k

˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

19

k 2 173 420 kInt. Cl. : A61K 31/545

11 N´ umero de publicaci´on: 7

51

˜ ESPANA

A61K 9/20 A61K 47/30 A61K 47/38

k

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

12

kN´umero de solicitud europea: 97904616.6 kFecha de presentaci´on: 21.02.1997 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 890 359 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 13.01.1999

T3

86 86 87 87

k

54 T´ıtulo: Comprimidos que contienen un antibi´ otico beta-lact´ amico y procedimiento para su produc-

k

ci´ on.

30 Prioridad: 29.02.1996 JP 42743/96

29.11.1996 JP 320264/96

FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD. 4-7, Doshomachi 3-chome Chuo-ku Osaka-shi Osaka 541-8514, JP

k

72 Inventor/es: Yamaguchi, Hisami

k

74 Agente: Tavira Montes-Jovellar, Antonio

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

16.10.2002

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

16.10.2002

ES 2 173 420 T3

k

73 Titular/es:

Aviso:

k k

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 173 420 T3 DESCRIPCION Comprimidos que contienen un antibi´ otico beta-lact´ amico y procedimiento para su producci´on. 5

10

Sector t´ ecnico Esta invenci´ on se refiere a comprimidos que contienen antibi´otico de β-lactama y a un m´etodo de producci´ on de las mismas. M´as espec´ıficamente, se refiere a comprimidos de la variedad mencionada que se pueden tomar por v´ıa oral bien como tales o, para su toma por ejemplo por las personas mayores que tienen dificultades para tragar, como una dispersi´ on producida tras adicionarlos a agua contenida en un vaso para su autodesintegraci´on, y a un m´etodo de producci´ on de los mismos. Antecedentes de la tecnolog´ıa

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

Especialmente en Europa y Am´erica, donde los antibi´ oticos de β-lactama como cefixima y cefdinir se administran generalmente en dosis u ´nicas de una dosis unitaria tan grande como 200 mg a 400 mg, las formas de dosificaci´ on unitarias, bien sean c´ apsulas o comprimidos, tienen que ser de un tama˜ no considerablemente grande. Por ejemplo, cuando se preparan c´ apsulas de 400 mg de dosis unitaria, el tama˜ no de la c´ apsula alcanza aproximadamente el N◦ 0, de forma que no solo los pacientes que tienen dificultades para tragar, sino tambi´en los pacientes adultos normales, son reticentes a tomarlas o les produce una sensaci´on repulsiva tomarlas. Dichas c´ apsulas son, en efecto, dif´ıciles de tomar.. En el caso de los comprimidos, tambi´en, los comprimidos de 400 mg de dosis unitaria generalmente pesan de 700 a 1.000 mg por comprimido y, consecuentemente, son de gran tama˜ no. Los problemas encontrados en la toma de formas de dosificaci´on tan grandes producen una innecesaria sensaci´on de opresi´ on a los pacientes al tomarlas. Por tanto, se han requerido mejoras en su aptitud para la administraci´on. Por tanto, el presente inventor intent´o proporcionar una forma de dosificaci´ on con aptitud para la administraci´on mejorada, reduciendo el tama˜ no del comprimido tanto como fuera posible para facilitar as´ı la toma de los comprimidos por el receptor y, al mismo tiempo, para proporcionar una forma de dosificaci´on susceptible de ser tomada en forma de dispersi´ on procedente de la autodesintegraci´ on r´ apida tras dejarlos caer simplemente en agua o similar en un vaso, por ejemplo, para hacer as´ı dicha forma de dosificaci´on administrable a personas de edad avanzada o ni˜ nos que tienen dificultades para tragar la forma de dosificaci´ on como tal. La expresi´on “autodesintegraci´ on r´ apida”, tal y como se usa aqu´ı, significa que cuando la preparaci´ on se deja caer en un vaso que contiene un l´ıquido como agua, la forma de comprimido se disgrega espont´aneamente en 3 minutos, preferiblemente en 1 minuto, de forma que dicha preparaci´ on se puede tomar por v´ıa oral en forma de dispersi´ on, sin esperar mucho antes de tomarla. En efecto, es f´acil producir comprimidos susceptibles de autodesintegrarse muy r´ apidamente mediante la incorporaci´ on de un agente efervescente que comprende una combinaci´ on de carbonato de hidr´ ogeno y sodio y a´cido tart´ arico, por ejemplo. Sin embargo, cuando dichos comprimidos se toman por v´ıa oral despiden burbujas en la cavidad oral, de forma que los pacientes sienten un malestar o una sensaci´ on de ansiedad innecesaria. Para asegurar una buena estabilidad de almacenamiento en medio h´ umedo, es necesario usar un material de embalaje hidr´ ofugo, que incrementa el coste de producci´ on. Por tanto, en el desarrollo de la forma de dosificaci´ on que pretende proporcionar la presente invenci´ on, ha constituido un grave problema el encontrar una formulaci´ on que permita una autodesintegraci´ on muy r´ apida sin la ayuda de ning´ un componente efervescente. Para producir comprimidos que contengan β-lactama que puedan ingerirse f´ acilmente tal y como son y puedan ingerirse tambi´en en forma de dispersi´on producida por la autodesintegraci´ on de las mismas, se describe una tecnolog´ıa en la patente europea EP 0281200 B (solicitud de patente japonesa correspondiente: solicitud de patente publicada no examinada S63-301820), que consiste en adicionar 24 a 70 % en peso, basado en el peso del antibi´ otico de β-lactama, de celulosa microcristalina o celulosa microfina como primer desintegrador, y 2 a 20 % en peso, basado en lo mismo, de hidroxipropilcelulosa poco sustituida o similar, como segundo desintegrador. Sin embargo, dicho primer desintegrador, que se usa en gran cantidad, incrementa el tama˜ no del comprimido. Adem´ as, la proporci´ on de un componente aglomerante para granulaci´ on en h´ umedo es tan baja como 0 a 0,1 % en peso basado en el antibi´otico, por tanto es pr´ acticamente nula. Esto se debe a que el uso de un aglomerante hace que los comprimidos tengan propiedades autodesintegrantes extremadamente escasas. En el procedimiento de producci´on de estos comprimidos, en el cual no se usa aglomerante, se emplea un m´etodo especial para asegurar la integridad del artefacto que consiste en mezclar la sustancia 2

ES 2 173 420 T3

5

10

15

20

de antibi´ otico a granel con celulosa microcristalina y amasar la mezcla con ayuda de agua bajo la aplicaci´on de gran cantidad de fuerza, sin usar ning´ un alcohol. Como resultado, se forman inevitablemente grandes grumos, se muelen en estado h´ umedo y luego se secan, seguido de molienda adicional para proporcionar gr´ anulos para la formaci´ on de comprimidos. Es un problema el que dichas etapas sean muy ineficientes. Mientras tanto, los comprimidos que contienen amoxicilina, que es un antibi´ otico de β-lactama, est´an R de Brocades Pharma disponibles en el comercio bajo el nombre comercial de Flemoxin Solutab 500 (Holanda), titular al cual se le ha concedido dicha patente europea. Dichos comprimidos contienen cada uno 500 mg de dosis unitaria (aproximadamente 570 mg) de amoxicilina y pesan aproximadamente 970 mg, por tanto son muy grandes y no son totalmente adecuados para la administraci´ on oral. La mayor´ıa de los antibi´ oticos de β-lactama son amargos. Por tanto, las dispersiones acuosas preparadas a partir de comprimidos que los contienen, cuando se toman por v´ıa oral, producen un sabor amargo, aunque los comprimidos, cuando se toman como tales, no saben tan amargos. Para enmascarar el sabor amargo se hace necesario incorporar un edulcorante, preferiblemente un edulcorante sint´etico que es efectivo a bajas cantidades de adici´ on y, por tanto, es adecuado para la miniaturizaci´ on de los comprimidos. Sin embargo, cuando se incorpora un edulcorante sint´etico comercial, surge un problema, a saber, las propiedades autodesintegrantes de los comprimidos se vuelven escasas, ya que los edulcorantes sint´eticos son hidrosolubles y se vuelven viscosos y pegajosos. Descripci´ on de la invenci´ on

25

30

En un intento para desarrollar un m´etodo para mejorar la velocidad de autodesintegraci´ on de los comprimidos y, al mismo tiempo, miniaturizarlos, el presente inventor realiz´ o investigaciones relativas a la especie de desintegrador a utilizar, la cantidad de adici´on del mismo, la cantidad de adici´ on de aglomerante, el tama˜ no de part´ıcula del edulcorante sint´etico y el m´etodo de incorporaci´ on del mismo, entre otros y, como resultado, el inventor invent´ o comprimidos que contienen antibi´otico de β-lactama que son de peque˜ no tama˜ no, muestran buenas propiedades de autodesintegraci´ on y se pueden producir mediante un m´etodo convencional. Adem´as, el inventor descubri´o que cuando la granulaci´ on se realiza usando etanol, alcohol isoprop´ılico o una soluci´ on acuosa de etanol o alcohol isoprop´ılico, se pueden obtener comprimidos que muestran una mejor dispersibilidad tras la autodesintegraci´ on.

35

Los comprimidos que contienen antibi´ otico de β-lactama de esta invenci´on contienen, por comprimido, 60 a 85 % en peso de un antibi´ otico de β-lactama, 1 a 10 % de hidroxipropilcelulosa poco sustituida y/o polivinilpirrolidona reticulada como desintegrador y 0,5 a 2 % en peso de un aglomerante. 40

45

50

55

Preferiblemente, los comprimidos que contienen antibi´otico de β-lactama de esta invenci´on contienen adem´as, por comprimido, 0,5 a 15 % en peso de un edulcorante sint´etico y/o de un edulcorante sint´etico granulado. El m´etodo de producci´ on de comprimidos que contienen antibi´ otico de β-lactama de esta invenci´on se caracteriza porque las proporciones respectivas especificadas anteriormente de un antibi´otico de βlactama, el desintegrador y un aglomerante, opcionalmente junto con uno o m´ as excipientes, se granulan, mezclando opcionalmente el producto granulado con un edulcorante sint´etico y/o con un edulcorante sint´etico granulado y con aditivos adicionales y comprimiendo la mezcla. La granulaci´on de la mezcla con etanol, alcohol isoprop´ılico o con una soluci´on acuosa de etanol o alcohol isoprop´ılico conduce a comprimidos que contienen antibi´ otico de β-lactama con propiedades adicionalmente mejoradas. El antibi´ otico de β-lactama destinado a usarse en la pr´ actica de esta invenci´on es uno susceptible de producir un efecto beneficioso tras la administraci´ on oral e incluye, por ejemplo, cefixima y cefdinir, representados respectivamente mediante las f´ormulas estructurales mostradas m´ as abajo, as´ı como cefaclor, cefroxadina, cefadroxilo, cefaloglicina, cefalexina, cefradina, amoxicilina, ampicilina y similares.

60

3

ES 2 173 420 T3

5

10

15

20

25

30

35

Cada comprimido contiene tal antibi´ otico de β-lactama en una proporci´ on de 60 a 85 % en peso, preferiblemente 65 a 80 % en peso. Como resultado de las investigaciones relativas a la especie de desintegrador a usar en la pr´ actica de esta invenci´on y a la cantidad de adici´ on del mismo, se descubri´ o que, comparados con los desintegradores de tipo salino como ECG 505 (marca comercial; carboximetilcelulosa de calcio), Ac-Di-Sol (marca comercial; carboximetilcelulosa s´odica reticulada) y Primojel (marca comercial; almid´ on-glicolato s´odico), los desintegradores de tipo no i´ onico, como la hidroxipropilcelulosa poco sustituida (L-HPC) y la polivinilpirrolidona reticulada, pueden producir un efecto desintegrador muy bueno, incluso cuando se adicionan en peque˜ nas proporciones. La hidroxipropilcelulosa poco sustituida es un producto derivado de la celulosa mediante sustituci´on parcial con el grupo 2-hidroxipropoxi, siendo el grado de sustituci´ on no superior a 25 %, preferiblemente de 7 a 16 %. Generalmente, la hidroxipropilcelulosa poco sustituida y la polivinilpirrolidona reticulada se incorporan en los comprimidos independientemente, aunque ambas se pueden usar en combinaci´on.

40

45

Dicho desintegrador se usa en una proporci´ on de 1 a 10 % en peso, preferiblemente de 3 a 8 % en peso, basada en un comprimido. Los comprimidos de esta invenci´ on comprenden adem´ as aglomerante como un constituyente esencial. La adici´on de un aglomerante tiene un efecto adverso sobre las propiedades autodesintegrantes de los comprimidos, lo cual no es deseable desde el punto de vista de la autodesintegraci´on. Sin embargo, la producci´ on de comprimidos sin adicionar ning´ un aglomerante produce inconvenientes tales como los mencionados aqu´ı anteriormente.

50

El inventor de esta invenci´ on realiz´ o investigaciones en la b´ usqueda de especies de aglomerante que no produjeran efectos adversos en las propiedades autodesintegrantes de los comprimidos, as´ı como investigaciones relativas a la cantidad de adici´on de las mismas. Los aglomerantes seg´ un la invenci´ on son polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, preferiblemente hidroxipropilcelulosa de baja viscosidad e hidroxipropilmetilcelulosa, de los cuales la polivinilpirrolidona es la m´ as preferida.

55

Cuando estos aglomerantes se usan en una cantidad de 0,5 a 2 % en peso, preferiblemente de 0,8 a 1,5 % en peso, basada en un comprimido, se pueden producir comprimidos que se autodesintegran r´ apidamente mediante un m´etodo de producci´ on convencional.

60

Dado que los antibi´ oticos de β-lactama, por ejemplo cefixima y cefdinir, tienen un sabor amargo intenso, es necesario adicionar un edulcorante sint´etico en los casos en los que los comprimidos se van a tomar en forma de dispersiones tras autodesintegraci´ on en agua, por ejemplo, aunque esto no es siempre necesario en casos en los que los comprimidos se van a tomar como tales.

4

ES 2 173 420 T3 En cuanto a la cantidad de adici´ on de edulcorante sint´etico, que puede variar seg´ un la especie de edulcorante sint´etico y el ingrediente activo de antibi´otico de β-lactama, el edulcorante se incorpora en comprimidos generalmente en una proporci´on de 0,5 a 15 % en peso, preferiblemente de 1 a 10 % en peso. 5

10

15

Los productos edulcorantes sint´eticos comerciales son generalmente peque˜ nos, es decir menos de 150 µm, de tama˜ no medio de part´ıcula, constituyendo las part´ıculas no inferiores a 150 µm como m´aximo el 4 % del total. La incorporaci´on de tales productos reduce apreciablemente la velocidad de desintegraci´on de los comprimidos. Para mejorar la velocidad de desintegraci´on, la t´ecnica anterior emplea un m´etodo que consiste en incorporar una gran cantidad de un excipiente como celulosa microcristalina. Sin embargo, la incorporaci´ on de una gran cantidad de tal excipiente seg´ un dicho m´etodo produce un incremento del tama˜ no del comprimido, dificultando por tanto la toma de los comprimidos con facilidad. El presente inventor descubri´ o que cuando el tama˜ no de part´ıcula de un edulcorante sint´etico se incrementa, o cuando se adiciona una mezcla granulada de un edulcorante sint´etico y ´acido sil´ıcico ligeramente anhidro, di´ oxido de silicio hidratado o similares, la velocidad de desintegraci´on puede mejorarse, a saber evitando el retraso. Como resultado, se realiz´ o una invenci´ on de comprimidos miniaturizados que se pueden tomar f´ acilmente como tales y, cuando se dejan caer en agua en un vaso, se pueden autodesintegrar r´ apidamente, permitiendo su administraci´ on en forma de dispersi´ on.

20

25

30

Cuando se usa dicho edulcorante sint´etico, como sacarina, una de sus sales (p.ej sacarina c´alcica, sacarina s´odica), a´cido cicl´amico o una de sus sales (p.ej. ciclamato s´ odico, ciclamato c´alcico, ciclamato am´onico), se requiere que el tama˜ no medio de part´ıcula de dicho edulcorante no sea inferior a 150 µm, preferiblemente que el tama˜ no de part´ıcula no sea inferior a 150 µm. En el caso de un edulcorante susceptible de producir un efecto enmascarador del amargor satisfactorio en peque˜ nas cantidades, por ejemplo aspartamo, no es siempre necesario que el tama˜ no medio de part´ıcula no sea inferior a 150 µm, ya que la desintegrabilidad de los comprimidos resulta poco afectada. El edulcorante sint´etico se puede incorporar, bien en forma de granos cristalinos que tengan un tama˜ no medio de part´ıcula no inferior a 150 µm, o en forma de un producto de granulaci´ on que cumpla el requerimiento del tama˜ no de part´ıcula, tal y como se obtiene mediante granulaci´ on en h´ umedo a partir de la forma en polvo, peque˜ no en tama˜ no medio de part´ıcula, o mediante granulaci´ on en h´ umedo o granulaci´ on en seco a partir de dicho polvo, junto con un aditivo de color y/o celulosa microcristalina o un excipiente similar.

35

40

45

50

55

60

El producto de granulaci´ on que contiene a´cido sil´ıcico ligeramente anhidro o di´oxido de silicio hidratado adem´ as de un edulcorante sint´etico se puede producir mezclando el edulcorante sint´etico con 1 a 30 % en peso, relativo al peso del edulcorante sint´etico, de ´acido sil´ıcico ligeramente anhidro o di´ oxido de silicio hidratado y granulando la mezcla de forma convencional, utilizando si es necesario un aglomerante y/o uno o m´ as aditivos distintos de uso corriente. Se descubri´ o que en el caso de productos de granulaci´ on que conten´ıan un edulcorante sint´etico junto con a´cido sil´ıcico ligeramente anhidro o di´oxido de silicio hidratado, el tama˜ no de part´ıcula no es cr´ıtico, resultando de ello que las propiedades autodesintegrantes no son nunca afectadas adversamente, incluso cuando el tama˜ no medio de part´ıcula es inferior a 150 µm. En cuanto a otros ingredientes destinados a usarse en la producci´ on de comprimidos de esta invenci´on, se pueden mencionar los mismos ingredientes o aditivos usados convencionalmente en la producci´on de preparaciones s´olidas. Por tanto, adem´as del edulcorante sint´etico o del edulcorante sint´etico granulado mencionados anteriormente, se pueden incorporar excipientes como celulosa microcristalina, lactosa, manitol, almid´ on, etc., mejoradores de la fluidez como a´cido sil´ıcico ligeramente anhidro, di´ oxido de silicio hidratado, etc., lubricantes como estearato de magnesio, ´acido est´earico, talco, etc., agentes saborizantes y otros agentes, a menos que las propiedades autodesintegrantes resulten afectadas adversamente. Cuando el antibi´ otico de β-lactama tiene un tama˜ no de part´ıcula grande, se puede moler antes de su utilizaci´on. En este caso, sin embargo, se requiere una granulaci´ on en h´ umedo o en seco para mejorar la fluidez del polvo en la etapa de compresi´ on. En un procedimiento preferido de producci´ on de los comprimidos de la presente invenci´on, se adicionan el desintegrador y el aglomerante especificados anteriormente, opcionalmente junto con otros ingredientes, al antibi´ otico de β-lactama, la mezcla se granula mediante un m´etodo convencional, a continuaci´on se adicionan tambi´en el edulcorante sint´etico y/o el edulcorante sint´etico granulado mencionados anteriormente, opcionalmente junto con uno o m´ as ingredientes distintos (p.ej. mejorador de fluidez, lubricante, sabor), y la mezcla resultante se somete a un procedimiento de formaci´ on de comprimidos.. Cuando, en el procedimiento de producci´ on anterior, se usa agua para la granulaci´on en la etapa de 5

ES 2 173 420 T3

5

granulaci´on, se obtienen generalmente comprimidos con buenas propiedades autodesintegrantes. A este respecto, el inventor de esta invenci´on descubri´ o adem´as que cuando se usaba para la granulaci´on etanol, alcohol isoprop´ılico o una mezcla de agua y etanol o alcohol isoprop´ılico, se pod´ıan obtener comprimidos con buenas propiedades autodesintegrantes y muy buena dispersibilidad, tras permitir su dispersi´ on en agua. La concentraci´ on de la soluci´on acuosa de etanol o alcohol isoprop´ılico que es adecuada para su uso, es de 3 a 99 % (volumen/volumen), preferiblemente de 10 a 60 % (volumen/volumen). Aplicabilidad industrial

10

15

20

Los comprimidos que contienen antibi´ otico de β-lactama de esta invenci´on, as´ı obtenidos, son de tama˜ no peque˜ no. Por ejemplo, un comprimido que contiene 400 mg de dosis unitaria (aproximadamente 449 mg) de cefixima puede pesar no m´ as de 650 mg y un comprimido que contiene 300 mg de dosis unitaria (aproximadamente 307 mg) de cefdinir, no m´ as de 450 mg. Se pueden tomar por v´ıa oral como tales con facilidad. Cuando tienen que ser ingeridos por las personas mayores, por ejemplo, que se quejan de cierta dificultad para tragar, en forma de dispersi´ on acuosa, los comprimidos se pueden desintegrar y dispersar en agua r´ apidamente. Adicionalmente, el uso de etanol y alcohol isoprop´ılico o de una soluci´ on acuosa de etanol o alcohol isoprop´ılico para la granulaci´on en la etapa de granulaci´ on, hace posible obtener comprimidos con a´ un mejor dispersibilidad en agua. Ejemplo Experimental 1 Efecto desintegrador

25

30

Seg´ un la formulaci´ on mostrada m´ as abajo en la Tabla 1, se mezclaron sustancia de cefixima a granel, celulosa microcristalina, uno de los desintegradores, a´cido sil´ıcico ligeramente anhidro y estearato de magnesio, tomados en las proporciones respectivas especificadas, y la mezcla se comprimi´o en una m´aquina de formaci´ on de comprimidos de perforadora u ´nica, para producir comprimidos que ten´ıan un di´ ametro de 11 nm. Los comprimidos producidos mediante el m´etodo anterior se evaluaron en relaci´on con el tiempo de on de La desintegraci´ on en 1.000 ml de agua (20 ± 1◦ C) usando un aparato para ensayos de desintegraci´ Farmacopea Japonesa, pero sin utilizar ning´ un disco, con 30 ciclos por minuto de ascenso y descenso de la cesta. Los datos del tiempo de desintegraci´on as´ı obtenidos se muestran en la Tabla 2.

35

TABLA 1

40

45

Sustancia de cefixima a granel Celulosa microcristalina Desintegrador ´ Acido sil´ıcico ligeramente anhidro Estearato de magnesio

448,9 (400 mg de dosis unitaria) 38,9 38,9 1,2 5,9

Total

533,8 mg TABLA 2 Desintegrador

Tiempo de desintegraci´on (min.) n=6

50

55

60

Carboximetilcelulosa c´alcica

1,2-1,3

Almid´ on-glicolato s´ odico

1,0-1,2

Carboximetilcelulosa s´odica reticulada

0,8-1,1

Hidroxipropilcelulosa poco sustituida

0,3-0,4

Polivinilpirrolidona reticulada

0,3-0,4

6

ES 2 173 420 T3 Como se evidencia a partir de la Tabla 2, aquellos comprimidos que contienen hidroxipropilcelulosa poco sustituida o polivinilpirrolidona reticulada seg´ un la presente invenci´ on, se desintegran muy r´ apidamente. 5

Ejemplo Experimental 2 Estudio del aglomerante

10

15

20

Seg´ un la formulaci´ on mostrada m´ as abajo en la Tabla 3, se granularon sustancia de cefixima micronizada a granel mediante un molino de p´ uas, celulosa microcristalina y uno de los aglomerantes, junto con etanol al 50 % (en volumen), en una mezcladora de alta velocidad de cizallamiento, seguido de secado en nos a trav´es de una criba de 500 µm. corriente de aire a 40◦ C durante 17 horas y clasificado por tama˜ Los gr´ anulos cribados se mezclaron con hidroxipropilcelulosa poco sustituida, a´cido sil´ıcico ligeramente anhidro y estearato de magnesio, en las proporciones respectivas especificadas, seguido de compresi´ on en una m´ aquina de fabricaci´ on de comprimidos de perforadora u ´nica, para producir comprimidos que ten´ıan cada uno el peso especificado y un di´ ametro de 11 mm. Los comprimidos producidos mediante el m´etodo anterior se evaluaron en relaci´on con el tiempo de desintegraci´ on bajo las mismas condiciones que en el Ejemplo Experimental 1. Los datos del tiempo de desintegraci´ on as´ı obtenidos se muestran en la Tabla 4. TABLA 3

25

30

Cefixima Celulosa microcristalina Aglomerante Hidroxipropilcelulosa poco sustituida ´ Acido sil´ıcico ligeramente anhidro Estearato de magnesio

448,9 (400 mg de dosis unitaria) 38,9 4,9 (14,6) 38,9 1,2 5,9

Total

538,7 mg (548,4 mg) TABLA 4

35

Aglomerante

% cantidad de adici´on Tiempo de desintegraci´on (min.) (peso en mg) n=6

40

45

50

Polivinilpirrolidona

0,9 (4,9)

0,6-0,8

Polivinilpirrolidona

2,7 (14,6)

2,1-2,1

Hidroxipropilcelulosa (tipo L)

0,9 (4,9)

1,4-2,0

Hidroxipropilmetilcelulosa

0,9 (4,9)

1,0-1,5

Como se evidencia a partir de la Tabla 4, los comprimidos producidos usando polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa (tipo L) o hidroxipropilmetilcelulosa como aglomerante se desintegran r´apidamente. Ejemplo Experimental 3

55

Estudio del tama˜ no de part´ıcula del edulcorante sint´etico

60

Seg´ un la formulaci´ on mostrada m´ as abajo en la Tabla 5, se granularon sustancia de cefixima micronizada a granel mediante un molino de p´ uas, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa poco sustituida y polivinilpirrolidona, junto con etanol al 50 % (en volumen), en una mezcladora de alta velocidad de nos cizallamiento, seguido de secado corriente de aire a 40◦C durante 17 horas y clasificado por tama˜ usando una criba de 500 µm. Los gr´anulos cribados se mezclaron con ´acido sil´ıcico ligeramente anhidro, estearato de magnesio, aroma de fresa en polvo y sacarina c´ alcica comercial, la sacarina c´alcica de tama˜ no 7

ES 2 173 420 T3

5

de part´ıcula grande preparada en el Ejemplo 1, que se mencionar´ a aqu´ı m´ as adelante, o la mezcla granulada de sacarina c´ alcica y ´acido sil´ıcico ligeramente anhidro preparada en el Ejemplo 2 que se mencionar´a aqu´ı m´ as adelante, en las proporciones respectivas especificadas, seguido de compresi´ on en una m´ aquina de fabricaci´ on de comprimidos de perforadora u ´nica, para producir comprimidos que ten´ıan cada uno el peso especificado y un di´ ametro de 11 mm. Los comprimidos producidos mediante el m´etodo citado se evaluaron en relaci´on con el tiempo de desintegraci´ on bajo las mismas condiciones que en el Ejemplo Experimental 1. Los datos del tiempo de desintegraci´ on as´ı obtenidos se muestran en la Tabla 6.

10

TABLA 5

15

20

Cefixima Celulosa microcristalina Hidroxipropilcelulosa poco sustituida Polivinilpirrolidona ´ Acido sil´ıcico ligeramente anhidro Estearato de magnesio Aroma de fresa en polvo Sacarina c´alcica o sacarina c´alcica granulada

448,9 (400 mg de dosis unitaria) 38,9 38,9 4,9 1,2 5,9 7,5 20,0

Total

566,2 mg

25

TABLA 6 Edulcorante sint´etico

Tiempo de desintegraci´on medio (min.), n=6

30

Sacarina c´alcica (tama˜ no medio de part´ıcula < 150 µm)

3,0

Sacarina c´alcica (tama˜ no de part´ıcula 150-840 µm)

0,6

Mezcla granulada de sacarina c´ alcica-´acido sil´ıcico ligeramente anhidro (tama˜ no de part´ıcula 75-500 µm)

1,3

35

40

45

50

Como se evidencia a partir de la Tabla 6, los comprimidos producidos usando la sacarina c´ alcica de tama˜ no de part´ıcula no inferior a 150 µm o la mezcla granulada de sacarina c´ alcica y ´acido sil´ıcico ligeramente anhidro tienen un tiempo de desintegraci´ on realmente m´as corto que los comprimidos producidos usando sacarina c´alcica comercial de tama˜ no medio de part´ıcula inferior a 150 µm. Ejemplo Experimental 4 Influencia de la composici´ on de la soluci´ on para granulaci´ on en la dispersibilidad de los comprimidos

55

60

Se us´ o una porci´ on de 2.200 ml de agua o de una soluci´ on acuosa de etanol para granular una mezcla de 4.566 g de sustancia de cefixima micronizada a granel mediante un molino de p´ uas, 405 g de celulosa microcristalina, 405 g de hidroxipropilcelulosa poco sustituida y 50,6 g de polivinilpirrolidona en una mezcladora de alta velocidad de cizallamiento y, tras secado en corriente de aire a 40◦ C durante 17 horas, el producto de granulaci´on se clasific´o por tama˜ nos usando una criba de 500 µm. Los gr´anulos cribados se mezclaron con 50,6 g de ´acido sil´ıcico ligeramente anhidro, 101,2 g de estearato de magnesio, 75,9 g de aroma de fresa en polvo y 202,6 g de sacarina c´ alcica (tama˜ no de part´ıcula 150-840 µm), seguido de compresi´on en una m´ aquina rotatoria de fabricaci´ on de comprimidos, para producir comprimidos oblongos que pesaban cada uno 579 mg.

8

ES 2 173 420 T3 Los comprimidos producidos mediante el m´etodo citado se evaluaron mediante el m´etodo mencionado m´as adelante, en relaci´on con el tiempo de desintegraci´ on as´ı como en relaci´on a la dispersibilidad para su uso en forma de dispersi´ on. 5

Tiempo de desintegraci´ on La evaluaci´on del tiempo de desintegraci´ on se realiz´ o en 1.000 ml de agua (20 ± 1◦ C) utilizando un aparato para ensayos de desintegraci´ on de La Farmacopea Japonesa, pero sin utilizar ning´ un disco, con 30 ciclos por minuto de ascenso y descenso de la cesta.

10

Dispersibilidad tras reposo de las dispersiones preparadas

15

Se dej´ o caer un comprimido en 20 ml de agua en el interior de un vaso de boca ancha de 50 ml y el conjunto se dej´o reposar durante 5 minutos para su autodesintegraci´ on. A continuaci´ on, el vaso se sacudi´ o cuidadosamente para producir agitaci´ on y, despu´es de esto se dej´o reposar durante 1 minuto, seguido de observaci´on de la apariencia. TABLA 7

20

25

30

Tiempo de desintegraci´on (segundos)

Dispersibilidad tras reposo

Granulaci´on usando etanol al 50 %

39

a

Granulaci´on usando etanol al 10 %

84

a

Granulaci´on usando agua

62

b

46

b

R Flemoxin Solutab 500 (producto comercial)

35

a: Totalmente uniforme en color, pr´ acticamente sin ning´ un precipitado. b: Un sobrenadante y una peque˜ na cantidad de precipitado. 40

Los comprimidos derivados de los gr´anulos preparados utilizando etanol son a´ un mejores en dispersibilidad tras reposo, comparados con aqu´ellos derivados de los gr´anulos preparados usando agua. Ejemplo Experimental 5

45

Ensayo de desintegraci´ on Preparaciones de ensayo A: comprimidos producidos en el Ejemplo 1, que se mencionar´ a m´as adelante. B: comprimidos producidos en el Ejemplo 7, que se mencionar´ a m´as adelante. C: comprimidos producidos en el Ejemplo 8, que se mencionar´ a m´as adelante.

50

55

M´etodo de ensayo La evaluaci´on del tiempo de desintegraci´ on se realiz´o en agua destilada a 20 ± 1◦ C con 4 ciclos por minuto de ascenso y descenso de la cesta, usando un aparato prescrito en La Farmacopea Japonesa (duod´ecima edici´on), bajo Ensayo de Desintegraci´ on. Resultados del ensayo A: 1,13 minutos

60

B: 1,30 minutos C: 1,02 minutos 9

ES 2 173 420 T3 Los resultados del ensayo de desintegraci´on indican que las preparaciones de ensayo A a C de esta invenci´on muestran todas ellas buena desintegrabilidad. Ejemplos 5

Ejemplo 1

10

15

Se adicion´ o agua a sacarina c´ alcica y la mezcla se granul´o mediante un m´etodo convencional, seguido de secado, cribado y clasificaci´on por tama˜ nos para producir gr´ anulos de sacarina c´ alcica de tama˜ no de part´ıcula no inferior a 150 µm. Seg´ un la formulaci´ on mostrada m´ as abajo, se pesaron y mezclaron sustancia de cefixima micronizada a granel, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa poco sustituida (L-HPC) y polivinilpirrolidona, a continuaci´ on se adicion´ o agua y se granul´ o la mezcla. El producto de granulaci´ on se sec´o en corriente on, se clasific´o por tama˜ nos usando una criba de 500 µm. de aire a 40◦C durante 17 horas y, a continuaci´ Los gr´ anulos cribados se mezclaron con estearato de magnesio, ´acido sil´ıcico ligeramente anhidro, aroma de fresa y la sacarina c´ alcica granulada anteriormente mencionada seg´ un la formulaci´ on mostrada m´ as abajo, seguido de compresi´ on en una m´ aquina de fabricaci´ on de comprimidos de perforadora u ´nica, para producir comprimidos, que ten´ıan cada uno el peso especificado.

20

25

30

35

TABLA 8 Sustancia de cefixima micronizada a granel Celulosa microcristalina (AvicelT M PH101; Asahi Chemical Industry) L-HPC (LH-21; Shin-Etsu Chemical) Polivinilpirrolidona (KollidonT M 30; BASF) ´ Acido sil´ıcico ligeramente anhidro (AerosilT M ; Tomita Seiyaku) Estearato de magnesio Sacarina c´alcica (No menos de 150 µm de tama˜ no de part´ıcula) Aroma de fresa

448,9 mg (400 mg de dosis unitaria) 38,9 mg

Total

566,2 mg

38,9 mg 4,9 mg 1,2 mg 5,9 mg 20,0 mg 7,5 mg

40

Ejemplo 2

45

50

Se mezclaron sacarina c´alcica y ´acido sil´ıcico ligeramente anhidro en una proporci´ on de 20:1 y, a continuaci´ on, se adicion´ o agua. La mezcla resultante se granul´o mediante un m´etodo convencional, seguido de secado y clasificaci´on por tama˜ nos, para producir una mezcla granulada de sacarina c´ alcica y ´acido sil´ıcico ligeramente anhidro (75-500 µm de tama˜ no de part´ıcula). A continuaci´ on, se produjeron comprimidos siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, con la excepci´ on de que se usaron 21 mg de la mezcla granulada anterior, en lugar de 20 mg de sacarina c´alcica (Ejemplo 1, Tabla 8). Ejemplo 3

55

60

Se mezclaron sacarina c´alcica y di´oxido de silicio hidratado en una proporci´ on de 20:1 y, a continuaci´on, se adicion´ o agua. La mezcla resultante se granul´o mediante un m´etodo convencional, seguido de secado y clasificaci´on por tama˜ nos, para producir una mezcla granulada de sacarina c´ alcica y di´oxido de silicio hidratado (75-500 µm de tama˜ no de part´ıcula). A continuaci´ on, se produjeron comprimidos siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, con la excepci´ on de que se usaron 21 mg de la mezcla granulada anterior, en lugar de 20 mg de sacarina c´alcica (Ejemplo 1, Tabla 8).

10

ES 2 173 420 T3 Ejemplo 4

5

Se produjeron comprimidos que conten´ıan cada uno 400 mg (dosis unitaria) de cefixima, de la misma manera que en el Ejemplo 1, con la excepci´on de que la L-HPC del Ejemplo 1 (Tabla 8) se reemplaz´ o por la misma cantidad de polivinilpirrolidona reticulada (KollidonT M CL;BASF). Ejemplo 5

10

Se produjeron comprimidos que conten´ıan cada uno 400 mg (dosis unitaria) de cefixima, de la misma manera que en el Ejemplo 1, con la excepci´on de que la polivinilpirrolidona del Ejemplo 1 (Tabla 8) se reemplaz´o por la misma cantidad de hidroxipropilcelulosa (HPC-L; Nippon Soda). Ejemplo 6

15

Se produjeron comprimidos que conten´ıan cada uno 400 mg (dosis unitaria) de cefixima, de la misma manera que en el Ejemplo 1, con la excepci´on de que la polivinilpirrolidona del Ejemplo 1 (Tabla 8) se reemplaz´o por la misma cantidad de hidroxipropilmetilcelulosa (TC-5RT M ; Shin-Etsu Chemical). Ejemplo 7

20

25

Seg´ un la misma formulaci´ on que la mostrada en el Ejemplo 1 (Tabla 8), se pesaron y mezclaron sustancia de cefixima micronizada a granel, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa poco sustituida (L-HPC) y polivinilpirrolidona, se adicion´o etanol acuoso al 50 %, y se granul´ o la mezcla. El producto on, se clasific´o por de granulaci´ on se sec´o en corriente de aire a 40◦C durante 17 horas y, a continuaci´ tama˜ nos usando una criba de 500 µm. Los gr´anulos cribados se mezclaron con estearato de magnesio, ´acido sil´ıcico ligeramente anhidro, aroma de fresa y la sacarina c´alcica granulada preparada en el Ejemplo 1 (de tama˜ no de part´ıcula no inferior a 150 µm) y la mezcla resultante se comprimi´o en una m´ aquina de fabricaci´ on de comprimidos de perforadora u ´nica, para producir comprimidos que ten´ıan la misma composici´ on que en el Ejemplo 1 (Tabla 8).

30

Ejemplo 8 Seg´ un la formulaci´ on mostrada abajo, se produjeron comprimidos que conten´ıan cefdinir, de la misma forma que en el Ejemplo 7. 35

40

45

50

55

TABLA 9 Sustancia de cefdinir micronizado a granel Celulosa microcristalina R (Avicel PH101 ) L-HPC (LH-21) Polivinilpirrolidona R (Kollidon 30 ) ´ Acido sil´ıcico ligeramente anhidro R (Aerosil ) Estearato de magnesio Sacarina c´alcica (No menos de 150 µm de tama˜ no de part´ıcula) Aroma de fresa

306,8 mg (300 mg de dosis unitaria) 29,2 mg

Total

394,8 mg

60

11

29,2 mg 3,7 mg 0,9 mg 4,4 mg 15,0 mg 5,6 mg

ES 2 173 420 T3 REIVINDICACIONES

5

1. Un comprimido que contiene antibi´ otico de β-lactama que comprende 60 a 85 % en peso de un antibi´ otico de β-lactama, 1 a 10 % en peso de hidroxipropilcelulosa poco sustituida y/o polivinilpirrolidona reticulada como desintegrador y 0,5 a 2 % en peso de un aglomerante por comprimido, siendo dicho aglomerante polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa. 2. Un comprimido seg´ un la reivindicaci´ on 1, que comprende adem´ as 0,5 a 15 % en peso de un edulcorante sint´etico y/o de un edulcorante sint´etico granulado.

10

15

3. Un comprimido seg´ un la reivindicaci´ on 2, en el que el edulcorante sint´etico o el edulcorante sint´etico granulado tiene un tama˜ no medio de part´ıcula no inferior a 150 µm. 4. Un comprimido seg´ un la reivindicaci´ on 3, en el que el edulcorante sint´etico o el edulcorante sint´etico granulado tiene un tama˜ no de part´ıcula no inferior a 150 µm. 5. Un comprimido seg´ un cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en el que el edulcorante sint´etico granulado comprende un edulcorante sint´etico y ´acido sil´ıcico ligeramente anhidro y/o di´ oxido de silicio hidratado.

20

25

6. Un comprimido seg´ un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el antibi´ otico de β-lactama es cefixima o cefdinir. 7. Un comprimido seg´ un la reivindicaci´ on 6, que contiene 400 mg de dosis unitaria de cefixima, siendo el peso del comprimido no superior a 650 mg. 8. Un comprimido seg´ un la reivindicaci´ on 6, que contiene 300 mg de dosis unitaria de cefdinir, siendo el peso del comprimido no superior a 450 mg.

30

9. Un m´etodo de producci´ on de comprimidos que contienen antibi´ otico de β-lactama seg´ un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende las etapas de granular una mezcla de antibi´ otico de β-lactama, un desintegrador, un aglomerante y opcionalmente excipientes,

35

opcionalmente, mezclar el producto granulado con un edulcorante sint´etico y/o con un edulcorante sint´etico granulado y aditivos adicionales, y comprimir la mezcla.

40

45

10. El m´etodo de la reivindicaci´ on 9, por medio del cual la mezcla se granula usando etanol, alcohol isoprop´ılico o una mezcla de uno de ´estos con agua. 11. Un m´etodo para preparar una dispersi´ on acuosa que contiene un antibi´ otico de β-lactama como ingrediente activo, adicionando a agua un comprimido seg´ un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8. 12. Una dispersi´ on acuosa que contiene un antibi´ otico de β-lactama como ingrediente activo, preparada seg´ un el m´etodo de la reivindicaci´ on 11.

50

55

60

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

12