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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k kInt. Cl. : A61K 31/70

11 N´ umero de publicaci´on:

2 109 949

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˜ ESPANA

A61K 31/155 A61K 31/00

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 91918121.4 kFecha de presentaci´on : 12.08.91 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 543 949 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 02.06.93

T3

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54 T´ıtulo: Alteraci´ on enzim´ atica del crecimiento del pelo.

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73 Titular/es: Joseph H. Handelman

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72 Inventor/es: Handelman, Joseph, H.;

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74 Agente: D´ıez de Rivera y Hoces, Alfonso

30 Prioridad: 14.08.90 US 567018

26 West 61 Street New York, NY 10023, US

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.02.98

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 109 949 T3

01.02.98

Aviso:

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Shander, Douglas; Harrington, Eugene, F. y Ahluwalia, Gurpreet, S.

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 109 949 T3 DESCRIPCION

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Esta invenci´ on se refiere a la alteraci´on de la velocidad y del car´ acter del crecimiento del pelo en mam´ıferos, mediante aplicaci´on t´ opica a trav´es de la piel de composiciones que contienen un inhibidor de la enzima S-adenosilmetionina-descarboxilasa. El documento de patente de EE.UU. N◦ 4.039.669 describe el uso t´opico de 17-alfa-R-androst-4-en17-beta-ol-3-ona o de ´esteres de la misma, en la que R es n-propilo o n-butilo, para el control de sistemas dermatol´ogicos asociados con estados en los que median andr´ogenos, tales como el acn´e.

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Los documentos de patentes de EE.UU. Nos 4.139.638 y 4.161.540 describen el uso de ciertas anilidas sustituidas en la posici´ on 4’ y disustituidas en las posiciones 3’,4’, para el tratamiento de estados patol´ ogicos dependientes de andr´ ogenos, tales como el hirsutismo femenino y el acn´e.

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El documento de patente de EE.UU. N◦ 4.191.775 describe que se pueden usar ciertas acilanilidas fluoradas, de cadena ramificada, disustituidas en las posiciones 3,4, en el tratamiento t´ opico de estados patol´ ogicos dependientes de andr´ ogenos, tales como el acn´e, el hirsutismo femenino y la seborrea.

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El documento de patente de EE.UU. N◦ 4.344.941 describe el uso t´opico de ciertos esteroides andr´ ogenos alfa-sustituidos en la posici´on 17, ejemplificados por la 17-beta-hidroxi-1-alfa-metil-17-alfa(1metil-2-propenil)-5-alfa-androstan-3-ona, adecuados para el tratamiento de enfermedades tales como el acn´e, la seborrea, la alopecia y el hirsutismo femenino.

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El documento de patente de EE.UU. N◦ 4.367.227 describe una composici´on cosm´etica adecuada para reducir la secreci´on de sebo desde la piel, que comprende soluciones alcoh´ olicas de acetato de ciproterona. on de progesterona, con aceLa DOS de Alemania Federal N◦ 2.840.144 describe el uso de una combinaci´ tato de ciproterona, o con acetato de clormadinona, en el tratamiento t´ opico de trastornos hormonales inducidos por andr´ ogenos, tales como alopecia, hirsutismo femenino y acn´e.

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El documento de patente japonesa Kokai 58-57308 describe la restauraci´ on del pelo en cabezas calvas mediante aplicaciones t´opicas de sustancias de car´acter oxidante, tales como di´ oxido de cloro estabilizado, bromato pot´ asico u ozono, para suprimir la actividad enzim´atica de la enzima reductora 5-alfa-reductasa.

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La t´ecnica de patentes describe un cierto n´ umero de formas para reducir el crecimiento del pelo humano, en oposici´on a su eliminaci´on convencional mediante corte, afeitado o depilaci´ on. Uno de tales m´etodos se describe en el documento de patente de EE.UU. N◦ 3.426.137, que se refiere a un procedimiento para inhibir el crecimiento del pelo mediante la aplicaci´on t´ opica a una zona de piel depilada de una composici´ on que contiene una benzofenona sustituida, tal como 2-amino-5-cloro-benzofenona. Los ejemplos de la patente ilustran la reducci´ on del crecimiento del pelo sobre la zona trasera de conejos y sobre el brazo de un sujeto humano masculino. Otro procedimiento para prolongar la duraci´ on de la depilaci´ on se describe en el documento de paon t´ opica de tente de EE.UU. N◦ 4.370.315. El procedimiento de esta invenci´on comprende la aplicaci´ una composici´ on que contiene una lipoxigenasa junto con a´cido linoleico o un derivado del mismo. La patente describe la aplicaci´on de una composici´ on de este tipo a diversas partes del cuerpo de sujetos humanos femeninos en la mayor´ıa de los cuales el rebrote del pelo era claramente perceptible solamente despu´es de seis o m´as semanas. opicas que En el documento de patente de EE.UU. N◦ 4.439.432 se informa sobre composiciones t´ contienen progesterona, adecuadas para uso en el tratamiento de la deficiencia en progesterona y estados relacionados, que incluyen el crecimiento anormal del pelo que resulta de un exceso de andr´ ogenos. Ideas adicionales sobre este punto se pueden obtener de la bibliograf´ıa relacionada, entre la cual se puede hacer menci´on al art´ıculo de Simpson y otros “The Effect of Topically Applied Progesterone on Sebum Excretion Rate”, Br. J. Derm., Vol. 100, p´ agina 687 (1.979), en el que se informaba que la progesterona resultaba eficaz para reducir las velocidades de secreci´ on de sebo en hembras, pero sin efecto en machos. En el art´ıculo de Goos y otros, “An Improved Method for Evaluating Antiandrogens”, Arch. Dermatol. Res. Vol. 273, p´ aginas 333-341 (1.982), parece que es dudoso el efecto de la progesterona en la inhibici´ on del crecimiento del pelo en animales machos sin castrar (p´ ag. 340, Tabla 3, Grupo VI frente a Grupo X). En el art´ıculo de Burdick y otros, “The Topical Effect of the Antiandrogen Chlormadinone Acetate and Some of Its Chemical Modifications on the Hamster Costovertebral Organ”, Br. J. Derm. Vol. 82, Suplemento 6, p´agina 19 (1.970), los antiandr´ ogenos se mostraban, o bien ineficaces, o bien de un efecto dudoso para inhibir la funci´ on en los ´organos de las ijadas de hamsters machos normales sin castrar. Similarmente, en el art´ıculo de Girard y otros, “Inhibition of Testosterone Metabolism and Lipogenesis 2

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in Animal Sebaceous Glands by Progesterone”, Arch. Dermatol. Res., Vol. 269, p´ aginas 281-290 (1.980), se encuentra que la progesterona es eficaz en las hembras, pero no en los machos. En la totalidad de los anteriores experimentos, los antiandr´ ogenos t´opicos resultaban ineficaces en machos para inhibir la funci´ on andr´ ogena. Cuando se comparaban las respuestas de hembras y machos, tanto en seres humanos como en hamsters, solamente las hembras respond´ıan al tratamiento t´ opico. on en el En el documento de patente de EE.UU. N◦ 4.269.831 se informa de una importante reducci´ crecimiento del pelo de los ´organos de las ijadas de hamsters entre los efectos de la aplicaci´ on t´ opica de 17β-hidroxi-17α-propilandrost-4-en-3-ona. Sin embargo, tambi´en se describe la reducci´ on de tama˜ no de los o´rganos de las ijadas, dejando un campo m´ as peque˜ no en el que el pelo puede crecer. Por lo tanto, la reducci´on de crecimiento del pelo puede ser una consecuencia de una disminuci´ on de la zona de los ´organos de las ijadas m´ as bien que una alteraci´on del car´ acter del pelo. on de la velocidad y del car´ acter El documento de patente de EE.UU. N◦ 4.885.289 describe la alteraci´ del crecimiento del pelo mediante aplicaci´on t´ opica de inhibidores de 5-alfa-reductasa y/o de agentes de uni´ on de receptores de andr´ogenos citopl´asmicos, mientras que el documento de patente de EE.UU. opica de inhibidores de ornitina-descarboxilasa adecuados para fines N◦ 4.720.489 describe la aplicaci´on t´ similares, o bien solos, o bien en combinaci´on con los materiales de la patente de EE.UU. N◦ 4.885.289. Aun cuando se ha concebido la teor´ıa de que en el crecimiento de las c´elulas de pelo humano se encuentra implicada una diversidad de enzimas, la relaci´on entre tales enzimas y entre las reacciones que controlan, as´ı como su efecto sobre cada una de las otras no se ha entendido completamente, como aparece en los art´ıculos de Pegg, Cancer Research, Vol. 48, 759-774 (1.988); Gupta y otros, Molec. and Biochem. Parasitology. Vol. 23, 247-252 (1.987); y Elo y otros, Cancer Letters, Vol. 41, 21-30 (1.988).

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aginas 415-421, se describe el En la publicaci´ on Br. J. Dermatol., 107 (4), de Octubre de 1.982, p´ uso t´ opico de difluorometil-ornitina y de metilglioxal-bis(guanilhidrazona) en combinaci´ on, para el tratamiento de la psoriasis. 30

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Se ha encontrado ahora que se pueden alterar la velocidad y el car´ acter del crecimiento del pelo en mam´ıferos (incluidos seres humanos), mediante la aplicaci´on t´ opica a la piel de una composici´on que contiene un inhibidor de S-adenosilmetionina-descarboxilasa (SAMDC) y, adicionalmente, que un inhibidor de este tipo se puede aplicar en combinaci´ on con un inhibidor de ornitina-descarboxilasa para producir mayores efectos que uno cualquiera de los inhibidores solos. Se pueden usar composiciones que contienen uno o una combinaci´ on de los dos inhibidores en cualquier soporte o veh´ıculo convencional, dermatol´ogicamente aceptable y no t´oxico, para la aplicaci´ on de la combinaci´ on a las zonas deseadas de la piel. Tales composiciones pueden contener desde 0,1 hasta 50%, basado en el peso total, de un inhibidor de SAMDC y desde 0,1 hasta 20% de un inhibidor de ornitina-descarboxilasa. Entre los inhibidores conocidos de SAMDC se encuentran la metilglioxal-bis(guanilhidrazona) (MG BG); la dietilglioxal-bis(guanilhidrazona) (DEGBG); y la 5’-desoxi-5’-[N-metil-N-(2-[aminooxi]etil)]aminoadenosina (MADEA). Entre los inhibidores conocidos de ornitina-descarboxilasa (ODS) que se pueden usar se encuentran los descritos en los documentos de patentes de EE.UU. Nos 4.201.788; 4.413.141; 4.421.768; y 4.720.489; de ´estos, los inhibidores de ODC preferidos son 2-(difluorometil)-ornitina (DFMO); alfa-etinil-ornitina; 6-heptino-2,5-diamina y 2-metil-6-heptino-2,5-diamina. Al elegir los inhibidores de ODC adecuados para uso en la pr´ actica de esta invenci´on, es importante evitar los que se sabe que tienen efectos farmacol´ogicos secundarios, tales como la 5-hexino-1,4-diamina, que se sabe que ocasiona aumentos en los niveles de ´acido 4-aminobut´ırico en el cerebro mediante transformaci´ on catalizada por la monoamina-oxidasa mitocondrial. Para minimizar el riesgo de alteraci´ on de otras funciones corporales por medio de acci´on sist´emica, se prefiere aplicar los inhibidores de ODC en composiciones tales que el nivel de aplicaci´on variar´ a desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 2.000 microgramos de material activo por cent´ımetro cuadrado de piel; a´ un m´ as preferida es la aplicaci´on de aproximadamente 50 hasta aproximadamente 500 microgramos por cent´ımetro cuadrado de piel. El inhibidor o inhibidores de SAMDC tambi´en se aplican preferiblemente de modo que la cantidad de material activo est´e comprendida desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5.000 microgramos por cent´ımetro cuadrado de piel.

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Las proporciones relativas de inhibidor de SAMDC y de inhibidor de ODC en las composiciones seg´un se aplican a la piel no son cr´ıticas y pueden variar a lo largo de un amplio intervalo; se prefieren las com3

ES 2 109 949 T3 posiciones en las que las proporciones relativas var´ıan desde 1:10 hasta 10:1 en peso. Se pretende que los siguientes ejemplos espec´ıficos ilustren la naturaleza de la invenci´ on. 5

Ejemplo 1 Se prepar´ o un veh´ıculo o soporte que ten´ıa la siguiente composici´on:

Agua Etanol Propilenglicol Dipropilenglicol Alcohol benc´ılico Carbonato de propileno

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Concentraci´on en porcentaje en peso

Componente

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68% 16% 5% 5% 4% 2%

Se prepar´ o una serie de composiciones, conteniendo cada una, una concentraci´ on dada de inhibidor especificado en el veh´ıculo precedente, seg´ un se enumeran en la Tabla 1 que sigue. Se proveyeron cuatro grupos de hamsters Golden Syrian machos, sin castrar, (ocho animales en cada grupo). Se consideraba que estos animales eran modelos aceptables con respecto al crecimiento del pelo de barba humana porque exhib´ıan o´rganos de las ijadas conformados en forma oval, uno en cada lado, cada uno de aproximadamente 8 mm de di´ ametro principal, en los que crece pelo negro denso y grueso, similar al pelo de la barba humana. Estos o´rganos de hamsters forman pelo en respuesta a andr´ ogenos. Se depilaron los o´rganos de las ijadas de cada uno de los hamsters, aplicando un depilador qu´ımico basado en tioglicolato (Surgex) y se aplicaron a uno de los ´organos de cada animal 10 µ1 de veh´ıculo s´olo una vez al d´ıa, mientras que al otro o´rgano de cada animal se aplic´ o una cantidad igual de veh´ıculo que conten´ıa inhibidor. Despu´es de 14 de tales aplicaciones (lunes-viernes) a lo largo de un per´ıodo de 18 d´ıas, se afeitaron los o´rganos de las ijadas y se pes´ o la cantidad de pelo (masa de pelo) recuperada de cada uno. El grado de reducci´ on de crecimiento de pelo mediante el inhibidor se expres´o como el porcentaje de disminuci´on de la masa de pelo sobre el o´rgano tratado con inhibidor, comparado con el o´rgano tratado con veh´ıculo solo. Como testigo, se hab´ıa tratado un grupo de ocho animales en los dos o´rganos de las ijadas de cada animal con veh´ıculo solo. Los resultados eran como se muestran en la Tabla 1 que sigue. TABLA 1

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Inhibidor

5% de MADEA 5% de MGBG 5% de DFMO 5% de MADEA y 5% de DFMO Ninguno

Organo de ijadas tratado(mg ± EE) 2,03 1,54 0,99 0,76 3,04

± ± ± ± ±

9,18 0,22 0,08 0,11 0,24

Masa de pelo Testigo

Inhibici´ on del crecimiento de pelo (%)

± ± ± ± ±

29,4 ± 5,9 40,3 ± 7,4 64,3 ± 3,7 70,9 ± 4,8 0 ± 0,53

2,68 2,63 2,89 2,66 3,05

0,13 0,22 0,22 0,18 0,20

Ejemplo 2 Se sigui´ o el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, excepto en que el veh´ıculo usado en las composiciones consist´ıa en agua sola. Las composiciones usadas y los resultados obtenidos eran como se muestran en la Tabla 2 que sigue:

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ES 2 109 949 T3 TABLA 2 Inhibidor 5

2,5% de DEGBG 5% de DFMO 2,5% de DEGBG y 5% de DFMO 10

Organo de ijadas tratado (mg ± EE)

Masa de pelo Testigo

Inhibici´ on del crecimiento de pelo (%)

2,62 ± 0,15 2,70 ± 0,22 2,30 ± 0,26

3,15 ± 0,17 3,37 ± 0,22 2,91 ± 0,21

15,9 ± 5,2 18,8 ± 3,7 21,7 ± 5,3

Ejemplo 3

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Se prepararon composiciones como se ha descrito en el Ejemplo 1, que conten´ıan los inhibidores enumerados en la Tabla 3. Se sigui´o el mismo procedimiento de ensayo, excepto que las composiciones se aplicaron cada d´ıa a los ´organos de las ijadas de los hamsters durante quince d´ıas sucesivos, en cuyo momento se midi´ o la masa de pelo; los resultados eran como sigue: TABLA 3

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Inhibidor

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5% de MGBG 5% de DFMO 5% de MGBG y 5% de DFMO Ninguno

N◦ de animales

Organo de ijadas tratado (mg ± EE)

Masa de pelo Testigo

Inhibici´ on del crecimiento de pelo (%)

6 7

0,56 ± 0,11 0,49 ± 0,14

0,99 ± 0,13 0,92 ± 0,13

42,3 ± 8,2 44,4 ± 18,2

8 7

0,16 ± 0,03 0,85 ± 0,13

0,87 ± 0,08 0,91 ± 0,21

80,7 ± 3,2 6,47 ± 10,0

Se pueden obtener resultados similares con otros inhibidores de SAMDC y de ODC.

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ES 2 109 949 T3 REIVINDICACIONES

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1. Un procedimiento cosm´etico para reducir la velocidad y alterar el car´ acter del crecimiento del pelo en mam´ıferos, que comprende la operaci´on de aplicar a la piel una composici´ on que contiene un inhibidor de S-adenosilmetionina-descarboxilasa. 2. El procedimiento seg´ un, la reivindicaci´ on 1, en el que dicha composici´ on contiene, adem´as, un inhibidor de ornitina-descarboxilasa.

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3. El procedimiento seg´ un las reivindicaciones 1 o´ 2, en el que dicho inhibidor de S-adenosilmetioninadescarboxilasa se selecciona del grupo que consta de metilglioxal-bis(guanilhidrazona), dietilglioxalbis(guanilhidrazona) y 5’-desoxi-5’-[N-metil-N-(2-[aminooxi]etil)]aminoadenosina. 4. El procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 2, en el que dicho inhibidor de ornitina-descarboxilasa se selecciona del grupo que consta de 2-(difluorometil)-ornitina, alfa-etinilornitina; 6-heptino-2,5-diamina y 2-metil-6-heptino-2,5-diamina. 5. El procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 4, en el que dicho inhibidor de S-adenosilmetioninadescarboxilasa se selecciona del grupo que consta de metilglioxal-bis(guanilhidrazona), dietilglioxalbis(guanilhidrazona) y 5’-desoxi-5’-[N-metil-N-(2-[aminoo]etil)]aminoadenosina. 6. El procedimiento seg´ un cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 o´ 5, en el que la cantidad de aplicaci´on es de 1 hasta 5.000 microgramos de dicho inhibidor de S-adenosilmetionina-descarboxilasa por cent´ımetro cuadrado de piel.

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7. El procedimiento seg´ un cualquiera de las reivindicaciones 2, 4 o´ 5, en el que la cantidad de aplicaci´on es de 1 hasta 2.000 microgramos de dicho inhibidor de ornitina-descarboxilasa por cent´ımetro cuadrado de piel. 8. El procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 7, en el que la cantidad de aplicaci´on de dicho inhibidor de S-adenosilmetionina-descarboxilasa es de 1 hasta 5.000 microgramos por cent´ımetro cuadrado de piel. 9. El procedimiento de la reivindicaci´ on 2, en el que la composici´ on aplicada comprende un veh´ıculo dermatol´ogicamente aceptable y no t´oxico y desde 0,1 hasta 50%, basado en el peso total de dicha composici´on, de un inhibidor de S-adenosilmetionina-descarboxilasa y desde 0,1 hasta 20% de un inhibidor de ornitina-descarboxilasa. 10. El procedimiento de la reivindicaci´ on 9, en el que dicho inhibidor de S-adenosilmetioninadescarboxilasa se selecciona del grupo que consta de metilglioxal-bis(guanilhidrazona), dietilglioxalbis(guanilhidrazona) y 5’-desoxi-5’-[N-metil-N-(2-[aminooxi]etil)]aminoadenosina. 11. El procedimiento de las reivindicaciones 9 ´o 10, en el que dicho inhibidor de ornitina-descarboxilasa se selecciona del grupo que consta de 2-(difluorometil)-ornitina, alfa-etinil-ornitina; 6-heptino-2,5-diamina y 2-metil-6-heptino-2,5-diamina.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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