ANEXO I FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1.

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ReFacto AF 250 UI, polvo y disolvente para solución inyectable ReFacto AF 500 UI, polvo y disolvente para solución inyectable ReFacto AF 1000 UI, polvo y disolvente para solución inyectable ReFacto AF 2000 UI, polvo y disolvente para solución inyectable ReFacto AF 250 UI, polvo y disolvente para solución inyectable en jeringa precargada ReFacto AF 500 UI, polvo y disolvente para solución inyectable en jeringa precargada ReFacto AF 1000 UI, polvo y disolvente para solución inyectable en jeringa precargada ReFacto AF 2000 UI, polvo y disolvente para solución inyectable en jeringa precargada ReFacto AF 3000 UI, polvo y disolvente para solución inyectable en jeringa precargada 2.

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

ReFacto AF 250 UI, polvo y disolvente para solución inyectable Cada vial contiene nominalmente 250 UI* de moroctocog alfa**. Después de la reconstitución, cada ml de solución contiene aproximadamente 62,5 UI de moroctocog alfa. ReFacto AF 500 UI, polvo y disolvente para solución inyectable Cada vial contiene nominalmente 500 UI* de moroctocog alfa**. Después de la reconstitución, cada ml de solución contiene aproximadamente 125 UI de moroctocog alfa. ReFacto AF 1000 UI, polvo y disolvente para solución inyectable Cada vial contiene nominalmente 1000 UI* de moroctocog alfa**. Después de la reconstitución, cada ml de solución contiene aproximadamente 250 UI de moroctocog alfa. ReFacto AF 2000 UI, polvo y disolvente para solución inyectable Cada vial contiene nominalmente 2000 UI* de moroctocog alfa**. Después de la reconstitución, cada ml de solución contiene aproximadamente 500 UI de moroctocog alfa. ReFacto AF 250 UI, polvo y disolvente para solución inyectable en jeringa precargada Cada jeringa precargada contiene nominalmente 250 UI* de moroctocog alfa**. Después de la reconstitución, cada ml de solución contiene aproximadamente 62,5 UI de moroctocog alfa. ReFacto AF 500 UI, polvo y disolvente para solución inyectable en jeringa precargada Cada jeringa precargada contiene nominalmente 500 UI* de moroctocog alfa**. Después de la reconstitución, cada ml de solución contiene aproximadamente 125 UI de moroctocog alfa. ReFacto AF 1000 UI, polvo y disolvente para solución inyectable en jeringa precargada Cada jeringa precargada contiene nominalmente 1000 UI* de moroctocog alfa**. Después de la reconstitución, cada ml de solución contiene aproximadamente 250 UI de moroctocog alfa. ReFacto AF 2000 UI, polvo y disolvente para solución inyectable en jeringa precargada Cada jeringa precargada contiene nominalmente 2000 UI* de moroctocog alfa**. Después de la reconstitución, cada ml de solución contiene aproximadamente 500 UI de moroctocog alfa. ReFacto AF 3000 UI, polvo y disolvente para solución inyectable en jeringa precargada Cada jeringa precargada contiene nominalmente 3000 UI* de moroctocog alfa**. 2

Después de la reconstitución, cada ml de solución contiene aproximadamente 750 UI de moroctocog alfa. * La potencia (Unidades Internacionales) se determina utilizando el ensayo de sustrato cromogénico de la Farmacopea Europea. La actividad específica de ReFacto AF es de 7.600-13.800 UI/mg de proteína. ** Factor VIII de coagulación humano producido mediante tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO). El moroctocog alfa es una glicoproteína con 1438 aminoácidos, con una secuencia comparable con la forma de 90 + 80 kDa del factor VIII (esto es, dominio B suprimido), y modificaciones post-translacionales similares a las de la molécula plasmática. Se modificó el proceso de fabricación de ReFacto para eliminar toda proteína exógena, ya sea de origen humano o animal, en el proceso de cultivo celular, en la purificación o en la formulación final; y al mismo tiempo se cambió la denominación de fantasía a ReFacto AF. Excipiente con efecto conocido: Después de la reconstitución cada vial o jeringa precargada contiene 1,23 mmol (29 mg) de sodio Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3.

FORMA FARMACÉUTICA

ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI, polvo y disolvente para solución inyectable Polvo y disolvente para solución inyectable Torta/polvo de color blanco a blanquecino Disolvente transparente e incoloro ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI, 3000 UI, polvo y disolvente para solución inyectable en jeringa precargada Polvo y disolvente para solución inyectable en jeringa precargada Torta/polvo de color blanco a blanquecino en la cámara superior de la jeringa precargada Disolvente transparente e incoloro en la cámara inferior de la jeringa precargada 4.

DATOS CLÍNICOS

4.1

Indicaciones terapéuticas

Tratamiento y profilaxis de episodios hemorrágicos en pacientes con hemofilia A (déficit congénito de factor VIII). ReFacto AF es adecuado para su uso en adultos y niños de todas las edades, incluso recién nacidos. ReFacto AF no contiene factor de von Willebrand y por lo tanto, no está indicado en la enfermedad de von Willebrand. 4.2

Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico experimentado en el tratamiento de la hemofilia A. Supervisión del tratamiento Durante el curso del tratamiento, se recomienda una determinación apropiada de los niveles del factor VIII para establecer la dosis que se debe administrar y la frecuencia de las perfusiones repetidas. La 3

respuesta al factor VIII de cada paciente individual puede variar debido a las diferentes semividas y recuperaciones. La dosis basada en el peso corporal puede requerir un ajuste en pacientes con un peso insuficiente o sobrepeso. En el caso particular de intervenciones de cirugía mayor, es indispensable una monitorización precisa de la terapia de sustitución por medio de análisis de la coagulación (actividad del factor VIII plasmático). Cuando se monitorizan los niveles de actividad de factor VIII de los pacientes durante el tratamiento con ReFacto AF, se recomienda el empleo del ensayo cromogénico. Cuando se utiliza un ensayo de coagulación en una fase, basado en el tiempo de tromboplastina (TTPA) in vitro para determinar la actividad del factor VIII en muestras sanguíneas de pacientes, los resultados de la actividad del factor VIII en plasma pueden verse afectados de manera significativa tanto por el tipo de reactivo de TTPA como por el estándar de referencia utilizado en el ensayo. También puede haber discrepancias significativas entre los resultados de los ensayos obtenidos con el ensayo de coagulación en una fase basado en el TTPA y el ensayo cromogénico. Normalmente, los resultados del ensayo de coagulación en una fase son un 20-50% menores que los resultados del ensayo del sustrato cromogénico. Puede utilizarse el patrón de laboratorio de ReFacto AF para corregir esta discrepancia (ver sección 5.2). Esto es importante especialmente cuando se cambia el laboratorio y/o los reactivos utilizados en el ensayo. Posología La dosis y la duración de la terapia de sustitución dependen de la gravedad de la deficiencia del factor VIII, de la localización y el grado de la hemorragia y del estado clínico del paciente. Las dosis administradas deben calcularse según la respuesta clínica del paciente. En presencia de un inhibidor, pueden necesitarse dosis más altas o el tratamiento específico adecuado. El número de unidades de factor VIII administrado se expresa en Unidades Internacionales (UI) que se refieren al estándar actual de la OMS para los productos del factor VIII. La actividad del factor VIII en plasma se expresa bien como un porcentaje (referido al plasma normal humano) o en UI (referido al Estándar Internacional para el factor VIII en plasma). Una UI de actividad de factor VIII es equivalente a la cantidad de factor VIII en un ml de plasma humano normal. Otro producto de moroctocog alfa aprobado para su uso fuera de Europa tiene una potencia asignada diferente que se ha calibrado con la norma internacional de la OMS mediante el ensayo de coagulación en una fase; este producto se identifica mediante su nombre registrado XYNTHA. Debido a la diferencia de métodos utilizados para asignar la potencia del producto entre XYNTHA y ReFacto AF, 1 UI del producto XYNTHA (calibrado con el ensayo en una fase) equivale aproximadamente a 1,38 UI del producto ReFacto AF (calibrado con el ensayo cromogénico). Si a un paciente tratado normalmente con XYNTHA se le receta ReFacto AF, el médico podría considerar un ajuste de las recomendaciones posológicas en función de los valores de recuperación del factor VIII. De acuerdo con su tratamiento actual, debe aconsejarse a las personas con hemofilia A que, en sus viajes, lleven consigo una cantidad suficiente de producto de factor VIII para el tratamiento previsto. Se debe aconsejar a los pacientes que consulten con su médico antes de viajar. Tratamiento a demanda La estimación de la dosis necesaria de factor VIII se basa en el hallazgo empírico de que 1 UI de factor VIII por kg de peso corporal aumenta la actividad plasmática de factor VIII en 2 UI/dl. La dosis necesaria se determina utilizando la fórmula siguiente: Unidades requeridas (UI) = peso corporal (en kg) x aumento deseado de factor VIII (% o UI/dl) x 0,5 (UI/kg por UI/dl), donde 0,5 UI/kg por UI/dl representa la inversa de la recuperación observada generalmente tras las perfusiones del factor VIII. La cantidad que hay que administrar y la frecuencia de administración siempre deben orientarse a la eficacia clínica en el caso individual. 4

En el caso de los siguientes acontecimientos hemorrágicos, la actividad del factor VIII no debe caer por debajo de los niveles de plasma dados (en % del normal o en UI/dl) en el periodo correspondiente. Puede emplearse la siguiente tabla como guía para establecer la pauta de dosificación en episodios hemorrágicos y cirugía: Grado de hemorragia/ Tipo de procedimiento quirúrgico

Nivel de factor VIII requerido (% o UI/dl)

Frecuencia de dosificación (horas)/ Duración de la terapia (días)

20-40

Repetir cada 12-24 horas al menos 1 día, hasta que el episodio hemorrágico, según indique el dolor, se resuelva o se logre la curación. Repetir la perfusión cada 12-24 horas durante un período de 3-4 días o más hasta que cesen el dolor y la discapacidad aguda. Repetir la perfusión cada 8-24 horas hasta superar el peligro.

Hemorragias Hemartrosis incipiente, hemorragia muscular u oral Hemartrosis más extensa, hemorragia muscular o hematoma. Hemorragias con peligro de muerte

30-60 60-100

Cirugía Menor, incluida la extracción dental Mayor

30-60

Cada 24 horas, al menos 1 día, hasta que se logre la cicatrización. Repetir la perfusión cada 8-24 horas hasta la curación adecuada de la herida, luego seguir la terapia durante al menos otros 7 días para mantener una actividad del factor VIII del 30% al 60% (UI/dl).

80-100 (pre y postoperatoria)

Profilaxis En la profilaxis a largo plazo contra episodios hemorrágicos en pacientes con hemofilia A grave, las dosis habituales son de 20 a 40 UI de factor VIII por kg de peso corporal, en intervalos de 2 a 3 días. En algunos casos, especialmente en pacientes jóvenes, puede ser necesario un intervalo de dosis más corto o dosis mayores. Población pediátrica Para tratar a niños más pequeños (menores de 6 años de edad) con ReFacto AF es preciso tener en cuenta la necesidad de aumentar la dosis respecto a la utilizada con los adultos y los niños mayores. En un estudio de ReFacto en niños menores de 6 años el análisis farmacocinético reveló unos valores de semivida y recuperación menores que los observados en niños mayores y adultos (ver sección 5.2). Durante los ensayos clínicos, en niños menores de 6 años con una pauta profiláctica se utilizó una dosis media de 50 UI/kg de ReFacto y presentaron una media de 6,1 episodios hemorrágicos al año. Los niños mayores y los adultos con una pauta profiláctica utilizaron una dosis media de 27 UI/kg y presentaron una media de 10 episodios hemorrágicos al año. En un contexto de ensayo clínico la dosis media de ReFacto por perfusión para episodios hemorrágicos en niños menores de 6 años fue mayor que la dosis media administrada a niños mayores y a adultos (51,3 UI/kg y 29,3 UI/kg, respectivamente).

5

Pacientes de edad avanzada Los ensayos clínicos no incluyeron pacientes de 65 años o mayores. En general, la dosis para un paciente de edad avanzada se debe individualizar. Insuficiencia renal o hepática No se ha estudiado en ensayos clínicos el ajuste de la dosis para pacientes con insuficiencia renal o hepática. Forma de administración Vía intravenosa. ReFacto AF se administra en perfusión intravenosa a lo largo de varios minutos tras la reconstitución del polvo liofilizado para inyección con la solución inyectable de cloruro sódico con una concentración de 9 mg/ml (0,9%) (suministrado). La velocidad de administración vendrá determinada por la comodidad del paciente. Se recomienda formar adecuadamente a aquellas personas que no sean profesionales sanitarios y que vayan a administrar el producto. Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6. 4.3

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Reacción alérgica conocida a proteína de hámster. 4.4

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipersensibilidad Se han observado reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico con ReFacto AF. El medicamento contiene cantidades residuales de proteínas de hámster. Si aparecen síntomas de hipersensibilidad, se debe aconsejar a los pacientes que interrumpan inmediatamente el uso del medicamento y contacten con su médico. Los pacientes deben ser informados acerca de los signos iniciales de las reacciones de hipersensibilidad, que incluyen habón urticarial, urticaria generalizada, opresión en el pecho, silbidos al respirar, hipotensión y anafilaxia. En caso de shock, debe aplicarse el tratamiento médico habitual para el tratamiento del shock. Anticuerpos neutralizantes (inhibidores) La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) del factor VIII es una complicación conocida en el cuidado de individuos con hemofilia A. Estos inhibidores son normalmente inmunoglobulinas IgG dirigidas contra la actividad procoagulante del factor VIII, que se cuantifica en unidades Bethesda (UB) por ml de plasma usando la modificación de Nijmegen del ensayo de Bethesda. El riesgo de desarrollar inhibidores se relaciona con la exposición al factor VIII, siendo este riesgo más alto dentro de los 20 primeros días de exposición. Rara vez se pueden desarrollar inhibidores transcurridos los primeros 100 días de exposición. Se han observado casos de inhibidor recurrente (de bajo título) tras cambiar de un producto de factor VIII a otro, en pacientes previamente tratados con un periodo de exposición de más de 100 días y con antecedentes de desarrollo de inhibidores. Por eso, se recomienda realizar un seguimiento meticuloso del desarrollo de inhibidores en todos los pacientes tras cualquier cambio de producto. En general, todos los pacientes tratados con productos del factor de coagulación VIII deben ser vigilados cuidadosamente, de cara al desarrollo de inhibidores, mediante las observaciones clínicas y 6

pruebas de laboratorio adecuadas. Si no se alcanzan los niveles plasmáticos de actividad del factor VIII esperados, o si no se controla la hemorragia mediante una dosis adecuada, se debe realizar una prueba de presencia de inhibidor del factor VIII. En pacientes con de inhibidores de alto título, es posible que el tratamiento con factor VIII no resulte eficaz y se deberían considerar otras opciones terapéuticas. El manejo de esos pacientes debe ser dirigido por médicos con experiencia en el tratamiento de la hemofilia y de los inhibidores del factor VIII. Informes de falta de efecto Se han recibido informes de falta de efecto en los ensayos clínicos y en la experiencia postcomercialización de ReFacto, principalmente en pacientes en profilaxis. La falta de efecto notificada con ReFacto se ha descrito como hemorragias en articulaciones diana, como hemorragias en nuevas articulaciones o como un sentimiento subjetivo por parte del paciente de un nuevo episodio hemorrágico. Cuando se receta ReFacto AF es importante ajustar y controlar el nivel de factor de cada paciente con el fin de asegurar una respuesta terapéutica adecuada (ver sección 4.8). Se recomienda encarecidamente que cada vez que se administre ReFacto AF a un paciente se registren el nombre que figura en el envase y número de lote del producto a fin de mantener un vínculo entre el paciente y el número de lote del producto. Los pacientes pueden fijar una de las etiquetas despegables que se encuentran en el vial o en la jeringa precargada para documentar el número del lote en su diario o para notificar cualquier efecto secundario. Acontecimientos cardiovasculares En pacientes con factores de riesgo cardiovascular existentes, la terapia de sustitución con el factor VIII puede aumentar el riesgo cardiovascular. Complicaciones asociadas a los catéteres Si se requiere un dispositivo de acceso venoso central (DAVC), hay que tener en cuenta el riesgo de complicaciones asociadas al DAVC, incluidas las infecciones localizadas, la bacteriemia y la trombosis en el lugar de implantación del catéter (ver sección 4.8). Contenido en sodio Después de la reconstitución cada vial o jeringa precargada contiene 1,23 mmol (29 mg) de sodio lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio. 4.5

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han notificado interacciones de los productos de factor de coagulación VIII recombinante con otros medicamentos. 4.6

Fertilidad, embarazo y lactancia

No se han realizado estudios de reproducción animal con el factor VIII, por lo que no se dispone de datos acerca de su efecto sobre la fertilidad. Debido a la rara aparición de hemofilia A en mujeres, no se dispone de experiencia con respecto al uso de Factor VIII durante el embarazo y la lactancia. Por lo tanto, el factor VIII debe usarse durante el embarazo y la lactancia sólo si está claramente indicado. 4.7

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

ReFacto AF no influye sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

7

4.8

Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad Se han observado, con poca frecuencia, hipersensibilidad o reacciones alérgicas con ReFacto. Dichas reacciones de hipersensibilidad o alérgicas pueden ser, entre otras: angioedema, quemazon y punzadas en el lugar de infusión, escalofríos, rubefacción, urticaria generalizada, cefalea, habón urticarial, hipotensión, letargia, náuseas, inquietud, taquicardia, opresión en el pecho, cosquilleo, vómitos, sibilancia); en algunos casos, pueden empeorar hasta convertirse en anafilaxis grave, incluido el shock anafiláctico (ver sección 4.4). En ReFacto AF pueden estar presentes cantidades residuales de proteínas de hámster. Muy rara vez, se ha observado la aparición de anticuerpos frente a proteínas de hámster, aunque no se produjeron secuelas clínicas. En un estudio llevado a cabo sobre ReFacto, 20 de 113 (18%) PTP (pacientes tratados previamente) mostraron un aumento en el título de anticuerpos anti-CHO, sin que apareciese ningún efecto clínico apreciable. La aparición de anticuerpos neutralizadores (inhibidores) del factor VIII es bien conocida en el tratamiento de los pacientes con hemofilia A. Como ocurre con todos los productos de factor de coagulación VIII, se debe realizar un seguimiento de los pacientes para ver si desarrollan inhibidores que se deben titular en unidades Bethesda (UB) usando la modificación de Nijmegen del ensayo de Bethesda. Si aparecen dichos inhibidores, la afección puede manifestarse en forma de una respuesta clínica insuficiente. En estos casos, se recomienda ponerse en contacto con un centro especializado en hemofilia. Tabla de reacciones adversas En la siguiente tabla se presentan las reacciones adversas según el sistema de clasificación de órganos del sistema MedDRA (SOC, por sus siglas en inglés y nivel de términos preferidos). Las frecuencias se han evaluado según la siguiente convención: muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 a < 1/10) y poco frecuentes ( 1/1.000 a