Roma, 18 de junio de 2010

simposio satélite menarini

Resumen no exhaustivo

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buenas razones

para mejorar el tratamiento de la gota en europa

Presidentes Thomas Bardin

Carlomaurizio Montecucco

Francia

Italia

8 Pág. 10

8 Pág. 6

8 Pág. 2

Ponentes George Nuki, Edimburgo, Reino Unido

1 - La carga global de la gota es cada vez mayor 2 - ¡La gota es más que las crisis! Leonardo Punzi, Padua, Italia

3 - Nuevos hallazgos en la patogenia de la gota 4 - Opciones de tratamiento actuales con resultados limitados Fernando Perez-Ruiz, Vizcaya, España

5 - Las recomendaciones de la EULAR tienen que aplicarse en la práctica clínica

George Nuki Universidad de Edimburgo, Edimburgo, Reino Unido

8 La gota es la enfermedad inflamatoria de las articulaciones más habitual en los hombres y su incidencia y prevalencia va en aumento 7

estudios realizados por primera vez en la década de

tienen un efecto uricosúrico, aunque se compensa

1970 y, más tarde, en la década de 1990, revelaron

cuando se ingieren dietas lácteas ricas en grasas.

que la prevalencia se vio triplicada (fig. 1). A partir

Choi también demostró de forma definitiva que las

del análisis de la base de datos UKGPD o “Base de

bebidas alcohólicas constituían un factor de riesgo

Datos de Medicina General de Reino Unido”, se

en el desarrollo de la gota, de las cuales la cerveza

describió una prevalencia general de gota del 1,4%

suponía un riesgo mayor que los licores; el consumo

en pacientes tratados en consultas de medicina

moderado de vino tinto no constituía un factor de

general, con diferencias claras de edad y sexo, en

riesgo.

tal medida que hasta el 7% de los hombres y el 3%

En cuanto al tratamiento, diversos datos de Reino

había tenido su primera crisis antes de cumplir los

de las mujeres mayores de 75 años recibieron un

Unido y Alemania recogidos a partir de cerca de cinco

asociada con extensos depósitos de tofos y

30 años.

diagnóstico de gota1. A pesar de que ha aumentado

millones de personas, de las que 69.000 padecían

numerosas enfermedades concomitantes

La prevalencia de la gota está aumentando en todo

la frecuencia de gota en mujeres, la tasa ha sido

gota, mostraron que solo un tercio de estas últimas

de extrema importancia para la salud del paciente

el mundo. Por ejemplo, a pesar de que los datos

menor que en hombres, lo cual puede deberse a

estaba recibiendo un tratamiento con medicamentos

y su calidad de vida. En la actualidad, la gota es la

anteriores de prevalencia en China oriental son muy

que las mujeres están protegidas en cierto punto por

hipouricemiantes. Alopurinol fue, con mucho, el

enfermedad inflamatoria de las articulaciones más

escasos, a partir de declaraciones de médicos o

sus hormonas, incluso después de la menopausia.

fármaco de uso más habitual (70%-80%) en quienes

común entre hombres, en especial en los ancianos,

reumatólogos con experiencia en la enfermedad,

Existen numerosos factores de riesgo que influyen

estaban recibiendo un tratamiento hipouricemiante y

mientras que su incidencia y prevalencia también

en la década de 1980, la tasa fue casi de cero,

en la gota: estos suelen dividirse en factores

los medicamentos uricosúricos apenas se utilizaban.

aumentan entre las mujeres postmenopáusicas. De

mientras que en 2008 había aumentado a más del

modificables y no modificables. Los factores de

No obstante, el hecho más sorprendente consistió

hecho, una serie de estudios comunitarios realizados

1%. La prevalencia entre la población maorí de Nueva

riesgo conocidos como no modificables son la edad

en que el ácido úrico en suero se midió en menos

en Rochester, EE.UU., mostró que, en los 20 años

Zelanda, que tiene una predisposición genética a

avanzada, el género masculino, la genética, la raza,

del 10% de los pacientes en atención primaria

transcurridos entre la década de 1970 y la década

padecer gota, aumentó de una cifra aproximada de

como por ejemplo la población maorí, la enfermedad

después de comenzar a administrar un medicamento

de 1990, la tasa de incidencia de gota en personas

10% en la década de 1960 al 14% en 1992, cuando

renal crónica, los trasplantes, no sólo de los riñones,

hipouricemiante, lo que demuestra con claridad que

mayores de 60 años con sospecha de gota casi llegó

la población había empezado a adoptar un estilo de

sino de todos los órganos y la osteoartritis. Entre los

los pacientes no son tratados para llegar a unos

a duplicarse.

vida occidental; sin embargo, incluso en la población

factores de riesgo modificables se encuentran la

niveles establecidos como objetivo1.

La epidemiología cambiante de la gota y de la

caucásica de Nueva Zelanda, se triplicó la prevalencia

hiperuricemia como factor de riesgo principal, una

La importancia de alcanzar los niveles de ácido úrico

hiperuricemia, que es la causa principal de los

de la gota. En EE.UU., la prevalencia aumentó más

dieta rica en alimentos con alto contenido en purinas,

en suero establecidos como objetivo no se limita a

cambios en la incidencia de la gota, se manifiesta

del doble en sólo una década. En Reino Unido, los

la ingesta de alcohol y de bebidas edulcoradas con

evitar crisis agudas de gota, sino que se extiende a

fructosa, la obesidad, el síndrome metabólico y

la prevención del desarrollo de la artritis subaguda

los siguientes fármacos: diuréticos, ciclosporina,

y después crónica, con erosión y acumulación de

tacrolimus, ácido acetilsalicílico a dosis bajas,

depósitos de tofos y enfermedad renal. Además, los

omeprazol, pirazinamida, etambutol, ácido nicotínico

pacientes de gota con niveles más altos de ácido

y levodopa.

úrico en suero presentan más comorbilidades. Las

Una importante serie de estudios realizados por Choi

comorbilidades más frecuentes en pacientes con

a 12.000 profesionales sanitarios, a los que se estudió

gota son insuficiencia renal, hipertensión, enfermedad

en detalle con respecto a su ingesta alimentaria y a

coronaria, síndrome metabólico, obesidad, diabetes

los que se realizó un seguimiento que duró varios

tipo 2, resistencia a la insulina, hiperglucemia y

años, mostró que, en concreto, la carne roja y los

dislipidemia (fig. 3)3. Entre los pacientes incluidos en

mariscos aumentan el riesgo de gota, mientras que

los estudios de Reino Unido y Alemania, la obesidad

las verduras ricas en purina no afectan dicho riesgo y

y la hipertensión predominaban de manera especial

algunas proteínas, en particular las proteínas lácteas,

y cerca de la mitad de los pacientes con gota tenían

1 - La carga global de la gota es cada vez mayor 2 - ¡La gota es más que las crisis!

L

a gota es una artritis inflamatoria a menudo

también de otras formas. Por ejemplo, la edad de la primera crisis de gota, que se relaciona con los niveles de ácido úrico en suero, ha ido disminuyendo. En un estudio reciente de 1.000 pacientes procedentes de Taiwán, la edad media de aparición de la gota era de 43 años y el 23% de los pacientes

8 Fig. 1. El aumento en la prevalencia de la gota a nivel mundial.

2

8 Entre los factores de riesgo modificables para la gota se encuentran hiperuricemia, una dieta rica en alimentos con alto contenido en purinas, la ingesta de alcohol y de bebidas edulcoradas con fructosa, la obesidad, el síndrome metabólico y algunos fármacos 7

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8 El ácido úrico en suero se mide en menos del 10% de los pacientes en atención primaria después de comenzar un tratamiento hipouricemiante, lo que excluye la posibilidad de que los pacientes estén siendo tratados para alcanzar un nivel inferior a 6 mg/dl como objetivo 7

al menos una de las siguientes comorbilidades:

el 30% de los pacientes con gota no tratados en

insuficiencia cardíaca, hipertensión, infarto de

cinco años desde su primera crisis. En cuanto a la

miocardio, diabetes u obesidad. Entre el grupo

calidad de vida, diversos estudios de Reino Unido

con insuficiencia renal, más del 70% presentaba

demostraron que la calidad de vida de los pacientes

comorbilidades. Sigue existiendo controversia en

tratados en atención primaria se ve afectada por la

torno a si la hiperuricemia se considera un factor

propia gota de manera significativa, así como por las

de riesgo independiente para las comorbilidades

comorbilidades, a pesar de que los médicos se hayan

en pacientes con gota; sin embargo, existen

concentrado en gran medida en las comorbilidades

pruebas epidemiológicas convincentes de

en estos pacientes4. Unos estudios muy recientes

que la hiperuricemia constituye un importante

describieron que los pacientes creen que se da poca

marcador pronóstico adverso relacionado con un

importancia a su gota y que a menudo sus médicos

pobre resultado en pacientes con enfermedades

la ignoran. Los estudios realizados a pacientes con

asociadas establecidas, tales como hipertensión,

gota avanzada resistente al tratamiento en el ámbito

insuficiencia cardíaca, enfermedad cerebrovascular

hospitalario, como por ejemplo, pacientes con

y glomerulonefritis. En cambio, en la actualidad

problemas de tolerabilidad a alopurinol o aquellos

se acepta de manera generalizada que no existe

que tienen tofos generalizados, describieron que

evidencia suficiente para justificar el tratamiento de

estos pacientes presentan un deterioro muy grave

los pacientes con hiperuricemia asintomática con

de su calidad de vida y suponen un coste muy

medicamentos hipouricemiantes.

elevado para el sistema sanitario. En conclusión,

Sin embargo, no debe ignorarse la hiperuricemia

hay al menos dos buenas razones para mejorar

persistente y los pacientes con un nivel de urato en

el tratamiento de la gota: la carga global de la

suero elevado, asintomáticos o no, deben realizarse

gota está aumentando y la gota no se trata sólo

análisis para averiguar las causas de la hiperuricemia

de crisis.

Bibliografía 3. Roddy E, Zhang W, Doherty M. Is gout associated with reduced quality of life? A casecontrol study. Rheumatology 2007;46:1441-4.

1. Mikuls TR, Farrar JT, Bilker WB, Fernandes S, Schumacher HR Jr, Saag KG. Gout epidemiology: results from the UK General Practice Research Database, 1990-1999. Ann Rheum Dis 2005;64:267-72. 2. Rott K, Agudelo CA. Gout. JAMA 2003;289:2857-60.

y de otros factores de riesgo cardiovascular. Otro problema asociado con la gota es la urolitiasis: existe un riesgo al menos dos veces superior de formación de cálculos renales en los hombres con

8 La gota tiene un impacto significativo en la calidad de vida, tanto de los pacientes en atención primaria como la de los que requieren un tratamiento hospitalario 7

gota. Las técnicas modernas de diagnóstico por imagen están ayudando a la detección de los cálculos de ácido úrico sintomáticos y asintomáticos y también de los tofos gotosos cuando no son visibles externamente. Se pueden encontrar tofos evidentes en

8 Fig. 3. Las comorbilidades más frecuentes en pacientes con gota..

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Leonardo Punzi Unidad de Reumatologia, Departamento de Medicina Clinica y Experimental, Universidad de Padua, Padua, Italia

3 - Nuevos hallazgos en la patogenia de la gota 4 - Opciones de tratamiento actuales con resultados limitados

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8 La hiperuricemia ocurre debido a la sobreproducción de ácido úrico (10%), su excreción insuficiente (90%) o, con frecuencia, una combinación de los dos factores 7

gota intercrítica no conlleva siempre inflamación? ¿Es lo mismo la gota crónica y la gota tofácea? ¿Por qué deben tratarse de manera personalizada? La hiperuricemia asintomática es habitual y sólo el 10% de los pacientes con hiperuricemia desarrollan

a historia de la investigación de la

La hiperuricemia se origina por la superproducción

gota. Por supuesto, el riesgo

patogenia de la gota es extensa; sin

de ácido úrico (10%), su baja excreción (90%)

aumenta con la subida del

embargo, se lograron importantes

o, con frecuencia, una combinación de los

nivel de ácido úrico en suero,

avances descritos por Alfred Garrod, que

dos factores. Una vez que los niveles son

con un umbral cercano a 6

demostró que los pacientes de gota presentan

elevados, el urato puede cristalizarse y, como

mg/dl y un aumento drástico

hiperuricemia y Daniel McCarty, que en 1960

consecuencia, desencadenar una reacción

superior a una concentración

multitud de factores entre los que se encuentran

identificó cristales de urato monosódico (UMS)

inflamatoria de gran magnitud en la articulación.

de 9 mg/dl (fig. 1)2. No obstante, la hiperuricemia

la temperatura, el pH, la concentración de

en el líquido sinovial de pacientes con gota y

Han aparecido nuevos datos importantes acerca

asintomática no es una afección benigna,

cationes, el nivel de deshidratación articular y

quien dos años más tarde, junto con Faires,

del papel de algunos genes en la reabsorción

ya que, como la gota, es un factor de riesgo

la presencia de agentes nucleantes como los

inyectó cristales de UMS en articulaciones de

de urato en la orina y sobre la patogenia de

independiente de enfermedad cardiovascular.

proteoglicanos no agregados, los colágenos

personas sanas, incluidas las suyas propias y

la reacción inflamatoria, lo cual puede ofrecer

Los factores genéticos desempeñan una

insolubles y el sulfato de condroitina. Otros

en articulaciones caninas y consiguió reproducir

algunas pistas para responder a las numerosas

función importante en la patogenia de la gota

promotores e inhibidores también parecen estar

los síntomas de la gota con éxito. Más adelante,

cuestiones sin resolver en torno a la gota, como

y la regulación de los niveles de ácido úrico

implicados en la inducción de la cristalización,

se realizaron numerosas investigaciones sobre

por ejemplo: ¿Es la hiperuricemia asintomática

en suero. Diversos estudios con gemelos han

el crecimiento de cristales y su depósito. La

la función del urato al provocar una respuesta

una afección benigna? ¿Por qué las crisis de

demostrado que el manejo renal del ácido úrico

reacción inflamatoria es el resultado de un

inflamatoria y, recientemente, Martinon

gota son tan intensas? ¿Por qué se pueden

es hereditario en numerosos casos y varios

conjunto de factores con la misma complejidad

demostró que los cristales de urato asociados a

resolver de manera espontánea? ¿Por qué la

análisis de segregación familiar han demostrado

(fig. 2)2.

la gota activan la inflamasoma

que los niveles de ácido úrico en suero también

En este contexto, el inflamasoma parece

NALP31.

tienen un componente hereditario significativo

ser muy importante porque este sistema

La patogenia de la gota es, en

del 0,4 con un patrón de herencia consistente

intracitoplasmático es capaz de producir

esencia, bien conocida.

con un rasgo complejo, regulado por una

interleucina-1 beta (IL-1β), una citocina de gran

La cantidad de urato en

interacción entre más de un gen principal, varios

relevancia en la gota1. Se ha demostrado que los

genes modificadores y factores ambientales.

niveles de IL-1β son más elevados en el líquido

Sin duda, la predisposición genética no es

sinovial de las personas con gota con respecto

suficiente para inducir a la hiperuricemia y

al líquido sinovial de pacientes con otros tipos

la gota y sólo una minoría de los pacientes

de artritis. Sin embargo, resulta curioso que

hiperuricémicos desarrollan gota porque el

el mismo sistema que provoca o estimula

estilo de vida influye en la evolución de la

la reacción inflamatoria en la gota puede ser

enfermedad. La solubilidad del urato en los

útil para reducir y resolver la inflamación. Por

fluidos de las articulaciones se ve influida por

ejemplo, los recién diferenciados macrófagos

el cuerpo, el causante de la patogenia de la gota, depende del equilibrio entre la ingesta alimentaria, la síntesis y la excreción. 8 Fig. 1. Relación entre los niveles de ácido úrico en suero y la incidencia de la gota.

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8 El tratamiento hipouricemiante está indicado en pacientes con gota con crisis recurrentes de gota aguda, artropatía, tofos o alteraciones radiológicas de la gota 7

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8 Fig. 2. Evolución desde una hiperuricemia asintomática hasta la acumulación de cristales de urato monosódico en los tejidos.

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8 El objetivo terapéutico del tratamiento hipouricemiante consiste en promover la disolución de cristales y prevenir la formación de cristales, lo cual se puede lograr si se mantiene el ácido úrico sérico por debajo del punto de saturación del urato monosódico (6 mg/dl) 7

pueden inducir a la producción

de hipersensibilidad de tipo IV. Alopurinol puede

como la probenecida y sulfinpirazona como

de factor de crecimiento

causar una toxicidad no inmunológica de tipo

alternativa a alopurinol en pacientes con una

transformador beta, que es

renal y hepático. En estudios con animales, se

función renal normal; no obstante, están

una sustancia antiinflamatoria

ha demostrado que alopurinol provoca toxicidad

contraindicados en pacientes con urolitiasis.

y las apolipoproteínas B y E

renal, hepática y cardíaca.

Benzobromarona se puede utilizar en pacientes

pueden desplazar a algunas

La mayoría de los pacientes con reacciones

con insuficiencia renal de leve a moderada; sin

sustancias inflamatorias,

adversas cutáneas graves a alopurinol tienen

embargo, comporta riesgo de hepatotoxicidad.

como la IgG y componentes

una predisposición genética y son portadores

No obstante, en la actualidad no existe ningún

complementarios y recubrir

del alelo HLA-B*5801.

agente uricosúrico disponible en Italia y, por

la superficie de los cristales;

En los pacientes con dificultad para excretar

consiguiente, otras opciones de tratamiento

además, la lipoproteína de

ácido úrico, se pueden usar agentes uricosúricos

novedosas para la gota son de vital importancia.

alta densidad puede ser capaz de regular a la baja la proteína quimiotáctica

8 Fig. 3. Las opciones terapéuticas actuales sólo tienen una eficacia limitada y algunas de las necesidades del tratamiento de la gota están aún sin cubrir..

Bibliografía

de monocitos-1 (MCP-1 o

8 Si se produce toxicidad a alopurinol, se pueden utilizar otros inhibidores de la xantina oxidasa 7

CCL2)3.

indicado en pacientes con gota con crisis agudas

A pesar de que la patogenia de la gota se

recurrentes, artropatía, tofos o alteraciones

comprende cada vez mejor, las opciones

radiológicas de la gota. El objetivo terapéutico

terapéuticas actuales siguen obteniendo un

del tratamiento hipouricemiante consiste en

éxito limitado. El control inadecuado de los

fomentar la disolución de cristales y prevenir

niveles de ácido úrico en suero expone a los

la formación de cristales. Esto se logra con el

pacientes con gota a las complicaciones a largo

mantenimiento del ácido en suero por debajo

plazo de acumulación de depósitos de tofos,

del punto de saturación del urato monosódico

daño articular permanente y dolor (fig. 3).

(6 mg/dl)4.

Hace poco, EULAR ha producido una serie de

Alopurinol puede constituir un tratamiento

recomendaciones, no sólo para el diagnóstico

hipouricemiante adecuado a largo plazo. Sin

de gota sino también para su tratamiento4. Estas

embargo, se debe comenzar con dosis bajas

recomendaciones indican que la colchicina oral

(por ejemplo, 100 mg al día) y aumentarse

y los fármacos antiinflamatorios no esteroides

según sea necesario y la dosis debe ajustarse en

(AINE) son agentes de primera línea para el

pacientes con insuficiencia renal. Si se produce

tratamiento sintomático de las crisis agudas.

toxicidad a alopurinol, se puede optar por otros

Las recomendaciones de EULAR, en contraste

inhibidores de la xantina oxidasa, un agente

con las recomendaciones de EE.UU., señalan

uricosúrico o la insensibilización a alopurinol,

que las dosis elevadas de colchicina provocan

sólo en caso de erupciones leves4.

efectos secundarios y las dosis bajas, por

Las reacciones de hipersensibilidad a alopurinol

ejemplo 0,5 mg tres veces al día, pueden ser

incluyen reacciones cutáneas, que van de leves

suficientes para algunos pacientes con gota

a graves e incluso mortales, fiebre, hepatitis,

aguda4.

nefritis, efectos hematológicos y el denominado

El tratamiento crónico de la enfermedad en

síndrome de hipersensibilidad a alopurinol.

forma de tratamiento hipouricemiante está

Es probable que el mecanismo sea una reacción

8

1. Martinon F. Mechanisms of uric acid crystal-mediated autoinflammation. Immunol Rev 2010;233:218-32. 2. Choi HK, Mount DB, Reginato AM; American College of Physicians; American Physiological Society. Pathogenesis of gout. Ann Intern Med 2005;143:499-516.

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Fernando Perez-Ruiz División de Reumatología, Hospital de Cruces, Vizcaya, España

5 - Las recomendaciones de la EULAR tienen que aplicarse en la práctica clínica

E

l seguimiento meticuloso de

ocurrir en pacientes con niveles de uricemia

recomendaciones sobre el tratamiento

muy elevados incialmente, en los que es más

de la gota, como las de EULAR, podría

difícil alcanzar la diana terapéutica de uricemia

mejorar de manera sustancial la atención de los

al menos inferior a 6 mg/dl2.

pacientes con esta artritis inflamatoria1.

La rapidez con que se disuelven los tofos

Las recomendaciones de EULAR subrayan

es inversamente proporcional a los niveles

la necesidad de esforzarse por lograr un

de uricemia conseguidos con el tratamiento

tratamiento óptimo, mediante la combinación de

hipouricemiante 3 , por lo que en aquellos

cambios de estilo de vida y los medicamentos

pacientes con gota tofácea severa, es decir, con

hipouricemiantes en los casos necesarios.

gran depósito tisular de urato, sería conveniente

Los factores a tener en cuenta al decidir el

reducir la uricemia bastante por debajo de la

tratamiento para cada paciente son la gravedad

diana terapéutica habitual, cuanto más bajo,

de la enfermedad, los niveles de referencia

mejor, al menos hasta haber disuelto los tofos4.

de urato sérico, las crisis anteriores y las

Otra limitación a los tratamiento habituales

enfermedades concomitantes1.

es la intolerancia o los efectos adversos,

El objetivo del tratamiento consiste en curar la

especialmente en pacientes con insuficiencia

gota. Esto puede lograrse si se consigue reducir

renal, en los que hay que corregir la dosis de

por debajo del umbral de saturación y a largo

alopurinol5.

plazo los niveles de urato en suero de manera

En general, podríamos parafrasear al Dr. Simkin

continua a una cantidad inferior a 6 mg/dl, a

cuando reseñaba que el tratamiento de la

pesar de que en pacientes con una acumulación

gota, para conseguir un control adecuado de

excesiva de urato, como aquellos en los que

la uricemia que nos permita alcanzar nuestros

se forman tofos, se buscará un nivel de urato

objetivos terapéuticos, puede ir más allá del

inferior como

objetivo1.

Bibliografía 1. Zhang W, Doherty M, Bardin T, et al.; EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics. EULAR evidence based recommendations for gout. Part II: Management. Report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2006;65:1312-24. 2. Perez-Ruiz F, Alonso-Ruiz A, Calabozo M, HerreroBeites A, Garcia-Erauskin G, Ruiz-Lucea E. Efficacy of allopurinol and benzbromarone for the control of hyperuricaemia. A pathogenic approach to the treatment of primary chronic gout. Annals of the Rheumatic Diseases 1998; 57(9):545-549.

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alopurinol6.

El alopurinol es el fármaco hipouricemiante más frecuentemente empleado, pero no siempre puede cumplir las expectativas de los clínicos que afrontan el tratamiento de la gota. Esto sucede especialmente en pacientes que no alcanzan el objetivo de uricemia necesario para disolver los cristales de urato, como puede 10

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ADU-809 ENE’11