PROSPECTO INFORMACIÓN PARA PROFESIONALES (Adaptado a la Disposición ANMAT N° 5904/96) MabThera® s.c. Rituximab Roche Solución para inyección subcutánea Industria Suiza Expendio bajo receta archivada

Composición Cada vial de 15 ml contiene 1.400 mg de rituximab en una solución de 11,7 ml (120 mg/ml). Excipientes: hialuronidasa humana recombinante (rHuPH20) 2.000 U/ml, L-histidina y clorhidrato de L-histidina monohidrato 20 mM, α, α-trehalosa, dihidrato 210 mM, L-metionina 10 mM, polisorbato 80: 0,06% (p/v) y volumen total ajustado con agua para preparaciones inyectables (WFI) c.s.

Acción terapéutica Agente antineoplásico, anticuerpo monoclonal.

Indicaciones MabThera 1400 mg formulación subcutánea está indicado en pacientes adultos con Linfoma No-Hodgkin (LNH): MabThera está indicado en combinación con quimioterapia en el tratamiento de pacientes con Linfoma folicular estadios III-IV que no hayan sido tratados previamente. MabThera está indicado en el tratamiento de mantenimiento de pacientes con linfoma folicular que hayan respondido a la terapia de inducción. MabThera está indicado en combinación con quimioterapia CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona) en el tratamiento de pacientes con Linfoma NoHodgkin difuso de células B grandes CD20 positivas.

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Características farmacológicas – Propiedades Código ATC: L01XC02. Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos - Anticuerpos monoclonales.

Propiedades farmacodinámicas Mecanismo de acción MabThera formulación subcutánea contiene hialuronidasa humana recombinante (rHuPH20), una enzima que se utiliza para incrementar la dispersión y la absorción de sustancias concomitantes, al administrarlas por vía subcutánea. Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano que se une específicamente al antígeno CD20, una fosfoproteína transmembranaria no-glucosilada, expresada en los linfocitos pre-B y B maduros. El antígeno se expresa en más del 95% de todos los linfomas noHodgkin (LNH) de células B. CD20 se expresa tanto en células B normales como en tumorales, pero no en células madre hematopoyéticas, células pro-B, células plasmáticas normales ni en otros tejidos normales. Este antígeno no se internaliza tras la unión del anticuerpo ni se elimina de la superficie celular. CD20 no circula en el plasma como antígeno libre y, por esta razón, no compite por la unión con los anticuerpos. El dominio Fab de rituximab se une al antígeno CD20 en la superficie de los linfocitos B, mientras que el dominio Fc puede incorporar efectores de la respuesta inmune para mediar la lisis de las células B. Los mecanismos posibles de la lisis celular mediada por efector incluyen la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), como resultado de la unión de Clq y la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) mediada por uno o más receptores Fcγ de la superficie de los granulocitos, macrófagos y células NK (natural killer). También se ha demostrado que la unión de rituximab al antígeno CD20 de los linfocitos B induce la muerte celular por apoptosis. Después de completarse la administración de la primera dosis de MabThera, los recuentos de células B periféricas disminuyeron por debajo de lo normal. En los pacientes tratados de neoplasias hematológicas, la recuperación de células B comenzó a los 6 meses de tratamiento y en general, los niveles normales se lograron en 12 meses después de finalizado el mismo, aunque en algunos pacientes se requirió un lapso más prolongado (hasta un tiempo medio de recuperación de 23 meses después de la terapia de inducción). En pacientes con artritis reumatoidea, se observa una depleción inmediata de células B en sangre periférica después de las dos infusiones de 1.000 mg de MabThera separadas por un intervalo de 14 días. El recuento de células B en sangre periférica empieza a aumentar desde la semana 24 y la evidencia de repoblación se observa, en la mayoría de los pacientes, en la semana 40, independientemente de que MabThera se administre en monoterapia o en combinación con metotrexato.

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En los pacientes con granulomatosis con poliangeítis (GP) y poliangeítis microscópica (PM), las células B de sangre periférica CD19 se redujeron a menos de 10 células/µl después de las dos primeras infusiones de rituximab y se mantuvieron en ese nivel en la mayoría de los pacientes durante 6 meses.

Experiencia clínica de MabThera formulación subcutánea en Linfoma No-Hodgkin La experiencia clínica de MabThera formulación subcutánea en Linfoma No-Hodgkin se basa en los datos recolectados en un estudio clínico Fase III (SABRINA BO22334) en pacientes con Linfoma Folicular (LF) y otro Fase Ib de búsqueda/confirmación de dosis (SparkThera BP22333) en pacientes con LF. En Propiedades farmacocinéticas se presentan los resultados de este último estudio.

Estudio BO22334 (SABRINA) Se realizó un estudio Fase III, de dos etapas, internacional, multicéntrico, aleatorizado, controlado, abierto, en pacientes con linfoma folicular sin tratamiento previo, para investigar la no inferioridad del perfil farmacocinético, junto con la eficacia y la seguridad, de MabThera formulación subcutánea en combinación con CHOP o CVP, comparado con MabThera formulación intravenosa en asociación con CHOP o CVP. El objetivo de la primera etapa consistió en establecer la dosis subcutánea de rituximab que alcanzó niveles séricos de la Cvalle con la formulación subcutánea de MabThera similares a los de MabThera formulación intravenosa, al administrarlo como parte de un tratamiento de inducción cada 3 semanas (véase Características farmacológicas – Propiedades; Propiedades farmacocinéticas). En la etapa 1 se incorporaron pacientes sin tratamiento previo (n=127) y con Linfoma Folicular (LF) CD20 positivo, Grados 1, 2 o 3a. El objetivo de la etapa 2 fue proveer información de seguridad y eficacia adicional para rituximab subcutáneo en comparación con rituximab IV utilizando la dosis subcutánea de 1.400 mg establecida en la etapa 1. En la etapa 2 se incorporaron pacientes sin tratamiento previo (n=283) y con Linfoma Folicular (LF) CD20 positivo, Grados 1, 2 o 3. El diseño global del ensayo fue idéntico entre ambas etapas y los pacientes fueron aleatorizados a uno de los dos grupos de tratamiento: -

MabThera formulación subcutánea (n=205): primer ciclo con MabThera formulación intravenosa más 7 ciclos de MabThera formulación subcutánea en combinación con hasta 8 ciclos de quimioterapia CHOP o CVP, administrado cada 3 semanas. MabThera formulación intravenosa fue administrado con la dosis estándar de 375 mg/m2 del área de superficie corporal. MabThera formulación subcutánea fue administrado con una dosis fija de 1.400 mg.

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Los pacientes que alcanzaron al menos una respuesta parcial (RP) recibieron la terapia de mantenimiento con MabThera formulación subcutánea administrado una vez cada 8 semanas durante 24 meses. -

MabThera formulación intravenosa (n=205): 8 ciclos de MabThera formulación intravenosa en combinación con hasta 8 ciclos de quimioterapia CHOP o CVP, administrado cada 3 semanas. MabThera formulación intravenosa fue administrado con la dosis estándar de 375 mg/m2 del área de superficie corporal. Los pacientes que alcanzaron al menos una respuesta parcial recibieron la terapia de mantenimiento con MabThera formulación intravenosa administrado una vez cada 8 semanas durante 24 meses.

En el análisis combinado de 410 pacientes las estimaciones puntuales de tasas de respuesta global fueron 84,4% (IC del 95%: 78,7; 89,1) y 83,4% (IC del 95%: 77,6; 88,2) en los grupos MabThera IV y SC, respectivamente. Las estimaciones puntuales de tasa de respuesta completa fueron 31,7% (IC del 95%: 25,4; 38,6) y 32,7% (IC del 95%: 26,3; 39,6) en los grupos MabThera IV y SC, respectivamente. Los análisis exploratorios mostraron que las tasas de respuesta entre los subgrupos ASC, quimioterapia y sexo no fueron notablemente diferentes de la población con intención de tratar. Las estimaciones globales puntuales de la tasa de respuesta para el análisis combinado de 410 pacientes en SABRINA etapas 1 y 2 se muestran en la Tabla 1. Tabla 1. SABRINA (BO22334): Estimaciones puntuales de la tasa de respuesta estimada (Población con intención de tratamiento). Etapas combinadas 1 & 2 N = 410 Rituximab formulación intravenosa

Rituximab formulación subcutánea

Estimación de punto

84.4% (173/205)

83.4% (171/205)

IC 95%

[78.7%,89.1%]

[77.6%,88.2%]

Estimación de punto

31.7% (65/205)

32.7% (67/205)

IC 95%

[25.4%,38.6%]

[26.3%,39.6%]

TRG

TRC TRG – Tasa de Respuesta Global; TRC – Tasa de Respuesta Completa

Los análisis exploratorios mostraron que las tasas de respuesta entre los subgrupos BSA, quimioterapia y sexo no fueron notablemente diferentes de la población ITT.

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Inmunogenicidad Los datos del programa de desarrollo de la formulación subcutánea de MabThera indican que la formación de anticuerpos contra rituximab (HACAs) luego de la administración subcutánea es similar a la observada luego de la aplicación intravenosa. En el ensayo SABRINA (BO22334) la incidencia de anticuerpos anti-rituximab potenciados/inducidos por el tratamiento en el grupo subcutáneo fue baja y similar a la observada en el grupo IV (2% frente a 1%, respectivamente). La incidencia de anticuerpos anti-rHuPH20 potenciados/inducidos por el tratamiento fue del 6% en el grupo IV en comparación con el 9% en el grupo subcutáneo, y ninguno de los pacientes con resultado positivo para los anticuerpos anti-rHuPH20 dio positivo para anticuerpos neutralizantes. No hubo impacto aparente de la presencia de anticuerpos anti-rituximab o antirHuPH20 sobre la seguridad y eficacia. En el estudio SAWYER (BO25341), en pacientes con Leucemia Linfocítica Crónica con la formulación subcutánea de MabThera 1.600 mg, la incidencia de los anticuerpos anti-rituximab inducidos/incrementados por el tratamiento fue similar en los dos grupos de tratamiento; 6,7% IV vs. 2,4% SC. La incidencia de los anticuerpos anti rHuPH20 inducidos/incrementados por el tratamiento solo se midió en pacientes en el grupo SC y fue 10,6%. Ninguno de los pacientes con resultado positivo para anticuerpos anti rHuPH20 fue positivo para anticuerpos neutralizantes. La proporción general de pacientes con anticuerpos contra rHuPH20 se mantuvo constante en general durante el período de seguimiento en ambas cohortes. Se desconoce la relevancia clínica del desarrollo de HACAs o anticuerpos contra rHuPH20 después del tratamiento con MabThera formulación subcutánea. No hubo impacto aparente de la presencia de anticuerpos antirituximab o anti-rHuPH20 sobre la seguridad o la eficacia [SABRINA].

Experiencia clínica de MabThera concentrado para solución para infusión intravenosa en Linfoma No-Hodgkin Linfoma folicular Tratamiento inicial en combinación con quimioterapia En un ensayo abierto, aleatorizado, un total de 322 pacientes con linfoma folicular no tratados previamente recibieron quimioterapia CVP (ciclofosfamida: 750 mg/m2; vincristina: 1,4 mg/m2 hasta un máximo de 2 mg el día 1, y prednisolona: 40 mg/m2/día desde el día 1 hasta el día 5) cada 3 semanas, durante 8 ciclos, o bien MabThera (375 mg/m2) en combinación con CVP (RCVP). MabThera fue administrado el primer día de cada ciclo de tratamiento. Se determinó la eficacia terapéutica en 321 pacientes tratados (162 del grupo R-CVP y 159 del grupo CVP). La mediana de la duración del seguimiento de los pacientes fue de 53 meses. El grupo que recibió R-CVP obtuvo un beneficio significativo sobre el tratado con CVP en lo que respecta a la variable principal de eficacia, el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TFT) (27 meses comparado con 6,6 meses; p < 0,0001; log rank test). La proporción de pacientes con respuesta antitumoral (RC, respuesta completa no confirmada RCnc, RP) fue significativamente superior (p < 0,0001 test Chi-cuadrado) en el grupo R-CVP (80,9%) que en el grupo CVP (57,2%). Revisión Enero 2016: ORIGINAL.

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El tratamiento con R-CVP prolongó significativamente el tiempo hasta progresión de la enfermedad o fallecimiento en comparación con CVP, 33,6 meses y 14,7 meses, respectivamente (p < 0,0001; log rank test). La mediana de duración de la respuesta fue de 37,7 meses en el grupo R-CVP y de 13,5 meses en el grupo CVP (p < 0,0001; log rank test). La diferencia entre los grupos de tratamiento con respecto a la sobrevida global fue clínicamente significativa (p = 0,029; log rank test estratificado por centros): la tasa de sobrevida a los 53 meses fue del 80,9% para pacientes del grupo R-CVP comparada con el 71,1% para los del grupo CVP. Los resultados de otros tres ensayos aleatorizados en los que se utilizó MabThera en combinación con un régimen de quimioterapia distinto de CVP (CHOP, MCP, CHVP/interferón alfa) han demostrado también mejorías significativas en las tasas de respuesta, en parámetros dependientes del tiempo, así como en sobrevida global. La Tabla 2 resume los resultados clave de los cuatro ensayos. Tabla 2. Resumen de los resultados clave de cuatro ensayos aleatorizados de Fase III para evaluar el beneficio de MabThera con diferentes regímenes de quimioterapia en Linfoma Folicular. Ensayos

M39021

Tratamiento N

Mediana de la duración del seguimiento, meses

Tasa de respuesta global (TRG) %

Respuesta completa (RC) %

53

57

10

81

41

90

17

96

CVP, 159 R-CVP, 162

GLSG’00

CHOP, 205

18

R-CHOP, 223

OSHO39

MCP-96

47

R-MCP, 105

FL2000

CHVP-IFN, 183 R-CHVPIFN, 175

42

Mediana de TFT/SLP/SLE; meses

TGS, %

Mediana TP: 14,7

53 meses 71,1

33,6 p < 0,0001

80,9 p = 0,029

Mediana TFT: 2,6 años

18 meses 90

20

No alcanzada p < 0,0001

75

25

Mediana SLP: 28,8

95 p = 0,016 48 meses 74

92

50

85

49

94

76

No alcanzada p < 0,0001 Mediana SLE: 36

87 p= 0,0096 42 meses 84

No alcanzada p < 0,0001

91 p = 0,029

TP: Tiempo hasta Progresión o fallecimiento. SLP: Sobrevida Libre de Progresión. SLE: Sobrevida Libre de Evento. TFT: Tiempo hasta Fracaso del Tratamiento. TSG: Tasa de Sobrevida Global en el momento de los análisis.

Revisión Enero 2016: ORIGINAL.

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Terapia de mantenimiento Linfoma folicular previamente no tratado: En un ensayo de Fase III, prospectivo, abierto, internacional y multicéntrico, a 1.193 pacientes con linfoma folicular avanzado no tratados previamente se les administró terapia de inducción con R-CHOP (n = 881); R-CVP (n = 268) o R-FCM (n = 44) a criterio del Investigador. Un total de 1.078 respondió a la terapia de inducción, de los cuales 1.018 fueron aleatorizados a mantenimiento con MabThera (n = 505) u observación (n = 513). Los dos grupos estuvieron bien equilibrados en cuanto a las características basales y el estado de la enfermedad. El tratamiento consistió en una infusión de 375 mg/m2 de superficie corporal de MabThera administrada cada 2 meses hasta progresión de la enfermedad o durante un período máximo de 2 años. Después de una mediana de tiempo de observación de 25 meses desde la aleatorización, la terapia de mantenimiento con MabThera arrojó resultados clínicamente relevantes y estadísticamente significativos en la variable principal sobrevida libre de progresión (SLP) evaluada por el Investigador, comparado con los pacientes en observación con linfoma folicular previamente no tratados (Tabla 3). Esta mejora en la SLP fue confirmado por un Comité independiente de revisión (CIR) (Tabla 3). También se observó beneficio significativo del mantenimiento con MabThera en las variables secundarias sobrevida libre de evento (SLE), tiempo hasta nuevo tratamiento de linfoma, (TNTL), tiempo hasta nuevo tratamiento de quimioterapia (TNTQ) y tasa de respuestas global (TRG) (Tabla 3). Los resultados del análisis primario se confirmaron con un lapso de seguimiento más prolongado (mediana de tiempo de observación: 73 meses desde la distribución al azar).

Revisión Enero 2016: ORIGINAL.

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Tabla 3. Fase de mantenimiento: resumen de los resultados de eficacia de MabThera IV comparado con observación (mediana de tiempo de observación, 25 y 73 meses desde la aleatorización). Análisis primarioa

Análisis actualizadob

Parámetros de eficacia Observación n = 513

Rituximab n = 505

Observación n = 513

NA

NA

49

Rituximab n = 505

Objetivos primarios Sobrevida libre de progresión c Mediana de tiempo hasta el evento

NA

(meses) Valor p (prueba estratificada

p < 0,0001

p < 0,0001

0.50 [0.39;0.64]

0.58 [0.48;0.69]

de rangos logarítmicos) HR [IC 95%] (estratificado) Objetivos secundarios Sobrevida global Mediana de tiempo hasta el evento

NA

NA

NA

NA

(meses) Valor p (prueba estratificada

p < 0.7246

p < 0.8959

0.89 [0.45;1.74]

1.02 [0.71;1.47]

de rangos logarítmicos) HR [IC 95%] (estratificado)

Revisión Enero 2016: ORIGINAL.

8

Tabla 3. Fase de mantenimiento: resumen de los resultados de eficacia de MabThera IV comparado con observación (mediana de tiempo de observación, 25 y 73 meses desde la aleatorización). (Continuación). Análisis primarioa

Análisis actualizadob

Parámetros de eficacia Observación n = 513

Rituximab n = 505

Observación n = 513

Rituximab n = 505

Tasa de respuesta global al cierre de la fase de mantenimiento/observación Pacientes evaluados al final del tratamiento Pacientes respondedores (RC/CRi, RP)

398

389

509

500

219/398 (55%)

288/389 (74%)

309/509 (61%)

395/500 (79%)

Valor p (test χ2) Pacientes no respondedores

p < 0,0001

p < 0,0001

179/398 (45%)

101/389 (26%)

200/509 (40%)

105/500 (21%)

190 (48%)

260 (67%)

268 (53%)

361 (72%)

29 (7%)

28 (7%)

41 (8%)

34 (7%)

Enfermedad estable (EE)

1 (< 1%)

0 (0%)

1 (< 1%)

1 (< 1%)

Enfermedad progresiva (EP)

162 (41%)

79 (20%)

181 (36%)

86 (17%)

38

NA

48

NA

Pacientes con respuesta completa (RC/CRi) Respuesta parcial (RP)

Sobrevida libre de evento Mediana de tiempo hasta evento (meses) Valor p (log rank test estratificado) HR (IC95%) (estratificado)

p < 0,0001

p < 0,0001

0,54 (0,43; 0,69)

0,61 (0,51; 0,72)

Tiempo hasta un nuevo tratamiento del linfoma Mediana de tiempo hasta evento (meses) Valor p (log rank test estratificado) HR (IC95%) (estratificado)

Revisión Enero 2016: ORIGINAL.

NA

NA

71

NA

p = 0,0003

p < 0,0001

0,61 (0,46; 0,80)

0,63 (0,52; 0,76)

9

Tabla 3. Fase de mantenimiento: resumen de los resultados de eficacia de MabThera IV comparado con observación (mediana de tiempo de observación, 25 y 73 meses desde la aleatorización). (Continuación). Análisis primarioa

Análisis actualizadob

Parámetros de eficacia Observación n = 513

Rituximab n = 505

Observación n = 513

Rituximab n = 505

NA

85

NA

Tiempo hasta un nuevo tratamiento quimioterápico Mediana de tiempo hasta evento (meses)

NA

Valor p (log rank test estratificado) HR (IC95%) (estratificado)

p = 0,0011

p = 0,0006

0,60 (0,44; 0,82)

0,70 (0,57; 0,86)

Transformación de la tasa en la primera progresión Pacientes con progresión Pacientes con transformación

173

91

278

186

19/513 (4%)

11/505 (2%)

24/513 (5%)

16/505 (3%)

HR: hazard ratio; NA: no alcanzado. 1 mes = 30,4375 días (por ejemplo, 365,25 días/12 meses). Valores p y HR para las variables de tiempo hasta el evento se calcularon utilizando log-rank test estratificado y el análisis de regresión de Cox estratificado, respectivamente. Los factores de estratificación fueron el tratamiento de inducción recibido y la respuesta al mismo. Los valores p para tasas de respuesta fueron calculados utilizando el test χ2, y odds ratios mediante regresión logística (el análisis de tasa de respuesta no fue ajustado). a: Fecha de corte de datos clínicos: 14 de enero de 2009. Mediana de tiempo de observación: 25,5 meses. b: Fecha de corte de datos clínicos: 31 de enero de 2013. Mediana de tiempo de observación: 73 meses. c: Basado en la evaluación del Investigador.

El tratamiento de mantenimiento con MabThera ha supuesto un beneficio en todos los subgrupos predefinidos evaluados: sexo (hombre, mujer), edad (< 60 años, ≥ 60 años), escala FLIPI (≤ 1,2 ó ≥ 3), terapia de inducción (R-CHOP, R-CVP, R-FCM), y sin tener en cuenta la calidad de la respuesta a la inducción (CRi, RC o RP). Análisis exploratorios sobre el beneficio del tratamiento de mantenimiento, mostraron un efecto menos pronunciado en pacientes de edad avanzada (> 70 años); sin embargo, los tamaños de muestra fueron pequeños.

Linfoma folicular en recaída o refractario: En un ensayo de Fase III, prospectivo, abierto, internacional y multicéntrico, en la primera fase se distribuyeron aleatoriamente, 465 pacientes con linfoma folicular en recidiva o refractario para recibir un tratamiento de inducción con CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona; n = 231) o bien MabThera más CHOP (R-CHOP, n = 234). Ambos grupos se hallaban bien equilibrados en cuanto a características basales y el estado de la enfermedad. En la segunda fase los 334 pacientes que habían logrado una remisión parcial o completa luego de la terapia de inducción fueron distribuidos aleatoriamente, para recibir mantenimiento con MabThera (n = 167) u observación (n = 167).

Revisión Enero 2016: ORIGINAL.

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La terapia de mantenimiento con MabThera consistió en una infusión única de 375 mg/m2 de superficie corporal, administrada cada tres meses durante un período máximo de dos años o hasta la progresión de la enfermedad. El análisis de eficacia final incluyó a todos los pacientes distribuidos al azar en ambas fases del ensayo. Después de una mediana de tiempo de observación de 31 meses, el resultado de aquéllos con linfoma folicular en recidiva o refractario incluidos en la fase de inducción, con RCHOP mejoró significativamente comparado con CHOP (Tabla 4). Tabla 4. Fase de inducción: resumen de los resultados de eficacia de CHOP comparado con RCHOP (mediana de observación: 31 meses). CHOP

R-CHOP

Valor de p

Reducción del riesgo1)

TRG2)

74%

87%

0,0003

ND

RC2)

16%

29%

0,0005

ND

RP2)

58%

58%

0,9449

ND

SG (mediana)

NA

NA

0,0508

32%

SLP (mediana)

19,4 meses

33,2 meses

0,0001

38%

Eficacia primaria

Eficacia secundaria

1)

Las estimaciones fueron calculadas por “hazard ratio”. La última respuesta tumoral evaluada por el Investigador. La evaluación estadística primaria de la respuesta fue un test de tendencia de la respuesta completa versus respuesta parcial comparado con sin respuesta (p < 0,0001). Abreviaturas: ND: no disponible; TRG: tasa de respuesta global; RC: respuesta completa; RP: respuesta parcial; NA: no alcanzado; SG: sobrevida global; SLP: sobrevida libre de progresión. 2)

Para los pacientes aleatorizados en la fase de mantenimiento del estudio, la mediana de observación fue 28 meses desde la distribución al azar. El mantenimiento con MabThera condujo a una mejoría significativa y clínicamente relevante de la variable principal de eficacia, la sobrevida libre de progresión o SLP (tiempo desde la aleatorización al tratamiento de mantenimiento hasta la recidiva, la progresión de la enfermedad o el fallecimiento) en comparación con los pacientes en observación (p < 0,0001, log rank test). La mediana de la SLP fue de 42,2 meses en el grupo de mantenimiento con MabThera en comparación con los 14,3 meses del grupo en observación. El análisis de regresión de Cox indicó que el mantenimiento con MabThera redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o fallecimiento en 61% en comparación con el grupo en observación (IC95%: 45% - 72%). Según una estimación de las curvas de Kaplan-Meier, la sobrevida libre de eventos a los 12 meses fue de 78% para la terapia de mantenimiento con MabThera comparado con 57% en el grupo en observación. Un análisis de la sobrevida global confirmó el beneficio significativo del tratamiento de mantenimiento con MabThera comparado con observación (p = 0,0039, log rank test), dado que el primero redujo el riesgo de muerte en un 56% (IC95%: 22% - 75%).

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La mediana del tiempo transcurrido hasta un nuevo tratamiento del linfoma fue significativamente más prolongada con la terapia de mantenimiento con MabThera que con el grupo en observación (38,8 meses comparado con 20,1 meses, p < 0,0001, log rank test). El riesgo de comenzar un nuevo tratamiento se redujo en 50% (IC95%: 30% - 64%). En pacientes que lograron una respuesta completa/respuesta completa no confirmada, como la mejor respuesta durante el tratamiento de inducción, el mantenimiento con MabThera prolongó significativamente la mediana de la sobrevida libre de enfermedad comparada con el grupo en observación (53,7 versus 16,5 meses, p = 0,0003, log rank test) (Tabla 5). El riesgo de recaída en los pacientes con respuesta completa disminuyó en un 67% (IC95%: 39% - 82%). Tabla 5. Fase de mantenimiento: resumen de los resultados de eficacia de MabThera comparado con observación (mediana de observación: 28 meses). Mediana (meses) transcurridos hasta el evento; estimación según el método de Kaplan-Meier Variables de eficacia

Reducción del riesgo

Observación n = 167

MabThera n = 167

Valor de p logarítmicoordinal

Sobrevida libre de progresión (SLP)

14,3

42,2

< 0,0001

61%

Sobrevida global (SG)

NA

NA

0,0039

56%

Tiempo hasta un nuevo tratamiento del linfoma

20,1

38,8

< 0,0001

50%

Sobrevida libre de enfermedad*

16,5

53,7

0,0003

67%

Análisis de subgrupos SLP -CHOP -R-CHOP -RC -RP

11,6 22,1 14,3 14,3

37,5 51,9 52,8 37,8

< 0,0001 0,0071 0,0008 < 0,0001

71% 46% 64% 54%

NA NA

NA NA

0,0348 0,0482

55% 56%

SG -CHOP -R-CHOP

* Sólo aplicable a pacientes que consiguieron una respuesta completa (RC). NA: no alcanzado; RC: respuesta completa; RP: respuesta parcial.

En todos los subgrupos analizados se confirmó el beneficio del mantenimiento con MabThera, independientemente de la terapia de inducción (CHOP o R-CHOP) o de la calidad de la respuesta a la misma (RC o RP). (Tabla 5).

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El mantenimiento con MabThera prolongó en forma significativa la mediana de la SLP en los pacientes respondedores a la terapia de inducción con CHOP (mediana de SLP: 37,5 meses comparado con 11,6 meses, p < 0,0001) y también en aquellos respondedores a la terapia de inducción con R-CHOP (mediana de SLP: 51,9 meses comparado con 22,1 meses, p = 0,0071). Si bien los subgrupos fueron reducidos, el mantenimiento con MabThera proporcionó un beneficio significativo respecto de la sobrevida global tanto en los pacientes respondedores a CHOP como para aquellos respondedores a R-CHOP; aunque se necesita un seguimiento más prolongado para confirmar estos hallazgos. La terapia de mantenimiento con MabThera proporcionó beneficios consistentes en todos los subgrupos testeados: sexo, edad (≤ 60 años, > 60 años), estadios (III, IV), estados de desempeño de la OMS (0 versus > 0), síntomas B (ausente, presente), afectación de la médula ósea (no versus sí), Índice de Pronóstico Internacional [IPI] (0 – 2 versus 3 – 5), Índice Pronóstico Internacional de Linfoma Folicular [FLIPI] (0 – 1, versus 2 versus 3 – 5), número de sitios extranodales (0 – 1 versus > 1), número de sitios nodales (< 5 versus ≥ 5), número de regímenes previos (1 versus 2), mejor respuesta al tratamiento previo (respuesta completa/respuesta parcial versus NC/PD), hemoglobina (< 12 g/dl versus ≥ 12 g/dl), microglobulina β2 (< 3 mg/l versus ≥ 3 mg/l), LDH (elevado, no elevado), excepto para el pequeño grupo de pacientes con enfermedad voluminosa o bulky. Linfoma No-Hodgkin difuso de células B grandes En un ensayo abierto, aleatorizado, un total de 399 pacientes de edad avanzada previamente no tratados (edad entre 60 y 80 años) que padecían linfoma difuso de células B grandes recibieron quimioterapia CHOP estándar (750 mg/m2 de ciclofosfamida, 50 mg/m2 de doxorrubicina, 1,4 mg/m2 de vincristina hasta un máximo de 2 g el día 1 y 40 mg/m2/día de prednisolona en los días 1 a 5), cada 3 semanas, durante 8 ciclos, o bien MabThera (375 mg/m2) más CHOP (RCHOP). MabThera se administró el primer día de cada ciclo de tratamiento. El análisis final de eficacia incluyó todos los pacientes aleatorizados (197 CHOP, 202 R-CHOP) y comprendió una mediana de seguimiento de aproximadamente 31 meses. Ambos grupos estuvieron bien equilibrados en cuanto a las características basales y el estado de la enfermedad. El análisis final confirmó que el tratamiento con R-CHOP estaba asociado con una mejoría clínicamente relevante y estadísticamente significativa en la duración de la sobrevida libre de eventos (variable principal de eficacia, donde los eventos fueron fallecimiento, recidiva o progresión del linfoma o inicio de un nuevo tratamiento anti-linfoma) (p = 0,0001). La estimación de la duración media de la sobrevida libre de eventos fue de 35 meses según las curvas de Kaplan-Meier en el grupo tratado con R-CHOP en comparación con 13 meses en el grupo con CHOP, lo cual representa una reducción del riesgo del 41%. Al cabo de 24 meses, la estimación de la sobrevida global fue de 68,2% en el grupo con RCHOP en comparación con 57,4% en el grupo con CHOP. Un análisis posterior de la duración de la sobrevida global, durante un período de seguimiento de 60 meses de mediana, confirmó el beneficio del tratamiento de R-CHOP respecto del CHOP (p = 0,0071), equivalente a una disminución del riesgo del 32%.

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El análisis de todas las variables secundarias (índice de respuesta, sobrevida libre de progresión, sobrevida libre de enfermedad, duración de la respuesta) confirmó la ventaja terapéutica de RCHOP respecto del régimen CHOP. El índice de respuestas completas después del octavo ciclo de tratamiento fue de 76,2% en el grupo con R-CHOP y de 62,4% en el grupo con CHOP (p = 0,0028). El riesgo de progresión de la enfermedad disminuyó en un 46% y el de recidiva en un 51%. En todos los subgrupos de pacientes (sexo, edad, Índice de Pronóstico Internacional [IPI] ajustado por edad, estadio Ann Arbor, ECOG, microglobulina-ß2, LDH, albúmina, síntomas B, carga tumoral elevada, enfermedad extranodular, compromiso de la médula ósea), las relaciones de riesgo para la sobrevida libre de eventos y la sobrevida global, (R-CHOP comparado con CHOP) fueron menos de 0,83 y 0,95, respectivamente. R-CHOP se asoció con mejoría en el resultado del tratamiento tanto de pacientes de alto como de bajo riesgo, de acuerdo con IPI ajustado por edad.

Alteraciones de laboratorio No se apreciaron respuestas en los 67 pacientes en los que se evaluó el anticuerpo antimurino humano HAMA. De 356 pacientes en los que se estimó el HACA, el 1,1% fueron positivos (4 pacientes).

Población pediátrica La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con MabThera en los diferentes grupos de la población pediátrica en Linfoma Folicular (véase Posología y formas de administración, Población pediátrica).

Propiedades farmacocinéticas Absorción En pacientes con linfoma folicular se compararon las farmacocinéticas de rituximab luego de la administración de una dosis única de 375 mg/m2, 625 mg/m2 y 800 mg/m2 de MabThera formulación subcutánea con 375 mg/m2 de MabThera formulación intravenosa. La absorción de rituximab es lenta, alcanzando las concentraciones máximas aproximadamente 3 días después de la administración subcutánea. Se estimó una biodisponibilidad absoluta de 71% (95% IC: 70,0 – 72,1) sobre la base de un análisis farmacocinético poblacional. La exposición a rituximab se incrementó sobre el rango de la dosis subcutánea proporcional de 375 mg/m2 a 800 mg/m2. Los parámetros farmacocinéticos tales como, clearance, volumen de distribución y vida media de eliminación fueron comparables para ambas formulaciones. Estudio BP22333 (SparkThera) Se ha realizado un estudio Fase Ib, de dos etapas, para investigar la farmacocinética, la seguridad y la tolerabilidad de la formulación subcutánea de MabThera en pacientes con Linfoma Folicular (LF) como parte de un tratamiento de mantenimiento.

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En la segunda etapa se administró la formulación subcutánea de MabThera con una dosis fija de 1.400 mg como inyección subcutánea durante el tratamiento de mantenimiento, luego de al menos un ciclo de la formulación intravenosa de MabThera a pacientes con linfoma folicular que presentaron respuesta previa a la misma en la inducción. La comparación de los datos estimados de la mediana de la Cmáx para MabThera formulación subcutánea y formulación intravenosa se resume en la Tabla 6. Tabla 6. Estudio BP22333 (SparkThera): Absorción – Parámetros farmacocinéticos de MabThera formulación subcutánea en comparación con la formulación intravenosa.

Mediana de la Cmáx µg/ml (administrado 1 vez cada 2 meses) Mediana de la Cmáx µg/ml (administrado 1 vez cada 3 meses)

MabThera subcutáneo 201

MabThera intravenoso 209

189

184

La mediana del Tmáx en la formulación subcutánea de MabThera fue de aproximadamente 3 días, en comparación con el Tmáx que ocurrió al final o próximo a la terminación de la infusión intravenosa. Estudio BO22334 (SABRINA) MabThera formulación subcutánea se administró con una dosis fija de 1.400 mg durante 6 ciclos por vía subcutánea durante la inducción en intervalos de 3 semanas, luego del primer ciclo de MabThera formulación intravenosa, en pacientes con linfoma folicular sin tratamiento previo, en combinación con quimioterapia. Los niveles séricos de la Cmáx de rituximab en el ciclo 7 fueron similares entre los dos grupos de tratamiento, con valores de la media geométrica (CV%) de 250,63 (19,01) μg/ml y 236,82 (29,41) μg/ml para las formulaciones intravenosa (i.v.) y subcutánea (s.c.), respectivamente, con la proporción consecuente de la media geométrica (Cmáx, s.c./Cmáx, i.v.) de 0,941 (IC 90%: 0,872, 1,015). Distribución/Eliminación Los valores estimados de la media geométrica de Cvalle y ABCτ de los estudios BP22333 y BO22334 se resumen en la Tabla 7.

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Tabla 7. Distribución/Eliminación – Parámetros farmacocinéticos de MabThera formulación subcutánea en comparación con la formulación intravenosa. Estudio BP22333 (SparkThera) Media geométrica Cvalle µg/ml (administrado cada 2 meses)

Media geométrica Cvalle µg/ml (administrado cada 3 meses)

MabThera subcutáneo

32,2

MabThera intravenoso

25,9

Formulaciones

12,1

Media geométrica ABCτ µgdía/ml ciclo 2 (administrado cada 2 meses) 5.430

Media geométrica ABCτ µgdía/ml ciclo 2 (administrado cada 3 meses) 5.320

10,9

4.012

3.947

Estudio BO22334 (SABRINA) Formulaciones

MabThera subcutáneo

Valores de la media geométrica Cvalle µg/ml en el ciclo 8 pre-dosis 134,6

Valores de la media geométrica ABC µgdía/ml en el ciclo 7 3.778

MabThera intravenoso

83,1

2.734

En un análisis farmacocinético poblacional en 403 pacientes con linfoma folicular que recibieron MabThera subcutáneo y/o intravenoso, infusiones únicas o múltiples de MabThera como agente único o en combinación con quimioterapia, las estimaciones de la población para el clearance no específico (CL1), el clearance específico inicial (CL2), posiblemente inducido por los linfocitos B o la carga tumoral, y el volumen de distribución del compartimiento central (V1) fueron 0,194 l/día, 0,535 l/día y 4,37 l/día, respectivamente. La mediana calculada de vida media de eliminación terminal de MabThera formulación subcutánea fue de 29,7 días (rango, 9,9 a 91,2 días). El conjunto de datos de análisis contenía 6.003 muestras cuantificables de 403 pacientes que recibieron rituximab subcutáneo y/o intravenoso en los estudios BP22333 (3.736 muestras de 277 pacientes) y BO22334 (2.267 muestras de 126 pacientes). El peso y el área de superficie corporal media (rango) fueron de 74,4 kg (43,9 a 130 kg) y 1,83 m2 (1,34 a 2,48 m2), respectivamente. La edad media (rango) fue 57,4 años (23 a 87 años). No hubo diferencias entre los parámetros demográficos y de laboratorio de los dos estudios. Sin embargo, 29 muestras (0,48%) observadas después de la dosis, todas del ensayo BP22333, estaban por debajo del límite de cuantificación, ya que los pacientes en el estudio BP22333 entraron al mismo después de haber recibido un mínimo de cuatro ciclos de MabThera IV en la inducción y al menos un ciclo de mantenimiento con MabThera IV, mientras que los del Estudio BO22334 no habían sido tratados con MabThera antes de su incorporación en el estudio. No hubo valores faltantes de covariables, excepto el recuento de células B basal. La carga tumoral basal sólo estaba disponible en el estudio BO22334.

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Poblaciones especiales En el estudio BO22334 se observó un efecto entre la proporción del tamaño corporal y la exposición reportada en el ciclo 7, entre 1.400 mg de rituximab formulación subcutánea administrado cada 3 semanas y 375 mg/m2 de rituximab formulación intravenosa administrado cada 3 semanas con proporciones de Cvalle de 2,29, 1,31 y 1,41 en los pacientes con área de la superficie corporal (ASC) baja, media y alta, respectivamente (ASC baja ≤ 1,70 m2; 1,70 m2 < ASC media < 1,90 m2; ASC alta ≥ 1,90 m2). Las proporciones correspondientes de ABCτ fueron 1,66, 1,17 y 1,32. No se registró evidencia de dependencia clínicamente relevante de la farmacocinética de rituximab sobre la edad y el sexo. Se detectaron anticuerpos anti-rituximab en sólo 13 pacientes y no resultaron en un incremento clínicamente significativo en el clearance en estado estacionario.

Datos preclínicos sobre seguridad Se ha demostrado que rituximab posee una alta especificidad para el antígeno CD20 de las células B. Durante los ensayos de toxicidad en monos cinomolgos no se observó ningún otro efecto además de la depleción de células B en la sangre periférica y en el tejido linfático, previsible por el mecanismo farmacológico. Se han realizado estudios de toxicidad en el desarrollo en monos cinomolgos que recibieron dosis de hasta 100 mg/kg (tratamiento desde el día 20 hasta el día 50 de la gestación); no se apreciaron evidencias de toxicidad fetal debidas a rituximab. No obstante, se observó, en forma dosis-dependiente y mediada por el mecanismo farmacológico, una depleción de células B en los órganos linfáticos de los fetos, que persistió después del nacimiento y se acompañó de una disminución de los niveles de IgG de los animales recién nacidos afectados. El recuento de células B de estos animales se normalizó en los 6 primeros meses de vida y no afectó negativamente a la reacción a la vacunación. No se han llevado a cabo pruebas estándares para investigar la mutagenicidad, ya que éstas no son relevantes en el caso concreto de esta molécula. No se han realizado estudios a largo plazo en animales para establecer el potencial carcinogénico de rituximab. No se han efectuado estudios específicos para determinar los efectos de rituximab o rHuPH20 sobre la fertilidad. En general, no se observaron efectos nocivos en los órganos reproductores de machos o hembras en los estudios de toxicidad en monos cinomolgos. Adicionalmente, no se demostraron efectos de rHuPH20 sobre la calidad del semen. En estudios de desarrollo embriofetal en ratones, rHuPH20 produce reducción del peso fetal y pérdida de implantaciones a exposiciones sistémicas suficientemente superiores a la exposición terapéutica humana. No existe evidencia de dismorfogénesis (es decir, teratogénesis) derivada de la exposición sistémica a rHuPH20.

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Posología y formas de administración El reemplazo por cualquier otro agente biológico requiere el consentimiento del médico prescriptor. La formulación subcutánea de MabThera debe ser administrada bajo la estrecha supervisión de un médico experto y en un entorno que disponga en forma inmediata de un equipo completo de reanimación (véase Precauciones y advertencias). Antes de cada administración de MabThera, siempre se debe suministrar premedicación consistente en un antipirético y un antihistamínico, por ejemplo paracetamol y difenhidramina. Se debe considerar la premedicación con glucocorticoides si MabThera no se va a administrar en combinación con quimioterapia que los incluya para el tratamiento del Linfoma No-Hodgkin. MabThera SC 1.400 mg es para uso en linfoma no Hodgkin (LNH) solamente.

Posología La dosis recomendada de MabThera formulación subcutánea utilizada en pacientes adultos es una inyección subcutánea con una dosis fija de 1.400 mg, independientemente del área de superficie corporal del paciente. Antes de comenzar con las inyecciones subcutáneas de MabThera, todos los pacientes deben recibir siempre previamente, una dosis completa de MabThera por infusión intravenosa, utilizando MabThera formulación intravenosa (véase Precauciones y advertencias). Por lo tanto, el cambio a MabThera formulación subcutánea sólo puede ocurrir en el segundo ciclo o en los ciclos posteriores de tratamiento (véase subsecciones “Primera administración intravenosa” y “Administraciones subcutáneas subsiguientes”, a continuación). Primera administración intravenosa: La primera administración de MabThera siempre debe ser dada por infusión intravenosa a una dosis de 375 mg/m2 de superficie corporal. La velocidad de infusión inicial recomendada es de 50 mg/h; posteriormente, la tasa puede escalarse en incrementos 50 mg/h cada 30 minutos hasta un máximo de 400 mg/h. Administraciones subcutáneas subsiguientes: Si los pacientes no pudieron recibir una dosis completa de la infusión intravenosa de MabThera antes del cambio, deben continuar recibiendo los ciclos posteriores con MabThera formulación intravenosa hasta que se administre correctamente una dosis intravenosa completa. En los pacientes que son capaces de recibir la dosis completa de la infusión de MabThera IV, se pueden administrar por vía subcutánea los ciclos de MabThera posteriores mediante formulación MabThera SC (véase Precauciones y advertencias). La inyección de MabThera SC debe administrarse durante aproximadamente 5 minutos.

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Es importante verificar las etiquetas del medicamento a fin de garantizar que se está administrando al paciente la formulación (intravenosa o subcutánea) y la dosis apropiada, según la indicación clínica. La formulación subcutánea de MabThera no debe administrarse por vía intravenosa, únicamente por inyección subcutánea.

Linfoma folicular No-Hodgkin Terapia combinada La dosis recomendada de MabThera en combinación con la quimioterapia para el tratamiento de inducción en pacientes con linfoma folicular sin tratamiento previo es: primer ciclo con MabThera formulación intravenosa 375 mg/m2 por área de superficie corporal, seguido por ciclos posteriores con MabThera formulación subcutánea inyectados con una dosis fija de 1.400 mg por ciclo, independientemente del área de superficie corporal del paciente, por un total de 8 ciclos. MabThera debe ser administrado el día 1 de cada ciclo de quimioterapia, después del componente glucocorticoide de la quimioterapia, si corresponde.

Terapia de mantenimiento Linfoma folicular previamente no tratado La posología recomendada de MabThera formulación subcutánea, cuando se utiliza para el tratamiento de mantenimiento en pacientes con linfoma folicular no tratados previamente que han respondido a la terapia de inducción es de 1.400 mg una vez cada 2 meses (empezando dos meses después de la última dosis de la terapia de inducción) hasta progresión de la enfermedad o hasta un período máximo de dos años (12 administraciones). Linfoma folicular en recaída o refractario La posología recomendada de MabThera formulación subcutánea, cuando se utiliza para el tratamiento de mantenimiento en pacientes con linfoma folicular que están en recaída o son refractarios, que han respondido a la terapia de inducción es de 1.400 mg una vez cada 3 meses (empezando 3 meses después de la última dosis de la terapia de inducción) hasta progresión de la enfermedad o hasta un período máximo de dos años.

Linfoma No-Hodgkin difuso de células B grandes MabThera debe usarse en combinación con quimioterapia CHOP. La posología recomendada es: primer ciclo, MabThera formulación intravenosa de 375 mg/m2 de superficie corporal, seguido por ciclos posteriores con MabThera formulación subcutánea inyectado con una dosis fija de 1.400 mg por ciclo. En total: durante 8 ciclos.

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MabThera se administra en el primer día de cada ciclo de quimioterapia, después de la infusión intravenosa del componente glucocorticoide del CHOP. No se han establecido la seguridad y eficacia de la combinación de MabThera con otras quimioterapias en Linfoma No-Hodgkin difuso de células B grandes.

Ajustes de la dosis durante el tratamiento No se recomienda disminuir la dosis de MabThera. Cuando se administra MabThera en combinación con quimioterapia, se deben realizar las reducciones estándares de la dosis para medicamentos quimioterapéuticos (véase Reacciones adversas).

Poblaciones especiales Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de MabThera en niños menores de 18 años. No existen datos disponibles.

Pacientes de edad avanzada No se requiere ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada (> 65 años de edad).

Forma de administración Inyecciones subcutáneas: MabThera formulación subcutánea debe ser administrado únicamente como inyección subcutánea, durante aproximadamente 5 minutos. La aguja hipodérmica para inyección debe introducirse en la jeringa inmediatamente antes de la administración para evitar el riesgo de coagulación de la aguja. MabThera formulación subcutánea debe ser inyectado subcutáneamente en la pared abdominal y nunca se deben utilizar áreas en las que la piel presente irritación, hematomas, sensibilidad, durezas o en zonas con lunares o cicatrices. No se dispone de datos si la inyección se lleva a cabo en otras partes del cuerpo; por lo tanto, la aplicación debe limitarse a la pared abdominal. Durante el curso de tratamiento con MabThera formulación subcutánea, se recomienda utilizar sitios diferentes para administrar otros medicamentos por vía subcutánea. En caso de interrumpir una inyección, se puede reutilizar el mismo sitio u otro distinto, según corresponda.

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Administración de la infusión intravenosa: Consulte el Prospecto Información para Profesionales y el Prospecto Información para el Paciente del producto para esta formulación (MabThera 100 mg y 500 mg, concentrado de solución para infusión) para conocer en detalle las instrucciones y métodos para administrar esta forma de presentación.

Contraindicaciones -

Hipersensibilidad al principio activo, a cualquiera de sus excipientes, a las proteínas murinas o a la hialuronidasa.

-

Infecciones graves y activas (véase Precauciones y advertencias).

-

Pacientes en un estado inmunocomprometido grave.

Precauciones y advertencias Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre del producto debe estar claramente registrado (o mencionado) en la historia clínica del paciente. La información proporcionada en MabThera formulación subcutánea Hodgkin”. Para datos relacionados para Profesionales y al Prospecto intravenosa.

Precauciones y advertencias corresponde para el uso de en la indicación aprobada “Tratamiento de Linfoma Nocon otras indicaciones, referirse al Prospecto Información Información para el Paciente de MabThera formulación

El uso de MabThera formulación subcutánea como monoterapia en pacientes con Linfoma folicular estadios III-IV que son quimiorresistentes o están en su segunda o subsecuente recaída después de quimioterapia no puede ser recomendado, debido a que la seguridad de la administración subcutánea semanal no ha sido establecida.

Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva El uso de MabThera puede asociarse con un mayor riesgo de Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP). Los pacientes deben ser monitorizados a intervalos regulares para detectar cualquier nuevo signo o síntoma neurológico, así como cualquier empeoramiento que pueda indicar LMP. Se han reportado casos de Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP) durante el uso de MabThera en NHL y LLC (ver Reacciones adversas). La mayoría de los pacientes lo habían recibido en combinación con quimioterapia o como parte de un trasplante de células madre hematopoyéticas. Si se sospechase que el paciente sufre LMP, debe suspenderse la administración de MabThera hasta que se haya descartado dicha posibilidad.

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El médico debe evaluar a los pacientes para determinar si los síntomas constituyen señales de alteración neurológica, y si es así, si son indicativos de LMP. Se debe considerar si está clínicamente indicada la consulta con un neurólogo. Si existe alguna duda, además de la evaluación, deberá considerarse un estudio de imagen de resonancia magnética preferiblemente con contraste, un análisis del LCR para detectar ADN del virus JC y la repetición de las evaluaciones neurológicas. El médico debe estar especialmente alerta a los síntomas indicativos de LMP, que el paciente pueda no advertir (por ejemplo, manifestaciones cognitivas, neurológicas o psiquiátricas). Se le debe aconsejar que informe a su pareja o a la persona que lo cuide, acerca de su tratamiento, ya que ellos pueden detectar síntomas de los cuales el paciente no es consciente. Si el paciente desarrolla LMP, se debe suspender el tratamiento con MabThera permanentemente. En pacientes inmunocomprometidos con LMP, se ha observado la estabilización o mejora del desenlace clínico después de la reconstitución del sistema inmune. Se desconoce si la detección precoz de LMP y la suspensión del tratamiento con MabThera pueden llevar a una estabilización similar o a una mejoría del desenlace clínico.

Reacciones relacionadas con la administración MabThera está asociado con reacciones relacionadas con la infusión/administración, que pueden vincularse con la liberación de citoquinas y/u otros mediadores químicos. El síndrome de liberación de citoquinas puede no diferenciarse clínicamente de las reacciones agudas de hipersensibilidad. Este conjunto de manifestaciones que incluyen el síndrome de liberación de citoquinas, síndrome de lisis tumoral y reacciones anafilácticas e hipersensibilidad se describen a continuación. Estas no están específicamente relacionadas con la vía de administración de MabThera y pueden ser observadas con ambas formulaciones. Se han comunicado reacciones severas relacionadas con la infusión con desenlace fatal durante la etapa de poscomercialización de MabThera formulación intravenosa, con un inicio que oscila dentro de 30 minutos a 2 horas después de comenzar la primera infusión de MabThera formulación intravenosa. Estas incluyen eventos pulmonares y en algunos casos lisis tumoral rápida y las características del síndrome de lisis tumoral, además de fiebre, escalofríos, rigidez, hipotensión, urticaria, angioedema y otros síntomas (véase Reacciones adversas). El síndrome de liberación de citoquinas grave se reconoce por presentar disnea grave, frecuentemente acompañada de broncospasmo e hipoxia, además de fiebre, escalofríos, rigidez, urticaria y angioedema. Este síndrome puede estar relacionado con algunas características del síndrome de lisis tumoral, tales como hiperuricemia, hiperpotasemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, insuficiencia renal aguda, elevación de la lactato dehidrogenasa (LDH) y también con insuficiencia respiratoria aguda y muerte.

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La insuficiencia respiratoria aguda puede estar acompañada por eventos tales como, infiltración intersticial o edema pulmonar, visibles a la exploración radiológica torácica. El síndrome se manifiesta frecuentemente dentro de la primera o segunda hora después de iniciar la primera infusión. Los pacientes con antecedentes de insuficiencia pulmonar o con infiltración tumoral pulmonar, pueden tener un riesgo mayor de mal pronóstico y deben aumentarse las precauciones durante su tratamiento. En aquéllos que desarrollen síndrome de liberación de citoquinas grave se debe interrumpir la infusión inmediatamente (véase Posología y formas de administración) y deben recibir medicación sintomática de choque. Dado que a la mejoría inicial de los síntomas clínicos puede seguir una recidiva, se debe monitorizar estrechamente a estos pacientes hasta que el síndrome de lisis tumoral y la infiltración pulmonar se hayan resuelto o hayan sido descartados. Una vez solucionados completamente los signos y síntomas, raramente se repite el síndrome de liberación de citoquinas en tratamientos posteriores. Los pacientes con gran masa tumoral como los pacientes con LLC y linfoma de células del manto o con un elevado número de células tumorales circulantes (≥ 25 x 109/l), que pueden tener un riesgo mayor de desarrollar un síndrome de liberación de citoquinas muy grave, deben tratarse, extremando las precauciones durante el tratamiento. Estos pacientes deben monitorizarse muy estrechamente durante la primera infusión y en ellos se debe considerar reducir la velocidad de la primera infusión o un fraccionamiento de la dosis durante más de dos días en el primer ciclo y algún ciclo posterior si el recuento de linfocitos es aún > 25 x 109/l. Se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilácticas, después de la administración intravenosa de proteínas. A diferencia del síndrome de liberación de citoquinas, los episodios verdaderos de hipersensibilidad se presentan generalmente durante los primeros minutos de la infusión. Conviene disponer para uso inmediato de medicamentos utilizados para combatirlos, es decir, adrenalina, antihistamínicos y glucocorticoides, por si ocurriera una reacción alérgica durante la administración de MabThera. Las manifestaciones clínicas de anafilaxia pueden parecerse a las del síndrome de liberación de citoquinas anteriormente descripto. Las reacciones atribuibles a la hipersensibilidad se han informado menos frecuentemente que las vinculadas con la liberación de citoquinas. Además de las reacciones mencionadas, se informaron algunos casos de infarto de miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia reversible aguda. Dado que se puede producir hipotensión durante la administración de MabThera, se debe considerar interrumpir los tratamientos antihipertensivos 12 horas antes de la misma. En el 77% de los pacientes tratados con MabThera formulación intravenosa se han observado reacciones adversas relacionadas con la infusión (incluyendo el síndrome de liberación de citoquinas acompañado de hipotensión y broncospasmo en el 10% de los pacientes) (véase Reacciones adversas). Generalmente, estos síntomas son reversibles después de la interrupción de la infusión de MabThera y la administración de un antipirético, un antihistamínico y ocasionalmente oxígeno, solución salina intravenosa o broncodilatadores, y, en caso de necesidad, glucocorticoides. Para reacciones graves, véase “Síndrome de liberación de citoquinas”.

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En pacientes que recibieron MabThera subcutáneo en los estudios clínicos, se han observado reacciones relacionadas con la administración en hasta el 50% de los pacientes. Estas ocurrieron dentro de las 24 horas después de la inyección subcutánea, consistiendo principalmente en eritema, prurito, erupción y reacciones relacionadas con la administración, tales como dolor, hinchazón, hemorragia y enrojecimiento y fueron generalmente de naturaleza leve a moderada (Grados 1 o 2) y transitorias. Las reacciones cutáneas locales fueron muy frecuentes en los ensayos clínicos en los pacientes que recibieron MabThera subcutáneo. Los síntomas incluyeron dolor, hinchazón, induración, hemorragia, eritema, prurito y erupción (véase Reacciones adversas). Algunas reacciones cutáneas locales se produjeron más de 24 horas después de la administración subcutánea de MabThera. La mayoría de las observadas después de la aplicación subcutánea fueron leves o moderadas y se resolvieron sin necesidad de tratamiento específico. Antes de comenzar con las inyecciones subcutáneas de MabThera, todos los pacientes deben recibir siempre previamente, una dosis completa de MabThera por infusión intravenosa, utilizando MabThera formulación intravenosa. El mayor riesgo de experimentar una reacción relacionada con la administración es generalmente observado en el ciclo 1. El inicio del tratamiento con MabThera formulación intravenosa permite demorar o detener la infusión intravenosa y un mejor manejo de las reacciones relacionadas con la administración. Si los pacientes no pudieron recibir una dosis completa de MabThera infusión intravenosa previa al cambio, deben continuar los ciclos posteriores con MabThera formulación intravenosa hasta que una dosis intravenosa completa sea administrada exitosamente. Por lo tanto, el cambio a MabThera formulación subcutánea sólo puede ocurrir en el ciclo 2 o en los siguientes. Como con la formulación intravenosa, MabThera formulación subcutánea debe ser administrada en un contexto en el que los equipos completos de reanimación estén inmediatamente disponibles y bajo la supervisión estricta de un profesional de la salud con experiencia. La premedicación, que incluye un analgésico/antipirético y un antihistamínico, siempre debe ser administrada antes de cada dosis de MabThera formulación subcutánea. También debe ser considerada la premedicación con glucocorticoides. Los pacientes deben ser observados durante por lo menos 15 minutos después de la administración subcutánea de MabThera. Un período más prolongado puede ser apropiado en aquéllos con un riesgo mayor de reacciones de hipersensibilidad. Se debe advertir a los pacientes que se comuniquen inmediatamente con su médico si se presentan síntomas que sugieren reacciones de hipersensibilidad severas o síndrome de liberación de citoquinas en cualquier momento después de la administración del medicamento.

Eventos pulmonares Los eventos pulmonares incluyen hipoxia, infiltración pulmonar e insuficiencia respiratoria aguda. Algunas de estas manifestaciones han sido precedidas por broncoespasmo severo y disnea. En algunos casos, los síntomas empeoran con el tiempo, mientras que en otros la mejoría inicial es seguida por un deterioro clínico.

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Por lo tanto, los pacientes que experimentaron eventos pulmonares u otros síntomas graves relacionados con la infusión deben ser estrechamente vigilados hasta que se produzca la resolución completa de sus síntomas. Los pacientes con antecedentes de insuficiencia pulmonar o con infiltración tumoral pulmonar pueden estar en mayor riesgo de mala evolución y deben ser tratados con mayor precaución. La insuficiencia respiratoria aguda puede estar acompañada de eventos tales como la infiltración intersticial pulmonar o edema, visible en una radiografía de tórax. El síndrome se manifiesta generalmente dentro de una o dos horas de iniciar la primera infusión. Los pacientes que experimentan eventos pulmonares graves deben interrumpir la administración de MabThera inmediatamente (véase Posología y formas de administración) y recibir tratamiento sintomático agresivo.

Lisis tumoral rápida MabThera media la rápida lisis de las células benignas y malignas CD20 positivas. Se ha informado que los signos y síntomas (por ejemplo, hiperuricemia, hiperpotasemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, insuficiencia renal aguda, elevación de la LDH), concordantes con el síndrome de lisis tumoral (SLT) se produjeron después de la primera infusión intravenosa de MabThera en pacientes con un alto número de linfocitos malignos circulantes. Se debe considerar la profilaxis para SLT para quienes estén en riesgo de desarrollar lisis tumoral rápida (por ejemplo, los que tienen una alta carga tumoral o un número alto (> 25 x 109/l) de células malignas circulantes, como los pacientes con LLC y linfoma de células del manto). Estos pacientes deben ser seguidos de cerca y realizarse monitoreos de laboratorio adecuados. Debe proporcionarse una terapia médica apropiada a aquellos que desarrollan signos y síntomas compatibles con lisis tumoral rápida. Después del tratamiento y para la resolución completa de los signos y síntomas, la posterior terapia con MabThera IV se ha administrado en combinación con la profilaxis para SLT en un número limitado de casos.

Trastornos cardíacos Se han informado casos de angina de pecho, arritmias cardíacas, tales como flutter/aleteo y fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca y/o infarto de miocardio en pacientes tratados con MabThera. Por lo tanto, se deben monitorizar cuidadosamente a quienes tengan antecedentes de enfermedad cardíaca y/o cardiotoxicidad asociada con la quimioterapia.

Toxicidad hematológica Aunque MabThera en monoterapia no tiene efecto mielosupresor, se recomienda prudencia antes de tratar a pacientes con un recuento de neutrófilos < 1,5 x 109/l y/o plaquetas < 75 x 109/l, puesto que la experiencia clínica en esta población es limitada. La formulación intravenosa de MabThera se ha utilizado en 21 pacientes sometidos a trasplante autólogo de médula ósea y en otros grupos de riesgo con función de la médula ósea presumiblemente reducida, sin que haya inducido mielotoxicidad.

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Se deben realizar recuentos de sangre total en forma regular, incluyendo recuento de neutrófilos y plaquetas, durante el tratamiento con MabThera. Cuando MabThera se administra en combinación con quimioterapia, deben realizarse hemogramas completos regulares de acuerdo con la práctica médica habitual.

Infecciones Durante el tratamiento con MabThera pueden producirse infecciones graves e incluso mortales (véase Reacciones adversas). MabThera no debe ser administrado a pacientes con infecciones graves activas (por ejemplo, tuberculosis, sepsis e infecciones oportunistas, véase Contraindicaciones). El médico debe tener especial precaución cuando considere el uso de MabThera en pacientes con antecedentes de infecciones crónicas o recurrentes o en condiciones subyacentes que puedan provocar una mayor predisposición a infecciones (véase Reacciones adversas). Se han informado casos de reactivación de hepatitis B, en pacientes tratados con la formulación intravenosa de MabThera, que incluyeron casos de hepatitis fulminante con fallecimiento. La mayoría de estos pacientes habían estado expuestos también a quimioterapia citotóxica. Los informes son confusos tanto por el estado de la enfermedad subyacente como por la quimioterapia citotóxica. En todos los pacientes se debe llevar a cabo la detección del virus de la hepatitis B (VHB) antes de iniciar el tratamiento con MabThera. Al menos debe incluir HBsAg y HBcAc. Esto puede ser complementado con otros marcadores apropiados de acuerdo con las normativas locales. Los pacientes con hepatitis B activa no deben ser tratados con MabThera. En aquéllos con serología positiva de hepatitis B (bien HBsAg o HBcAc), se debe consultar con un especialista en enfermedades hepáticas antes de iniciar el tratamiento y deben ser monitorizados y tratados siguiendo las normativas médicas locales para prevenir la reactivación de la hepatitis B. Se han notificado casos muy raros de Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP), durante el uso poscomercialización de MabThera formulación intravenosa en LNH y LLC (véase Reacciones adversas). La mayoría de los pacientes habían recibido MabThera en combinación con quimioterapia o como parte de un trasplante de células madre hematopoyéticas. Los médicos que tratan a pacientes con LNH o LLC deben considerar la LMP en el diagnóstico diferencial de pacientes que informaron síntomas neurológicos y la consulta con un neurólogo debe considerarse como clínicamente indicada.

Inmunizaciones En pacientes con LNH no se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas de virus vivos después de recibir tratamiento con MabThera; por tanto, no se recomiendan estas vacunas.

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Los pacientes tratados con MabThera pueden recibir vacunas inactivadas; sin embargo, con éstas los porcentajes de respuesta pueden ser menores. En un estudio no aleatorizado de pacientes con LNH de bajo Grado con recidivas, que recibieron la formulación intravenosa de MabThera en monoterapia cuando se comparó con el grupo control no tratado sano, el porcentaje de respuesta a la vacunación fue menor con el antígeno de recuerdo del tétanos (16% comparado con 81%), y con neoantígeno Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% comparado con 76% cuando se determinó un incremento > de 2 en el título de anticuerpo). Esto implicó que los títulos de anticuerpos medidos antes del tratamiento frente a antígenos como Streptococcus pneumoniae, gripe A, paperas, rubéola, y varicela, se mantuvieron hasta al menos 6 meses después del tratamiento con MabThera.

Reacciones cutáneas Se han reportado casos de reacciones cutáneas graves, tales como necrólisis epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell) y Síndrome de Stevens-Johnson, algunas con desenlace fatal (véase Reacción adversas). En caso de un evento de este tipo, con presunta relación con MabThera, el tratamiento debe suspenderse en forma permanente.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios de los efectos de MabThera sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, aunque la actividad farmacológica y las reacciones adversas notificadas hasta la fecha sugieren que MabThera podría tener un efecto nulo o insignificante sobre esta habilidad.

Fertilidad, embarazo y lactancia Anticoncepción en hombres y mujeres Debido al largo tiempo de permanencia de rituximab en el organismo en pacientes con depleción de células B, las mujeres en edad fértil deben usar métodos contraceptivos eficaces durante y hasta 12 meses después del tratamiento con MabThera.

Embarazo Se sabe que las inmunoglobulinas IgG atraviesan la barrera placentaria. No se han determinado los niveles de linfocitos B en recién nacidos de madres expuestas a MabThera en ensayos clínicos. No existen datos suficientes ni controlados de los estudios en mujeres embarazadas; sin embargo, se han notificado depleción transitoria de células B y linfocitopenia en algunos niños nacidos de madres expuestas a MabThera durante el embarazo. Similares efectos han sido observados en estudios en animales (véase Características farmacológicas – Propiedades; Datos preclínicos sobre seguridad). Por estos motivos, MabThera no debe administrarse a mujeres embarazadas, a menos que el beneficio esperado supere el riesgo potencial.

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En los ensayos de toxicidad del desarrollo llevados a cabo en monos cinomolgos, no se han hallado indicios de embriotoxicidad intrauterina. Las crías de animales nacidas de madres expuestas a MabThera presentaron una depleción de las poblaciones de linfocitos B durante el período posnatal. La formulación SC contiene hialuronidasa humana recombinante (rHuPH20) (véase Composición). Los estudios farmacocinéticos y toxicológicos en animales demuestran reducción en el peso fetal y aumento en el número de reabsorciones después de la inyección de rHuPH20, a niveles de exposición sistémica materna comparables a los que podrían manifestarse después de la administración en bolo accidental IV de un solo vial de la formulación MabThera SC en los seres humanos, con base en los supuestos más conservadores posibles. Además, durante el programa de desarrollo rituximab SC, se encontró un paciente con niveles mensurables de rHuPH20 en muestras de sangre tomadas después de la administración SC, sin que se observaran efectos adversos. Con el fin de reducir el riesgo potencial adicional de toxicidad embriofetal resultante de la exposición a rHuPH20, las pacientes que conciban mientras estén siendo tratadas con MabThera SC deben discontinuar el tratamiento con la formulación SC.

Lactancia Se desconoce si rituximab se excreta en la leche materna. Sin embargo, teniendo en cuenta que la IgG se elimina en la leche materna y que se ha detectado rituximab en la leche de monas en período de lactancia, las mujeres no deben amamantar a sus hijos durante el tratamiento con MabThera ni durante los 12 meses siguientes.

Fertilidad Los estudios en animales no han revelado efectos deletéreos de rituximab o hialuronidasa humana recombinante (rHuPH20) en los órganos reproductores.

Interacciones Actualmente existen datos limitados sobre las posibles interacciones medicamentosas con MabThera. La administración conjunta con MabThera no parece influir sobre la farmacocinética de fludarabina o ciclofosfamida. Además, no se registró ningún efecto aparente de fludarabina y ciclofosfamida sobre la farmacocinética de MabThera. La administración concomitante con metotrexato no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de MabThera en pacientes con artritis reumatoidea. Los pacientes con títulos de anticuerpos humanos antimurinos o antiquiméricos (HAMA/HACA) pueden sufrir reacciones alérgicas o de hipersensibilidad al ser tratados con otros anticuerpos monoclonales terapéuticos o de diagnóstico.

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Reacciones adversas La información proporcionada a continuación se refiere al uso de MabThera en oncología. Para información relacionada con las indicaciones autoinmunes, consultar el Prospecto Información para Profesionales y el Prospecto Información para el Paciente de MabThera formulación intravenosa.

Resumen del perfil de seguridad Durante el programa de desarrollo, el perfil de seguridad de MabThera formulación subcutánea fue similar al de la formulación intravenosa, excepto por las reacciones cutáneas locales. Dichas reacciones, incluyendo las que se presentan en el sitio de inyección, fueron muy frecuentes en pacientes que recibieron MabThera formulación subcutánea. En la fase 3 del ensayo SABRINA (BO22334), las reacciones cutáneas locales se reportaron en hasta el 20% de los pacientes que recibieron MabThera SC. Las reacciones cutáneas locales más frecuentes en el grupo de MabThera SC fueron eritema en el sitio de inyección (13%), dolor en el sitio de inyección (7%), y edema en el sitio de inyección (4%). Se observaron eventos similares en el estudio SAWYER (BO25341) en pacientes con Leucemia Linfocítica Crónica con la formulación subcutánea de MabThera 1.600 mg y se informaron en hasta el 42% de los pacientes en el grupo MabThera SC. La mayoría de las reacciones cutáneas locales frecuentes fueron eritema en el sitio de inyección (26%), dolor en el sitio de inyección (16%) e hinchazón en el sitio de inyección (5%). Los eventos observados luego de la administración subcutánea fueron leves o moderados, con excepción de un paciente en el estudio SABRINA que informó una reacción cutánea local de intensidad de Grado 3 (erupción en el sitio de inyección) después de la primera administración de MabThera SC (Ciclo 2) y dos pacientes en el estudio SAWYER que experimentaron reacciones cutáneas locales de Grado 3 (eritema, dolor e inflamación en el sitio de inyección). Las reacciones cutáneas locales de cualquier grado en el grupo de MabThera SC fueron más frecuentes durante el primer ciclo subcutáneo (Ciclo 2), seguido por el segundo, y la incidencia disminuyó con inyecciones posteriores.

Reacciones adversas reportadas con el uso de MabThera formulación subcutánea El riesgo de reacciones agudas relacionadas con la administración asociado con la formulación subcutánea de MabThera fue evaluado en tres estudios clínicos. En SABRINA, se notificaron casos de reacciones graves relacionadas con la administración (Grado ≥ 3) en dos pacientes (2%) luego de la administración de MabThera formulación subcutánea. Estos eventos fueron erupción en el sitio de inyección de Grado 3 y sequedad bucal. En el ensayo SparkThera, no se informaron reacciones graves relacionadas con la administración.

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En el estudio SAWYER (BO25341), en pacientes con Leucemia Linfocítica Crónica con la formulación subcutánea de MabThera 1.600 mg, reacciones graves relacionadas con la administración (Grado ≥ 3) se comunicaron en cuatro pacientes (5%) después de la administración MabThera SC. Estos eventos fueron trombocitopenia de Grado 4 y ansiedad de Grado 3, eritema en el sitio de inyección y urticaria.

Reacciones adversas reportadas con el uso de MabThera formulación intravenosa Experiencia en Linfoma No-Hodgkin y Leucemia Linfática Crónica El perfil de seguridad global de MabThera en Linfoma No-Hodgkin (LNH) y en Leucemia Linfática Crónica (LLC) se basa en los datos de pacientes de los ensayos clínicos y del seguimiento poscomercialización. Estos fueron tratados ya sea con MabThera como monoterapia (como tratamiento de inducción o de mantenimiento después de la inducción) o en combinación con quimioterapia. En pacientes que recibieron MabThera, las reacciones adversas al medicamento observadas con mayor frecuencia fueron las relacionadas con la infusión y en la mayoría ocurrieron durante la primera infusión. La incidencia de los síntomas relacionados con la infusión disminuyó sustancialmente con las posteriores infusiones y fue menor que el 1% después de ocho dosis de MabThera. Los eventos infecciosos (predominantemente bacterianos y virales) se presentaron en aproximadamente el 30 - 55% de los pacientes con LNH y en el 30 – 50% de aquéllos con LLC durante los estudios clínicos. Las reacciones adversas graves al medicamento, notificadas u observadas con mayor frecuencia fueron: - Reacciones relacionadas con la infusión (incluyendo síndrome de liberación de citoquinas, síndrome de lisis tumoral) (véase Precauciones y advertencias). - Infecciones (véase Precauciones y advertencias). - Trastornos cardiovasculares (véase Precauciones y advertencias).

Otras reacciones adversas graves al medicamento incluyen reactivación de la hepatitis B y LMP (véase Precauciones y advertencias). En la Tabla 8 están incluidas las frecuencias de las reacciones adversas al medicamento informadas con MabThera tanto solo como en combinación con quimioterapia. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

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Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede ser estimada con los datos disponibles). Las reacciones adversas al medicamento identificadas sólo durante el seguimiento poscomercialización, y cuya frecuencia no puede ser estimada, se definen como “frecuencia no conocida”.

Lista tabulada de reacciones adversas Tabla 8. Reacciones adversas al medicamento notificadas en pacientes con LNH y LLC tratados con MabThera como monoterapia/mantenimiento o en combinación con quimioterapia en los ensayos clínicos o durante el seguimiento poscomercialización. Clasificación por órganos y sistemas

Muy frecuentes

Frecuentes

Infecciones e infestaciones

Infecciones bacterianas, infecciones virales, *bronquitis

Sepsis, *neumonía, *infección febril, *herpes zóster, *infección del tracto respiratorio, infección por hongos, infecciones de etiología desconocida, *bronquitis aguda, *sinusitis, hepatitis B1

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Neutropenia, leucopenia, *neutropenia febril, *trombocitopenia

Anemia, *pancitopenia, *granulocitopenia

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Poco frecuentes

Raras

Muy raras

Frecuencia no conocida

Aumento transitorio de los niveles séricos de IgM3

Neutropenia tardía3

Infecciones virales graves2,

Trastornos en la coagulación, anemia aplásica, anemia hemolítica, linfadenopatía

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Tabla 8. Reacciones adversas al medicamento notificadas en pacientes con LNH y LLC tratados con MabThera como monoterapia/mantenimiento o en combinación con quimioterapia en los ensayos clínicos o durante el seguimiento poscomercialización. (Continuación). Clasificación por órganos y sistemas

Muy frecuentes

Frecuentes

Trastornos del sistema inmunológico

Reacciones relacionadas con la infusión4, angioedema

Hipersensibilidad

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Poco frecuentes

Raras

Muy raras

Frecuencia no conocida

Anafilaxia

Síndrome de lisis tumoral, síndrome de liberación de citoquinas4, enfermedad del suero

Trombocitopenia grave reversible relacionada con la infusión4

Neuropatía periférica con parálisis del nervio facial5

Neuropatía craneal, pérdida de otros sentidos5

Hiperglucemia, pérdida de peso, edema periférico, edema facial, aumento de LDH, hipocalcemia Depresión, nerviosism o

Trastornos psiquiátricos

Trastornos del sistema nervioso

Parestesia, hipoestesia, agitación, insomnio, vasodilatación, vértigo, ansiedad

Trastornos oculares

Trastornos del lagrimeo, conjuntivitis

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Disgeusia (alteración del gusto)

Pérdida grave de la visión5

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Tabla 8. Reacciones adversas al medicamento notificadas en pacientes con LNH y LLC tratados con MabThera como monoterapia/mantenimiento o en combinación con quimioterapia en los ensayos clínicos o durante el seguimiento poscomercialización. (Continuación). Clasificación por órganos y sistemas

Muy frecuentes

Frecuentes

Trastornos del oído y del laberinto

Tinnitus, dolor de oído

Trastornos cardíacos

*Infarto de miocardio4 y 6, arritmia, *fibrilación auricular, taquicardia, *trastornos cardíacos

Trastornos vasculares

Hipertensión, hipotensión ortostática, hipotensión

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Broncospasmo4, enfermedad respiratoria, dolor torácico, disnea, aumento de tos, rinitis

Revisión Enero 2016: ORIGINAL.

Poco frecuentes

Raras

Muy raras

Frecuencia no conocida Pérdida de audición5

*Insuficiencia ventrículo izquierdo, *taquicardia supraventricular,*taquicardia ventricular, *angina, *isquemia miocárdica, bradicardia

Trastornos cardíacos graves4 y 6

Insuficiencia cardíaca4 y 6

Vasculitis (mayoritariamente cutáneas), vasculitis leucocitoclástica Asma, bronquiolitis obliterante, alteración pulmonar, hipoxia

Afección pulmonar intersticial7

Insuficiencia respiratoria4

Infiltración pulmonar

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Tabla 8. Reacciones adversas al medicamento notificadas en pacientes con LNH y LLC tratados con MabThera como monoterapia/mantenimiento o en combinación con quimioterapia en los ensayos clínicos o durante el seguimiento poscomercialización. (Continuación). Clasificación por órganos y sistemas

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Trastornos gastrointestinales

Náuseas

Vómitos, diarrea, dolor abdominal, disfagia, estomatitis, estreñimiento, dispepsia, anorexia, irritación de garganta

Aumento abdominal

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Prurito, erupción, *alopecia

Urticaria, sudación, sudores nocturnos, *trastornos de la piel

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Raras

Muy raras

Frecuencia no conocida

Perforación gastrointestinal7

Reacciones graves de la piel bullosa, necrólisis epidérmica tóxica7, Síndrome de Lyell7, síndrome de StevensJohnson

Hipertonía, mialgia, artralgia, dolor de espalda, dolor de cuello, dolor

Trastornos renales y urinarios

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Insuficiencia renal4

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Tabla 8. Reacciones adversas al medicamento notificadas en pacientes con LNH y LLC tratados con MabThera como monoterapia/mantenimiento o en combinación con quimioterapia en los ensayos clínicos o durante el seguimiento poscomercialización. (Continuación). Clasificación por órganos y sistemas

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Fiebre, escalofríos, astenia, cefalea

Dolor del tumor, rubefacción, malestar general, síndrome catarral, *fatiga, *temblores, *insuficiencia multiorgánica4

Dolor en el lugar de infusión

Exploraciones complementarias

Niveles de IgG bajos

Raras

Muy raras

Frecuencia no conocida

Para el cálculo de la frecuencia de cada reacción se tuvo en cuenta todos los Grados de la reacción (de leve a grave), exceptuando las reacciones marcadas con “*” donde el cálculo de la frecuencia se realizó teniendo en cuenta sólo las reacciones graves (≥ del Grado 3 de NCI Criterios Comunes de Toxicidad). Sólo se notifica la frecuencia más alta observada en los ensayos clínicos. 1 Incluye reactivación e infecciones primarias, la frecuencia está basada en régimen R-FC en LLC en recidiva o refractaria 2 Véase también “Infecciones”. 3 Véase también “Reacciones adversas de tipo hematológico”. 4 Véase también “Reacciones relacionadas con la infusión”. Raramente se han notificado casos mortales. 5 Signos y síntomas de la neuropatía craneal. Ocurridos en diferentes tiempos hasta varios meses después de la finalización de la terapia con MabThera. 6 Observados principalmente en pacientes con enfermedad cardíaca preexistente y/o cardiotoxicidad asociada con quimioterapia. La mayoría de ellas se vincularon con reacciones relacionadas con la infusión. 7 Incluye casos mortales.

Los siguientes términos han sido comunicados como eventos adversos durante los ensayos clínicos; sin embargo, fueron reportados con una incidencia menor o similar (