ACCIÓN DE LA SILIMARINA Y COENZIMA Q10 EN EL TRATAMIENTO DE HÍGADO GRASO ESTUDIO CLÍNICO RANDOMIZADO, MULTICÉNTRICO, COMPARATIVO, DOBLE CIEGO CON PLACEBO.

Dra Jenny Jaramillo, Dra María Quito, Dra Verónica Erazo, Dra Gladys Calero, Dr Paúl Vasco, Dra Iris Moya, Dr Geovany Campoverde, Dra Minerva Delgado, Dr Juan C. Espinoza. ARCHIVOS DE FUNSANU, vol 3, 1-16. 2010. Bajo el auspicio de FUNSANU (Fundación para la Salud y Nutrición) Enviar correspondencia al e-mail: [email protected]

RESUMEN

La enfermedad de hígado graso no alcohólico (NAFLD por sus siglas en inglés) antes considerada una entidad benigna que no ameritaba tratamiento, ha tomado gran importancia desde que se descubrió que a más de su potencial de transformarse en cirrosis (5% de casos) puede complicarse con resistencia a la insulina (70-100% de casos según la duración de la esteatosis) y convertirse en un factor de riesgo desencadenante de diabetes, dislipidemias, disfunción endotelial, síndrome metabólico y enfermedad cardiovascular. Numerosos estudios clínicos y meta-análisis en miles de pacientes han demostrado que, el ejercicio, la silimarina (1), los antioxidantes (93, 94) y más recientemente la metformina (2) son capaces de disminuir el depósito de triglicéridos en hepatocitos y corregir la resistencia a la insulina a través de distintos mecanismos. Para probar la hipótesis de que la silimarina y un antioxidante actuarían sinérgicamente para revertir el grado de esteatosis y la resistencia a la insulina, se realizó un estudio doble ciego, con placebo para valorar el valor terapéutico de la silimarina y la coenzima Q10. Con este fin, se administraron 340 mg de silimarina y 60 mg de coenzima Q10 (Kufer Q RecargadoR) por día a 100 pacientes por 120 días. Al final del estudio se observó que las enzimas hepáticas bajaron entre el 37 al 50%, la resistencia a la insulina medida por el test HOMA se redujo en un 25%, y existió una remisión de la esteatosis al ultrasonido hepático en el 57% de pacientes, siendo estos datos estadísticamente significativos (p ≤ 0.01 en todos los casos). Ningún cambio se observó en el grupo de pacientes que recibió placebo. Cuando se hizo un control a los 12 meses en 24 pacientes que continuaron el tratamiento con silimarina y coenzima Q10, se observó remisión de su esteatosis al ultrasonido en el 100% de casos. Palabras clave: esteatosis, resistencia a la insulina, silimarina y coenzima Q10. INICIALES: GGT: gamma-glutamil transferasa. HOMA: homeostatic model assesment. IMC: índice de masa corporal. IL-6: interleukina 6. NAFLD: non alcoholic fatty liver disease. NASH: non alcoholic steatohepatitis. RLs: radicales libres. SM: síndrome metabólico. TNF alfa: factor de necrosis tumoral.

INTRODUCCIÓN

Se define como hígado graso cuando el depósito de triglicéridos y otros lípidos en el hígado sobrepasa el 5% de su peso (3). La etiología del hígado graso puede ser alcohólica o no alcohólica. Cuando el alcohol se descarta como su causa (consumo alcohólico menor a 20 gramos por día) estamos ante la entidad conocida como enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA o NAFLD por sus siglas en inglés: non alcoholic fatty liver dissease). El NAFLD comprende un espectro de enfermedades que varían desde una esteatosis simple, la esteatohepatitis (en donde al depósito graso se agrega un proceso inflamatorio), la fibrosis y la cirrosis (4). Pueden existir muchas causas desencadenantes de NAFLD como la hepatitis C, B, medicamentos (como estrógenos o tetraciclinas), trastornos genéticos, la liposucción, el embarazo (5), sin embargo, la causa más común es la ingesta de una dieta hipercalórica y/o rica en grasas que, primero provoca obesidad intraabdominal (manifestada como un aumento del índice cintura cadera) y luego causa una esteatosis simple (6). El hígado graso se ha convertido en un importante problema de salud pública por dos motivos: a) el aumento de su incidencia que ha alcanzado en los últimos años proporciones epidémicas reportándose prevalencias del 20 al 60% en la población en general (5-10% en niños) y hasta del 75-95% si se consideran grupos especiales como los obesos o diabéticos (7, 8) y b) el descubrimiento de que el principal riesgo del hígado graso no es que evolucione a cirrosis (5% de casos) (25, 27, 86) sino que se complique con resistencia a la insulina (85% de casos) (84), síndrome metabólico (26, 84) y enfermedad cardiovascular que es la principal causa de muerte a nivel mundial según la OMS (10, 11). En el Ecuador nuestro equipo de investigación luego de valorar por ecosonografía 100.000 pacientes, en un estudio epidemiológico, transversal, encontró una prevalencia del 50% de hígado graso (de toda etiología) en personas sobre los 18 años. A pesar de que el hígado graso es tan común puede ser asintomático manifestándose tan solo como fatiga, pesadez en el hipocondrio derecho o enzimas hepáticas elevadas sin causa aparente (9). Por otro lado, el hecho de que existan ahora mejores métodos no invasivos (ECO, TAC, RMN) para diagnosticar, así como alternativas terapéuticas para tratar el hígado graso, ha determinado que el mismo deje de ser considerado una entidad benigna sin connotaciones y sin opciones de tratamiento, para que se convierta en una entidad tratable y prevenible (12).

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Que el hígado graso pueda complicarse con síndrome metabólico (ver cuadro # 1 para diagnóstico de síndrome metabólico) (13, 14) ha sido demostrado por varias evidencias epidemiológicas (81, 10, 82) entre las que destaca la observación de que el síndrome metabólico también tiene incidencia alta (del 20-45%), muy parecidas a las del hígado graso, pero menores a éste (15, 16 ,17, 18, 19, 13), un dato que apoya la idea que el hígado graso se complica con resistencia a la insulina y síndrome metabólico y no viceversa. CUADRO # 1 DIAGNÓSTICO DE SÍNDROME METABÓLICO (SM) Tres de estos componentes dan el diagnóstico de SM.

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Hipertensión (mayor a 130/85 mm Hg) Triglicéridos mayor a 150 mg/100 ml HDL menor a 40 mg/100 ml en hombres, ó 50 mg/100 ml en mujeres IMC mayor a 30, ó índice cintura/cadera: hombres mayor a 0.94; mujeres mayor a 0.88 HOMA mayor a 2.7, ó glucosa en ayuno mayor a 100 mg/100 ml, ó diabetes

Otros datos epidemiológicos en este sentido también merecen anotarse. Por ejemplo, del 70 al 80% de pacientes que tienen hígado graso padecen de síndrome metabólico (20, 21). El 85% de pacientes con NASH tienen síndrome metabólico (22). Si se examina pacientes con resistencia a la insulina para ver si tienen hígado graso se encuentra una incidencia que en algunos estudios llega al 100%. Al contrario si en pacientes con hígado graso se examina resistencia a la insulina se encuentra una incidencia del 80-90% (23, 24). Finalmente, en ratones a quienes se manipuló genéticamente para que no expresen el receptor de insulina en tejidos periféricos pero sí en hígado (resistencia periférica a la insulina), no desarrollan hígado graso a pesar de recibir dietas hipercalóricas. Por el contrario, otros ratones manipulados para que no expresen el receptor de la insulina en hígado, sino solo a nivel periférico (resistencia a la insulina intrahepática), no solo que desarrollaron hígado graso sino que después de algún tiempo desarrollaron resistencia a la insulina periférica (11). Estos experimentos confirman los estudios epidemiológicos de que el hígado graso lleva a resistencia periférica a la insulina. La relación entre hígado graso y síndrome metabólico se explica de la siguiente manera: la obesidad intraabdominal y la hiperplasia de los adipocitos intraabdominales provoca una infiltración de macrófagos y un estado inflamatorio crónico leve que es fuente de ácidos grasos libres, TNFα e IL-6 (28, 29, 30), los cuales, a través de la circulación portal, alcanzan el hígado y provocan, por un lado, resistencia a la insulina en los hepatocitos y por otro activan las células de Kupffer (31, 32). Un hígado resistente a la insulina aumenta la síntesis de triglicéridos (lipogénesis de novo) y por tanto incrementa el depósito de grasa citoplasmático produciendo el hígado graso (33, 34, 35). En estado normal la lipogénesis de novo aporta con el 5% de triglicéridos intrahepáticos, pero en caso de resistencia hepática a la insulina la lipogénesis

de novo aumenta el depósito de lípidos hasta en el 30% (11). A su vez las células de Kupffer activadas producen altas cantidades de TNFα y IL-6, las cuales alcanzan la circulación general y provocan la resistencia a la insulina, tanto en el tejido adiposo periférico como en los músculos y órganos en general, al bloquear el receptor de la insulina (36). La importancia del papel de las células de Kupffer en el desarrollo de la resistencia a la insulina se explica cuando se considera que el 90% de macrófagos tisulares del cuerpo son las células de Kupffer (37), por lo tanto al activarse son fuente de TNFα e IL-6 (de hecho el hígado aporta con el 60% de la IL-6 circulante) y es suficiente para producir resistencia a la insulina (38, 39 , 86). El tejido adiposo periférico resistente a la insulina aumenta su lipólisis y por tanto se incrementa la liberación de ácidos grasos libres lo cuales pasan a la circulación general y agravan la resistencia sistémica a la insulina (26). Como compensación al estado de resistencia a la insulina se puede producir hiperinsulinismo. La resistencia a la insulina o el hiperinsulinismo provocan estrés oxidativo que puede complicarse con disfunción endotelial, hipertensión, dislipidemia, aterosclerosis, diabetes, estados procoagulantes y finalmente enfermedad cardiovascular (26). Por otro lado, a nivel hepático la esteatosis puede progresar a esteatohepatitis de la siguiente forma: el TNFα e IL-6 producidos por las células Kupffer, así como los radicales libres liberados por los hepatocitos producen inflamación y activan un tipo especial de células en el hígado llamadas estrelladas (12). Las células estrelladas activadas aumentan su síntesis de colágeno y se produce fibrosis (40, 41, 91). El proceso puede avanzar y complicarse posteriormente con cirrosis o insuficiencia hepática (12). Finalmente, el exceso de ácidos grasos en el hígado (provenientes del aumento de lipólisis periférica) y la inflamación activan el citocromo 2E1 (CYP2E1) (9), el cual es otra fuente de producción de RLs que pueden dañar el ADN de los hepatocitos y producir hepatocarcinoma. En vista de los peligros, tanto metabólicos como hepáticos, con que puede complicarse el NAFLD, es importante su prevención, diagnóstico temprano y tratamiento. Se debe sospechar hígado graso si: 1) el IMC o el índice cintura/cadera son elevados pues el 70% de personas con estos parámetros tienen NAFLD, 2) si es que la ALT está persistentemente elevado sobre 19 UI/L en mujeres y 30 UI/L en hombres, 3) si la gamma-GT (GGT) está elevada sobre 30 UI/L, 4) si el paciente es diabético o tiene intolerancia a la glucosa en ayunas (mayor a 100 mg/100ml) pues el 70% de pacientes con NAFLD tienen alteraciones en los niveles de glucosa (42, 88, 90). Se necesita confirmar el diagnóstico por medio del ultrasonido. Si se confirma el hígado graso se debe investigar 1) si existe fibrosis, 2) si el paciente tiene resistencia a la insulina o hiperinsulinismo y 3) buscar los componentes del Síndrome Metabólico. La fibrosis se puede diagnosticar hasta un 80% con el test de fibrosis BAAT (43, 44, 87), pues el ultrasonido no diagnostica fibrosis (ver cuadro # 2). La resistencia a la insulina se diagnostica con el test HOMA: insulina (uU/ml) x glucosa (mg /100 ml)/ 405. Si es mayor a 2.7 se tiene resistencia a la insulina. El diagnóstico de SM se hace con los parámetros del cuadro # 1.

CUADRO # 2 TEST DE BAAT PARA EL DIAGNÓSTICO DE FIBROSIS HEPÁTICA Una puntuación de 3 y 4 indican fibrosis. Una puntuación de 0 a 1 descarta fibrosis en un 100%. Cada parámetro positivo vale 1 punto. B ody mass index (mayor a 25) A LT (2 veces el valor normal) A ge (edad sobre 50 años) T riglicéridos (mayor a 150 mg/100 ml) En caso de hiperinsulinismo, en mujeres, se debe buscar la presencia del síndrome de ovario poliquístico (45). Se puede sospechar hiperinsulinismo clínicamente si el paciente tiene acantosis nigricans (96). En vista de que muchos estudios clínicos han demostrado que la silimarina es útil en el tratamiento del NAFLD (46 , 92) ya sea reduciendo el nivel de las enzimas hepáticas (47, 48), mejorando los parámetros histológicos a la biopsia (49), aumentando la expectativa de vida en pacientes cirróticos (50), reduciendo la fibrosis (83, 84, 65, 66) o mejorando la resistencia a la insulina (51, 52, 53), se diseñó este estudio para comprobar su utilidad en el tratamiento de la enfermedad de hígado graso no alcohólico y la resistencia a la insulina. Por otro lado, la literatura recoge estudios sobre el uso exitoso de antioxidantes como la vitamina E en el tratamiento de NAFLD (54, 55, 56, 95). Los datos disponibles, además, apoyan el hecho de que la coenzima Q10 tiene mayor poder antioxidante que la vitamina E (57) y adicionalmente induce su regeneración cuando esta vitamina está en estado oxidado (58, 59, 60). La coenzima Q10 reduce los niveles de radicales libres (RLs) al evitar la producción de superóxido (O2). Dado que en la evolución de NAFLD a fibrosis están implicados los RLs, así como en el SM los RLs juegan un papel importante en el desarrollo de la disfunción endotelial o la aterosclerosis, y en vista de que muchos estudios demuestran que la administración de Coenzima Q10 funciona como antioxidante, hepatoprotector y mejora la disfunción endotelial en enfermedades cardiovasculares (61, 62, 63, 64), se consideró interesante probar la hipótesis de que la silimarina + la CoQ10 sería un tratamiento eficaz y sinérgico para el NAFLD y la resistencia a la insulina

tratamiento consistió en cápsulas (del mismo color que el placebo) de 170 mg de silimarina y 30 mg de CoQ10 cada 12 horas (340mg/60mg x día). Ni el investigador ni el paciente supieron que tipo de tratamiento estaban suministrando o recibiendo respectivamente, información que la manejó un investigador que no valoraba a los pacientes. Las fichas con los datos fueron enviadas para el análisis estadístico y se formaron dos grupos A y B. El grupo A fue el que recibió el placebo y el B el que recibió la silimarina y la Coenzima Q10. Intervinieron 6 investigadores en este estudio, por lo tanto el estudio fue doble ciego, randomizado, multicéntrico y comparativo con placebo. Al inicio del estudio y a los 120 días se midieron ALT, AST, gamma-GT (GGT), HOMA, triglicéridos, colesterol, HDL, insulina y glucosa en ayuno, índice cintura/cadera, IMC (índice de masa corporal), tensión arterial. Se realizó un ultrasonido con un ecógrafo marca Mindray con transductor de 3.5 MHz al inicio y al final del estudio (120 días) donde se valoró la severidad de la esteatosis en tres grados (leve, moderado y severo) según criterios descritos por otros autores (65, 66) (ver cuadro # 3) y figura # 1. CUADRO # 3 Criterios usados para valorar el grado de esteatosis por ultrasonido Grado 1: Leve: aumento de ecogenicidad (brillantez) y hepatomegalia Grado 2: Moderado: cuando se agrega atenuación del sonido Grado 3: Severo: cuando no se visualiza pared de los vasos portales y diafragma FIGURA # 1 A. Hígado graso grado 3. Se observa hiperecogenicidad (brillantez) de todo el parénquima hepático. B. Hígado normal.

A

MATERIALES Y MÉTODOS

Se estudiaron 200 pacientes entre enero del 2007 y diciembre del 2009. Los criterios de inclusión fueron: pacientes sobre los 20 años, ambos sexos, confirmación de NAFLD por ultrasonido en la primera visita. Para evitar otras causas de hígado graso se descartaron pacientes que tenían consumo de alcohol (más de 20 gramos por día), de que hayan padecido de hepatitis en el pasado o que estén consumiendo fármacos hepatotóxicos. La diabetes o la hipertensión no fueron causa de exclusión aunque se aceptaron solo aquellos pacientes que estaban bajo tratamiento y tenían controlada su glucosa o presión arterial. Los pacientes se enrolaron en el estudio de una manera consecutiva, previo su consentimiento escrito, y fueron asignados randomizadamente a dos tipos de tratamiento. El primer tratamiento consistió en cápsulas de placebo por 120 días cada 12 horas y el segundo

B

Se registraron los porcentajes de pacientes que en el inicio del estudio sufrían hipertensión arterial o diabetes. Se consideró que los resultados eran significativos con una p ≤ 0.01. Para la valoración estadística se utilizaron los test del Chi cuadrado o t-student, dependiendo de la naturaleza de los datos. Cuando se realizó una comparación entre dos variables se realizó una regresión lineal simple y se calculó el coeficiente de correlación (r) y su coeficiente de determinación (r2). Ninguno de los pacientes recibió medicación extra para los TGs o colesterol, sin embargo los pacientes hipertensos o diabéticos aceptados en el estudio siguieron tomando su medicación habitual.

RESULTADOS

Los datos se presentan como su promedio ± desviación estándar. La tabla # 1 muestra los resultados de los parámetros que se valoraron en este estudio en el inicio del tratamiento. No existieron diferencias estadísticamente significativas (p ≥ 0.10) entre estos dos grupos, por lo que fueron homogéneos para su comparación. TABLA # 1 Valores basales del estudio. Los datos son porcentajes o valores promedio ± DS. p ≥ 0.1 en todos los parámetros. Cada grupo tenía 100 pacientes Hombres (%) Mujeres (%) Edad (años) ECO grado 1 (# pacientes) (%) ECO grado 2 (# pacientes) (%) ECO grado 3 (# pacientes) (%) ALT (U/L) AST (U/L) GGT (U/L) Insulina en ayuno (uU/ml) Glucosa en ayuno (mg/100ml) Triglicéridos (mg/100ml) Colesterol (mg/100ml) HDL (mg/100ml) IMC (kg/m2) Índice cintura/cadera (cm/cm) Presión arterial (%) (mm Hg) HOMA-IR Diabetes (%)

GRUPO A 57 (57 %) 43 (43 %) 43.1 (12.1) 36 (36 %) 36 (36 %) 28 (28 %) 61.5 (6.02) 55.9 (4.43) 72.4 (19.86) 11.9 (2.37) 108.2 (12.78) 188.8 (14.57) 204.6 (8.66) 38.8 (4.82) 32.1 (3.13) 1.13 (0.2) 133.4/89.5 (8.98/6.71) 3.43 (1.11) 20 (20%)

GRUPO B 55 (55 %) 45 (45 %) 45.2 (10.2) 30 (30 %) 38 (38%) 32 (32 %) 63.6 (7.45) 52.2 (3.22) 79.8 (16.2) 12.8 (2.36) 106.2 (15.25) 184.6 (13.8) 199.8 (8.25) 36.3 (3.4) 30.3 (4.2) 1.04 (0.13) 135.7/87.1 (8.8/5.7) 3.74 (1.23) 23 (23%)

La tabla # 2 muestra los resultados que se obtuvieron luego de los 120 días de tratamiento. Existió una disminución promedio de las enzimas hepáticas ALT, AST de 41% y 37% en el grupo B (p < 0.01), una reducción promedio del test HOMA del 25% en el grupo B (p < 0.01), la GGT también disminuyó en un 50% (p < 0.01). Otros investigadores han reportado reducciones del 49% de los valores de enzimas hepáticas y 50% del test HOMA (51) Los triglicéridos, colesterol se redujeron en el grupo B aunque no fueron estadísticamente significativos. Muchos autores también han reportado la reducción en triglicéridos con el tratamiento de silimarina + un antioxidante pero en valores del 40% a los 6 meses de tratamiento (67). El IMC y el índice cintura/cadera aumentaron, aunque este incremento no fue estadísticamente significativo. Los

niveles de glucosa en ayunas en promedio no variaron aunque se redujeron en el grupo B en aquellos pacientes que tenían intolerancia a la glucosa (datos no mostrados) (p < 0.05). Las HDL en el grupo B aumentó ligeramente. TABLA # 2 Variación de los valores bioquímicos luego de 120 días de tratamiento con silimarina y coenzima Q. Los datos son el promedio ± DS GRUPO B INICIO 63.6 (7.45) 52.2 (3.22) 79.8 (16.2) ayuno 12.8 (2.36)

ALT (U/L) AST (U/L) GGT (U/L) Insulina en (uU/ml) Glucosa en ayuno (mg/100ml) Triglicéridos (mg/100ml) Colesterol (mg/100ml) HDL (mg/100ml) IMC (kg/m2) Índice cintura/cadera (cm/cm) Presión arterial (%) (mm Hg) HOMA-IR

GRUPO B A LOS 120 DIAS 37.52 (6.3) 32.4 (4.2) 39.4 (10.8) 12.16 (1.1)

Porcentaje de variación Bajó 41 % Bajó 37 % Bajó 50 % Bajó 5 %

106.2 (15.25)

103.2 (8.7)

Bajó 2.8 %

184.6 (13.8)

179.06 (11.1)

Bajó 3 %

199.8 (8.25) 36.3 (3.4) 30.3 (4.2) 1.04 (0.13)

193.8 (12.5) 37.9 (3.8) 30.01 (1.2) 1.05 (0.14)

Bajó 3 % Subió 4% Bajó 1 % Subió 1 %

135.7/87.1 (8.8/5.7) 3.74 (1.23)

134.4/84.3 (6.8/5.38) 2.8 (0.7)

Bajó menos del 1% Bajó 25 %

Valor de P

Por el contrario, en el grupo A ninguno de los parámetros bioquímicos tuvo una variación estadísticamente significativa a los 120 días de tratamiento (ver tabla # 3).

TABLA # 3 Variación de los valores bioquímicos luego de 120 días de tratamiento con placebo. Ninguno de los datos fue estadísticamente significativo. GRUPO A AL INICIO 61.5 (6.02) 55.9 (4.43) 72.4 (19.86) ayuno 11.9 (2.37)

ALT (U/L) AST (U/L) GGT (U/L) Insulina en (uU/ml) Glucosa en ayuno (mg/100ml) Triglicéridos (mg/100ml) Colesterol (mg/100ml) HDL (mg/100ml) IMC (kg/m2) Índice cintura/cadera (cm/cm) Presión arterial (%) (mm Hg) HOMA-IR

GRUPO A, A LOS 120 DÍAS 59.5 (7.02) 58.9 (8.8) 70.4 (11.86) 10.9 (1.87)

108.2 (12.78)

107.3 (15.78)

188.8 (14.57) 204.6 (8.66) 38.8 (2.82) 32.1 (3.13) 1.13 (0.2)

192.8 (10.57) 202.6 (7.56) 36.9 (3.9) 32.8 (2.4) 1.08 (0.1)

133.4/89.5 (8.98/6.71) 3.43 (1.11)

132.4/88.5 (9.8/7.61) 3.33 (2.01)

VALOR DE P 0.10

El examen de ultrasonido mostró que al final del estudio 57 pacientes del grupo que recibió la terapia de silimarina + coenzima Q10 no presentaron esteatosis, lo que equivale a una remisión del 57% (tabla # 4). Por otro lado, considerando individualmente el grado de esteatosis (uno, dos y tres), ésta se redujo en un 46% , 57% y 65% respectivamente (p < 0.01) (ver tabla # 5). En el grupo que recibió placebo no se encontró ninguna remisión de la esteatosis y más bien hubo un mayor porcentaje de pacientes con hígado graso grado 3 (42%) (datos no mostrados).

TABLA # 4 Número de pacientes (n=100) y porcentajes de esteatosis según el grado de la misma de acuerdo al ultrasonido en el grupo que recibió silimarina + Coenzima Q10. El 57% de pacientes remitieron su esteatosis.

TABLA # 5. Porcentaje de reducción de esteatosis según el grado de la misma. El porcentaje promedio de reducción es de 56.6%

La incidencia de resistencia a la insulina o intolerancia a la glucosa en ayunas (sobre los 100 mg/100 ml) fue del 45% del total de los pacientes, la dislipidemia se presentó en un 30%, la hipertensión en un 10.5 %, la diabetes estuvo presente en un 21.5%. La incidencia del sobrepeso u obesidad definido según el IMC superior a 25 fue de 75.5%. La obesidad intraabdominal definida según un aumento del índice cintura/cadera fue del 85.5% (mayor a 0.94 en hombres, mayor a 0.88 en mujeres según la OMS) (68). Cuando en el grupo B se hizo un análisis de regresión lineal simple comparando los grados de esteatosis (grados 1, 2, 3) versus los valores de ALT, GGT o del test HOMA al inicio del estudio y de forma independiente, se encontró que los coeficientes de correlación eran (r) 0.53, 0.67 y 0.75 respectivamente y los coeficientes de determinación (r2) eran de 0.28, 0.44 y 0.56 respectivamente (p ≤ 0.001). Asimismo se hizo una regresión lineal entre los valores del índice cintura/cadera y el test HOMA encontrándose una r2= 0.48. (p ≤ 0.001). Se registraron los efectos indeseables en los dos grupos.

DISCUSIÓN

La prevalencia del hígado graso está aumentando aceleradamente en los últimos años y su historia natural sigue dos caminos 1) hacia esteatohepatitis/cirrosis o 2) resistencia a la insulina/enfermedad cardiovascular (69). Su tratamiento consiste en dieta y ejercicio, antioxidantes y silimarina (79, 80). Es muy probable que el hígado graso comience a desarrollarse cuando los adipocitos intra-abdominales hiperplásicos (obesidad visceral) produzcan un aumento de TNFα e IL-6. Estas dos citoquinas alcanzan el hígado vía circulación portal y activan una enzima llamada IKKB

la cual fosforila el receptor de la insulina y lo bloquea. El hígado resistente a la insulina aumenta la adipogénesis y acumula grasas. Concomitantemente la IKKB activa el factor de transcripción NF-KB que a su vez aumenta la producción de RLs, mediante la activación de enzimas formadoras de O2 como la NADPH oxidasa (NOX). Estos dos factores provocan esteatosis hepática y esteatohepatitis/fibrosis si no son controlados a tiempo. El hígado graso a su vez es fuente de mayor cantidad TNFα e IL-6 los que al pasar a la circulación general provocan resistencia a la insulina sistémica y contribuyen al aparecimiento del síndrome metabólico. La IKKB es pues un blanco terapéutico interesante para tratar el hígado graso y la resistencia a la insulina (70). La silimarina bloquea la IKKB y otros mediadores inflamatorios (71, 72, 85), mejora la resistencia a la insulina hepática (73) y así evita la lipogénesis de novo y el consiguiente depósito de triglicéridos que lleva al hígado graso (primer golpe o fase del hígado graso). Por otro lado, la coenzima Q10 neutraliza los RLs presentes en el hígado y evita el “segundo golpe” del hígado graso (estrés oxidativo crónico) (63, 74). La ALT, la AST y la GGT son enzimas hepáticas que están permanentemente elevadas en la esteatosis (90), por lo cual su disminución es una señal de cualquier beneficio de una terapia anti-esteatosis. Adicionalmente, la GGT es una enzima que se ha visto está elevada cuando existe estrés oxidativo, por lo cual se la puede utilizar para valorar la eficacia de un antioxidante en el estrés oxidativo (75 , 76). El test HOMA mide el grado de resistencia periférica a la insulina sistémica que se ha visto está presente en el hígado graso (77, 89). Su reducción refleja una mejoría de la esteatosis. En este estudio se observó que la silimarina + coenzima Q10 disminuyeron las enzimas hepáticas y la resistencia a la insulina, así como se redujo la gravedad de la esteatosis (según los grados) en un 56.6% en promedio (tabla # 5) y se evidenció una remisión de la esteatosis en 57 pacientes (57%), de acuerdo al ultrasonido. El ultrasonido es un buen método para medir el grado de infiltración grasa y se corresponde bien con los 3 grados histológico de la esteatosis. (grado 1: 5-33% de hepatocitos infiltrados, grado 2: 33-66% de hepatocitos infiltrados, grado 3: más del 66% de hepatocitos infiltrados) (66). Disminuir la resistencia a la insulina es de especial importancia, pues la misma provoca un aumento de lipólisis en tejidos periféricos y por consiguiente existe una sobrecarga de ácidos grasos circulantes al hígado lo que agrava la esteatosis. El inicio de este ciclo parece ser la obesidad intraabdominal, lo cual se corrobora en este estudio pues el análisis de regresión lineal entre la obesidad intraabdominal (medida a través del índice cintura/cadera) y la resistencia a la insulina (medida por el test HOMA) nos dio un coeficiente de determinación (r2)de 0.48 Es decir el 48% de la variación de la resistencia a la insulina se puede explicar por el grado del índice cintura/ cadera. También se hizo una regresión lineal entre el grado de esteatosis y el ALT, GGT, HOMA en estos casos los coeficientes de determinación fueron (r2=0.28; r2 = 0.44 y r2 = 0.56 respectivamente) y nos sugieren una asociación positiva y directamente proporcional entre estos factores y el hígado graso. Además, estos resultados nos indican que el valor predictivo de la GGT es mayor que el ALT en

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esteatosis y corrobora estudios en donde se ha observado que el ALT no es tan sensible en detectar hígado graso pues hasta el 65% de personas con hígado graso o esteatohepatitis tienen normales los valores de ALT (78). La remisión de la esteatosis en este estudio probablemente se deba a 3 factores 1) a que la silimarina al corregir la resistencia a la insulina hepática disminuyó la lipogénesis de novo; 2) a que la reducción de RLs por parte de la coenzima Q10 evitó el estrés oxidativo y por tanto redujo la producción de TNFα en el hígado que es el causante de resistencia a la insulina y 3) al corregir la resistencia periférica a la insulina se redujo la lipólisis y la sobrecarga de ácidos grasos circulantes. Terapéuticamente hablando, es más eficiente impedir que se produzca triglicéridos en el hígado antes que estimular su movilización, un área en donde aún no se han reportado fármacos con eficacia demostrada. Por otro lado, no es de sorprenderse que se haya encontrado una incidencia alta de diabetes y dislipidemias, pues se ha visto que el hígado graso puede llevar al desarrollo de diferentes componentes del síndrome metabólico. Finalmente, existen reportes en la literatura de que la silimarina no tuvo efecto en el hígado graso. Esto probablemente se deba a que la dosis empleada en estos estudios fue menor a 100 mg/ día o a que solo se la administró por períodos cortos de solo 30 días. A las dosis administradas en este estudio y por el lapso de 120 días, sí se observó actividad terapéutica. Muchos estudios con silimarina hablan de resultados aún superiores, inclusive sobre el 90% de remisión de la esteatosis cuando se la administra por 6 o más meses (51). De hecho, en un seguimiento que se hizo en 24 pacientes del grupo B a un año, se comprobó que en todos hubo una remisión de su esteatosis, un efecto que aún se consiguió a pesar de reducir la dosis a 170 mg de silimarina y 30 mg de coenzima CoQ10 por día en los últimos 4 meses. Estos datos no ingresaron al análisis estadístico porque el número de pacientes no correspondía al de la muestra del inicio. Posteriormente, se recomendó a estos pacientes que continúen con una terapia de mantenimiento a dosis de 140 mg de silimarina y 10 mg de coenzima Q10 por día (Kufer Q ForteR). Diez de ellos acudieron a un chequeo de control a los 24 meses y ninguno mostró síntomas de recaída de la esteatosis, lo cual nos indica que la combinación de silimarina + coenzima Q10 a la dosis de 140mg/10mg/día puede ser usada en la prevención de la esteatosis. No se reportaron efectos colaterales durante el estudio que ameritaron el retiro de la medicación.

CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS FUTURAS

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El hígado graso, por las repercusiones de salud que tiene en el futuro demanda un tratamiento eficaz y de largo plazo. En este estudio se observó que la administración de 340 mg de silimarina y 60 mg de coenzima Q10 (Kufer Q RecargadoR) por día, repartida en dos dosis, por 120 días fue eficaz en revertir la esteatosis en la mayoría de pacientes como se lo demostró al ultrasonido hepático. La administración por un año de este tratamiento fue eficaz

en el 100% de pacientes. Por lo tanto, se puede concluir que la dosis adecuada y la duración del tratamiento son factores importantes a tomar en cuenta en el tratamiento del hígado graso. A las dosis indicadas también se obtuvo una mejoría de la resistencia a la insulina. Los coeficientes de determinación entre el índice cintura/ cadera y el test HOMA y entre este último y el grado de esteatosis nos permite concluir que el índice cintura/ cadera es un buen predictor de la presencia de hígado graso, e identifica un grupo de alto riesgo que desarrollará NAFLD, lo que justifica en este grupo la administración preventiva de silimarina y coenzima Q10. Los investigadores recomiendan el uso de silimarina y coenzima Q10 para tratar la enfermedad de hígado graso no alcohólico y la resistencia a la insulina a las dosis y períodos indicados en este estudio. Un nuevo estudio se debería realizar en pacientes con síndrome metabólico para estudiar el efecto de la silimarina + CoQ10 en la resistencia a la insulina y su efecto en patologías que se exacerban con ella como la aterosclerosis, la hipertensión, estados pro-coagulantes, etc.

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