citocromo P450 2D6 (CYP2D6). En la presencia de un inhibidor de CYP3A4 ketoconazol, loratadina se metaboliza a descarboetoxiloratadina predominantemente por el CYP2D6. La administración concomitante de loratadina con ketoconazol, eritromicina (ambos inhibidores del CYP3A4), o de cimetidina (inhibidor de CYP3A4 y CYP2D6) a voluntarios sanos se asoció con aumento sustancial de las concentraciones plasmáticas de loratadina (véase la sección Interacciones con otros medicamentos). Eliminación: Aproximadamente el 80% de la dosis total administrada de loratadina se encuentra igualmente distribuida entre la orina y las heces en forma de productos metabólicos dentro de 10 días. En casi todos los pacientes, la exposición (AUC) del metabolito fue superior a la exposición de la loratadina. La media de eliminación en la vida de los adultos normales (n = 54) fueron de 8,4 horas (intervalo = 3 a 20 horas) para loratadina y de 28 horas (intervalo = 8,8 a 92 horas) para descarboetoxiloratadina. Loratadina y descarboetoxiloratadina alcanzan el estado estacionario en la mayoría de pacientes por día aproximadamente al 5to día de dosificación. Hubo una considerable variabilidad en los datos farmacocinéticos en todos los estudios de AVALLERT® Tabletas y Jarabe, probablemente debido a la extenso metabolismo de primer paso. Poblaciones especiales: Pediatría: El perfil farmacocinético de loratadina en niños de grupo de edad entre 6 a 12 años es similar a la de los adultos. En un estudio farmacocinético de dosis única en 13 voluntarios pediátricos (de 8 a 12 años) a los que se les administró 10 mL de AVALLERT® Jarabe conteniendo 10 mg de loratadina, los rangos de los valores individuales de sujetos de los parámetros farmacocinéticos (AUC y Cmax) fueron comparables a los que se les administró de una tableta de 10 mg o Jarabe para adultos voluntarios.

El perfil farmacocinético de loratadina en niños de 2 a 5 años de edad (n = 18) es similar a la de los adultos. En un estudio farmacocinético de dosis única en pacientes pediátricos (2 a 5 años) que recibieron 5 mi de AVALLERT® Jarabe conteniendo 5 mg de loratadina, el rango de los valores de los parámetros farmacocinéticos (AUC y Cmax) individuales de sujetos fueron comparables a los que se les administró un comprimido de 10 mg o jarabe a voluntarios adultos o niños de ocho años de edad y mayores. Geriatría: En un estudio con 12 sujetos sanos geriátricos (66 a 78 años), el AUC y los niveles plasmáticos máximos (Cmax) de ambos, loratadina y descarboetoxiloratadina, fue de aproximadamente un 50% superiores a los observados en los estudios de los sujetos más jóvenes. La semivida de eliminación por los sujetos geriátricos fue de 18,2 horas (rango = 6,7 a 37 horas) para loratadina y 17,5 horas (rango = 11 a 38 horas) para descarboetoxiloratadina. Insuficiencia renal: En un estudio con 12 pacientes con insuficiencia renal crónica (aclaramiento de creatinina ≤ 30 mL/min), el AUC y Cmax aumentó en aproximadamente un 73% para loratadina y un 120% para descarboetoxiloratadina, en comparación con seis sujetos con función renal normal (aclaramiento de creatinina 250 mL/min). La semivida de eliminación de loratadina (7,6 horas) y descarboetoxiloratadina (23,9 horas) no fueron sustancialmente diferentes de las observadas en sujetos normales. La hemodiálisis no tiene efecto sobre la farmacocinética de loratadina o descarboetoxiloratadina en sujetos con insuficiencia renal crónica. Insuficiencia hepática: En siete pacientes con enfermedad hepática alcohólica crónica, el AUC y Cmax de loratadina fueron el doble, mientras que el perfil farmacocinético de descarboetoxiloratadina no fue sustancialmente diferente de la observada en otros ensayos con sujetos normales. La semivida de eliminación para loratadina y descarboetoxiloratadina fue de 24 horas y 37 horas, respectivamente, e incremento con el aumento de la gravedad de la enfermedad hepática. Ensayos clínicos: En los ensayos clínicos de AVALLERT® Tabletas participaron más de 10 700 pacientes, de 12 años de edad y mayores, que recibieron AVALLERT® Tabletas u otro antihistamínico y/o el placebo en los estudios doble ciego controlados aleatorios. En ensayos controlados con placebo, 10 mg una vez al día de AVALLERT® Tabletas fue superior al placebo y similar a clemastina (1 mg dos veces al día) o terfenadina (60 mg dos veces al día) sobre los síntomas nasales y no nasales de la rinitis alérgica. En estos estudios, la somnolencia fue menos frecuentes con AVALLERT® Tabletas que con clemastina y aproximadamente la misma frecuencia que la terfenadina o placebo. En estudios con AVALLERT® Tabletas con dosis de dos a cuatro veces superiores a la dosis recomendada de 10 mg, se observó un incremento dosis-dependiente en la incidencia de somnolencia. Por lo tanto, algunos pacientes, particularmente aquellos con insuficiencia hepática o renal y ancianos, o aquellos en quienes los medicamentos reducen el aclaramiento de loratadina y de sus metabolitos, pueden experimentar somnolencia. Además, tres ensayos controlados con placebo, doble ciego, de 2 semanas de duración en 188 pacientes pediátricos con rinitis alérgica estacional de 6 a 12 años, se llevaron a cabo con dosis de AVALLERT® Jarabe de hasta 10 mg una vez al día. En un estudio doble ciego, controlado con placebo, se evaluó la seguridad de 5 mg de loratadina, administrados en 5 mL de AVALLERT® Jarabe en 60 pacientes pediátricos entre 2 y 5 años de edad. No se observaron eventos adversos inesperados. Entre los pacientes que participaron en los estudios controlados de doble ciego, aleatorizado, de tabletas de loratadina, aproximadamente 1000 pacientes (de 12 años y mayores), se matricularon en estudios de la urticaria idiopática crónica. En ensayos clínicos controlados con placebo, las tabletas de loratadina 10 mg una vez al día fueron superiores al placebo en el tratamiento de la urticaria idiopática crónica, como lo demuestra la reducción del prurito asociado a eritema y urticaria. En estos estudios, la incidencia de somnolencia observada con tabletas de loratadina fue similar a la observada con placebo. En un estudio en el que AVALLERT® Tabletas fue administrado a adultos a dosis de 4 veces la dosis clínica durante 90 días, ningún aumento clínicamente significativo en el intervalo QTc fue visto en los ECG. En un estudio de dosis única en el que se estudió el aumento de dosis de hasta 160 mg (16 veces la dosis clínica) loratadina no causó cambios clínicamente significativos en el intervalo intervalo QTc en el ECG. INDICACIONES Y USOS: AVALLERT® está indicado para el alivio de los síntomas nasales y no nasales de rinitis alérgica estacional y para el tratamiento de urticaria idiopática crónica en pacientes de 2 años de edad y mayores. CONTRAINDICACIONES: AVALLERT® está contraindicado en pacientes que son hipersensibles a este medicamento o a cualquiera de sus ingredientes.

PRECAUCIONES: General: A los pacientes con deterioro hepático o insuficiencia renal (FGR< 30 mL/min) se les debe administrar una dosis inicial baja (10 mg interdiario). INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: Loratadina (10 mg una vez al día) ha sido coadministrado con dosis terapéuticas de eritromicina, cimetidina y ketoconazol en estudios clínicos farmacológicos controlados en voluntarios adultos. Aunque se observaron incrementos en las concentraciones plasmáticas (AUC 0-24 hrs) de loratadina y/o descarboetoxiloratadina seguido de la coadministración de loratadina con cada uno de estos medicamentos en voluntarios normales (n=24 en cada estudio), no hubo cambios clínicos significativos en el perfil de seguridad de la loratadina, según la evaluación de los parámetros electrocardiográficos, ensayos clínicos de laboratorio, signos vitales, y eventos adversos. No hay efectos significantes en los intervalos QTc, y no hay reportes de sedación o síncope. No se observaron efectos en las concentraciones plasmáticas de cimetidina o ketoconazol. Las concentraciones plasmáticas (AUC 0-24 horas) de eritromicina disminuyeron en 15% con la coadministración de loratadina comparada con la eritromicina sola. La importancia clínica de esta diferencia es desconocida. Estos descubrimientos son resumidos en la siguiente tabla: EFECTOS DE LAS CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS (AUC 0-24 HORAS) DE LORATADINA Y DESCARBOETOXILORATADINA, LUEGO DE 10 DÍAS DE LA COADMINISTRACIÓN (LORATADINA 10 mg) EN VOLUNTARIOS NORMALES Loratadina Descarboetoxiloratadina Eritromicina (500 mg cada 8 horas) + 40% +46% Cimetidina (300 mg una vez al día) +103% +6% Ketoconazol (200 mg cada 12 horas) +307% +73% Aparentemente no hay un incremento en los eventos adversos en sujetos que recibieron anticonceptivos orales y loratadina. Carcinogénesis, Mutagénesis y Deterioro de la fertilidad: En un estudio de carcinogenicidad de 18 meses en ratones, y en un estudio de 2 años en ratas, la loratadina fue administrada en la dieta a dosis de hasta 40 mg/kg (ratones) y 25 mg/kg (ratas). En los estudios de carcinogenicidad, se llevaron a cabo evaluaciones farmacocinéticas para determinar la exposición del animal al medicamento. La información del AUC demostró que la exposición en ratones a los que se les administró 40 mg/kg de loratadina fue de 3,6 (loratadina) y 18 (descarboetoxiloratadina) para el tiempo de exposición en adultos, y 5 (loratadina) y 20 (descarboetoxiloratadina) veces la exposición en niños, a los cuales se les administró la dosis oral diaria máxima recomendada. La exposición a ratas a las cuales se les administró 25 mg/Kg de loratadina fue de 28 (loratadina) y 67 (descarboetoxiloratadina) veces la exposición en adultos y 40 (loratadina) y 80 (descarboetoxiloratadina) veces la exposición en niños, a los cuales se les administró la dosis oral diaria máxima recomendada. Ratones machos a los que se les administró 40 mg/Kg tuvieron una incidencia significativa mayor de tumores hepatocelulares (adenomas y carcinomas combinados) que los ocurridos simultáneamente en los controles. En ratas macho a los que se les administró 10 mg/Kg se observó una incidencia significativamente elevada de tumores hepatocelulares (adenomas y carcinomas combinados), y en machos y hembras a los que se les administró 25 mg/Kg. La exposición a ratas a las que se les administró 10 mg/Kg de loratadina fue de 10 (loratadina) y 15 (descarboetoxiloratadina) veces la exposición en adultos y 15 (loratadina) y 20 (descarboetoxiloratadina) veces la exposición en niños a los que se les administró la dosis oral diaria máxima recomendada. La importancia clínica de estos hallazgos durante el uso a largo plazo de AVALLERT® es desconocida. En estudios de mutagenicidad, no hubo evidencia de potencial mutagénico reverso (Ames) o en el ensayo de mutación hacia adelante (CHO-HGPRT), o en los ensayos de daño al ADN (ensayo de ADN no programado de hepatocito primario de rata) o en dos ensayos por aberraciones cromosómicas (ensayos de clastogénesis en linfocitos de sangre periférica y el ensayo de micronúcleos en eritrocitos de médula ósea de ratón). En el ensayo de linfoma de ratón, se produjo un hallazgo positivo en la fase no activa pero no en la fase activa del estudio. La disminución de la fertilidad en ratas machos, demostrada por los bajos rangos de concepción en hembras, ocurrió a una dosis oral de 64 mg/Kg (aproximadamente 50 veces la dosis diaria máxima recomendada en base a mg/m2) y fue reversible con la suspensión de la administración. La loratadina no tuvo ningún efecto sobre la

fertilidad masculina o femenina o la reproducción en ratas a una dosis oral de aproximadamente 24 mg/Kg (aproximadamente 20 veces la dosis máxima diaria recomendada en humanos por vía oral en base a mg/m2). Embarazo, Categoría B: No hubo evidencia de teratogenicidad en los animales en estudios realizados en ratas y conejos a dosis orales de hasta 96 mg/Kg (aproximadamente 75 veces y 150 veces, respectivamente, la dosis oral diaria máxima recomendada en base a mg/m2). Sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana AVALLERT® debe utilizarse durante el embarazo sólo si es necesario. Lactancia: Loratadina y su metabolito, descarboetoxiloratadina, pasan fácilmente a la leche materna y alcanzan concentraciones que son equivalentes a los niveles plasmáticos con un AUCLECHE / AUCPLASMA con un radio de 1.17 y 0.85 para loratadina y descarboetoxiloratadina, respectivamente. Tras una dosis oral única de 40 mg, una pequeña cantidad de loratadina y descarboetoxiloratadina fue excretada en la leche materna (aproximadamente 0,03% de 40 mg en 48 horas). Se debe tomar la decisión si es que se deja de dar de lactar o discontinuar el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre. Se debe tener precaución cuando se administra AVALLERT® a una mujer que este dando de lactar. Uso pediátrico: La seguridad de AVALLERT® Jarabe a una dosis diaria de 10 mg se ha demostrado en 188 pacientes pediátricos de 6-12 años de edad en un ensayo controlado con placebo de dos semanas de duración. La seguridad y tolerancia de AVALLERT® jarabe a una dosis diaria de 5 mg ha sido demostrado en 60 pacientes pediátricos de 2-5 años de edad en un estudio doble ciego, controlado con placebo de dos semanas. La eficacia de AVALLERT® para el tratamiento de la rinitis alérgica y urticaria idiopática crónica en niños de 2 a 12 años de edad se basa en una extrapolación de la eficacia de AVALLERT® demostrada en los adultos en estas condiciones y la probabilidad de que la enfermedad ocurra, la fisiopatología y el efecto de la droga son sustancialmente similares a la de los adultos. La dosis recomendada para la población pediátrica se basa en un estudio de comparación de la farmacocinética de AVALLERT® entre adultos y niños y en el perfil de seguridad de loratadina en pacientes pediátricos y adultos a las mismas dosis o más altas que las recomendadas. La seguridad y eficacia de AVALLERT® en niños menores de dos años no se ha establecida. REACCIONES ADVERSAS: Aproximadamente 90 000 pacientes, de 12 años de edad o más, recibieron AVALLERT® tabletas 10 mg una vez al día en estudios controlados y no controlados. En ensayos clínicos controlados con placebo a la dosis recomendada de 10 mg una vez al día que varió de 2 semanas a 6 meses de duración. La tasa de retirada prematura de estos ensayos fue de aproximadamente 2% tanto en los grupos de tratamiento como de placebo. EVENTOS ADVERSOS INFORMADOS CON UNA INCIDENCIA DE MAS DEL 2% EN UN ENSAYO CONTROLADO CON PLACEBO DE RINITIS ALÉRGICA EN PACIENTES DE 12AÑOS DE EDAD A MÁS Reporte de los Pacientes en Porcentaje Loratadina 10 mg/día n = 1926 Placebo n = 2545 Clemastina 1 mg dos veces día n = 536 Terfenadina 60 mg dos veces día n = 684 Dolor de cabeza 12 Somnolencia 8 Fatiga 4 3 Boca seca 3

11 6 10 2

8 22 2 4

8 9 3

Las reacciones adversas reportadas en el ensayo placebo controlado de urticaria idiopática crónica fueron similares a los reportados en los estudios de rinitis alérgica. Las reacciones adversas no parecen diferir significativamente según la edad, el sexo o la raza, aunque el número de sujetos no blancos era relativamente pequeña. AVALLERT® jarabe: aproximadamente 300 pacientes pediátricos de 6 a 12 años de edad recibieron 10 mg de loratadina una vez al día en un ensayo clínico controlado en un periodo de 8 a 15 días. Entre ellos, 188 niños fueron tratados con loratadina 10 mg jarabe una vez al día en un ensayo controlado con placebo. Las

reacciones adversas observadas en estos pacientes pediátricos fueron del mismo tipo y ocurrieron a la misma frecuencia que las reacciones observadas en pacientes adultos. La tasa de interrupción prematura debido a eventos adversos entre los pacientes pediátricos que recibieron loratadina 10 mg/día fue inferior al 1%. REACCIONES ADVERSAS QUE SE PRESENTARON CON UNA FRECUENCIA ≥ 2% EN PACIENTES (6 A 12 AÑOS) CON LORATADINA JARABE EN UN ENSAYO CONTROLADO CON PLACEBO, Y CON MAYOR FRECUENCIA QUE EN EL GRUPO PLACEBO Reporte de los Pacientes en Porcentaje Loratadina 10 mg/día n = 188 Placebo n = 262 Clorfeniramina 2-4 mg dos/tres veces día n = 170 Nerviosismo 4 2 2 Respiración con dificultad 4 2 5 Fatiga 3 2 5 Hipercinesia 3 1 1 Dolor abdominal 2 0 0 Conjuntivitis 2