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Afección renal en las enfermedades neoplásicas P. Rodríguez Benítez y R. Pérez García

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Médicos Adjuntos. Servicio de Nefrología. Hospital General Gregorio Marañón. Madrid. España.

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xiste una importante relación entre la lesión renal y las enfermedades neoplásicas. Esta relación es bilateral; por un lado, hay una mayor incidencia de neoplasias en determinadas enfermedades renales, como la nefropatía asociada a analgésicos o las enfermedades renales autoinmunes. Además, la incidencia de neoplasias aumenta en pacientes inmunodeprimidos, como ocurre con el trasplantado renal o el enfermo en programa de diálisis. Por otro lado, las posibilidades de afección renal en los tumores malignos son muy variadas, ya sea condicionadas por el propio tumor o secundarias a su tratamiento. De esta manera, una enfermedad neoplásica puede originar lesiones glomerulares condicionadas por las respuestas inmunes del tumor, lesiones tubulointersticiales, lesiones microvasculares producidas por la liberación de determinados productos tumorales, así como alteraciones hidroelectrolíticas. El propio tratamiento tumoral también puede condicionar una lesión renal, como hemos comentado anteriormente, bien a través de un síndrome de lisis tumoral o bien por nefrotoxicidad directa asociada a la radioterapia, agentes antineoplásicos, antibióticos o antiinflamatorios no esteroideos (AINE)1. En este artículo nos centraremos únicamente en las consecuencias renales secundarias a las enfermedades neoplásicas (tabla I). La aparición de neoplasias en pacientes con patología renal, así como los tumores de las vías urinarias, quedan excluidos del objetivo de nuestro trabajo.

COMPLICACIONES RENALES SECUNDARIAS A ENFERMEDADES NEOPLÁSICAS Lesiones glomerulares asociadas a neoplasias

La afección glomerular en pacientes con tumores malignos es un hecho ampliamente demostrado durante los últimos años. Así, según datos obtenidos del Registro Español de Glomerulonefritis, entre el 4 y el 10% de los síndromes nefróticos que aparecen en la población de más de 40 años son secundarios a glomerulopatías asociadas a neoplasias, frecuencia que aumenta con la edad. De estos casos de síndrome nefrótico en el adulto que se deben a tumores malignos, aproximadamente la mitad corresponde a adenocarcinomas y la otra mitad a linfomas1. Glomerulonefritis asociadas a tumores sólidos Dentro de los tumores sólidos malignos asociados al síndrome nefrótico, los más frecuentes son los adenocarcinomas de pulmón, colon y estómago, que constituyen el 50% de los casos. Menos frecuentes son los tumores que afectan al riñón, el ovario, el recto, el páncreas, el tracto biliar, la próstata y la piel. Es importante destacar que, en un cáncer tan frecuente como es el de mama, la aparición de nefropatía es extremadamente rara. Finalmente, en casos aislados, se ha descrito la asociación de síndrome nefrótico a tumores sólidos benignos, habitualmente de origen mesenquimal. 36

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TABLA I Patología renal asociada a neoplasias Lesiones glomerulares Nefropatía membranosa asociada a tumores sólidos Nefropatía por mínimos cambios asociados a linfomas Amiloidosis renal Otras glomerulonefritis Infiltración intersticial Infiltración renal por linfomas o leucemias Infitración ureteral metastásica con uropatía obstructiva secundaria Otras formas de nefropatía intersticial secundarias Afección vascular Vasculitis Síndrome hemolítico urémico Compresiones vasculares por el tumor Alteraciones hidroelectrolíticas Afección renal asociada al tratamiento antineoplásico

Anatomía patológica. Se estima que en el 60-70% de los casos de glomerulonefritis (GN) asociadas a carcinomas, la lesión glomerular predominante es una nefropatía membranosa. Por otro lado, algunos autores han demostrado que la cuarta parte de los casos de nefropatía membranosa que aparece en pacientes de más de 60 años de edad están asociados a una enfermedad maligna. Las características de la lesión renal no difieren de las descritas en la nefropatía membranosa idiopática. Además de la nefropatía membranosa, se han descrito otras formas de glomerulopatías asociadas a enfermedades malignas, que son indistinguibles de las formas primarias. Entre ellas se encuentran algunos casos de GN membranoproliferativas, GN proliferativa extracapilar, casos muy aislados de nefropatía mesangial con depósitos de IgA y finalmente, casos de nefropatía con mínimos cambios, muy frecuente en pacientes con enfermedad de Hodgkin, como veremos más adelante. Patogenia. La asociación entre neoplasia y síndrome nefrótico está mediada inmunológicamente. Los mecanismos son similares a los descritos en las enfermedades mediadas por inmunocomplejos. Se ha observado que el trasplante experimental de un tumor en ratas produce, a los pocos días, anticuerpos circulantes frente a distintos componentes tumorales, y esta situación puede acompañarse de proteinuria como consecuencia del depósito glomerular de los inmunocomplejos antígeno tumoral-anticuerpo antitumoral2. Los antígenos de los inmunocomplejos pueden ser: a) antígenos asociados al tumor; b) antígenos de origen fetal; c) antígenos virales, o d) antígenos autólogos no tumorales (autoinmunidad). Entre los pacientes con tumores malignos, los inmunocomplejos circulantes son muy frecuentes, aunque únicamente una minoría de los pacientes desarrolla nefropatía. La mayor parte de las observaciones sugieren que los depósitos inmunes se forman in situ, (642)

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con localización subepitelial y formados por un antígeno y anticuerpos que se depositan por separado, con aspecto histológico de nefropatía membranosa. En otras ocasiones, se han encontrado antígenos fetales, como el antígeno carcinoembrionario, asociados a carcinoma gástrico o de colon. Tanto en los casos de antígenos tumorales como en los de antígenos fetales, la resección quirúrgica del tumor puede acompañarse de una desaparición del síndrome nefrótico. Los virus se han implicado como agentes causales en gran cantidad de tumores y procesos linfoproliferativos. Así, en algunos casos se han descrito partículas similares a virus depositadas en el glomérulo de pacientes con cáncer prostático. Sin embargo, hasta la actualidad, el papel que pueden tener estas partículas depositadas en el glomérulo es desconocido y existen pocos datos que sugieran una relación causal entre ellas y la glomerulopatía. Los pacientes con tumores malignos tienen mayor predisposición a desarrollar fenómenos de autoinmunidad, que la población general. Los depósitos glomerulares y en otras localizaciones están formados por autoanticuerpos y antígenos autólogos no tumorales. Se ha sugerido que restos necróticos tumorales podrían liberar ADN al espacio extracelular y originar la formación de anticuerpos antinucleares, con la consiguiente formación de inmunocomplejos. Manifestaciones clínicas. La forma de presentación más frecuente de las glomerulopatías asociadas a tumores es el síndrome nefrótico, que en alrededor del 40% de los pacientes se manifiesta antes que el propio tumor3. Puede acompañarse de microhematuria y rara vez progresa hacia la insuficiencia renal. Es frecuente la remisión parcial o completa de este síndrome nefrótico tras la extirpación o el tratamiento de gran parte de los tumores. De la misma forma, la recurrencia tumoral se asocia, frecuentemente, con la recurrencia de la nefropatía, aunque este hecho no es constante. En general, el pronóstico de las GN asociadas a tumores malignos está determinado por el propio tumor más que por las características de la lesión renal4. Glomerulonefritis asociadas a linfomas y leucemias Al igual que sucede con los tumores sólidos, la afección renal en linfomas y leucemias puede ser muy variada. El cuadro clínico más frecuente es el síndrome nefrótico asociado a la enfermedad de Hodgkin, que en más del 70% de los casos se corresponde con una nefropatía de cambios mínimos. Con mucha menor frecuencia se han descrito otras lesiones, que incluyen las GN proliferativa focal, membranosa, membranoproliferativa y crioglobulinémica4. En algunos enfermos, tras un período de 3-5 años de evolución del linfoma, la aparición de síndrome nefrótico puede estar relacionada con la amiloidosis. Sin embargo, el tratamiento actual conlleva una alta incidencia de curaciones del linfoma, lo que determina que la aparición de amiloidosis sea rara. En alrededor del 45% de los casos, la aparición del síndrome nefrótico es simultánea a la del linfoma, en el 10-15% precede a las primeras manifestaciones de linfoma y en el 40-50% se manifiesta después de su diagnóstico. Es importante destacar el gran paralelismo que existe entre la gravedad de la proteinuria y la actividad del linfoma. De esta manera, el tratamiento curativo de la enfermedad de Hodgkin con quimioterapia, radioterapia o ambas es seguido, con gran frecuencia, de una remisión del síndrome nefrótico. Del mismo modo, la proteinuria puede reaparecer con nuevos brotes del linfoma, que a veces son su primera manifestación. El síndrome nefrótico también se ha relacionado con linfomas no hodgkinianos, aunque con una frecuencia mucho menor. La histología más común es también una nefropatía con mínimos cambios. La segunda forma más común es la nefropatía membra40

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nosa, a la que se asocia más a menudo que la enfermedad de Hodgkin. Otras formas menos frecuentes incluyen la GN membranoproliferativa, la glomerulosclerosis focal y la GN proliferativa extracapilar5. Finalmente, la afección glomerular puede producirse en algunos pacientes con leucemia, aunque es poco frecuente. La leucemia linfocítica crónica es la forma que se asocia con mayor frecuencia a la presencia de síndrome nefrótico. Los cuadros histológicos renales más descritos son la amiloidosis, la nefropatía membranosa atípica, la GN membranoproliferativa, la nefropatía por mínimos cambios y la GN crioglobulinémica6. El tratamiento de la leucemia puede acompañarse de una mejoría de la nefropatía. Sin embargo, es difícil establecer si los resultados favorables del tratamiento son secundarios a una mejoría del cuadro hematológico o se deben a un efecto directo de la medicación inmunosupresora (corticoides o agentes alquilantes) sobre la lesión renal. Amiloidosis Puede acontecer en pacientes con mieloma múltiple, linfoma o carcinoma. La proteína amiloidogénica es la cadena ligera monoclonal AL en pacientes con tumores de células B, mientras los pacientes con carcinomas están asociados con el amiloide A. Como hemos comentado anteriormente, la amiloidosis era un problema frecuente en pacientes con enfermedad de Hodgkin, y en la actualidad se ha convertido en una complicación extremadamente rara. Por el contrario, continúa siendo relativamente común en pacientes con mieloma múltiple e hipernefroma, en donde las células epiteliales pueden producir un precursor del amiloide, que se depositará con frecuencia en el riñón contralateral y en el hígado, lo que contribuye a un peor pronóstico. Parece existir una importante asociación entre el carcinoma renal y el desarrollo de amiloidosis glomerular. Nefropatía tubulointersticial en neoplasias

La infiltración del intersticio renal es frecuente en pacientes con enfermedades hematológicas. Acontece en el 50% de los casos de los pacientes con linfoma. De éstos, algunos permanecerán asintomáticos; otros, por el contrario, desarrollarán dolor en el flanco o una masa palpable; es relativamente frecuente la aparición de hematuria moderada, cilindros y un aumento del número de leucocitos y hematíes. La biopsia renal muestra un intersticio infiltrado difusamente por células linfoides monomorfes, pero la fibrosis intersticial está ausente. No suelen afectarse los glomérulos ni los túbulos. El diagnóstico de imagen se lleva a cabo por ultrasonidos y tomografía computarizada (TC), que muestra múltiples nódulos en el parénquima que afectan a uno o ambos riñones, seguidos de una invasión directa del riñón y de los ganglios linfáticos adyacentes. La obstrucción parcial o completa del tracto urinario condiciona también la aparición de una nefropatía intersticial con un descenso del filtrado glomerular. Así, la obstrucción bilateral del tracto urinario por invasión del linfoma condiciona una insuficiencia renal progresiva o anuria aguda. De hecho, la insuficiencia renal se desarrolla en un 20% de los pacientes con linfoma, y en algunos pacientes la insuficiencia renal aguda (IRA) puede ser la primera manifestación del linfoma. En pacientes que fallecen a causa de leucemia es posible demostrar la invasión renal en un 50-60% de casos. La infiltración es con frecuencia bilateral y puede ser nodular o difusa. La insuficiencia renal crónica (IRC) se desarrolla en un 1% de los pacientes y la IRA es común en la fase de leucemia aguda, pero puede mejorar con una quimioterapia adecuada o con irradiación local. (646)

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La nefropatía intersticial también puede acontecer en el contexto de una infiltración renal metastásica. En este sentido, los carcinomas pueden metastatizar los ganglios retroperitoneales o infiltrar los propios uréteres, y causar obstrucción e hidronefrosis. En la mayor parte de los casos se producirá una obstrucción parcial crónica del tracto urinario con insuficiencia renal progresiva, aunque algunos casos pueden iniciarse con anuria. El diagnóstico de la patología renal se suele realizar mediante ecografía. La nefropatía hipercalcémica, la hipopotasémica o por ácido úrico también son formas de nefropatías intersticiales que pueden acontecer en el contexto de enfermedades malignas. La nefropatía crónica por ácido úrico aparece en un 5-10% de los pacientes con enfermedades hematológicas malignas, y puede presentarse también en determinados adenocarcinomas1. Afección vascular en el contexto de enfermedades neoplásicas

Vasculitis Tanto los carcinomas como las enfermedades hematológicas malignas pueden seguirse de la aparición de vasculitis sistémicas y púrpura de Schönlein-Henoch. La neoplasia maligna actuaría como un estímulo inmunológico para la formación de inmunocomplejos. La extirpación o curación de la lesión maligna se acompaña de una mejoría del aclaramiento, así como de la desaparición de la proteinuria y la hematuria. Síndrome hemolítico urémico Los carcinomas diseminados, fundamentalmente los adenocarcinomas, pueden asociarse a anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia. Estas anomalías son secundarias a la aparición de una coagulación intravascular diseminada crónica, que puede complicar el cáncer y conllevar la formación de fibrina en la microcirculación, con trombocitopenia secundaria y alteraciones en los hematíes. Este síndrome también puede ser debido al cizallamiento de los hematíes por contacto directo con células tumorales embólicas intraluminales. En pacientes con carcinomas avanzados, la anemia hemolítica microangiopática puede acompañarse de insuficiencia renal, y la biopsia renal muestra las típicas imágenes de microangiopatía trombótica. Diversos fármacos citotóxicos, como la mitomicina C o el 5 fluoruracilo, pueden asociarse también a la aparición de un síndrome hemolítico urémico. El cuadro clínico asociado al tratamiento con mitomicina puede acontecer de forma aguda o bien varias semanas después de la última dosis. La toxicidad es dependiente de la dosis2, y aparece con una dosis acumulada mayor de 30 mg/m2. Compresión vascular por el tumor Existe también la posibilidad de que el tumor comprima la vena, produciendo su trombosis, o bien que comprima la arteria renal con el desarrollo de hipertensión. Alteraciones hidroelectrolíticas Una gran variedad de alteraciones hidroelectrolíticas pueden acontecer en pacientes con cáncer y contribuir a la disfunción renal y, en general, a la morbimortalidad asociada a esta enfermedad. Hipercalcemia. Los tumores malignos constituyen la causa más frecuente de hipercalcemia. Se produce aproximadamente en un 10-20% de las enfermedades malignas, fundamentalmente el carcinoma de células escamosas de pulmón, cabeza y laringe, así como el carcinoma de mama. En su aparición, son más importantes las características histológicas del tumor que la extensión de las (647)

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metástasis óseas. Así, tumores como el carcinoma de próstata, que comúnmente invade el hueso, rara vez produce hipercalcemia. Las células tumorales que invaden el esqueleto sólo producen hipercalcemia si liberan diversos mediadores que estimulen los osteoclastos y la resorción ósea. Entre estos mediadores destacan los siguientes: una proteína relacionada con la hormona paratiroidea; el factor de crecimiento transformador, que es un polipéptido que estimula la resorción osteoclástica del hueso; la prostanglandinas E; las interleucinas 1-α y β, poderosos estimuladores de la resorción ósea; la 1,25 dihidroxivitamina D3, y los factores estimulantes de colonias. La reabsorción renal incrementada de calcio también contribuye a la hipercalcemia. Hipocalcemia. Al contrario de lo que ocurre con la hipercalcemia, la aparición de hipocalcemia es muy rara. Sin embargo, puede acontecer en pacientes con metástasis difusas formadoras de hueso, fundamentalmente en casos de carcinoma de próstata o mama. También puede acontecer en el contexto de un hipoparatiroidismo secundario, en el postoperatorio de una cirugía de carcinoma de tiroides. Hipofosfatemia. Rara vez aparece una osteomalacia oncogénica en pacientes con tumores mesenquimales, cancer de próstata, neurofibromatosis o mieloma múltiple. Estos tumores, probablemente, segregan una sustancia humoral que inhibe la reabsorción tubular de fosfato y la actividad de la 1-α hidroxilasa. La osteomalacia oncogénica se caracteriza por la aparición de dolor óseo, calambres musculares, fractura patológica o colapso vertebral. Se acompaña además de hiperfosfaturia, incremento de la concentración de fosfatasa alcalina y una reducción de la 1,25 dihidroxivitamina D3. Existen otras causas de hipofosfatemia, como la combinación de una dieta inadecuada con malabsorción, diarrea, vómitos o la hiperalimentación parenteral sin la adecuada suplementación de fosfato. Más raramente, puede aparecer en el contexto de un hiperparatiroidismo secundario a una malabsorción intestinal de calcio, por incorporación de fósforo inorgánico dentro de la célula leucémica, o finalmente, por un aumento de la secreción de sustancias con actividad hormonal PTH like. Hiponatremia. Es bastante frecuente en pacientes con enfermedades malignas. Puede ser secundaria a pérdidas digestivas, en individuos con sodio corporal bajo, por abuso de diuréticos en los pacientes con edemas o por insuficiencia adrenal. A veces, se produce hiponatremia dilucional en pacientes con sodio corporal total aumentado, ya sea por insuficiencia hepática o cardíaca relacionada con amiloidosis, quimioterapia o infiltración tumoral. El síndrome de secreción inapropiada de ADH (SIADH) es una causa frecuente de hiponatremia, que puede ser el resultado del uso de agentes antineoplásicos, como ciclofosfamida o vincristina. Más frecuentemente, está causado por la liberación de una sustancia por el tumor, que tiene una actividad biológica similar a la de la ADH. Las neoplasias más frecuentemente asociadas a este síndrome son el carcinoma bronquial, esofágico, de duodeno o páncreas, el timoma, el mesotelioma o tumores del sistema nervioso central. La eliminación del tumor resuelve este síndrome. Hipernatremia. Los craneofaringiomas y las metástasis que invaden la región diencéfalo-pituitaria pueden condicionar la aparición de una diabetes insípida e hipernatremia. Otra causa de hipernatremia es la completa ausencia de sed causada por tumores hipotalámicos y pinealomas. Hipocaliemia. Es generalmente secundaria a pérdidas gastrointestinales por vómitos o diarrea. En pacientes con adenoma JANO 27 FEBRERO-4 MARZO 2004. VOL. LXVI N.º 1.509

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TABLA II Alteraciones renales secundarias al tratamiento antineoplásico Secundarias al uso de agentes antineoplásicos Cisplatino y derivados Nitrosureas Metotrexato Mitomicina Mitramicina Interferón Otros antineoplásicos Secundarias a la radioterapia Síndrome de lisis tumoral Nefropatías asociadas a otros tratamientos, como AINE o antibióticos

velloso, adenocarcinoma de recto y adenomas de células no beta del páncreas, se pueden producir pérdidas diarias de hasta 3 l de líquido por diarrea. Algunos carcinomas extraadrenales, fundamentalmente el cancer de pulmón, los tumores secretores de adrenocorticotropa, renina o aldosterona también pueden producir hipopotasemia. Aparte de las pérdidas digestivas, la hipopotasemia puede ser secundaria a pérdidas urinarias condicionadas por el tumor. Así ocurre en el síndrome de Fanconi, que en ocasiones complica al mieloma múltiple o linfoma, o bien a la pérdida urinaria masiva de potasio que en ocasiones acontece en el contexto de una leucemia aguda o crónica y que está condicionada por un defecto del receptor de potasio en el túbulo proximal, producido por una sustancia no conocida liberada por las células leucémicas. Hiperuricemia. La concentración sérica y urinaria de ácido úrico está elevada como consecuencia de un incremento en el turnover del ácido úrico que acontece en el contexto de numerosas enfermedades malignas. COMPLICACIONES RENALES SECUNDARIAS AL TRATAMIENTO ANTINEOPLÁSICO (tabla II) Nefrotoxicidad por agentes antineoplásicos

Diversos agentes pueden ejercer una nefrotoxicidad directa, especialmente en pacientes con condiciones predisponentes, como la deshidratación o los trastornos electrolíticos. De hecho, antes de comenzar con el tratamiento antineoplásico, todas estas alteraciones deberían ser corregidas. Especial atención se debería tener con el uso concomitante de otras fármacos nefrotóxicos, como los aminoglucósidos, la anfotericina B o los AINE. En los 2 primeros casos por ejercer una nefrotoxicidad directa, y en el tercer caso por producir alteraciones en la hemodinámica renal, que podría favorecer la nefrotoxicidad de los agentes antineoplásicos o causar una disfunción renal directa7. Cisplatino Es el agente antineoplásico que con mayor frecuencia produce afección renal. Su nefrotoxicidad está relacionada con la dosis, y probablemente está causada por el efecto citotóxico del fármaco sobre las células tubulares. Es filtrado por el glomérulo y captado por las células tubulares, donde genera especies reactivas de 02 e inhibe la síntesis de ARN y ADN, produciendo la muerte de la célula tubular. Dentro de los efectos nefrotóxicos del cisplatino, destaca la aparición de fracaso renal agudo por necrosis tubular. Éste es generalmente no oligúrico y aparece con dosis > 100 mg/m2 diarios. Es también muy frecuente la aparición de una tubulopatía, que se manifiesta por un defecto en la concentración de la orina, poliu42

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ria, proteinuria de origen tubular, hiperaminoaciduria, hipercalciuria, hipermagnesiuria, hiperfosfaturia e hipocaliemia. La hipermagnesiuria ocasiona hipomagnesemia, hipocalcemia y tetania. La progresión irreversible de una nefropatía tubulointersticial crónica, así como la aparición de una microangiopatía trombótica, son otros de los efectos renales que pueden estar asociados con este tratamiento. La adecuada hidratación, la alcalinización de la orina y una diuresis forzada con el uso de furosemida reducen considerablemente el riesgo de IRA. El uso concomitante de sustancias renoprotectoras, como la cimetidina, el verapamilo, la fosfomicina o la metilprednisolona, pueden reducir el riesgo de desarrollar una IRC con el uso prolongado de cisplatino8. Carboplatino/orbaplatino Son formas modificadas del cisplatino que parecen tener menos efectos secundarios. Así, su nefrotoxicidad es mucho más moderada, y la creatinina sérica y el aclaramiento de creatinina están afectados con poca frecuncia. El daño renal se detecta sólo por la medida de enzimas tubulares en la orina. Una adecuada hidratación similar a la empleada con el cisplatino suele ser suficiente para prevenir la nefrotoxicidad. Nitrosureas Presentan una nefrotoxicidad grave relacionada con la dosis. El grado de afección renal puede oscilar entre moderada proteinuria, alteraciones aisladas del sedimento, síndrome de Fanconi, acidosis renal tubular, hipocaliemia, glucosuria, hipofosfatemia y diabetes insípida nefrogénica. Algunos pacientes desarrollan hipertensión arterial e insuficiencia renal progresiva. La IRA oligoanúrica es una complicación rara pero posible. El fármaco debería de ser suspendido en cuanto se evidencie la más mínima complicación, incluido el desarrollo de proteinuria. Ifosfamida Es un agente alquilante que causa nefrotoxicidad relacionada con la dosis. Con dosis > 50 mg/kg, aproximadamente el 60% de los pacientes presentan algún grado de insuficiencia renal, y es posible evidenciar la existencia de necrosis tubular aguda. La alteración más frecuente es la aparición de un defecto de reabsorción tubular, con hiperaminoaciduria, glucosuria y acidosis tubular renal. El hallazgo predominante es una grave reducción de la reabsorción de fosfato, con aparición de hipofosfatemia. La administración concomitante de cisplatino incrementa el riesgo de nefrotoxicidad. Un esquema de dosis fraccionada en 5 días consecutivos parece reducir la toxicidad renal. Metotrexato La dosis convencional rara vez produce nefrotoxicidad, pero a altas dosis (1 g/m2) el metotrexato es capaz de producir un rápido aumento de la creatinina en un 65% de los pacientes. El efecto antimitótico directo sobre las células renales tubulares y la constricción de la arteriola aferente pueden contribuir a la insuficiencia renal. La precipitación del fármaco en el túbulo renal es la causa más probable de nefrotoxicidad. Mantener un adecuado ritmo de diuresis (mayor a 150 ml/h) y la alcalinización de la orina previene la rara aparición de insuficiencia renal. 5-Azacitidina El uso a largo plazo de este agente se asocia con frecuencia a poliuria, glucosuria, bicarbonaturia, pérdidas de fosfato y reducción de la tasa de filtrado glomerular. Todas estas anormalidades son reversibles tras la supresión del tratamiento. (648)

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Mitomicina Se han descrito casos de síndrome hemolítico urémico asociado al tratamiento con mitomicina. Probablemente no sea el único agente etiológico; así, algunos pacientes presentaban, previamente al tratamiento con mitomicina, un moderado grado de hemólisis. En otros casos, su uso va seguido del tratamiento con otros fármacos, como 5-fluracilo o tamoxifeno. En síndrome suele desaparecer al suspender el tratamiento y cuando los pacientes se recuperan de la fase aguda, el pronóstico a largo plazo es bueno. Mitramicina Produce nefrotoxicidad de manera acumulativa y persistente, detectándose proteinuria en un 80% de los casos e insuficiencia renal en casi un 40% de los que reciben cursos repetidos. Un aumento agudo de las cifras de creatinina podría ocurrir después de una única administración. Interferón Rara vez su uso va seguido de la aparición de proteinuria, el aumento de las cifras de creatinina o incluso la IRA. Todas estas alteraciones desaparecen después de la supresión del fármaco, aunque en algunos casos puede persistir un cierto grado de insuficiencia renal. El mecanismo lesivo no ha sido bien determinado, pero parece que este fármaco podría inducir la aparición de autoanticuerpos que originan una nefritis intersticial o una lesión glomerular. Nefritis secundaria a radioterapia

La nefritis por radiación puede ocurrir cuando los riñones están incluidos en el área de irradiación. La dosis acumulativa y la frecuencia del tratamiento condiciona la aparición de estas lesiones. La radiación causa daño renal cuando se expone más del 50% del riñón adulto a más de 20 Gy, administrados en menos de 5 semanas. Una dosis total ≤ 2.500 Gy repartida en un período de al menos 5 semanas es poco probable que produzca lesiones renales significativas. La patogenia no está clara, y tanto las células tubulares como las endoteliales pueden ser los objetivos del efecto lesivo. El estudio anatomopatológico muestra una afección intersticial con lesiones glomerulares y vasculares. En casos graves pueden producirse trombosis glomerulares y en las arteriolas, que asemejan un síndrome hemolítico urémico. La nefropatía por irradiación puede ser aguda y crónica. La aguda comienza a los 6-12 meses de la exposición y se manifiesta por insuficiencia renal, hipertensión (que puede ser maligna), proteinuria y anemia. Esta fase puede mejorar, pero con frecuencia progresa a una nefropatía crónica, que consiste en la progresión de la insuficiencia renal a partir de un año de la irradiación. Se acompaña de proteinuria. La nefropatía por irradiación también puede manifestarse por hipertensión en ausencia de insuficiencia renal o como una hipertensión maligna. La nefritis causada por radiación es en la actualidad poco probable, entre otras cosas por la mejoría de las técnicas de radiación local y por la consiguiente disminución del uso de la radioterapia abdominal9. Síndrome de lisis tumoral agudo

En pacientes con tumores hematopoyéticos o linfopoyéticos de alto turnover, la masiva citólisis secundaria al tratamiento con agentes antineoplásicos o con radioterapia puede liberar una gran cantidad de ácido úrico, xantinas y fosfa(649)

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Dibujo de George Cruikshank (1792-1878)

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Estedi Experiencia terapéutica Montseny, 41 - 08012 Barcelona

tos, y condicionar la insuficiencia renal. Su aparición se ve favorecida por la existencia previa de insuficiencia renal. La masiva excreción de ácido úrico con precipitación de los cristales en la luz tubular puede condicionar la aparición de una nefropatía por ácido úrico. La hiperfosfatemia es común, y puede precipitar en forma de cristales de fosfato cálcico y originar insuficiencia renal. Por otro lado, la hiperpotasemia conlleva el riesgo de aparición de arritmias cardíacas que pueden ser mortales. La hidratación adecuada, el alopurinol o uricase, así como una adecuada monitorización de la función renal, son prioritarias. La alcalinización de la orina incrementa el riesgo de la precipitación de fosfato7.


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