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Actualizaciones Condiciones clínicas y terapéuticas que requieren gastroprotección Roser Vallès Fernándeza,*, Alícia Franzi Sisóa y Juan José Ferro Riverab aServicio

de Atención Primaria Vallès Occidental. Dirección Atención Primaria Metropolitana Nord. Institut Català de la Salut. Sabadell. Barcelona. España. bServicio de Atención Primaria Delta. Dirección Atención Primaria Metropolitana Sud. Institut Català de la Salut. L'Hospitalet de Llobregat. Barcelona. España. *Correo electrónico: [email protected]

Puntos clave ● El tratamiento preventivo con inhibidores de la bomba de

protones (IBP) en pacientes que toman antiinflamatorios no esteroideos (AINE), antiagregante, anticoagulante, corticoide sistémico o antidepresivo (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina) debe limitarse a aquellos que presenten factores de riesgo gastrointestinal. ● Los factores que más influyen en el riesgo gastrointestinal

es la edad avanzada, antecedentes de patología gastrointestinal y el uso concomitante de fármacos gastrolesivos. ● Antes de pautar un antiulceroso como gastroprotector, se

debe considerar la posibilidad de cambiar el tratamiento de base (evitar el uso concomitante de fármacos gastrolesivos) o los estilos de vida (evitar el tabaco y el alcohol) para disminuir el riesgo de hemorragia gastrointestinal. ● Los AINE y el ácido acetilsalicílico deben prescribirse a

la menor dosis efectiva y durante el menor tiempo posible para disminuir su riesgo de hemorragia gastrointestinal. El ibuprofeno es el AINE menos gastrolesivo.

● Se recomienda tomar los AINE y el ácido acetilsalicílico

después de las comidas. ● El IBP de elección es el omeprazol. ● Se recomienda tomar el IBP por la mañana y en ayunas. ● El uso continuado de los IBP aumenta la probabilidad de

aparición de efectos adversos y algunos potencialmente graves. ● Los problemas más relevantes descritos con el uso crónico

de los IBP son el incremento de incidencia de osteoporosis, osteopenia y fracturas por fragilidad, de neumonía, de infección por Clostridium difficile, de déficit en la absorción de determinados nutrientes, de hipersecreción ácida de rebote y de nefritis intersticial aguda. ● No hay suficiente evidencia científica para afirmar que la

interacción de los IBP con clopidogrel sea clínicamente relevante. El omeprazol puede administrarse con inhibidores de la vitamina K siempre y cuando se ajusten las dosis a los niveles del International Normalized Ratio.

Palabras clave: Gastroprotección • Inhibidores de la bomba de protones • Seguridad.

Introducción Según un informe reciente de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS)1, el consumo de fármacos antiulcerosos en el Estado español ha aumentado un 310,4%, pasando de 33,3 dosis/habitante/día en el año 2000 a 136,8 dosis/habitante/día en el año 2012, debido básicamente al incremento en la utilización de los inhibidores de la bomba de protones (IBP).

Actualmente, los IBP representan el 96,2% del consumo de los antiulcerosos (en el año 2000 solo representaban el 65,4%) y entre ellos el más utilizado es el omeprazol (79,1% de los IBP y un 76,1% del global de los antiulcerosos). En cambio, el consumo de antihistamínicos H2 (AH2) ha disminuido a menos de la mitad, con el cese de comercialización de algunos principios activos. El consumo del resto de fármacos antiulcerosos es mínimo comparado con estos 2 grupos farmacológicos.

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Según este mismo informe, algunas de las razones que pueden haber influido en el aumento de consumo son la utilización incorrecta de los IBP como gastroprotectores en situaciones clínicas no justificadas, en pautas innecesariamente cronificadas de indicaciones correctas y su utilización en afecciones gástricas menores. Diversos estudios han mostrado una utilización no adecuada de estos medicamentos según los criterios establecidos, sobre todo en su uso como profilaxis de complicaciones gastrointestinales asociadas principalmente a fármacos (gastroprotección)2,3. A pesar de ser unos fármacos bien tolerados a corto plazo y que históricamente se les ha considerado muy seguros, en los últimos años se han asociado a efectos adversos poco frecuentes pero potencialmente graves, debido a la exposición poblacional masiva y a la cronificación innecesaria de los tratamientos. Cabe destacar el riesgo aumentado de fracturas, de infecciones entéricas, déficit de vitamina B12 e hipomagnesemia, por lo que se debe revaluar periódicamente la necesidad de continuar un tratamiento y utilizarlos solo cuando los beneficios superan los posibles riesgos2. En el presente artículo se revisarán los criterios de gastroprotección, además de actualizar los datos sobre la seguridad de los fármacos antiulcerosos con la evidencia científica más reciente.

¿Cuándo hay que gastroproteger? Como ya se ha comentado, diferentes estudios sugieren que uno de los motivos principales del aumento de consumo de los IBP podría deberse a una utilización incorrecta de la gastroprotección2,3. Se considera que existen diferentes factores asociados a un aumento del riesgo de gastrolesividad y hemorragia gástrica como el consumo de fármacos considerados gastrolesivos (antiinflamatorios no esteroideos [AINE], inhibidores de la COX-2, antiagregantes/ácido acetilsalícilico [AAS] a dosis bajas, anticoagulantes, corticoides, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS]), la infección por Helicobacter pylori o la polimedicación4-6. Debido a que la incidencia de complicaciones gastrointestinales es baja, no se debe tratar a todos los pacientes que presentan alguno de estos factores de riesgo, sino que en el inicio de tratamiento con un IBP debe valorarse el beneficio y riesgo de cada paciente según el riesgo basal para desarrollar complicaciones gastrointestinales4. Diferentes estudios epidemiológicos observacionales han mostrado que la administración simultánea de AINE, antiagregantes, anticoagulantes, corticoides o ISRS, y en presencia de factores de riesgo como la edad, los antecedentes de hemorragia digestiva, el ulcus o la hemorragia intestinal activa, aumenta el riesgo de hemorragia digestiva alta2,7,8. Así,

en estos pacientes podría valorarse el uso preventivo de los IBP, pero no está justificada su prescripción para prevenir la úlcera gastroduodenal en pacientes polimedicados o mayores de 65 años sin que estén en tratamiento con estos fármacos4-6. Así, la gastroprotección estaría indicada en los siguientes casos:

Pacientes en tratamiento con un antiinflamatorio no esterioideo y con factores de riesgo Según las recomendaciones del National Institut for Health and Clinical Excellence y otros organismos de salud, los pacientes tratados con AINE que deben recibir gastroprotección son los que presentan como mínimo alguna de estas características5,6,9: • Historia previa de úlcera o complicaciones gastrointestinales (hemorragia y perforación gastroduodenal). • Edad > 65 años. • Terapia concomitante con anticoagulantes, antiagregantes (incluido AAS a dosis bajas), corticoides orales o antidepresivos (ISRS, venlafaxina o duloxetina). • Presencia de comorbilidad grave (enfermedad cardiovascular, renal o hepática grave), diabetes o hipertensión. • Dosis máximas de AINE durante períodos prolongados. • En pacientes que reciben AAS a dosis bajas para la prevención cardiovascular, además de un AINE, o bien que presentan antecedentes de úlcera o sangrado gastrointestinal.

Pacientes en tratamiento antiagregante y con factores de riesgo Aunque la evidencia en este caso es menor que con los AINE, algunos expertos opinan que la gastroprotección podría ser beneficiosa en los pacientes que toman antiagregantes y presentan alguno de los siguientes factores de riesgo6: • Historia previa de úlcera o complicaciones gastrointestinales (hemorragia y perforación gastroduodenal). • Doble antiagregación: simultáneamente, AAS y otro antiagregante. • Tratamiento concomitante con anticoagulante. • Presentación de más de una de estas condiciones: edad > 60 años, tratamiento concomitante con glucocorticoides y síntomas de dispepsia o reflujo gastroesofágico.

Pacientes en tratamiento con un anticoagulante y con factores de riesgo De los anticoagulantes orales, los más estudiados son los antagonistas de la vitamina K. La evidencia sobre gastroprotección en este grupo farmacológico es más débil que con los AINE. Los expertos sugieren realizar gastroprotección en los siguientes casos4: FMC. 2014;21(9):528-33  529

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• Historia previa de úlcera o complicaciones gastrointestinales (hemorragia y perforación gastroduodenal). • Edad > 60 años. • Tratamiento concomitante con AAS de forma crónica o AINE. • Monitorizar el International Normalized Ratio y ajustar la dosis en caso de prescribir un IBP con un antagonista de la vitamina K por el riesgo de interacción. Respecto a los nuevos anticoagulantes orales, solo las fichas técnicas10 de dabigatrán y rivaroxabán especifican que no se observaron interacciones significativas con pantoprazol y otros IBP (para el dabigatrán) y omeprazol (para el rivaroxabán), pero no disponemos de estudios sobre la eficacia de asociar un IBP a un nuevo anticoagulante oral para disminuir el riesgo de hemorragia digestiva.

Pacientes en tratamiento con corticoides En la actualidad, no existen unas directrices claras ni estudios que permitan establecer unas recomendaciones precisas sobre la indicación de gastroprotección en pacientes en tratamiento con corticoides. Solamente existe evidencia en los casos anteriormente descritos en tratamiento concomitante con AINE o antiagregante o en pacientes de alto riesgo de hemorragia digestiva4.

Pacientes en tratamiento con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina Diferentes estudios epidemiológicos sugieren que los ISRS pueden incrementar el riesgo de hemorragia gastroduodenal, sobre todo en presencia de otros factores de riesgo8,11-13, aunque existe alguna investigación donde no se observa esta asociación14. Este efecto podría ser común a otros tipos de antidepresivos13. A pesar de no disponer de una evidencia clara sobre la gastrolesividad de estos fármacos y de que no hay un consenso internacional, alguna guía recomienda el uso de un IBP en presencia de alguno de los siguientes factores de riesgo4,12: • Historia previa de úlcera o complicaciones gastrointestinales (hemorragia y perforación gastroduodenal). • Edad > 60 años. • Tratamiento concomitante con AINE o antiagregantes o anticoagulante.

Pacientes con infección por Helicobacter pylori La infección por Helicobacter pylori (H. pylori) se considera un factor de riesgo independiente, adicional, y se debe abordar por separado. Diferentes estudios han demostrado que la infección por H. pilory en pacientes con alto riesgo de sangrado digestivo o antecedentes de patología gástrica au-

menta la probabilidad de hemorragia digestiva, e incluso en estos pacientes, cuando está indicado el tratamiento con un AINE o AAS a dosis bajas, se recomienda investigar la presencia de este microorganismo y erradicarlo antes de iniciar el tratamiento4.

Factores que se han de tener en cuenta en la indicación de la gastroprotección Finalmente, en el momento de indicar un tratamiento para la prevención de la úlcera gastroduodenal, además de valorar la presencia de los factores de riesgo anteriormente descritos, es importante considerar otros factores relacionados con la iatrogenia medicamentosa de estos fármacos, como son la pre­sencia de efectos adversos, el riesgo de interacciones, la relación coste-beneficio y la adhesión terapéutica15. Tal y como se ha comentado antes, es necesario valorar de manera individual el beneficio y el riesgo de cada paciente, por lo que en algunos casos la mejor opción terapéutica no es añadir un medicamento gastroprotector al tratamiento establecido, sino que puede ser más óptimo modificar el tratamiento de base si las circunstancias clínicas del paciente lo permiten. Por ejemplo, sustituir un AINE por un analgésico, valorar la necesidad de la doble antiagregación o la combinación de un antiagregante con un anticoagulante o la retirada del antidepresivo. Para minimizar la presencia de efectos adversos gastrointestinales, existen algunas recomendaciones que se deben considerar en cada caso4,15: • Utilizar la mínima dosis necesaria de AINE o AAS y tratar durante el menor tiempo posible. • No prolongar innecesariamente la duración de la doble antiagregación y seguir las recomendaciones según la evidencia científica. • Emplear un AINE de vida media corta o evitar las formulaciones de liberación prolongada. • Utilizar, siempre que sea posible, el AINE menos gastrolesivo*. • Reducir dosis o suspender, si es posible, el uso concomitante de fármacos que aumentan el riesgo de sangrado (AINE, antiagregantes, anticoagulantes, corticoides, ISRS). • Tomar los AINE después de las comidas. • Evitar el tabaco. • No abusar del alcohol. • Añadir al plan de medicación un medicamento antiulceroso en caso de presentar factores de riesgo.

*Los AINE que se consideran menos gastrolesivos son el ibuprofeno, el aceclofenaco y el celecoxib16-18. Comparado con celecoxib, el ibuprofeno presenta un mejor perfil de seguridad cardiovascular; con respecto al aceclofenaco, no disponemos de datos comparativos, aunque recientemente la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios ha concluido que tiene el mismo riesgo cardiovascular que el diclofenaco19.

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¿Cómo y con qué realizamos la gastroprotección?

TABLA 2. Dosis equipotentes de los inhibidores de la bomba de protones6 Omeprazol Lansoprazol Pantoprazol Rabeprazol Esomeprazol

Los fármacos que han demostrado mayor eficacia en la reducción del riesgo de hemorragia digestiva inducida por AINE o AAS a dosis bajas son los IBP y el misoprostol. Los AH2 a dosis doble de la estándar también pueden resultar efectivos para esta indicación9. En la práctica clínica, los fármacos más utilizados son los IBP, ya que el misoprostol es un fármaco con peor perfil de tolerabilidad20. Entre los IBP, el omeprazol es el principio activo que dispone de mayor evidencia en la prevención de úlceras gástricas y duodenales, además de ser el IBP más eficiente. Aunque podríamos asumir un efecto de clase, no existe el mismo nivel de evidencia entre los restantes IBP en la prevención y el tratamiento de los efectos gastrointestinales inducidos por los AINE9. Todos ellos tienen estas indicaciones aprobadas, excepto pantoprazol (solamente autorizado para la prevención de la úlcera gastroduodenal) y rabeprazol. En la tabla 1 se muestran las dosis para la prevención y tratamiento de las úlceras inducidas por AINE. Se recomienda que la administración del IBP sea por la mañana, preferiblemente sin alimentos (excepto esomeprazol que se puede administrar a cualquier hora del día con o sin alimentos). En pacientes con problema de deglución (por ejemplo, con sonda nasográstrica), los gránulos de las cápsulas de omeprazol se pueden dispersar en un medio ácido (zumo, yogur, suero glucosado al 5%) y administrar la suspensión antes de 30 minutos, aunque no es lo más recomendable. Una alternativa sería el esomeprazol en sobres o lansoprazol en comprimidos bucodispersables. Los comprimidos gastrorresistentes no se pueden triturar o partir. Los IBP pueden considerarse equivalentes terapéuticos y son intercambiables todos ellos por omeprazol a dosis equipotentes (tabla 2). Tal como hemos comentado con anterioridad, el uso de los IBP de forma crónica no está exento de riesgos, por lo que se debe valorar periódicamente la necesidad de conti-

10 mg

15 mg

20 mg

10 mg

10 mg

20 mg

30 mg

40 mg

20 mg

20 mg

40 mg

60 mg

80 mg

40 mg

40 mg

nuar el tratamiento si las condiciones clínicas del paciente cambian, como por ejemplo, los factores de riesgo que originaron su indicación.

Perfil de seguridad de los inhibidores de la bomba de protones Todos los IBP son generalmente bien tolerados a corto plazo, pero en tratamientos de larga duración se han descrito los siguientes efectos secundarios: Osteopenia, osteoporosis y riesgo de fractura El riesgo de fractura asociado al uso de los IBP ha sido evaluado en diferentes estudios epidemiológicos. En marzo de 2012, la AEMPS emitió un informe en relación con el riesgo de fracturas asociado al uso de los IBP. Este informe concluye que los IBP pueden producir un incremento moderado del riesgo de fracturas óseas (vertebrales, de cadera y de muñeca), particularmente cuando se utilizan durante períodos prolongados (más de 1 año), a dosis elevadas y mayoritariamente en personas de edad avanzada o con factores de riesgo21,22. Neumonía En diferentes estudios, se ha observado riesgo potencial de neumonía comunitaria en pacientes con tratamiento con IBP o AH2. Se ha sugerido que el origen podría ser la supresión ácida que originaría un sobrecrecimiento de la flora bacteriana gastrointestinal y provocaría una invasión pulmonar por broncoaspiración5. Un metanálisis de 2012 con datos de 9 estudios de cohortes y de casos y controles mostró que el uso de los IBP se asociaba al incremento de las neumonías con los siguientes odds ratio (OR): uso de IBP (OR: 1,39 e

TABLA 1. Posologías autorizadas para los inhibidores de la bomba de protones para la prevención y tratamiento de las úlceras inducidas por antiinflamatorios no esteroideos. Información según ficha técnica10 Omeprazol

Lansoprazol

Pantoprazol

Rabeprazol

Esomeprazol

Prevención úlcera gastroduodenal inducida por AINE en pacientes de riesgo

20 mg/día

30 mg/día

20 mg/día*

–

20 mg/día

Tratamiento de úlcera gástrica inducida por AINE (4-8 semanas)

20 mg/día

15-30 mg/día

–

–

20 mg/día

0,086 €

0,285 € - 0,570 €

0,329 €

Coste tratamiento/día**

0,449 €

**Indicación solo aprobada para las presentaciones de 20 mg. **Cálculo del coste tratamiento/día considerando el precio menor establecido. AINE: antiinflamatorio no esteroideo.

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intervalo de confianza [IC] 95% 1,09-1,76); IBP en los 30 días previos (OR: 1,65 e IC 95% 1,25-2,19); IBP a dosis altas (OR: 1,50 e IC 95% 1,33-1,68), e IBP a dosis bajas (OR: 1,17 e IC 95% 1,11-1,24)23. En una investigación reciente de casos y controles con 71.985 pacientes ambulatorios, se observó un aumento del riesgo de neumonía en aquellos que estaban tomando un IBP comparado con los que habían utilizado el IBP en el pasado (OR: 1,29; IC 95%: 1,15-1,45)24.

pancreático, gástrico o de esófago27. En el año 2012, se publicó el primer caso de carcinoma secundario a hipergastrinemia por IBP tras más de 15 años de tratamiento2.

Infecciones entéricas por Clostridium difficile La Food and Drug Administration publicó una nota en que alertaba sobre el riesgo de diarrea por Clostridium difficile (C. difficile) en pacientes que usaban IBP y recomendaba tener presente esta asociación en caso de aparición de diarrea en un paciente tratado con IBP25. En un metanálisis reciente que incluía 51 estudios epidemiológicos (37 de casos y controles y 14 estudios de cohortes) encontró una asociación significativa entre el uso de los IBP y la infección por C. difficile (OR: 1,65; IC 95%: 1,47-1,85)26.

Riesgo de interacciones con otros medicamentos En general, las interacciones farmacológicas se producen de forma similar para todo el grupo de los IBP y las más estudiadas son las debidas a su metabolismo hepático a través del citocromo P450. El IBP más evaluado es el omeprazol, y unas de las interacciones más importantes sería con los fármacos con estrecho margen terapéutico (por ejemplo, digoxina, fenitoína o antagonistas de la vitamina K). En el caso de los anticoagulantes orales antagonistas de la vitamina K, actualmente no se considera necesario cambiar el omeprazol por otro IBP, solo ajustar las dosis del anticoagulante según el valor del International Normalized Ratio4,31. La interacción descrita que ha originado más controversia es la del clopidogrel con omeprazol y esomeprazol. Actualmente, la evidencia científica continúa sin ser concluyente y el efecto de clase no se puede descartar de manera definitiva5. La mayoría de los datos clínicos proceden de estudios observacionales o de análisis post hoc de ensayos clínicos con limitaciones en su diseño. Algunos estudios no mostraron relevancia clínica de esta asociación y en otros el incremento de eventos cardiovasculares en pacientes tratados simultáneamente con clopidogrel e IBP fue significativo32-35. La AEMPS, en 2010, emitió un informe desaconsejando el uso concomitante del clopidogrel con omeprazol y esomeprazol2. Una guía de práctica clínica reciente recomienda que no es necesario cambiar de IBP en pacientes tratados con clopidogrel, ya que la evidencia científica no es suficientemente solida como para afirmar que existe un mayor riesgo de episodios cardiovasculares36. Ante esta situación, en la práctica clínica diaria, lo más recomendable sería valorar de manera individual la necesidad de asociar un IBP al tratamiento antiagregante según los factores de riesgo asociados en el paciente y valorar la utilización del AAS como antiagregante recomendado5,6.

Déficit de ciertos nutrientes Además de la dificultad de absorción de la vitamina B12 y del calcio en condiciones de hipergastrinemia, también se han observado casos de reducción de la absorción de hierro y de magnesio con la utilización de IBP o AH2, aunque en el caso del hierro no está claro que este efecto se mantenga en tratamientos crónicos27. En el año 2011, la AEMPS informó que la hipomagnesemia puede producirse en pacientes en tratamiento con IBP durante como mínimo 3 meses y que la mayoría de casos detectados eran en tratamientos de 1 año28. En un estudio de prevalencia reciente se encontró asociación entre el uso de IBP y la reducción de los niveles séricos de magnesio en pacientes tratados concomitantemente con diuréticos (OR: 1,54; IC 95% 1,22-1,95)29. Hipersecreción ácida de rebote Aunque es un tema controvertido, diferentes estudios sugieren que un uso continuado de IBP durante varias semanas podría producir hipersecreción ácida de rebote cuando se retira el IBP. Se desconoce cuál es el mecanismo de acción de este efecto, y qué medidas preventivas se deberían aplicar para minimizar este efecto27. Algunas estrategias sugeridas para minimizarlo son evitar la retirada brusca (reducción paulatina) o bien cambiar el tratamiento por un AH2, como la ranitidina, durante 4 semanas o que la duración del tratamiento con IBP no supere las 2 semanas30. Neoplasias Por lo que respecta a las neoplasias gastrointestinales, de momento no se ha comprobado una asociación con el cáncer colorrectal, y los estudios epidemiológicos no han demostrado una asociación entre el consumo de los IBP y el cáncer

Nefritis intersticial aguda La nefritis intersticial es una complicación rara asociada al uso de los IBP. Se han publicado series de datos que implican a todos los IBP. Su prevalencia es desconocida27.

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