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ORIGINAL

ACTAS UROLÓGICAS ESPAÑOLAS FEBRERO 2001

ANEMIA Y HORMONOTERAPIA NEOADYUVANTE EN LA CIRUGÍA RADICAL DEL CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADO O. ARANGO TORO, J.A. LORENTE GARÍN, O. BIELSA GALI, J. GRIÑO GARRETA, A. GELABERT MAS Servicio y Cátedra de Urología. Hospital del Mar. Universidad Autónoma de Barcelona. Barcelona. PALABRAS CLAVE: Cáncer de próstata localizado. Bloqueo androgénico máximo. Hormonoterapia neoadyuvante. Cirugía radical. Anemia. KEY WORDS: Localised prostate cancer. Maximum androgen blockade. Neoadjuvant hormone therapy. Radical surgery. Anaemia. Actas Urol Esp. 25 (2): 105-109, 2001

RESUMEN FUNDAMENTO: Los andrógenos estimulan la eritropoyesis por acción directa sobre las células de la médula ósea y por aumento en la producción de eritropoyetina. La deprivación androgénica es una causa conocida de anemia. El objetivo de este trabajo fue estudiar el efecto sobre la hemoglobina (Hb) y el hematocrito (Hto) de la hormonoterapia neoadyuvante previa a la cirugía radical en el cáncer de próstata localizado. MATERIAL Y MÉTODO: 47 pacientes con cáncer de próstata clínicamente localizado, recibieron bloqueo androgénico completo (BAC) con análogos LH-RH más flutamida, durante un mínimo de 3 meses antes de la prostatectomía radical. Se realizó un estudio hematológico básico antes de iniciar el BAC y 3 meses después de la hormonoterapia y se valoraron los requerimientos transfusionales perioperatorios. El análisis estadístico se realizó mediante el test de la t de Student para datos pareados para valorar cambios significativos. RESULTADOS: Todos los pacientes (100%) de nuestro estudio presentaron un descenso en los niveles de Hb y de Hto después de 3 meses de BAC. El descenso medio de Hb fue 1,9 g/dl (rango de 1,6-2,2) p:0,0001 y del Hto de 5,8 (rango de 4,8-6,8) p:0,0001. La Hb fue inferior a 12 g/dL en el 10,6 de los pacientes después de la hormonoterapia y la anemia fue normocítica-normocrómica. El 60% de los pacientes requirieron una transfusión perioperatoria, con un promedio de 2 concentrados de hematíes transfundidos. CONCLUSIÓN: El BAC neoadyuvante previo a la prostatectomía radical origina un descenso significativo en los niveles de Hb y de Hto después de 3 meses de tratamiento. Este descenso puede contribuir a aumentar los requerimientos transfusionales perioperatorios, en un grupo de pacientes sometidos a una intervención agresiva que de por sí conlleva pérdidas sanguíneas importantes.

ABSTRACT RATIONALE: Erythropoiesis is stimulated by androgens either through a direct action on bone marrow cells or through increased erythropoietin production. Androgen deprivation is a known cause for anaemia. The aim of this study was to evaluate the effect of neoadjuvant hormone therapy prior to radical surgery on haemoglobin (Hb) and haematocrit (Ht) levels in localised prostate cancer. MATERIAL AND METHOD: 47 patients with clinical localised prostate cancer were given LH-RH analogs plus flutamide for complete androgenic blockade (CAB) for at least 3 months prior to radical prostatectomy. A blood profile was obtained prior to start CAB and 3 months after therapy, and peri-operative transfusional requirements were evaluated. To assess any significant changes, Student's t test was used in the statistical analysis of paired data. RESULTS: In our study all patients (100%) showed decreased Hb and Ht levels after 3 months on CAB. Mean decline for Hb was 1.9 g/dL (range 1.6-2.2) p:0.0001, and for Ht 5.8% (range 4.8-6.8) p:0.0001. Hb was lower than 12 g/dL in 10.6% patients after hormone therapy and anaemia results were normocytic-normochromic. 60% patients needed peri-operative blood transfusion, 2 units of packed cells on average. CONCLUSIONS: Neoadjuvant CAB prior to radical prostatectomy results in a significant decline of Hb and Ht levels after 3 months treatment. Such decline may contribute to increase peri-operative transfusional requirements in a group of patients undergoing aggressive surgery which in itself involves a significant blood loss.

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a prostatectomía radical continúa siendo el procedimiento con intención curativa más ampliamente aceptado en el tratamiento de los pacientes con cáncer de próstata localizado. Aunque no se ha demostrado un claro beneficio, algunos autores han propuesto realizar un bloqueo androgénico completo (BAC) con análogos de la LH-RH y antiandrógenos, previo a la cirugía radical con la intención de disminuir la incidencia de extensión extracapsular del tumor y de márgenes quirúrgicos positivos1-3. El efecto de los andrógenos en la eritropoyesis es un fenómeno bien conocido y explica el hecho fisiológico de que en la pubertad, cuando aumentan los niveles circulantes de testosterona en el varón, aumenta paralelamente la concentración de hemoglobina (Hb). Asímismo, por la acción de los andrógenos sobre la médula ósea y sobre la producción de eritropoyetina, los hombres tienen una mayor masa de glóbulos rojos que las mujeres de la misma edad4,5. Asímismo se sabe desde hace bastante tiempo, que la castración es causa de anemia. Hamilton (1948) describió los cambios que ocurrieron en 6 prisioneros que fueron involuntariamente castrados, y observó que los niveles de Hb descendieron hasta una media de 10 g/dL a los 40 días de la castración6. El objetivo de este trabajo es valorar el efecto de la hormonoterapia neoadyuvante con BAC sobre los niveles de Hb y hematocrito (Hto), en pacientes con cáncer de próstata clínicamente localizado previo a la prostatectomía radical, y su posible implicación en los requerimientos transfusionales durante la cirugía. Muy pocos trabajos han estudiado la anemia que se produce por la deprivación androgénica en el tratamiento del cáncer de próstata, ninguno de ellos relacionado con la hormonoterapia neoadyuvante antes de la cirugía radical7-10 (Fig. 1).

18 Hb. después = 6,3 + 0,4 Hb antes R2 = 0,17

17 16 15 14 13 12 11 10

10

11

12

13

14

15

16

17

18

Hb. antes

FIGURA 1. Correlación entre los niveles de Hemoglobina antes y después del bloqueo androgénico completo.

prostatectomía radical. A todos los pacientes se les realizó un estudio hematológico básico con determinación de Hb y Hto antes de iniciar la hormonoterapia, y se repitió a los tres meses del tratamiento. En todos ellos, se descartó cualquier causa médica o farmacológica que pudiera producir anemia. Se valoró el número de concentrados de hematíes que fueron transfundidos durante la intervención y en el post-operatorio inmediato. El análisis estadístico de los datos se realizó mediante el test de la t de Student para datos pareados, para valorar cambios significativos en los niveles de Hb y Hto.

RESULTADOS Todos los pacientes (100%) de nuestro estudio presentaron un descenso en los niveles de Hb y de Hto después de tres meses de BAC, habiendo sido el descenso medio de la Hb de 1,9 g/dL con un rango de 1,6-2,2 (p: 0,0001), y del Hto de 5,8% con un rango de 4,8-6,8 (p: 0,0001) (Tabla I). Los niveles de Hb fueron inferiores a 12 g/dL en el 10,6% (5/47) de los pacientes después de la hormonoterapia (Tabla II). En todos los casos la anemia fue normocrómica, normocítica y no estuvo relacionada con insuficiencia renal crónica, hemolisis, metástasis óseas o pérdidas sanguíneas patológicas. Ningún paciente de nuestro estudio presentó sintomatología clínica atribuible a la anemia. Durante la intervención fueron transfundidos el 60% (28/47) de los pacientes, y el promedio transfundido por paciente fue de 2 concentrados de hematíes.

MATERIAL Y MÉTODO Cuarenta y siete pacientes diagnosticados clínicamente de cáncer de próstata localizado recibieron BAC con análogos LH-RH (Leuprolide 7,5 mg/mes o acetado de Triptoreline 3,75 mg/mes) y flutamida 750 mg/día, durante un tiempo mínimo de tres meses antes de practicarse una 106

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A la inversa, también se ha comprobado que la eritropoyetina estimula la producción de testosterona en el hombre13. De ahí, que la testosterona y otros derivados esteroideos relacionados con ella se hayan utilizado ampliamente en el pasado, antes de la eritropoyetina recombinante humana, para el tratamiento de la anemia en pacientes urémicos y con anemia aplástica14,15. La acción eritropoyética de la testosterona se produce por dos mecanismos diferentes: estimulando directamente las células madre pluripotenciales de la médula ósea, y aumentando la biosíntesis endógena de eritropoyetina en el riñón o en otras fuentes extrarrenales, ya que los pacientes anéfricos también responden a los andrógenos aumentando los niveles de eritropoyetina11,16,17. El metabolismo activo de la testosterona que actúa sobre la médula ósea parece ser la 5-α-DHT, y el que actúa aumentando la producción de eritropoyetina es la 5ß-DHT, aunque también se ha supuesto que la actividad eritropoyética de la testosterona puede ser independiente del efecto androgénico o anabolizante, y posiblemente ésta actua a través de otras sustancias como por ejemplo las prostaglandinas4,18. Es un hecho bien conocido desde hace bastante tiempo, que los niveles de Hb y de Hto disminuyen paralelamente al descenso de la testosterona plasmática tras la castración química o quirúrgica. Sin embargo, muy pocos trabajos han estudiado la anemia en la deprivación androgénica para el tratamiento del cáncer de próstata, y no se le ha dado importancia a este efecto adverso hasta hace poco tiempo7,9,10,12,19,20. En nuestra experiencia el 100% de los pacientes que recibieron BAC neoadyuvante previo a la prostatectomía radical, presentaron un descenso promedio de la Hb de 1,9 g/dL y del Hto de 5,8%. El 10,6% de los pacientes de nuestro estudio presentaron cifras de Hb inferiores a 12 g/dL tras el BAC. Creemos que el descenso de la Hb debido al BAC, pudo haber contribuido a aumentar el número de transfusiones intra y perioperatorias requeridas. El 60% de los pacientes de nuestra serie tuvieron que ser transfundidos, con un promedio de 2 concentrados de hematíes por paciente. Si tenemos en cuenta que 1 concentrado de hematíes transfundido sube la Hb entre 1 y 1,5 g/dL, es lógico pensar que muchos de nuestros

TABLA I NIVELES DE Hb. Y Hto. ANTES Y DESPUÉS DE LA HORMONOTERAPIA

Diferencia media Diferencia media 95% IC media p

Hb. antes

Hb. después

Hto. antes

Hto. después

15,3

13,4

45,9

40,0

1,9

5,8

16,0-22,0

4,8-6,8

0,0001

0,0001

TABLA II CIFRAS DE Hb. DE LOS CINCO PACIENTES QUE DESARROLLARON ANEMIA (Hb menor o igual 12 g/dL) Hb. antes

Hb. después

Diferencia

14,5

12,0

-2,5

14,7

11,8

-2,9

14,8

10,9

-3,9

15,1

11,8

-3,3

16,0

12,0

-4,0

DISCUSIÓN Aunque los andrógenos en el hombre no son imprescindibles para la vida, son esenciales para la propagación de la especie y proporcionan calidad de vida al individuo a través de la actividad sexual, la fuerza muscular y la sensación de bienestar que aportan. Para llevar a cabo estas funciones hormonales, la testosterona puede actuar directamente sobre los receptores androgénicos, puede reducirse a DHT por la acción de la 5 alphareductasa, o convertirse en estradiol por aromatización periférica y actuar sobre receptores estrogénicos. También puede actuar como una prohormona en la que los productos del metabolismo de la testosterona juegan un papel activo en la regulación de diversas funciones, entre las que nos interesa destacar la eritropoyesis11. Numerosos autores han demostrado que las substancias androgénicas estimulan la eritropoyesis in vivo e in vitro en el hombre y en otras especies5,12. 107

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pacientes no se habrían tenido que transfundir si la Hb no hubiera descendido entre 1,6 y 2,2 g/dL (promedio: 1,9), debido al BAC previo a la cirugía radical. Strum y cols. (1997) estudiaron 142 pacientes con cáncer de próstata localizado y avanzado, que fueron tratados con BAC y obtuvieron unos resultados similares a los nuestros. En el 90% de los pacientes observaron un descenso de la Hb mayor del 10%; en el 25% de los pacientes el descenso de la Hb fue superior al 25%; y en el 13% de los pacientes se presentó sintomatología atribuible a la anemia (angor, disnea, síncope, astenia severa, etc.). Observaron además, que el descenso de la Hb comenzaba a partir del primer mes de tratamiento y continuaba descendiendo hasta el sexto mes. La recuperación de los niveles de Hb se producía lentamente tras la retirada del tratamiento, tardando en volver a la normalidad entre 4 y 6 meses. Sin embargo, cuando utilizaron eritropoyetina humana recombinante por vía subcutánea la recuperación de la Hb fue espectacularmente rápida8,19. Aunque existen pocos estudios que permitan comparar la anemia en las diferentes modalidades terapéuticas del cáncer de próstata, parece ser que el BAC con análogos de la LH-RH más flutamida produce dos veces más anemia que la orquiectomía sola, o que la monoterapia con análogos19. Estudios in vitro realizados con cultivos celulares de médula ósea normal, han descartado un efecto tóxico directo de los análogos de la LH-RH12. La mayoría de trabajos con monoterapia en el tratamiento del cáncer de próstata, bien sea con flutamida, bicalutamida, otros antiandrógenos no esteroideos o con finasteride, no encuentran relación entre el tratamiento y el descenso de los niveles de Hb y de Hto21-25. Sin embargo, la asociación de flutamida y finasteride sí ha sido relacionada con un descenso significativo de los niveles de Hb y Hto, en todos los pacientes tratados con esta combinación por cáncer avanzado de próstata9. En cuanto al tipo de antiandrógeno utilizado en el BAC, se han reportado diferencias respecto a la anemia que producen. Strum y cols. 1997 encontraron que la anemia era menor cuando se utilizaba bicalutamida que cuando se utilizaba flutamida en el BAC, y aunque la diferencia fue esta-

dísticamente significativa, el número de casos tratados con bicalutamida fue muy pequeño y no permite extraer conclusiones definitivas8. En conclusión, podemos afirmar que el BAC neoadyuvante previo a la prostatectomía radical por cáncer localizado, origina en todos los pacientes un descenso significativo en los niveles de Hb y de Hto después de tres meses de tratamiento. Aunque en general la anemia es asintomática, adquiere especial relevancia en este grupo de pacientes ya que van a ser sometidos a una intervención agresiva que conlleva pérdidas sanguíneas importantes, pudiendo contribuir a aumentar el número de transfusiones requeridas en el periodo perioperatorio.

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Dr. O. Arango Toro Pº Marítimo, 24-25 08003 Barcelona (Trabajo recibido el 21 Marzo de 2000)

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