ACERCAMIENTO DE LA MEDICINA PERSONALIZADA A PACIENTES CON EII: REALIDAD Y FUTURO

Manuel Barreiro de Acosta Unidad de Enfermedad Inflamatoria Intestinal Servicio de Aparato Digestivo Hospital Clínico Universitario de Santiago Fundación para la Investigación en Enfermedades de Aparato Digestivo (FIENAD)

Guía !   EII enfermedades personalizadas !   Enfermedades crónicas e incurables

!   Tratamientos personalizados segun fenotipo y genotipo ! Importancia de la investigación

! Atención Personalizada !   Multidisciplinar

! Futuro medicina personalizada !   El paciente es algo más que los síntomas !  ¿Automanejo?

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ORIGEN PERSONALIZADO Múltiples factores en el origen y evolución de estas enfermedades

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ETIOPATOGENIA !   La etiopatogenia de las enfermedades inflamatorias intestinales continúa siendo desconocida

Genéticos

Infecciosos ambientales

Inmunológicos (Fiocchi, Gastroenterology 2002)

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Fumar tabaco aumenta el riesgo de desarrollar Enfermedad de Crohn entre 2 y 4 veces. En los pacientes que fuman, la enfermedad evoluciona peor con más inflamación, más riesgo de fístulas y más necesidad de cirugía. Los pacientes que han sido operados y fuman tabaco tienen una evolución más complicada. Además el tabaco provoca dependencia psíquica, disminuye el gusto y el olfato, ocasiona bronquitis crónica y es responsable del 25 % de los infartos de miocardio y del 90% de los cánceres de pulmón.

En la actualidad se recomienda dejar de fumar a los pacientes con Enfermedad de Crohn, para lograr una óptima evolución y una mejor respuesta al tratamiento.

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Efectos del tabaco en EC EXFUMADORES

!  Dejar de fumar disminuye riesgos de brotes !  Disminuye necesidad de esteroides e inmunosupresores !  Disminuye riesgo reoperaciones Es FUNDAMENTAL que los pacientes con EC dejen de fumar (Cosnes, Am J Gastro 2003) Fundación para la Investigación en Enfermedades de Aparato Digestivo (FIENAD)

J Crohns Colitis. 2012 May 23. Fundación para la Investigación en Enfermedades de Aparato Digestivo (FIENAD)

Efectos del tabaco en CU !   Algunos estudios han demostrado efectos beneficiosos del tabaco !   Menores tasas de hospitalización en fumadores !   Menor número de brotes

!   Estudios de pacientes con CU tratados con nicotina !   Resultados contradictorios •  Estudios favorables, otros no (Boyko, N Eng J Med 1987) (Mitchel, Gut 2003) Fundación para la Investigación en Enfermedades de Aparato Digestivo (FIENAD)

Efectos del tabaco en CU !   No es ético recomendar fumar !   Mayor riesgo otras enfermedades (cáncer)

Esperanza vida España 100 90

81

80

80

70

63

60 50

!   Tabaco >1000 sustancias

40 30 20

!   ¿Cuál beneficia CU?

10 0

Población española

Pacientes colitis ulcerosa

Fumadores

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Gen NOD2/CARD15 !   Se han asociado 30 mutaciones o polimorfismos de CARD15 asociadas a la EC !   Las tres más frecuentes darían cuenta del 82% de los alelos mutados !   Arg702Trp (R702W) !   Gly908Arg (G908R) !   Leu1007finsC (1007fs)

!   ¿ Qué riesgo confiere la mutación en el gen CARD15 para la herencia de la EC? !   >100 estudios en poblaciones El Riesgo Relativo fue: !   2.39 en heterocigotos !   17.1 en portadores de 2 mutaciones

!   Asociación con: !   Formas ileales !   Estenosis !   Cirugías

Economou, Am J Gastroenterol 2004

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2012

163 independent IBD susceptibility loci

2013

Whole-genome sequencing

2008

Immunochip

2007

Meta-GWAS

Genome-wide linkage (NOD2) Twin studies Cortesia Dr Gomollon

1980’s

2001

GWAS

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TRATAMIENTO PERSONALIZADO No hay dos pacientes con Crohn o con colitis iguales

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Patrones EC !  Inflamatorio (B1)

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Patrones EC ! Estenosante (B2)

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Patrones EC !  Penetrante (B3)

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Patrón evolutivo a largo plazo de la EC Probabilidad acumulativa (%)

100 90 80 70 60

Penetrante

50 40

Inflamatoria

30

Estenosante

20 10 0 0

12

24 36

48

60

Patientes de riesgo: N= 2002

72

84

96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216 228 240

Meses

552

229

95

37

Cosnes J, et al. Inflamm Bowel Dis. 2002

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Clasificación colitis ulcerosa !   Montreal 2005 !   Extensión (E) •  E1) Proctitis ulcerosa: afección limitada al recto (el límite superior de la inflamación no supera la unión rectosigmoidea) •  E2) Colitis izquierda (o colitis distal): afección limitada al colon izquierdo (el límite superior de la inflamación no supera el ángulo esplénico) •  E3) Colitis extensa (pancolitis): afección que se extiende más allá del ángulo esplénico.

Proctitis

Colitis izquierda

Colitis extensa

Silverberg M et al.Can J Gastroenterol 2005

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Las formas distales pueden extenderse proximalmente

145 ptes

53 ptes 16% a los 5 años 31% a los 10 años

Ayres et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996;8:555-8 Ritchie JK, Powell-Tuck j, Lennard-Jones. Lancet 1978;1:1140-3 Fundación para la Investigación en Enfermedades de Aparato Digestivo (FIENAD)

TRATAR ¿CÓMO?

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Enfermedad inflamatoria intestinal: terapia ideal …de tiempo prolongado

% de pacientes en remisión

Eficacia elevada…

Inducción de la remisión Tiempo

Mantenimiento de la remisión

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Aminosalicilatos

!   Brotes leves o moderados

de la enfermedad y en el mantenimiento !   Pueden administrase por boca (gránulos, comprimidos o cápsulas) y ano (supositorios, espumas o enemas) !   Bien tolerados y con muy escasos efectos adversos, normalmente leves:

Enemas Espuma Supositorios

• Eficaces, pero problemas en el cumplimiento Fundación para la Investigación en Enfermedades de Aparato Digestivo (FIENAD)

Corticoides !   Fases de reactivación o empeoramiento de la enfermedad !   Pueden administrase por boca o vía intravenosa !   Tratamientos cortos !   Hinchazón, retención de líquidos !   Acné, vello, estrías, cara de luna llena !   Alteraciones del carácter Controlables y se normalizan habitualmente tras la retirada del fármaco Fundación para la Investigación en Enfermedades de Aparato Digestivo (FIENAD)

Inmunosupresores Ø  Cuando las lesiones en el tracto digestivo son extensas Ø  Cuando hay fístulas Ø  Cuando ya se ha precisado una cirugía y la enfermedad reaparece Ø Cuando se depende en exceso de corticoides o no se responde a ellos

Azatioprina/6-Mercaptopurina (comprimidos) Aplasia medular Molestias gastrointestinales Controles analíticos periódicos Pancreatitis o toxicidad del hígado Aumento del riesgo de infecciones Fundación para la Investigación en Enfermedades de Aparato Digestivo (FIENAD)

Terapias biológicas !   Enfermedad de Crohn !  Eficacia en el tratamiento de las fístulas !  Eficacia en enfermedad activa refractaria a tratamiento convencional !  Eficaz en corticodependencia

!  Colitis ulcerosa !   Brote grave corticorresistente !  Córticodependencia (Present, N Engl J Med 1999) (Hanauer, Lancet 2002) (Baert, N Engl J Med 2003) Fundación para la Investigación en Enfermedades de Aparato Digestivo (FIENAD)

Terapias biológicas !   Empleados en los pacientes más graves !   Disminución ingresos !   Disminución cirugía !   Mejoría de la calidad de vida Las terapias biológicas están cambiando la historia natural de la enfermedad Fundación para la Investigación en Enfermedades de Aparato Digestivo (FIENAD)

Preferencias del paciente Cumplimiento ¡Mañana ésto tiene que quedar terminado!

Pues va a ser que no, mañana me ponen “los sueros”

!   Vía de administración ! ! ! ! !

         

Dependencia del hospital Entrenamiento del paciente Compromiso Interferencia en la vida diaria Grado de seguridad del paciente

!   Cumplimiento Me dan miedo las agujas, no sé si lo voy a hacer bien… Fundación para la Investigación en Enfermedades de Aparato Digestivo (FIENAD)

ATENCIÓN PERSONALIZADA Camino de las Unidades de la mano médicos y pacientes

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Manejo multidisciplinar EII !   Gastroenterologo el centro pero… ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! !

Enfermería Pediatra Endoscopia Cirugía Radiología Farmacia Atención primaria Reumatología Oftalmología Dermatología Psicología Fundación para la Investigación en Enfermedades de Aparato Digestivo (FIENAD)

Atención especializada en EII

Tratamiento homogéneo Tratamiento avanzado

Mejorar la asistencia y la calidad de vida de los pacientes con EII

Contención del coste sanitario

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Atención especializada en EII Estrategias de manejo ambulatorio Brote

Brote

Visita programada

Visita programada

Visita de acceso libre

Visita programada

Visita de acceso libre

Williams JG. Open access follow up for inflammatory bowel disease. BMJ 2000 Fundación para la Investigación en Enfermedades de Aparato Digestivo (FIENAD)

Hospitalización por EII

Ingresar a pacientes con EII: ¿es bueno o malo? Un 87% de los pacientes consideran “muy importante” o “extremadamente importante” evitar hospitalización

Pacientes con EC/CU que eligen puntuaciones 6 y 7 en una escala visual de 0 a 7 Van Assche G. Pan European Patients Survey. JCC 2008;2:A47

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Unidad EII Visitas de acceso libre • Se instruye a los pacientes para que acudan o llamen a la Unidad si empeoran de su enfermedad • Se elabora una tarjeta con direcciones, teléfonos de contacto y nombres de facultativos •  2 telefonos 1 biologicos, otro todos •  email • Se instauraría una agenda específica para recopilar las visitas de acceso libre… que constan en admisión! Williams JG. Open access follow up for inflammatory bowel disease. BMJ 2000

Importancia enfermería Fundación para la Investigación en Enfermedades de Aparato Digestivo (FIENAD)

Además capacidad de tomar decisiones !   Integración endoscopia sin pasar por lista de espera

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Pregunta a pacientes ¿Quién prefiere que le haga las endoscopias? 1.  El que me moleste menos 2.  Cualquier endoscopista, el que le toque 3.  Endoscopista “puro” especializado en EII 4.  Médico que le lleva en consulta

100 90

%

80 70

60

60 50 40 30

20

20

10

10

2

3

10 0

1

4

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Además capacidad de tomar decisiones !   Integración Radiología de manera preferente

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CIRUGÍA EN EC        

No es curativa Debe ser lo más “conservadora” posible Muy útil en estenosis Con el tiempo vuelve la enfermedad !   RECURRENCIA 100 Probabilidad (%)

! ! ! !

80 60 40 20 0 0

Media± 2 SD 2

5

8

11 Años

14

17

20

Munkholm P, et al. Gastroenterology. 1993 Fundación para la Investigación en Enfermedades de Aparato Digestivo (FIENAD)

Tratamiento  quirúrgico  en   enfermedad  de  Crohn  perianal                                                                                       M.A. Ciga y otros

tiempo2,32,136. Es por eso que hay autores que optan por mantener estos sedales de forma indefinida, especialmente en pacientes con fístulas complejas.

En casos de enfermedad perianal extensa, o con proctitis asociada, es posible que los sedales no controlen de forma eficaz la sintomatología del paciente o el desarrollo de complicaciones. En estos casos la realización de un estoma derivativo, preferentemente ileostomía, puede ser también un tratamiento “puente” que mejore la sintomatología y haga remitir el proceso inflamatorio para intentar con posterioridad una cirugía definitiva138. Sin embargo, aunque las remisiones que se obtienen con la derivación son altas (80-90%), es posible que este recurso deba ser abandonado pues existen numerosos estudios que demuestran que la continuidad intestinal no será restaurada en la mayoría de estos pacientes (80-90%) y que muchos acabarán sometidos tarde o temprano a una proctectomía137,139-144. No obstante en estos casos, la derivación fecal puede ofrecer la ventaja de una proctectomía posterior en concidiones más favorables al haberse eliminado con el estoma la sepsis y el proceso inflamatorio local, lo que podría disminuir la alta incidencia (hasta un 30%) de sinus perineales145.

Fístulas

•  •  •  •  • 

Sedales  laxos   Fistulectomía   Fistulotomía   Colgajos  de  avance   Colgajos  

el trayecto fistuloso en toda su longitud. Las tasas de curación iniciales van desde el 27 al 95%, y las de recidiva tras haber curado inicialmente del 5 al 41%6,14,15,32,33,39,146151 (Tabla 3). Sin embargo, puede haber problemas más o menos leves de incontinencia hasta en el 21% de los pacientes15,32. Si existe proctitis activa la tasa de éxito de la fistulotomía es inferior al 30%152, y la curación de la herida puede ser muy tórpida, pudiendo incluso llegarse a una proctectomía entre el 9 y el 29% de los casos15,30,32,146148,150 , por lo que en estas condiciones, la colocación de un sedal laxo es la mejor opción para la mayoría de autores. La fistulotomía tampoco debe realizarse en caso de fístulas bajas cuando se identifican durante el drenaje de un absceso perianal. En estas condiciones de sepsis local el sedal laxo ha de ser nuevamente el tratamiento de elección. En el caso de fístulas complejas, la afectación concomitante del recto por la enfermedad inflamatoria es un hecho muy frecuente, por lo que la colocación de sedales laxos es la mejor opción quirúrgica153,154 (Figs. 4 y 5); evita el desarrollo de abscesos, evita heridas quirúrgicas amplias, preserva la función esfinteriana, y retrasa la necesidad de medidas más agresivas como el estoma derivativo o la proctectomía32,135.

Cirugía definitiva Como se ha visto la cirugía electiva está bien definida en lesiones simples (colgajos, fisuras...). Sin embargo con las fístulas, la elección de una cirugía definitiva es un tema controvertido, y antes de plantearla será imprescindible asegurar dos hechos fundamentales: la no afectación del recto por la enfermedad inflamatoria y la inactividad de la enfermedad a nivel intestinal18. El antecedente de cirugías previas que hayan podido dejar secuelas anatómicas y/o funcionales en el aparato esfinteriano, y que pueden incrementar la dificultad técnica de una nueva cirugía, es otro hecho importante a considerar antes de decidir la realización de un nuevo procedimiento quirúrgico. Las fístulas sencillas, con un único orificio externo, un trayecto bajo (subcutáneas, interesfinterianas, transesfinterianas bajas), y sin proctitis asociada, pueden ser tratadas mediante fistulotomía, abriendo

Figura 4. Tratamiento con sedal de fístula en una paciente con enfermedad de Crohn e incontinencia asociada.

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La cirugía en CU ¿Es curativa? !   En teoría sí !   Ventajas !   Menor necesidad de tto !   Evita riesgo de cáncer !  Problemas !  Reservoritis (pouchitis) en más del 30% • Muchas deposiciones • De nuevo tratamiento

!  Problemas funcionales • Impotencia

!  Mortalidad quirúrgica Fundación para la Investigación en Enfermedades de Aparato Digestivo (FIENAD)

Diagnósticos en edad temprana !  Integración pediatría en las unidades !  Comunicación !  Apoyo !   Transición

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Posibles obstáculos a una correcta transición (I) !   Por parte del paciente: !   Ambivalencia entre atención pediátrica protectora y deseo de ser tratado como adulto !   Reacios a abandonar la atmósfera familiar y la rutina de las consultas pediátricas

!   Por parte de la familia (los padres): !   Miedo a pérdida del equipo médico de confianza •  En ocasiones con vínculos afectivos muy fuertes

!   Sensación de pérdida de implicación y responsabilidad •  En ocasiones desplazados pues la atención en adultos se centra más en la relación médico-paciente

!   En ocasiones discrepan hijos y padres •  Adolescentes desean ser tratados como adultos y los padres no

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Posibles obstáculos a una correcta transición (II) !   Por parte del gastroenterólogo pediatra: !   Puede querer mantener la relación con el que ha sido su paciente !   Albergar dudas acerca de la capacidad del equipo de adultos para el abordaje de la enfermedad crónica pediátrica

!   Por parte del gastroenterólogo adulto: !   Falta de costumbre en el trato con pacientes inmaduros y con familias demandantes e implicadas. !   Obligación de explicaciones más prolongadas y exhaustivas. Fundación para la Investigación en Enfermedades de Aparato Digestivo (FIENAD)

Para una correcta transición !   Su planteamiento debe implicar a toda la familia !   El momento debe ser establecido con flexibilidad, según condiciones del sistema sanitario y situaciones especiales del paciente (individualizado y consensuado). !   Preferentemente en momento de estabilidad de la enfermedad (remisión clínica y ausencia de cambios terapéuticos sustanciales). Visitas conjuntas claves para una correcta transición

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Manifestaciones extraintestinales !  ¿son frecuentes? 100 75

50

%MEI 42

36

35

21

25

6 0

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Manifestaciones extraintestinales !  Comunicación Oftalmólogo !  Comunicación Dermatólogo !  Comunicación Reumatólogo Fundación para la Investigación en Enfermedades de Aparato Digestivo (FIENAD)

Impacto Vida Real !  Se compararon 2 cohortes con 1549 patientes con CU y >1800 EC •  Características clínicas •  Estrategias de tratamiento •  Impacto cirugía

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% pacientes con EC 17-40 años

p60  µg/g asociadade a brote !   206 pacientes con CU, en remisión ≥ 6 meses antes de su !   (35% vs. 12%, p