SECCIÓN VI. ADHESIVOS TISULARES BIOLÓGICOS

Capítulo 12

ADHESIVOS TISULARES BIOLÓGICOS Javier Celis Sánchez, Nicolás López Ferrando, Ángela Barrajón Rodríguez

INTRODUCCIÓN Las suturas son una tarea laboriosa que ocupa una importante parte del tiempo de las cirugías ocasionando problemas como irritación, hiperemia, infecciones e inducción de rechazo en injertos corneales. Por todo ello, desde hace unos años los oftalmólogos tienden a realizar cirugías sin suturas, ya sea mediante la construcción de incisiones autoselladas, como en la cirugía de cataratas, o por la utilización de adhesivos tisulares que pueden ser sintéticos, como los cianoacrilatos, o de origen biológico como los derivados de la fibrina. El adhesivo-sutura ideal debería tener las siguientes características (1): – Permitir un tiempo de manipulación suficiente antes de hacerse firme. – Tener fuerza tensional para mantener la integridad de la herida. – Ser biocompatible y no inducir inflamación. – Claridad para permitir la visión. – Permeabilidad a fluidos y metabolitos para prevenir la necrosis. – Debe terminar desapareciendo y permitir la cicatrización de la entrecara. – No transmitir agente infecciosos. – Accesible en disponibilidad y económicamente. Los adhesivos tisulares además son útiles como taponamiento o sustitución de tejidos y se han

Fig. 1: Estructura química del butil-2- cianoacrilato. El grupo alquilo (rodeado) es variable según el tipo de adhesivo.

empleado como barrera mecánica para facilitar la epitelización sobre ellos. En el futuro posiblemente sean útiles como portadores de fármacos así como soporte de injertos celulares (2). El objetivo de esta revisión es presentar y discutir la utilización actual de los adhesivos tisulares de origen biológico en nuestra especialidad.

TIPOS DE ADHESIVOS TISULARES. CLASIFICACIÓN Existen dos categorías básicas de adhesivos tisulares: los plásticos-sintéticos (con los derivados del cianoacrilato como los más conocidos) y los de origen biológico (siendo los derivados de la fibrina los más desarrollados). Asimismo existen nuevos tipos de adhesivos como los derivados de la trombina, ácido hialurónico, glutaraldehido, macrómeros dendríticos con núcleo de polietilenglicol que trataremos en los diferentes apartados según su origen. Cada uno de estos productos tiene sus ventajas y limitaciones, lo que los hace útiles para diferentes indicaciones. En esta monografía nos centraremos en los derivados biológicos, aunque es obligado hacer un somero repaso por los derivados sintéticos.

Adhesivos sintéticos o derivados del cianoacrilato Los derivados del cianoacrilato son los pegamentos tisulares más extendidos en cirugía ocular. Se trata de unos derivados sintéticos que en su fase monómero se encuentran en forma líquida, y que al polimerizar en contacto con aniones forman una estructura muy sólida. Son ésteres del ácido cianoacrílico con un grupo alquilo variable (fig. 1) (2). Hay diferentes derivados, según sea la cadena del grupo alquilo, lo que confiere diferentes longitudes a la forma monómero. Las formas cortas (metil y etil-cianoacrilatos) tienen una

144 polimerización muy rápida y fuerte, pero generan residuos tóxicos que producen inflamación, por lo que se prefieren monómeros largos (N-butil-2-cianoacrilato y octil-2-cianoacrilato) que tienen una toxicidad menor. Todos tienen una gran fuerza tensional y propiedades bacteriostáticas contra Gram-positivos proporcionales a la longitud del monómero (2). El principal problema es que forman una masa impermeable in situ que no deja pasar metabolitos e inducen inflamación, roce y reacciones de cuerpo extraño. Su manejo es difícil por su rápida e incontrolada polimerización, lo que ha obligado a desarrollar aplicadores que lo faciliten. Se han empleado en el cierre de perforaciones corneales como solución temporal a la espera de un procedimiento definitivo.

Sustancias biológicas: adhesivos de fibrina El adhesivo de fibrina es un derivado sanguíneo absorbible, relativamente fácil de usar, y almacenable a temperatura ambiente o en el refrigerador. Se usó por primera vez en 1944 para fijar un injerto de piel (3); y en oftalmología, al año siguiente para fijar queratoplastias penetrantes en conejos (4). Es un adhesivo biológico para tejidos que imita la fase final de la cascada de la coagulación, cuando una solución de fibrinógeno humano es activada por la trombina (5,6). El pegamento de fibrina incluye un componente de fibrinógeno y un componente de trombina, ambos preparados con plasma procesado. Cuando se lesiona un tejido se produce una hemorragia que luego cesa por la formación de un coágulo sanguíneo. Cuando la cascada de la coagulación se

Fig. 2: Parte final de la cascada de coagulación.

12. Adhesivos tisulares biológicos activa, el factor X activado hidroliza de forma selectiva la protrombina en trombina. En presencia de trombina, el fibrinógeno se convierte en fibrina. La trombina también activa el factor XIII (presente en el componente de fibrinógeno del pegamento), que estabiliza el coágulo, promoviendo la polimerización y el entrecruzamiento de las cadenas de fibrina para formar largos filamentos de fibrina en presencia de iones de calcio (fig. 2). Ésta es la vía final común para las vías extrínseca e intrínseca de la coagulación in vivo, e imitado por el pegamento de fibrina para inducir la adherencia de los tejidos. La organización del coágulo se completa dos semanas después de la aplicación. El coágulo de fibrina resultante se degrada fisiológicamente (7). Los adhesivos de fibrina se han preparado mediante numerosas técnicas, ya sea a partir de plasma homólogo o autólogo (8,9). La fuente autóloga evita posibles riesgos de transmisión viral. La fibrina homóloga se prepara a partir de donantes seleccionados procediendo a la inactivación de virus por tratamientos disolventes/detergentes (10). Se puede obtener en Centros de Transfusión (11), de la sangre de los propios pacientes (12,13) o a través de preparados comercializados (14). Los preparados de forma autóloga tienen una baja concentración de fibrinógeno (15). Los productos disponibles en el mercado se producen a partir de mezclas de plasma. Por lo general contienen una gran cantidad de fibrinógeno y producen coágulos firmes y suaves en los bordes de la herida, proporcionando un mayor confort y menos complicaciones postoperatorias que el cianoacrilato (16). El plasma se centrifuga para producir un precipitado que contiene fibrinógeno y un sobrenadante que contiene la trombina. El precipitado se resuspen-

12. Adhesivos tisulares biológicos de en un pequeño volumen del sobrenadante y se usa como el componente fibrinógeno. El sobrenadante se vuelve a tratar por coagulación para convertir el fibrinógeno residual en fibrina, seguida por su filtración para aislar la fibrina. El suero resultante se usa como el componente trombina. Se han desarrollado nuevos métodos a gran escala para la preparación de trombina (17), así como otros métodos de obtención de la fibrina a partir de concentrados de fibrinógeno precipitados con protamina (18). También se han mostrado las características mecánicas y químicas de un pegamento quirúrgico autólogo hecho con la mezcla de plasma ultrafiltrado con glutaraldehido (19). Asimismo, una mezcla de fibrinógeno al 18% con riboflavina-5-fosfato 2,6 mg/ml, que se activa con un láser de Argón azul-verde (488-514 nm) se ha usado con éxito en el cierre de incisiones de cirugía de cataratas y en queratoplastias penetrantes (20). Todos los adhesivos de fibrina tienen dos ingredientes principales, el fibrinógeno purificado (una proteína) y trombina purificada (una enzima) derivados de sangre humana o bovina. Muchos adhesivos tienen dos ingredientes adicionales: factor XIII de la sangre humana y una sustancia llamada aprotinina, que se obtiene de los pulmones bovinos. El factor XIII es un compuesto que refuerza la formación de coágulos de sangre mediante la promoción de entrecruzamiento de hebras de fibrina. La aprotinina es una proteína que inhibe las enzimas que realizan la fibrinólisis, retrasando la disolución del coágulo formado. Entre los adhesivos de fibrina disponibles comercialmente, destaca el «Tissucol Duo®» (fig. 3). Ha sido aprobado por la FDA de EEUU y está disponible en nuestro país (Baxter AG, Viena, Austria). El kit contiene dos jeringas separadas, la primera contiene fibrinógeno, plasminógeno, fibronectina, factor XIII y aprotinina, y la segunda contiene trombina. Existen otros preparados comerciales, como el «Tachosil®» (Nycomed Pharma SA, España), que

Fig. 3: Presentación comercial del Tissucol duo® y de la jeringa Duploject‚ que permite aplicar los dos componentes de forma simultáne al confluir ambas jeringas en un terminal común liberando el mismo volumen de ambos componentes.

145 montan el fibrinógeno y la trombina como capas secas sobre una esponja de colágeno; al estar en contacto con líquidos corporales, estas capas secas se disuelven y entran en contacto, iniciando la creación del coágulo, que persiste sobre la zona mientras se disuelve el colágeno que le sirve de base. Tiene autorización como hemostático y como adyuvante en el sellado de tejidos y como apoyo a las suturas (fig. 4). Los dos componentes del adhesivo de fibrina se pueden aplicar simultáneamente o de forma consecutiva, según preferencia del cirujano. Si se aplican simultáneamente, se usan dos jeringas que comparten un puerto de salida común. La velocidad de transformación de fibrinógeno a fibrina viene marcada por la concentración de fibrina. Dependiendo de ella, el coágulo tarda en formarse entre 0 y 60 segundos. Para la aplicación secuencial se suele colocar primero la trombina en la zona de interés, y posteriormente una fina capa de fibrinógeno, tardando un minuto en iniciarse la coagulación, y dos más en polimerizarse por completo. Si lo que se busca es aponer dos superficies diferentes, entonces se aplica cada componente en una superficie diferente. En todos los casos, el campo quirúrgico debe estar seco antes de aplicarlo, hacer presión suave durante unos tres minutos y, al terminar, ocluir el ojo tras instilar gotas de antibióticos (7).

Fig. 4: Tachosil®, sellador biológico de fibrinógeno y trombina secos sobre una esponja de colágeno.

146 Nuevos adhesivos tisulares

Los biodendrímeros Los macrómeros dendríticos son materiales altamente maleables cuya composición química, estructura y peso molecular se puede controlar con mucha precisión. Son polímeros compuestos de un núcleo al que se pueden conectar segmentos como si fueran ramas (llamados dendrones) y una multitud de grupos funcionales terminales. Estos grupos periféricos se pueden adaptar para una aplicación específica (21). Usualmente el núcleo es de polietilenglicol, las ramas de ácido succínico o glicerol, y los grupos terminales varían según el efecto que se busque (fig. 5). Por sus características estructurales estos polímeros tienen una baja viscosidad y alta reactividad química, y son una base ideal para la preparación de hidrogeles altamente polimerizados utilizados como vehículos de medicamentos o en la estimulación de la cicatrización (22). A nivel ocular, la polimerización de estos adhesivos se puede hacer mediante una reacción de «crosslinking» (6) o por una reacción de ligazón peptídica (23). Los biodendrímeros pueden polimerizar de dos maneras, dependientes de sus grupos terminales, mediante reacción fotolumínica con láser argón aplicado mediante una sonda de endoláser o mediante reacción de ligazón química. a) Mediante reacción fotolumínica. Los que se polimerizan mediante la luz, se aplican sobre la zona a tratar y posteriormente se aplican varios impactos del láser de argón hasta conseguir la polimerización y adhesión deseadas. La activación con láser se ha empleado en perforaciones corneales y en queratoplastias, mostrando una resistencia muy superior a la de las suturas evitando la filtración por la herida provocada por aumento de la presión ocular (24).

Fig. 5: Arquitectura general de un biodendrímero. Presenta un núcleo de polietilenglicol (PEG), con ramas de glicerol o ácido succínico. Los grupos terminales varían según la finalidad que se le quiera dar. Los grupos derivados del metacrilato (MA) sirven para promover la polimerización mediada por energía lumínica [tomada de Le Guéhennec et al. (6)].

12. Adhesivos tisulares biológicos b) El sistema de ligazón química es utilizado por el Ocuseal®, un adhesivo especialmente dirigido para uso oftálmico. Desde el año 2008, este polímero desarrollado por la empresa HyperBranch Tecnología Médica (Durham, Carolina del Norte, EE.UU.) ha sido aprobado para su comercialización en Europa. Es un biodendrímero que se forma cuando sus dos componentes, polietilenglicol (PEG), un éster en forma de polvo, y polietilenimina (PEI), una imina soluble en agua, se mezclan juntos dentro de un pequeño aplicador cilíndrico. El cirujano debe romper un sello que separa el líquido del polvo, mezclándolos durante unos 10 segundos y aplicando la mezcla sobre la herida con la punta del aplicador. El líquido interactúa con el tejido subyacente y forma un hidrogel transparente y suave, con una textura similar a la de la silicona. El hidrogel persiste durante unos 2-3 días, siendo degradado por hidrólisis a la misma velocidad a la que cicatriza el tejido bajo él.

Derivados del ácido hialurónico Miki y col. han probado un derivado del ácido hialurónico modificado con grupos metacrilato capaz de polimerizarse tras la activación por una fuente de láser (argón), con el que han logrado reparar una serie de laceraciones corneales creadas en conejos (25). Skardal y col. emplean un derivado del ácido hialurónico metacrilatado mezclado con gelatina y etanolamina metacrilatada. Estos compuestos no producen reacción inflamatoria y se entrecruzan y polimerizan bajo radiación ultravioleta. Se han empleado para la generación de estructuras de soporte para crecimiento celular sobre ellas (26).

Derivados del condroitín sulfato Un adhesivo de condroitín sulfato aldehído se ha desarrollado mostrando su utilidad en incisiones corneales de conejo de 3 mm. También emplea el método del uso de dos componentes para activar la polimerización, basándose en un compuesto químico de ligazón entre las moléculas de condroitin sulfato. (27) El adhesivo de condroitín sulfato (CS) está formado por dos componentes. Uno de ellos es el propio CS oxidado (aldehído) y el otro el polivinil alcohol covinil amina (PVA-A). El PVA-A aporta grupos amina que hacen de puente uniendo el CS con las dos capas de tejido que queremos unir. Ambos componentes son necesarios para activar el adhesivo, y se aplican

12. Adhesivos tisulares biológicos uno después de otro, polimerizando instantáneamente sin necesidad de irradiación externa (27).

Derivados del ácido poliglicólico Se ha desarrollado un derivado del ácido poli-Lláctico-co-glicólico (PLGA) poroso, que sirve de andamio a una mezcla de albúmina sérica y verde de indocianina, que se activan por un láser de diodo de 808 nm. Se ha comprobado su eficacia en las adhesiones en los músculos rectos extraoculares y en su unión a esclera, así como en uniones esclera-esclera (28,29).

INDICACIONES Los adhesivos tisulares o pegamentos de tejidos biológicos son sustancias o materiales que se usan en medicina para el cierre de heridas o laceraciones traumáticas, así como para incisiones quirúrgicas, siendo la alternativa a métodos tradicionales como son la utilización de cintas adhesivas, suturas o grapas. En términos generales, los cirujanos pueden considerar su uso para el cierre de incisiones de todo tipo de procedimientos, así como para asegurar líneas de sutura y prevenir o disminuir el riesgo de dehiscencias y fístulas. A continuación, enumeramos las aplicaciones oftalmológicas en las que los adhesivos tisulares han ido ganando importancia.

Cirugía conjuntival Podemos utilizar adhesivos en la mayoría de procedimientos quirúrgicos que precisen una vía de entrada conjuntival, así como para sellar heridas traumáticas. Otra patología que se beneficiaría del adhesivo tisular sería la conjuntivochalasis, en la que la conjuntiva redundante se reduce mediante diferentes técnicas de pegar y cortar, consecutivamente (asociadas o no al uso de membrana amniótica), evitándonos el uso de suturas y por tanto, de la sensación de cuerpo extraño tan marcada en el postoperatorio (30).

147 suturas en estos pacientes como la irritación e inflamación, así como la necesidad de su retirada en el caso de las suturas no absorbibles. La cirugía se realiza con anestesia tópica y subconjuntival en la zona del pterigium y en la zona conjuntival donante (habitualmente temporal superior). La resección a nivel corneal debe ser muy minuciosa y, si es posible, sin sobrepasar la membrana de Bowman. El lecho escleral debe quedar limpio, sin cápsula de Tenon. Una vez extirpada la lesión medimos el defecto creado y procedemos a medir una zona de igual tamaño o ligeramente superior en conjuntiva bulbar temporal superior. La infiltración anestésica en esa zona nos ayudará a la disección, separando conjuntiva y Tenon. El injerto obtenido es colocado sobre la córnea con su cara tenoniana hacia arriba. Instilamos unas gotas de fibrinógeno en el lecho escleral receptor y de trombina sobre el injerto. Colocamos este sobre la esclera orientándolo correctamente y mantenemos los bordes aproximados, haciendo presión durante 1-2 minutos aproximadamente (fig. 6). El postoperatorio más recomendado sería la oclusión palpebral durante al menos 24 horas, para evitar que el parpadeo pudiera dislocar el injerto conjuntival en un tiempo postoperatorio precoz, junto con otras medidas farmacológicas como la utilización de antibióticos y antiinflamatorios por vía tópica, y el uso de lente terapéutica de contacto para una evolución post-quirúrgica favorable (fig. 7). Si no fuera posible obtener el injerto del mismo ojo, se podría extraer del ojo contralateral. Esta técnica quirúrgica ha demostrado ser sencilla, segura y reproducible, con buenos resultados a corto y largo plazos (31,32). Varios estudios valoran el tiempo quirúrgico (33) y las molestias postoperatorias entre técnicas que usan fibrina frente a otras que lo hacen con suturas como Vicryl (34,35) o Nylon (36), siendo los resultados favorables al uso del pegamento. En cuanto a la tasa de recidivas hay trabajos que presentan mejores resultados con suturas (37) y otros con pegamento (34), aunque en un metaanálisis de reciente publicación parece que las recidivas se reducen con el uso de adhesivos de fibrina (38).

Cirugía corneal Cirugía de pterigium

Perforaciones, heridas o melting corneales La extirpación del pterigium es la principal indicación de los adhesivos titulares en cirugía ocular, eliminado las molestias derivadas de la utilización de

El pronóstico de las perforaciones corneales no traumáticas es malo y su manejo es, a veces, difícil.

148

12. Adhesivos tisulares biológicos

Fig. 6: (A) Inyección subconjuntival de anestésico en el pterigium y en la zona del injerto conjuntival (B). Medida del defecto conjuntival en el lecho extirpado (C) y en la zona donante (D). Se instilan unas gotas del fibrinógeno en el lecho escleral (E) y de trombina en el injerto (F). Colocación del injerto en posición y hacemos presión con instrumental romo durante 2-3 minutos (G). Aspecto final tras la cirugía (H).

La realización de una queratoplastia «en caliente» empobrece el resultado del injerto a largo plazo. Es preferible un manejo previo de la perforación y diferir el trasplante. La utilización de adhesivos de fibrina ha demostrado ser igual de útil que el cianoacrilato, en perforaciones de hasta 3 mm y con menos tasa de complicaciones (39). La aplicación del pegamento tisular sobre la solución de continuidad permite y favorece la cicatrización corneal, produciéndose posteriormente la degradación y eliminación de éste, con la consiguiente temprana recuperación visual, así como la

minimización del riesgo de neovascularización corneal que se induce con la sutura. Los mejores candidatos para este procedimiento van a ser los ojos con cráteres, en oposición a los que presentan áreas protruyentes de ulceración, ya que como es lógico pensar, en estos últimos el adhesivo tisular cae rápidamente a las zonas contiguas, no haciendo o siendo más difícil conseguir el efecto terapéutico deseado. El adhesivo tisular ofrece ventajas sobreañadidas como la actividad antimicrobiana que presenta y la posibilidad de añadir fármacos como antibióticos que nos van a cubrir a nivel local el riesgo de infección, aunque nosotros pautemos profilácticamente antibioterapia a nivel sistémico. Estos adhesivos proporcionan una barrera física y, al evitar el uso de suturas, disminuye el acúmulo de detritus sobre éstas que favorecen la infección. En grandes perforaciones corneales, donde en primer lugar se necesita reponer la cámara anterior, el sellante introducido desde el limbo y tapizando la cara interna de la córnea ejerce dicha función, pudiendo después pasar a realizar una queratoplastia lamelar anterior, tectónica (40).

Trasplante de membrana amniótica

Fig. 7: Aspecto del injerto fijado con Tissucol a las 3 semanas de la cirugía.

Los adhesivos tisulares han demostrado seguridad y efectividad en la fijación de la membrana amniótica utilizada como parche a la superficie ocular disminuyendo el dolor de los pacientes. La fibrina, aso-

12. Adhesivos tisulares biológicos ciada o no a un trasplante de membrana, es una ventaja pues entraña menos inflamación y puede ser integrada en el tejido corneal. También puede ser usado para fijar la membrana sobre perforaciones corneales o áreas muy adelgazadas o descematoceles que amenacen con perforarse. En este sentido varios trabajos han demostrado el buen resultado de la asociación de membrana amniótica más fibrina en perforaciones menores de 3 mm (fig. 8) (41,42). Otra utilidad de los pegamentos de fibrina es la realización de injertos de membrana multicapa. Para su elaboración podemos colocar varias capas de membrana, pegarlas y después suturarlas sobre la superficie corneal.

Injertos corneales El intento de sustituir las suturas por pegamento en los injertos corneales viene de antiguo. Los intentos con cianoacrilato no han sido exitosos quizás debido al efecto barrera de este material a la difusión de nutrientes hacia la córnea (43). Hasta ahora sólo se han conseguido resultados positivos en los trasplantes lamelares, ya que la reabsorción de los pegamentos biológicos es mucho más corta que la cicatrización estromal en los injertos de espesor total. Kaufman et al., han realizado queratoplastias lamelares anteriores sin sutura en 5 pacien-

149 tes con buenos resultados anatómicos pero con agudezas visuales muy variables (44). En la queratoplastia lamelar anterior profunda (DALK) sólo parte del espesor corneal es eliminado, con lo cual el injerto donante se puede unir perfectamente sobre el lecho receptor tras aplicar en ambas caras el adhesivo tisular y ejerciendo una mínima pero suficiente presión sobre toda la superficie corneal. Con ello conseguimos una aposición homogénea, jugando de manera ágil con dichas cargas para conseguir un resultado astigmático pequeño. Al cabo de una semana, el pegamento desaparece, como resultado de la degradación y expulsión que el propio organismo genera, a la vez que la visión neblinosa que existe en un primer momento se va tornando transparente (45). Otros autores encuentran usando pegamentos de condroitin sulfato en queratoplastias lamelares posteriores asistidas por microqueratomo una estabilidad similar a los fijados con sutura y con menor astigmatismo (46). Otra aplicación de estos adhesivos puede ser la fijación de aloinjertos de limbo, lo cual disminuiría mucho el tiempo quirúrgico y las molestias postoperatorias (47).

Queratoprótesis Se puede usar tanto en un primer acto quirúrgico para asegurar una queratoprótesis suturada, como para estabilizar una queratoprótesis que por el paso del tiempo sufre la movilización y el riesgo de extrusión. Por esta razón, puede ser la solución a aquellas situaciones en las que la queratoprótesis se tendría que retirar definitivamente, acabando con el último resto visual existente.

Cirugía refractiva

Fig. 8: Sellado de perforación corneal mediante Tissucol y membrana amniótica. Se coloca el adhesivo en el cráter de la úlcera (A) y sobre la capas de membrana amniótica (B). El mismo paciente 6 meses después de la cirugía (C) y al año después de una queratoplastia penetrante (D).

Un apartado especial dentro de la cirugía corneal merecen las técnicas refractivas destinadas a corregir defectos ametrópicos. No es raro constatar en las historias clínicas de los pacientes antecedentes oftalmológicos de cirugía refractiva complicada por la dislocación temprana de los flaps creados por el LASIK. De modo que si utilizamos un adhesivo biológico que nos permita dicha estabilidad en un primer tiempo postquirúrgico y además no interfiera con la evolución natural, disminuiremos dicho riesgo innecesario (48). Los flaps corneales se suelen dislocar de forma secundaria a un traumatismo ocular y suelen generar

150 algún defecto epitelial. En esta situación, utilizando un pegamento tisular el flap se adhiere mejor a la cara denudada y se previene el crecimiento epitelial interno, que una vez instaurado es más difícil de revertir e interfiere en la agudeza visual si su crecimiento es de avance central. El adhesivo biológico crea una barrera mecánica y previene la aparición de células epiteliales que ocupan el espacio existente bajo el flap corneal, hasta que éste cicatriza. Aproximadamente dos semanas después, se puede ver una correcta unión entre la cara epitelial y la cara estromal, sin que exista una interfase celular anómala (49,50). Las suturas podrían producir estrías corneales y un astigmatismo irregular por la heterogénea distribución de fuerzas (51).

Cirugía del glaucoma Los adhesivos tisulares pueden ser utilizados en varias fases de la cirugía del glaucoma. En este capítulo serán tratados de forma somera, estudiándose con más detenimiento en el capítulo 17. Vimos como el cierre conjuntival ocupa un apartado por sí solo en las indicaciones de los adhesivos tisulares, siendo especial en el caso de los pacientes con glaucoma en los que tenemos que cuidar el tejido conjuntival pues son muchos los pacientes reintervenidos en el postoperatorio inmediato por pérdida de líquido intraocular como consecuencia de un cierre conjuntival incompleto, ya sea por iatrogenia o por tratarse de un tejido conjuntival patológico (52-54). Otro capítulo importante es el manejo de la ampolla de filtración y la estabilización de los siste-

12. Adhesivos tisulares biológicos mas de drenaje en la cirugía del glaucoma. En el primer caso el sellado con un adhesivo tisular, inyectado vía subconjuntival sobre el tapete escleral, puede controlar de manera rápida y efectiva la hipotonía ocular sin añadir un mayor trauma ocular y procurando una solución fiable a largo plazo (55). Por otro lado, los derivados de fibrina pueden ser usados en los implantes valvulares para evitar la filtración alrededor del tubo y la hipotonía postoperatoria inmediata (56). Se trata de una alternativa segura a las suturas que fijarían el sistema de drenaje sin alterar las cifras de presión intraocular y generando menor inflamación. En pacientes con implantes de válvulas de drenaje, se puede producir una retracción de la conjuntiva a lo largo del tiempo, dejando expuestos el tubo o la válvula de drenaje. En estos casos la propia sutura podría desgarrar aún más la conjuntiva y el pegamento tisular podría ser la mejor alternativa terapéutica (fig. 9).

Cirugía de catarata La utilidad de los adhesivos en la cirugía de cataratas se centra en conseguir un cierre perfecto de la incisión corneal principal e incluso de la paracentesis para lograr su estanqueidad. Estos crean una barrera física al paso de contaminantes externos disminuyendo el riesgo de endoftalmitis post-quirúrgica y se evita la pérdida de humor acuoso. Todos los pegamentos (acrílicos, fibrina, condroitin sulfato y biodendrímeros) logran un buen sellado pero presentan problemas de inflamación y sensación de cuerpo extraño (57). Sin embargo, el menor tamaño de las

Fig. 9: Exposición conjuntival de tubo de válvula de Ahmed (A) y recubrimiento con esclera e injerto libre conjuntival fijado con Tissucol (B).

12. Adhesivos tisulares biológicos incisiones y su consiguiente autosellado hace poco atractivo el uso sistemático de estas sustancias, reservándolas para casos especiales. También se ha descrito su uso para el cierre de perforaciones de cápsula anterior y posterior, con buenos resultados (58), así como su empleo para fijar las lentes intraoculares en el caso de falta de apoyo capsular. En este segundo caso, la maniobra quirúrgica consiste en crear unos bolsillos intraesclerales que son los que albergarán los hápticos de una lente mantenida exclusivamente por un adhesivo tisular, sustituyéndose así la compleja técnica de sutura de lente intraocular en cámara posterior, que supone una larga curva de aprendizaje y reduciendo el riesgo de luxación o subluxación lenticular y/o pseudofacodonesis (59).

Cirugía de estrabismo La mayoría de los trabajos respecto a cirugía de estrabismo y el uso de pegamentos biológicos hacen referencia al cierre conjuntival (60,61). Todos ellos resaltan la disminución en la sensación de cuerpo extraño postquirúrgica tanto inmediata como la existente al cabo de varias semanas de la cirugía, haciendo más confortable el postoperatorio. También hay un estudio que expone la efectividad del adhesivo tisular en cirugías de resección y retroinserción de músculos extraoculares, los cuales son fijados a esclera en la posición deseada, con mínimos desplazamientos como pueden ocurrir con la fijación muscular por medio de suturas, así como una menor tasa de aparición de granulomas por la protrusión y reacción a cuerpo extraño generadas por la propia sutura. Además, no existe el riesgo de perforación escleral y la técnica quirúrgica se hace más sencilla y en menor tiempo (62).

Cirugía palpebral y anejos oculares Las indicaciones de los adhesivos tisulares en este campo serán tratadas con más detalle en el capítulo 19. En este apartado nos limitaremos a comentar de forma breve los aspectos más relevantes del uso de estos preparados en oculoplastia. Estos productos se han usado en cirugía palpebral para fijar injertos libres en defectos de piel, en cirugía de entropión del párpado superior tras la disección lamelar del tarso y en el tratamiento de la triquiasis (63,64). En estos casos, los adhesivos recu-

151 bren los defectos epiteliales de forma precoz, presentando una buena tolerancia y favoreciendo el crecimiento fibrovascular temprano en el trasplante. Además, el pegamento crea una película que favorece una pigmentación más homogénea de los injertos. En la vía lagrimal, se puede utilizar para reconstrucciones en laceraciones de canalículos, microanastomosis entre canalículos y saco lagrimal, unión entre mucosas lagrimal y nasal, etc. (65). A nivel orbitario, se puede utilizar para la fijación de implantes orbitarios, promoviendo el mecanismo natural de curación (66). En estos casos, el uso de pegamento tisular disminuye la inflamación quirúrgica y mejora el resultado estético, generándose la misma tensión entre los tejidos que si utilizáramos suturas. Además, en el caso de pacientes en edad pediátrica o no colaboradores, es una ventaja sobreañadida el no tener que retirar posteriormente el material quirúrgico no reabsorbible.

Cirugía retiniana El uso de los adhesivos biológicos en este apartado se centra principalmente en el cierre conjuntival y de las incisiones esclerales tras vitrectomía (67,68), aunque también se ha descrito su uso en cirugía intraocular (69,70).

Sistema de liberación de fármacos El adhesivo tisular podría permitir la adición de fármacos, como por ejemplo, de antibióticos que después puedan liberarse de manera local, actuando por tanto el sellante como dispositivo de almacenamiento. Esto hoy día está limitado por la baja capacidad del fibrinógeno para unirse a otras moléculas (71).

VENTAJAS E INCONVENIENTES DE LOS ADHESIVOS TISULARES BIOLÓGICOS Ventajas Frente al empleo de suturas, los adhesivos tisulares aportan una serie de ventajas como un menor tiempo quirúrgico, menor traumatismo tisular, menor probabilidad de infección postquirúrgica (favorecida por la retención de moco y detritus en las suturas), menor tasa de granulomas por reacción a cuerpo extraño y el no tener que retirar las suturas (7).

152 Los adhesivos biológicos presentan una serie de ventajas frente a los pegamentos sintéticos como el cianoacrilato como son: – Buena tolerancia y ausencia de toxicidad para los tejidos adyacentes a la lesión. – El adhesivo tisular biológico tiene propiedades óptimas en el aspecto mecánico como son la elasticidad, la resistencia y la tensión que aporta entre tejidos, así como por su distribución homogénea. – Disminuye la sensación de cuerpo extraño, ya que tiene una textura suave y es transparente, a diferencia del cianoacrilato (fig. 10). – Es permeable, lo que lo diferencia de otros pegamentos que no permiten la nutrición de la córnea a través del humor acuoso y que en estos casos podría llegarse a producir la necrosis tisular. – Promueven el mecanismo natural de curación y se degradan cuando el tejido está regenerado. – Tienen actividad antimicrobiana aportada por uno de sus componentes, la apoproteína, por lo que el riesgo de infección post-operatoria es menor con respecto al uso convencional de suturas. Además, el adhesivo tisular permite la mezcla y adición de otros fármacos como son los antibióticos. – Proporcionan una barrera frente a la infección.

12. Adhesivos tisulares biológicos – Riesgo de transmisión de enfermedades infecciosas por sus constituyentes humano y bovino, como los virus de la hepatitis B y C y VIH, sin que haya habido casos reportados, así como de infección por el parvovirus B19, que sí ha sido documentado. Estas posibilidades no existen con los preparados autólogos, aunque en estos casos el tiempo de procesamiento es de al menos 24 horas. – Requiere especial equipamiento y un manejo rápido, porque el tiempo de secado es corto (30 a 60 segundos). – Su precio es caro, aunque la agrupación de varios pacientes puede compensarlo. – La aparente neblina que el paciente puede percibir hasta que se disuelve completamente puede ser un inconveniente sobre todo en casos de alta e inmediata exigencia visual postoperatoria como en pacientes operados de cirugía refractiva. – Despegamiento completo o parcial del injerto o desplazamiento de la posición deseada y correcta. – Paso de adhesivo a otras estructuras generando efectos indeseados como puede ser el aumento de presión intraocular transitoria cuando entra en cámara anterior (72). BIBLIOGRAFÍA

Inconvenientes Los principales inconvenientes de los adhesivos biológicos son: – Reacciones anafilácticas, como consecuencia de la presencia de apoproteína en el adhesivo tisular.

Fig. 10: Superficie «rugosa» del taponamiento de una perforación corneal con cianoacrilato.

1. Forseth M, O’Grady K, Toriumi DM. The current status of cyanoacrylate and fibrin tissue adhesives. J Long Term Eff Med Implants. 1992; 2: 221-33. 2. Vera L, Benzerroug M, Gueudry J, Varin R, Haghighat S, Gérard G, Muraine M. Mise au point sur l’utilisation des colles tissulaires en ophtalmologie. J Fr Opht 2009; 32: 290-305. 3. Tidrick RT, Warner ED. Fibrin fixation of skin transplant. Surgery. 1944; 15: 90-5. 4. Katzin HM. Aqueous fibrin fixation of corneal transplants in the rabbit. Arch Ophthalmol. 1945; 35: 41520. 5. Thompson DF, Letassy NA, Thompson GD. Fibrin glue: A review of its preparation, efficacy, and adverse effects as a topical hemostat. Drug Intell Clin Pharm. 1988; 22: 946-52. 6. Le Guéhennec L, Layrolle P, Daculsi G. A review of bioceramics and fibrin sealant. Eur Cell Mater. 2004; 8: 1-10. 7. Panda A, Kumar S, Bansal R, Bhartiya S. Fibrin glue in ophthalmology. Indian J Ophthalmol 2009; 57: 371-9. 8. Quick AJ. Hemostasis and thrombosis: a new look. Minn Med. 1967; 50: 1333-7. 9. Durham LH, Willatt DJ, Yung MW, Jones I, Stevension PV, Ramadan MF. A method for preparation of fibrin glue. J Laryngol Otol. 1987; 101: 1182-6. 10. Evenson SA, Rollag H. Solvent/detergent-treated clotting factors and hepatitis A virus seroconversion. Lancet. 1993; 341: 971-2.

12. Adhesivos tisulares biológicos 11. Gammon RR, Avery N, Mintz PD. Fibrin sealant: An evaluation of methods of production and the role of the blood bank. J Long Term Eff Med Implants. 1998; 8: 103-16 12. Hartman AR, Galanakis DK, Honig MP, Seifert FC, Anagnostopoulos CE. Autologous whole plasma fibrin gel. Intraoperative procurement. Arch Surg. 1992; 127: 357-9. 13. Alston SM, Solen KA, Broderick AH, Sukavaneshvar S, Mohammad SF. New method to prepare autologous fibrin glue on demand. Transl Res. 2007; 149: 187-95. 14. Siedentop KH, Park JJ, Shah AN, Bhattacharya TK, O’Grady KM. Safety and efficacy of currently available fibrin tissue adhesives. Am J. Otolaryngol. 2001; 22: 230–5. 15. Dresdale A, Rose EA, Jeevanandam V, Reemtsma K, Bowman FO, Malm JR. Preparation of fibrin glue from single-donor fresh-frozen plasma. Surgery. 1985; 97: 750-5. 16. Sharma A, Kaur R, Kumar S, Gupta P, Pandav S, Patnaik B, Gupta A. Fibrin glue versus N-butyl-2-cyanoacrylate in corneal perforations. Ophthalmology. 2003; 110: 291-8. 17. Aizawa P, Winge S, Karlsson G. Large-scale preparation of thrombin from human plasma. Thromb Res. 2008; 122: 560-7. 18. Alston SM, Solen KA, Sukavaneshvar S, Mohammad SF. In vivo efficacy of a new autologus fibrin sealant. J Surg Res. 2008; 146: 143-8. 19. De Somer F, Delanghe J, Somers P, Debrouwere M, Van Nooten G. Mechanical and chemical characteristics of an autologus glue. J Biomed Mater Res A. 2007; 86: 1106-12. 20. Khadem J, Truong T, Ernest JT. Photodynamic biologic tissue glue. Cornea 1994; 13: 406-10. 21. Grinstaff MW. Designing hydrogels adhesives for corneal wound repair. Biomaterials 2007; 28: 5205-14. 22. Peppas NA. Time and position dependant drug delivery in controlled-released systems.J Pharm Sci 1987; 76: 267. 23. Kalyci D, Fukuchi T, Edelman PG, Sawhney AS, Mehta MC, Hirose T. Hydrogel tissue adhesive for sealing corneal incisions. Ophthalmic Research 2003; 35: 173-6. 24. Degoricija L, Johnson CS, Wathier M, Kim T, Grinstaff MW. Photo cross-linkable biodendrimers as ophthalmic adhesives for central lacerations and penetrating keratoplasties. Invest Ophthalmol Vis Sci 2007; 48: 2037-42. 25. Miki D, Dastgheib K, Kim T, Pfister-Serres A, Smeds KA, Inoue M, Hatchell DL, Grinstaff MW A photopolymerized sealant for corneal lacerations. Cornea 2002; 21: 393-9. 26. Skardal A, Zhang J, McCoard L, Xu X, Oottamasathien S, Prestwich GD. Photocrosslinkable hyaluronangelatin hydrogels for two-step bioprinting. Tissue Eng Part A. 2010; 16: 2675-85. 27. Reyes JMG, Herretes S, Pirouzmanesh A, Wang DA, Elisseeff JH, Jun A, McDonnell PJ, Chuck RS, Behrens A. A modified chondroitin sulfate aldehyde adhesive for sealing corneal incisions. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005; 46: 1247-50.

153 28. Bloom JN, Duffy MT, Davis JB, McNally-Heintzelman KM. A light-activated surgical adhesive technique for sutureless ophthalmic surgery. Arch Ophthalmol 2003; 121: 1591-5. 29. Uemura K, Murakami Y, Hayashidani Y, Sudo T, Hashimoto Y, Ohge H, Sueda T. Combination of polyglicolic acid felt and fibrin glue for prevention of pancreatic fistula following pancreaticoduodenectomy. Hepatogastroenterology 2009; 56: 1538-41. 30. Kheirkhah A, Casas V, Blanco G, Li W, Hayashida Y, Chen YT, Tseng SC. Amniotic membrane transplantation with fibrin glue for conjunctivochalasis. Am J Ophthalmol 2007; 1454: 311-3. 31. Marticorena J, Rodriguez-Ares MT, Touriño R, Mera P, Valladares MJ, Martinez de la Casa JM, Benitez del Castillo JM. Pterygium surgery: Conjunctival autograft using a fibrin adhesive. Cornea 2006; 25: 34-6. 32. Nieuwendaal CP, van der Meulen IJ, Mourits M, Lapid-Gortzak R. Long-term follow-up of pterygium surgery using a conjunctival autograft and Tissucol. Cornea. 2011; 30: 34-6. 33. Bahar I, Weinb (35)erger D, Dan G, Avisar R. Pterygium surgery: Fibrin glue versus vicryl sutures for conjunctival closure. Cornea 2006; 25: 1168-72. 34. Koranyi G, Seregard S, Kopp ED. Cut and paste: A no suture, small incision approach to pterygium surgery. Br J Ophthalmol 2004; 88: 911-4. 35. Hall RC, Logan AJ, Wells AP. Comparison of fibrin glue with sutures for pterygium excision surgery with conjunctival autografts. . Clin Experiment Ophthalmol. 2009; 37: 584-9. 36. Uy HS, Reyes JM, Flores JD, Lim-Bon-Siong R. Comparison of fibrin glue and sutures for attaching conjunctival autografts after pterygium excision. Ophthalmology 2005; 112: 667-71. 37. Bahar I, Weinberger D, Gaton DD, Avisar R. Fibrin glue versus vicryl sutures for primary conjunctival closure in pterygium surgery: Long-term results. Curr Eye Res 2007; 32: 399-405. 38. Pan HW, Zhong JX, Jing CX. Comparison of Fibrin Glue versus Suture for Conjunctival Autografting in Pterygium Surgery: A Meta-Analysis. Ophthalmology. 2011 Feb 1. [Epub ahead of print]. 39. Sharma A, Kaur R, Kuman S et al. Fibrin glue versus nbutyl-2-cyanoacrylate in corneal perforations. Ophthalmology 2003; 110: 291-8. 40. Por YM, Tan YL, Mehta JS, Tan DT. Intracameral fibrin tissue sealant as an adjunct in tectonic lamellar keratoplasty for large corneal perforations. Cornea. 2009; 28: 451-5. 41. Duchesne B, Tahi H, Galand A. Use of human fibrin glue and amniotic membrane transplant in corneal perforation. Cornea 2001; 20: 230-2. 42. Hick S, Demers PE, Brunette I et al. Amniotic membrane transplantation and fibrin glue in the management of corneal ulcers and perforations: A review of 33 cases. Cornea 2005; 24: 369-77. 43. Cardarelli J, Basu PK. Lamellar corneal transplantation in rabbits using isobutyl cyanoacrylate. Can J Ophthalmol 1969; 4: 179-82. 44. Kaufman HE, Insler MS, Ibrahim-Elzembely HA, Kaufman SC. Human fibrin tissue adhesive for sutureless

154

45.

46.

47. 48.

49. 50. 51.

52.

53. 54.

55. 56.

57.

58.

12. Adhesivos tisulares biológicos lamellar keratoplasty and sclera patch adhesion: A pilot study. Ophthalmology 2003; 110: 2168-72. Narendran N, Mohamed S, Shah S. No sutures corneal grafting a novel use of overlay sutures and figrin glue in deep anterior lamellar keratoplasty. Cont Lens Anterior Eye 2007; 30: 207-9. Pirouzmanesh A, Herretes S, Reyes JM, et al. Modified microkeartome-assisted posterior lamellar keratoplasty using a tissue adhesive. Arch Ophthalmol 2006; 124: 210-4. Nassiri N, Pandya HK, Djalilian AR.Limbal allograft transplantation using fibrin glue. Arch Ophthalmol. 2011; 129: 218-22. Kang PC, Carnahan MA, Wathier M, Grinstaff MW, Kim T. Novel tissue adhesives to secure laser in situ keratomileusis flaps. J Cataract Refract Surg 2005; 31: 1208-12. Anderson NJ, Hardten DR. Fibrin glue for the prevention of epitelial ingrowth after laser in situ keratomileusis. J Cataract Refract Surg 2003; 29: 1425-9. Yeh DL, Bushley DM, Kim T. Treatment of traumatic lasik flap dislocation and epithelial ingrowth with fibrin glue. Am J Ophthalmol 2006; 141: 960-2. Narvaez J Chakrabarty A, Chang K. Treatment of ephitelial ingrowth after lasik enhancement with a combined technique of mechanical debridement, flap suturing and fibrin glue application. Cornea 2006; 25: 1115-7. Asrani SG, Wilensky JT. Management of bleb leaks after glaucoma filtering surgery. Use of autologous fibrin tissue glue as an alternative. Ophthalmology 1996; 103: 294-8. O’Sullivan F, Dalton R, Rostron CK. Fibrin glue: An alternative method of wound closure in glaucoma surgery. J Glaucoma 1996; 5: 367-70. Bahar I, Lusky M, Gaton D, Robinson A, Avisar R, Weinberger D. The use of fibrin adhesive in trabeculectomy: a pilot study. Br J Ophthalmol. 2006; 90: 1430-1441. Grewing R, Mester U. Fibrin sealant in the management of complicated hypotony after trabeculectomy. Ophthalmic Surg Lasers 1997; 28: 124-7. Valimaki J. Fibrin glue for preventing immediate postoperative hypotony following glaucoma drainage implant surgery. Acta Ophthalmol Scand 2006; 84: 372-4. Shigemitsu T, Majima Y. The utilization of a biological adhesive for wound treatment: Comparison of suture, self-sealing sutureless and cyanoacrylate closure in the tensile strength test. Int Ophthalmol 1996; 20: 323-8. Buschmann W. Microsurgical treatment of lens capsule perforations-Part II: Clinical applications and results. Ophthalmic Surg 1987; 13: 551-5.

59. Agarwal A, Kumar DA, Jacob S, et al. Fibrin glue-assisted sutureless posterior chamber intraocular lens implantation in eyes with deficient posterior capsules. J Cataract Refract Surg 2008; 34: 1433-8. 60. Erbagci I, Berkin N. Sutureless closure of the conjuctiva with a comercial fibrin sealant in extraocular muscle surgery for strabismus. Strabismus 2007; 15: 89-94. 61. Dadeya S, Ms K. Strabismus surgery: Fibrin glue versus vicryl for conjuctival closure. Acta Ophthalmol Scand 2001; 79: 515-7. 62. Mulet ME, Alió JL, Mahiques MM, Martín JM. Adal-1 bioadhesive for sutureless recession muscle surgery: a clinical trial. Br J Ophthalmol. 2006; 90: 208-212. 63. Steinkogler FJ. The use of fibrin sealant in lid surgery. In: Schlag G, Redl H, editors. Fibrin Sealant in Operative Medicine: Vol 2. Ophthalmology-Neurosurgery. Berlin: Springer; 1986. p. 92-4. 64. Mandel MA. Closure of blefaroplasty incisions with autologous fibrin glue. Arch Ophthalmol 1990; 108: 842-4. 65. Steinkogler FJ. Fibrin tissue adhesive for the repair of lacerated canaliculi lacrimales. In: Schlag G, Redl H, editors. Fibrin Sealant in Operative Medicine: Vol 2. Ophthalmology-Neurosurgery. Berlin: Springer; 1986; p.92-4. 66. Steinkogler FJ, Kuchar A. Fibrin sealant in ophthalmic plastic and reconstructive surgery. In: Schlag G, Ascher PW, Steinkogler F, Stammberger H,editors. Fibrin Sealing in Surgical and Nonsurgical Fields: Vol.5.Neurosurgery, Ophthalmic Surgery, ENT. Berlin: Springer-Verlag; 1994; p.87-96. 67. Mentens R, Stalmans P. Comparing fibrin glue to sutures for conjuctival closure in pars plana vitrectomy. Am J Ophthalmol 2007; 144: 128-31. 68. Batman C, Ozdamar Y, Aslan O, et al. Tissue glue in sutureless vitreoretinal surgery for the treatment of wound leakage. Ophthalmic Surg Lasers Imaging 2008; 39: 100-6. 69. Blumenkranz MS, Ohana E, Shaikh S, et al. Adjuvant methods in macular hole surgery: intraoperative plasma-thrombin mixture and postoperative fluid-gas exchange. Ophthalmic Surg Lasers 2001; 32: 198207. 70. Coleman DJ, Lucas BC, Fleichman JA, et al. A biological tissue adhesive for vitreoretinal surgery. Retina 1988; 8: 250-6. 71. Marone P, Monzillo V, Segu C, Antoniazzi E. Antibiotic-impregnated fibrin glue in ocular surgery: In vitro antibacterial activity. Ophthalmologica 1999; 213: 12-5. 72. Chew AC, Tan DT, Poh R, H M H, Beuerman RW, Mehta JS. Effect of intracameral injection of fibrin tissue sealant on the rabbit anterior segment. Mol Vis. 2010 Jun 12; 16: 1087-97.