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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

19

k ES 2 071 227 kInt. Cl. : A61K 31/535

11 N.◦ de publicaci´ on: 6

51

˜ ESPANA

A61K 9/06 A61K 47/40 A61K 47/48

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

12

kN´umero de solicitud europea: 91307275.7 kFecha de presentaci´on : 08.08.91 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 472 327 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 26.02.92

T3

86 86 87 87

k

54 T´ıtulo: Composici´ on para gotas para los ojos.

k

30 Prioridad: 13.08.90 JP 214827/90

03.07.91 JP 162854/91

k

73 Titular/es: Senju Pharmaceutical Co., Ltd.

5-8, Hiranomachi 2-chome, Chuo-Ku Osaka-shi, Osaka 541, JP

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72 Inventor/es: Ushio, Kazumichi y

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74 Agente: D´ıez de Rivera y Hoces, Alfonso

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

16.06.95

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

16.06.95

Aviso:

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Ikejiri, Yoshifumi

k

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 071 227 T3 DESCRIPCION

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La presente invenci´on se refiere a una composici´on para gotas para los ojos que no causa irritaci´ on ocular y es estable. M´as particularmente, se refiere a una composici´ on para gotas para los ojos que comprende como principal componente activo a´cido 3,4-dihidroxi-2,8-diisopropil-3-tioxo-2H-1,4-benzoxazina4-ac´etico. El a´cido 3,4-dihidroxi-2,8-diisopropil-3-tioxo-2H-1,4-benzoxazina-4-ac´etico (denominado en lo sucesivo “presente compuesto”) es, por ejemplo, descrito en la Patente de EE.UU. No. 4.771.050, como compuesto que tiene excelente actividad inhibidora de aldosa reductasa y actividad inhibidora de agregaci´on de plaquetas y, adem´ as, es u ´ til como medicina para prevenir y tratar complicaciones diab´eticas tales como catarata diab´etica, queratopat´ıa, retinopat´ıa, neuropat´ıa y nefropat´ıa. As´ı, el compuesto presente se puede usar como medicina en el campo de oftalmolog´ıa, por ejemplo, catarata diab´etica, queratopat´ıa y retinopat´ıa seg´ un se describe m´as arriba. Para una medicina en el campo de oftalmolog´ıa, generalmente es deseable aplicar la medicina mediante gotas para los ojos en lugar de por administraci´on oral o inyecci´on desde el punto de vista de efectos secundarios. Sin embargo, si el presente compuesto se formula como gotas para los ojos, hay problemas de estabilidad, irritaci´ on ocular y similares, y los problemas a´ un no se han resuelto hasta ahora. Cuando el presente compuesto se formula como gotas para los ojos, con el prop´ osito de tratar catarata diab´etica, retinopat´ıa y similares, se han descubierto las desventajas de que la estabilidad por almacenamiento durante un largo per´ıodo de tiempo es insuficiente y se forma un material insoluble indeseable en las gotas para los ojos resultantes. Adem´ as, se causa fuerte irritaci´on ocular cuando el presente compuesto se aplica mediante gotas para los ojos en forma de disoluci´on acuosa. Por tanto, aunque el presente compuesto tiene excelentes actividades farmacol´ogicas, no se han obtenido gotas pr´ acticas para los ojos que lo contengan. El principal objetivo de la presente invenci´ on es proporcionar una composici´ on apropiada para gotas para los ojos conteniendo el presente componente, que se pueda usar pr´ acticamente.

30

Este objetivo, as´ı como otros objetivos y ventajas de la presente invenci´ on se har´ an patentes a los expertos en la t´ecnica a partir de la descripci´on siguiente. 35

La composici´on para gotas para los ojos de la presente invenci´ on comprende como principal componente eficaz el presente compuesto, es decir, ´acido 3,4-dihidro-2,8-diisopropil-3-tioxo-2H-1,4-benzoxazina4-ac´etico o una de sus sales aceptables farmac´euticamente (en la descripci´on siguiente, la expresi´on “el presente compuesto” significa “el presente compuesto o una de sus sales”, excepto donde ninguna sal est´a incluida claramente seg´ un el contexto). El presente compuesto est´ a representado pr la f´ ormula (I):

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Los presentes inventores han estudiado intensamente para obtener una composici´ on para gotas para los ojos que contiene el presente compuesto, el cual no causa iiritaci´on ocular y es stable. Como resultado, se ha descubierto sorprendentemente que, formulando ciclodextrina y opcionalmente un compuesto pol´ımero soluble en agua, se puede obtener una composici´ on para gotas para los ojos, que no causa irritaci´on ocular y es estable. Adem´ as, se ha descubierto que, cuando adem´ as se a˜ nade a la composici´on un agente quelante y/o ´acido b´ orico, se puede mejorar m´ as el alivio de la irritaci´ on ocular y la estabilidad. La presente invenci´on se ha completado basada en este descubrimiento. Es decir, seg´ un la presente invenci´ on, se proporciona (1) una composici´ on para gotas para los ojos que comprende como principal componente eficaz, a´cido 3,4-dihidro-2,8-diisopropil-3-tioxo-2H-1,4benzoxazina-4-ac´etico o una de sus sales aceptables farmac´euticamente y ciclodextrina, (2) una composici´on de (1) conteniendo adem´as un compuesto pol´ımero soluble en agua, (3) una composici´on de (2) 2

ES 2 071 227 T3 conteniendo adem´ as un agente quelante, y (4) una composici´ on de (3) contenendo adem´ as ´acido b´ orico.

5

Seg´ un se describe m´as arriba, el presente compuesto se describe en la Patente de EE.UU. No. 4.771.050 y, por ejemplo, se puede producir convenientemente seg´ un el m´etodo descrito en la anterior patente o su modificaci´on. En la presente invenci´ on, el presente compuesto se puede usar como una de sus sales farmac´euticamente aceptables. Ejemplos de sal del presente compuesto incluyen sales con metales alcalinos, tales como sodio, potasio y similares; sales con metales alcalinot´erreos, tales como calcio, magnesio y similares; sales con aluminio y similares, y todas ellas se pueden usar apropiadamente.

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La composici´ on para gotas para los ojos de la presente invenci´ on se puede obtener disolviendo el presente compuesto en agua junto con ciclodextrina. Ejemplos de ciclodextrina incluye α-, β- y γciclodextrina, y sus derivados. Para el prop´ osito de la presente invenci´on, se prefiere β- o γ-ciclodextrina y, particularmente, se usa ventajosamente β-ciclodextrina.

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La composici´ on seg´ un la presente invenci´ on comprende opcionalmente un compuesto pol´ımero soluble en agua adem´ as de ciclodextrina. En cuanto al compuesto pol´ımero soluble en agua a usar es un compuesto pol´ımero soluble en agua farmac´euticamente aceptable, el cual es eficaz en prevenir la formaci´on de materia insoluble en agua. Particularmente, se prefiere un compuesto pol´ımero soluble en agua, que pueda proporcionar viscosidad a la composici´ on y es apropiado un compuesto pol´ımero soluble en agua que tenga un peso molecualr medio de aproximadamente 5.000 a 5.000.000, preferiblemente, aproximadamente 10.000 a 1.000.000. Ejemplos de ellos incluyen poli(vinil-pirrolidona), poli(alcohol vin´ılico), hidroxipropilmetilcelulosa, carboxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, poliacrilato s´ odico y similares. Entre ellos, se prefiere poli(vinil-pirrolidona), poli(alcohol vin´ılico) o hidroxipropilmetilcelulosa. Particularmente, se pueden obtener buenos resultados cuando se usa poli(vinil-pirrolidona) que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 25.000 a 120.000, preferiblemente aproximadamente 40.000. Cuando se a˜ nade el compuesto pol´ımero soluble en agua, que puede proporcionar viscosidad a la composici´on, no hay necesidad de a˜ nadir otra clase de agente viscoso a la composici´ on de la presente invenci´on.

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25

30

La concentraci´on del presente compuesto, en la composici´ on de la presente invenci´ on deber´ıa elegirse apropiadamente seg´ un el tipo y condici´ on de la enfermedad ocular. Por ejemplo, cuando la composici´ on se aplica a un paciente adulto de diabetes, la concentraci´on normalmente es aproximadamente 0,01 a 1% de peso/volumen y la composici´on se aplica 3 a 5 veces por d´ıa, con 1 a unas pocas gotas por cada aplicaci´on. La dosis se puede cambiar apropiadamente seg´ un cada prop´ osito particular.

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La concentraci´on de ciclodextrina y el compuesto pol´ımero soluble en agua en la composici´on de la presente invenci´on puede elegirse tambi´en apropiadamente seg´ un las condiciones de cada paciente particular, de la concentraci´ on del compuesto presente y de otras condiciones. En muchos casos, se prefiere que la cantidad de ciclodextrina sea aproximadamente 0,005 a 5% en peso/volumen y la cantidad del compuesto pol´ımero soluble en agua es aproximadamente 0,2 20% en peso/volumen. Adem´as de los componentes seg´ un se describe m´as arriba, se puede formular en la composici´ on para gotas para los ojos, un agente quelante seg´ un la presente invenci´ on. Se considera que la adici´ on del agente quelante es particularmente eficaz para prevenir la formaci´on de materia insoluble en la composici´on de la presente invenci´on. Como agente quelante, se puede elegir apropiadamente entre agentes quelantes que se a˜ naden normalmente a medicinas, por ejemplo, edetato dis´ odico, citrato s´odico, fosfato s´ odico condensado y similares. La concentraci´on del agente quelante en la composici´on seg´ un la presente invenci´ on se puede elegir tambi´en apropidamente seg´ un las condiciones de un paciente particular, de la concentraci´ on del presente compuesto y de otras condiciones. En muchos casos, se prefiere que la cantidad del agente quelante sea aproximadamente 0,01 a 1% en peso/volumen. Adem´as se puede formular a´cido b´ orico en la composici´on para gotas para los ojos de la presente invenci´on. Se considera que la adici´ on de ´acido b´ orico es eficaz para obtener actividad antis´eptica y, adem´as, es eficaz en la estabilizaci´on y alivio de la irritaci´on ocular. La concentraci´ on de a´cido b´ orico en la composici´on seg´ un la presente invenci´ on puede elegirse tambi´en apropiadamente seg´ un las condiciones de cada paciente en particular, de la concentraci´ on del presente compuesto y de otras condiciones. En muchos casos, se prefiere que la cantidad de a´cido b´ orico sea aproximadamente 0,2 a 4% de peso/volumen, preferiblemente aproximadamente 0,5 a 3% de peso/volumen. El uso de a´cido b´ orico se prefiere tambi´en porque proporciona propiedad tamponadora a la composici´ on de la presente invenci´ on seg´ un se describe m´as adelante. Adem´as de los componentes descritos m´ as arriba, otros ingredientes que se usan normalmente en gotas 3

ES 2 071 227 T3

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para los ojos se pueden formular en la composici´ on de la presente invenci´ on, a no ser que interfieran con el prop´ osito de la presente invenci´on. Ejemplos de tales otros ingredientes incluyen, tampones, agentes isotonizantes, bactericidas y similares. Ejemplos de tampones incluyen tamp´ on de acetato, tamp´ on de fosfato y similares. En la composici´ on de la presente invenci´ on, el agente quelante se puede a˜ nadir seg´ un se describe m´ as arriba y, cuando se usa citrato s´ odico como agente quelante, act´ ua tambi´en como tamp´ on. Adem´as, cuando se formula a´cido b´ orico en la composici´on, el a´cido b´ orico act´ ua tambi´en como tamp´ on y esto es ventajoso. Adem´as, un componente eficaz que no sea el presente compuesto, se puede formular en la composici´on de la presente invenci´ on, a no ser que interfiera con el prop´ osito de la presente invenci´on. Ejemplos de tal componente eficaz incluyen un analg´esico, un medicamento anti-inflamatorio, un f´ armaco antial´ergico, un f´ armaco para curar heridas, un antibi´ otico y similares. En la composici´ on para gotas para los ojos de la presente invenci´ on, se prefiere que la acidez o alcalinidad se ajuste a pH de aproximadamente 4 a 9, particularmente pH de aproximadamente 6 a 8, desde el punto de vista de estabilidad, irritaci´ on ocular y cosas as´ı del presente compuesto contenido en ella. Para ajustar la acidez o alcalinidad, se puede usar una disoluci´ on de hidr´ oxido s´ odico, a´cido clorh´ıdrico diluido y similares, seg´ un un m´etodo convencional que se usa normalmente para ajustar el pH de gotas para los ojos, pero no est´ an limitados a estos.

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25

Seg´ un la presente invenci´ on, se proporciona una composici´ on para gotas para los ojos que comprende el presente compuesto, el cual es estable durante un largo per´ıodo de tiempo y no causa irritaci´ on ocular. As´ı, la composici´on de la presente invenci´ on es eficaz en la prevenci´on y tratamiento de complicaci´on diab´etica, tal como catarata diab´etica, queratopat´ıa, retinopat´ıa y similares en el campo de la oftalmolog´ıa. Los Experimentos, Ejemplos y Ejemplos Comparativos siguientes ilustran adicionalmente la presente invenci´on con detalle.

30

Experimento 1 Estabilidad del presente compuesto por adici´ on de ciclodextrina

35

El presente compuesto se disolvi´ o en una disoluci´ on (pH 6,5) de tamp´ on de fosfato, de manera que su concentraci´on era de 0,2% en peso/volumen. A continuaci´ on, a esta disoluci´ on se a˜ nadi´ o βciclodextrina de modo que la concentraci´ on era de 0,4% en peso/volumen, 0,75% en peso/volumen o 1,5% en peso/volumen, para obtener tres disoluciones. Estas disoluciones se vertieron en botellas de vidrio y se almacenaron a 60◦ C, respectivamente para evaluar la estabilidad. Los resutados est´an registrados en la Tabla 1.

40

TABLA 1 Contenido residual (%) del presente compuesto

β-ciclodextrina (% peso/volumen)

45

Per´ıodo de almacenamiento

0

0,4

0,75

1,5

87,8 77,6 71,0

92,9 85,3 82,2

94,4 89,6 88,2

96,2 93,4 91,4

50

1 semana 2 semanas 3 semanas 55

Seg´ un se deduce de los resultados de la Tabla 1, el presente compuesto en la disoluci´ on tamp´ on se estabiliza por la adici´ on de β-ciclodextrina. 60

Experimento 2 Prueba de irritaci´ on ocular 4

ES 2 071 227 T3

Las composiciones preparadas seg´ un los Ejemplos 1 a 5 y Ejemplos Comparativos descritos m´ as adelante, se aplicaron a 10 hombres enfermos, para comparar respectivamente el grado de irritaci´on ocular. 5

10

15

Ejemplo 1 El presente compuesto Cloruro s´ odico α-ciclodextrina Hidr´ oxido s´ odico Agua purificada est´eril

0,05 g 0,9 g 1,0 g cantidad suficiente hasta 100 ml

Al agua purificada est´eril se a˜ nadieron el presente compuesto, cloruro s´ odico y ciclodextrina para disolverlos y el pH de la mezcla se ajust´o a 6,5 con hidr´oxido s´ odico. Despu´es, se a˜ nadi´ o m´as agua purificada est´eril para ajustar el volumen total a 100 ml, los cuales se filtraron usando un filtro de membrana de 0,22 µm, para obtener la composici´ on para gotas para los ojos deseada. Ejemplos 2 a 4 y Ejemplos Comparativos 1 y 2

20

25

30

35

Seg´ un el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se obtuvo la composici´ on del Ejemplo 2, excepto que se us´ o β-ciclodextrina (1,0 g) en lugar de α-ciclodextrina (1,0 g). Igualmente, se obtuvo la composici´ on del Ejemplo 3, excepto que se us´ o γ-ciclodextrina (1,0 g) en lugar de α-ciclodextrina (1,0 g) del Ejemplo 1. Se obtuvo la composici´ on del Ejemplo 4 excepto que se us´ o poli(vinil-pirrolidona) (peso molecular medio: 40.000; 1 g), en lugar de α-ciclodextrina (1,0 g) del Ejemplo 1. Se obtuvo la composici´ on del Ejemplo Comparativo 1, excepto que se us´ o sulfito de hidr´ ogeno y sodio (0,5 g), en lugar de α-ciclodextrina (1,0 g) del Ejemplo 1. Adem´ as, se obtuvo la composici´on del Ejemplo Comparativo 2, excepto que se elimin´o la α-ciclodextrina del Ejemplo 1. Los resultados de las pruebas de irritaci´ on ocular que se realizaron usando cada composici´ on descrita m´as arriba, est´ an registrados en la Tabla 2. El valor num´erico usado en la Tabla 2 significa el grado de irritaci´on por aplicaci´ on que se logra seg´ un los criterios siguientes. 0: 1: 2 a 3: 4: 5:

sin irritaci´ on y sin sensaci´ on desagradable ligeramente irritados irritados extremadamente irritados insoportablemente irritados TABLA 2 Prueba de irritaci´ on ocular (I)

40

Persona No. 1

45

50

55

Ejemplo No. 2 3 4

Ejemplo Comp. No. 1 2

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

4 5 5 3 4 4 4 5 4 4

0 1 1 0 0 0 0 1 0 1

2 3 4 2 2 3 2 3 2 4

4 3 5 4 4 5 4 5 4 5

5 5 5 4 4 5 4 5 4 4

4 4 5 4 4 4 4 5 4 5

Media

4,2

0,4

3,0

4,3

4,5

4,3

60

5

ES 2 071 227 T3 Seg´ un demuestran estos resultados, la adici´ on de ciclodextrina, particularmente β-ciclodextrina, es eficaz en aliviar la irritaci´on por aplicaci´ on de gotas para los ojos. Experimento 3 5

Efecto para prevenir la formaci´ on de materia insoluble Usando las composiciones de los Ejemplos 5 a 7 y Ejemplo Comparativo 3, se realizaron pruebas severas. 10

Ejemplo 5

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30

35

El presente compuesto β-ciclodextrina Fosfato monos´ odico Edetato dis´ odico Hidr´ oxido s´ odico Agua purificada est´eril

0,2 g 0,9 g 0,6 g 0, 1 g cantidad suficiente hasta 100 ml

Al agua purificada est´eril se a˜ nadieron el presente compuesto, β-ciclodextrina, fosfato monos´ odico y edetato dis´ odico para disolverlos y el pH de la mezcla se ajust´ o a 7 con hidr´ oxido s´ odico. A continuaci´ on, se a˜ nadi´ o tambi´en agua purificada est´eril para ajustar el volumen total a 100 ml, el cual se fitr´ o usando un filtro de membrana de 0,22 µm para obtener la composici´ on deseada. Ejemplos 6 y 7 y Ejemplo Comparativo 3 Seg´ un el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 5, se obtuvo la composici´ on del Ejemplo 6, excepto que se us´ o poli(vinil-pirrolidona) (peso molecular medio: 40.000; 2 g) en lugar de edetato dis´ odico (0,1 g). Del mismo modo, se obtuvo la composici´on del Ejemplo 7, excepto que poli(vinil-pirrolidona) (peso molecular medio: 40.000; 2 g) se a˜ nadi´ o a la composici´on del Ejemplo 5. Adem´ as, se obtuvo la composici´ on del Ejemplo Comparativo 3, excepto que no se a˜ nadi´ o edetato dis´ odico en el Ejemplo 5. Las composiciones preparadas seg´ un los Ejemplos 5 a 7 anteriores se vertieron en botellas de vidrio y se almacenaron a 80◦ C y 60◦ C respectivamente. Despu´es, se observ´o la formaci´on de materia insoluble. Los resultados est´an registrados en la Tabla 3. TABLA 3 Prueba de materia insoluble extra˜ na

40

Condiciones de almacenamiento

Ejemplo No. 5 6 7

45

80◦C,

1 d´ıa 3 d´ıas 7 d´ıas

+ + +

± +

-

+ + ++

50

60◦C,

1 semana 2 semanas 3 semanas

+ +

± ±

± ±

+ + +

55

(Nota) - Cada s´ımbolo significa lo siguiente: -: ±:

60

Ejemplo Comp. 3

+: ++:

No se observ´ o materia insoluble S´ olamente se observ´o algo de materia insoluble Se observ´ o un poco de materia insoluble Se observ´ o cantidad relativamente grande de materia insoluble 6

ES 2 071 227 T3 Seg´ un demuestran los resultados anteriores, en la composici´on para gotas para los ojos, que no contiene ni edetato dis´ odico ni poli(vinil-pirrolidona), se forma una cantidad de materia insoluble relativamente grande y, cuando se formula cualquiera de ellos, la cantidad de la materia insoluble ha disminuido relativamente y, adem´ as, cuando se a˜ naden ambos, es estable incluso en condiciones severas. 5

Experimento 4 Efecto de antis´eptico en irritaci´ on ocular 10

Ejemplo 8 El presente compuesto β-Ciclodextrina Cloruro s´ odico Cloruro de Benzalconio Hidr´ oxido s´ odico Agua purificada est´eril

15

20

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30

35

40

0,2 g 0,9 g 0,9 g 0,005 g cantidad suficiente hasta 100 ml

Al agua purificada est´eril se a˜ nadieron el presente compuesto, β-ciclodextrina, cloruro s´ odico y cloruro de benzalconio para disolverlos y el pH de la mezcla se ajust´o a 7 con hidr´ oxido s´ odico. A continuaci´ on, se a˜ nadi´ o m´as agua purificada est´eril para ajustar el volumen total a 100 ml, el cual se filtr´ o usando un filtro de membrana de 0,22 µm para obtener la composici´ on deseada. Ejemplos 9 a 15 Seg´ un el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 8, se obtuvo la composici´ on del Ejemplo 9, excepto que se us´o clorobutanol (0,3 g) en lugar de cloruro de benzalconio (0,005 g). De la misma manera, se obtuvo la composici´on del Ejemplo 10, excepto que se us´ o alcohol fenet´ılico (0,5 g) en lugar de cloruro de benzalconio (0,005 g) en el Ejemplo 8. Se obtuvo la composici´ on del Ejemplo 11, excepto que se us´ o alcohol benc´ılico (0,5 g) en lugar del cloruro de benzalconio (0,005 g) en el Ejemplo 8. Se obtuvo la composici´ on del Ejemplo 12, excepto que se us´ o timerosal (0,001 g) en lugar de cloruro de benzalconio (0,005 g) en el Ejemplo 8. Se obtuvo la composici´ on del Ejemplo 13 excepto, que se us´o ´acido s´ orbico (0,1 g) en lugar de cloruro de benzalconio (0,005 g) en el Ejemplo 8. Se obtuvo la composici´ on del Ejemplo 14, excepto que se usaron paraoxibenzoato de metilo (0,026) y paraoxibenzoato de propilo (0,014) en lugar de cloruro de benzalconio (0,005 g) en el Ejemplo 8. Se obtuvo la composici´ on del Ejemplo 15, excepto que se us´o ´acido b´ orico (2,0 g) en lugar de cloruro de benzalconio (0,005 g) y se elimin´o el cloruro s´odico del ejemplo 8. Las composiciones producidas seg´ un los Ejemplos 8 a 15 se aplicaron a 10 hombres enfermos, para comparar respectivamente el grado de irritaci´on ocular. Los resultados est´ an registrados en la Tabla 4. TABLA 4 Prueba de irritaci´ on ocular (II)

45

Persona No.

8

9

10

1 2 3 4 5

0 1 1 1 2

1 2 2 3 4

5 4 4 4 5

Ejemplo No. 11 12 13

14

15

4 4 4 4 5

0 1 0 0 1

50

55

5 4 4 4 5

60

7

0 1 1 1 2

2 3 4 4 4

ES 2 071 227 T3 Tabla 4 (cont.)

5

10

15

Persona No.

8

9

10

6 7 8 9 10 Media

1 0 1 1 2 1,0

2 1 2 2 3 2,2

4 3 4 4 4 4,1

Ejemplo No. 11 12 13

4 3 4 4 5 4,2

0 0 1 1 1 0,8

3 2 3 3 4 3,2

14

15

4 3 5 4 5 4,2

0 0 0 0 1 0,3

(Nota) - Los valores num´ericos en la Tabla 4 son los mismos que en la Tabla 2. 20

25

Como demuestran los resultados anteriores, se prefiere usar ´acido b´ orico, timerosal o cloruro de benzalconio como antis´eptico. Se descubre que clorobutanol, a´cido s´ orbico, alcohol fenet´ılico, ´esteres de paraoxibenzoato, alcohol benc´ılico y similares se pueden usar como antis´epticos, en adici´on a estos compuestos. Experimento 5 Prueba de estabilidad Ejemplo 16

30

El presente compuesto β-Ciclodextrina Poli(vinil-pirrolidona) Edetato dis´ odico Cloruro s´ odico Cloruro de benzalconio Hidr´ oxido s´ odico Agua purificada est´eril

35

40

45

0,2 g 0,9 g 2,0 g 0,1 g 0,9 g 0,005 g cantidad suficiente hasta 100 ml

Al agua purificada est´eril se a˜ nadieron el presente compuesto, β-ciclodextrina, poli(vinil-pirrolidona), edecato dis´ odico, cloruro s´ odico y cloruro de benzalconio para disolverlos y el pH de la mezcla se ajust´ o a 7,5 con hidr´ oxido s´ odico. Despu´es, se a˜ nadi´ o m´as agua purificada est´eril para ajustar el volumen total a 100 ml, el cual se filtr´ o usando un filtro de membrana de 0,22 µm para obtener la composici´on para gotas para los ojos deseada. Ejemplos 17 y 18

50

De la misma manera que la descrita en el Ejemplo 16, se obtuvo la composici´ on del Ejemplo 17, excepto que se us´ o timerosal (0,001 g) en lugar de cloruro de benzalconio. Del mismo modo, se obtuvo la composici´on del Ejemplo 18, excepto que se usaron a´cido b´ orico (2,0 g) y b´ orax (1,0 g) en lugar de cloruro s´ odico y cloruro de benzalconio en el Ejemplo 16.

55

Las composiciones preparadas en los Ejemplos 16 a 18 se vertieron en botellas de vidrio y se almacenaron a 40◦ C durante 1 mes, respectivamente. A continuaci´on, se sometieron a ensayo la materia insoluble y la estabilidad del presente compuesto y los resultados est´an registrados en la Tabla 5.

60

8

ES 2 071 227 T3 TABLA 5 Prueba de estabilidad Ejemplo No. 16 17 18

5

10

Formaci´on de materia insoluble Contenido residual del presente compuesto (%)

±

-

-

99,8

99,2

100,1

15

(Nota) - Los s´ımbolos en la tabla 5 son los mismos que los de la tabla 3.

20

Seg´ un demuestran los resultados anteriores, en cualquiera de los Ejemplos 16 a 18 se observa poca formaci´ on de materia insoluble. Adem´ as, apenas se observa degradaci´ on del presente compuesto y la composici´ on es estable.

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ES 2 071 227 T3 REIVINDICACIONES

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1. M´etodo de preparaci´ on de una composici´ on para gotas para los ojos, que comprende disolver en agua a´cido 3,4-dihidro-2, 8-diisopropil-3-tioxo-2H-1,4-benzoxazina-4-ac´etico o una de sus sales farmac´euticamente aceptables junto con ciclodextrina. 2. Un m´etodo seg´ un la reivindicaci´ on 1, en el que la ciclodextrina es β-ciclodextrina.

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3. Un m´etodo seg´ un la reivindicaci´ on 1, en el que a´cido ac´etico o componente salino se disuelve en la cantidad de 0,01 a 1% de peso/volumen. 4. Un m´etodo seg´ un la reivindicaci´ on 1, en el que la ciclodextrina se disuelve en la cantidad de 0,005 a 5% de peso/volumen.

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5. Un m´etodo seg´ un la reivindicaci´ on 1, que comprende adem´ as disolver un compuesto pol´ımero soluble en agua. 6. Un m´etodo seg´ un la reivindicaci´ on 5, en el que el compuesto pol´ımero soluble en agua tiene un peso molecular de 5.000 a 5.000.000.

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7. Un m´etodo seg´ un la reivindicaci´ on 5, en el que el compuesto pol´ımero soluble en agua se disuelve en la cantidad de 0,2 a 20% de peso/volumen. 8. Un m´etodo seg´ un la reivindicaci´ on 5, en el que el compuesto pol´ımero soluble en agua es un miembro elegido en el grupo que comprende poli(vinil-pirrolidona), poli(alcohol vin´ılico), hidroxipropilmetilcelulosa, carboxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y poliacrilato s´odico. 9. Un m´etodo seg´ un la reivindicaci´ on 7, en el que el compuesto pol´ımero soluble en agua es poli(vinilpirrolidona), que tiene un peso molecular medio de 25.000 a 120.000.

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10. Un m´etodo seg´ un la reivindicaci´ on 5, que comprende adem´ as disolver un agente quelante. 11. Un m´etodo seg´ un la reivindicaci´ on 10, en el que el agente quelante se disuelve en la cantidad de 0,01 a 1% de peso/volumen.

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12. Un m´etodo seg´ un la reivindicaci´ on 10, en el que el agente quelante es un miembro elegido en el grupo que comprende edetato dis´ odico, citrato s´odico y fosfato s´ odico condensado. 13. Un m´etodo seg´ un la reivindicaci´ on 10, que comprende adem´ as disolver a´cido b´ orico.

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14. Un m´etodo seg´ un la reivindicaci´ on 13, en el que el a´cido b´ orico se disuelve en una cantidad de 0,2 a 4% de peso/volumen.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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