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ANTIAGREGACIÓN EN ATENCIÓN PRIMARIA
Noviembre 2012 Antiagregación en Atención Primaria
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Grupo de Trabajo en Enfermedad Cardiovascular de la SVMFiC COORDINADOR: Antonio Fornos Garrigós AUTORES: Asunción Ajenjo Navarro Alvaro Bonet Plá Pilar Botija Yagüe Antonio Fornos Garrigós Carlos Fluixá Carrascosa Maria Franch Taix Victoria Gosalbes Soler Antonio Maiques Galán Patricia Montoya Lapuente María del Monte Moreno Jiménez Mercedes Navarro Vicente Carlos Sanchis Domenech Darío Sanmiguel Cervera Manuela Vicente Cañizares Antiagregación en Atención Primaria
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Hace ya más de 15 años que el Grupo de Trabajo en Enfermedad Cardiovascular de la SVMFiC inició su andadura con la misión de trasladar a nuestros compañeros de Atención Primaria la mejor evidencia disponible en el campo de la patología cardiovascular. En este objetivo es donde se enmarca la realización de esta guía de antiagregación orientada especialmente al ámbito de la atención primaria. El importante incremento de pacientes en tratamiento antiagregante en nuestras consultas, el aumento en la prevalencia de patologías como la fibrilación auricular susceptibles de necesitar anticoagulación/antiagregación y la aparición de nuevas evidencias en los últimos años en forma tanto de ensayos clínicos como de revisiones sistemáticas que de alguna manera cambian lo que hasta ese momento era práctica habitual y la modificación en mayor o menor grado de las distintas guías de práctica clínica (GPC) para adecuarse a esas evidencias, nos hizo plantearnos la necesidad de recoger estas novedades en un formato práctico y útil en nuestra actividad clínica diaria. Para ello hemos realizado una búsqueda sistemática de la evidencia publicada en los últimos 5 años, hasta diciembre de 2010, especialmente ensayos clínicos, revisiones sistemáticas y GPC en Medline, Cochrane Library y en National Clearing House. A partir de esas evidencias hemos elaborado una serie de recomendaciones en los diferentes capítulos, que a su vez representan los diferentes escenarios clínicos en los que se utilizan antiagregantes en nuestra práctica habitual. Para graduar dichas recomendaciones hemos utilizado el sistema GRADE. Este sistema establece dos categorías de recomendaciones: -Fuerte: Los beneficios de la intervención sobrepasan claramente (o no) los riesgos, la dimensión de la enfermedad y los costes. Indican que existe suficiente evidencia para aconsejar (o desaconsejar) el uso de la intervención diagnóstica o terapéutica en cuestión. -Débil: Existe menos certeza sobre el balance riesgo/beneficio de la intervención, los costes y la carga de la enfermedad. El respaldo para estas recomendaciones pude provenir de evidencias de alta, moderada o baja calidad, que a su vez se etiquetan como A, B y C respectivamente. Las evidencias de alta calidad (A) provienen de ensayos clínicos aleatorizados sin fallos de diseño o evidencia muy fuerte de estudios observacionales. No es probable que investigaciones adicionales modifiquen la certidumbre con respecto a la magnitud del efecto. Las evidencias de calidad moderada (B) se obtienen de ensayos clínicos aleatorizados con limitaciones importantes o evidencia consistente de estudios observacionales. Probablemente el cálculo del efecto de la intervención puede verse modificado por investigaciones adicionales. Las evidencias de baja calidad (C) derivan de estudios observacionales (cohortes, caso-control, series temporales, antes-después, o series de casos). Muy probablemente las investigaciones adicionales tendrán una repercusión importante en la certidumbre con respecto al cálculo del efecto y es posible que lo modifiquen. Antiagregación en Atención Primaria
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FARMACOLOGIA DE LA AGREGACIÓN PLAQUETARIA María del Monte Moreno Jiménez*, Mercedes Navarro Vicente†
FISIOLOGÍA DE LA AGREGACIÓN PLAQUETARIA Las plaquetas se originan por ruptura de fragmentos citoplasmáticos de los megacariocitos. No presentan, por tanto, núcleo1. Contienen en su interior gránulos de dos tipos: -‐
Gránulos alfa: contienen proteínas como el fibrinógeno, factor V, factor VIII o de von Willebrand, fibronectina y factor plaquetario de crecimiento de fibroblastos.
-‐
Gránulos beta: contienen calcio, serotonina, ADP y ATP. Las plaquetas, al no presentar núcleo, no pueden renovar el contenido de los gránulos
presentes en el momento de la parcelación del fragmento del megacariocito. Permanecen en sangre periférica durante 8-‐12 días, tras los cuales se destruyen en el bazo y en el hígado por los macrófagos. Cuando existe una lesión en un vaso o en la superficie endotelial causada por la rotura de una placa aterosclerótica, se van a exponer componentes de la matriz vascular a la luz del vaso, entre ellos las fibras de colágeno. Estos elementos inducirán la adhesión, la activación y la agregación de las plaquetas, formando el tapón hemostático. Así, las fibras de colágeno visibles van a unirse con las glicoproteínas (GP) Ia-‐IIa de la plaqueta, mientas que el factor de von Willebrand se unirá a la GP Ib-‐IX. Esto dará lugar a un flujo transmembrana calcio-‐ dependiente que confiere a la GPIIb-‐IIIa la capacidad de interactuar con el factor de von Willebrand, que hará que las plaquetas se depositen, formen una monocapa en el subendotelio2. * †
Médico de Familia. Centro de Salud de Chiva Médico de Familia. Centro de Salud de Cheste
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La adhesión plaquetaria dará lugar a la activación de las plaquetas. Esta activación también puede ser generada por diversos compuestos como la adrenalina, 5-‐HT, vasopresina, angiotensina o ADP3. Mediante la activación, las plaquetas van a liberar el contenido de sus gránulos. Además, van a producir ácido araquidónico a partir de los fosfolípidos, mediante la fosfolipasa A2. La enzima ciclooxigenasa-‐1 (COX-‐1) convierte el ácido araquidónico en prostagladinas G2 y H2. A partir de estos precursores se formará, mediante la tromboxano-‐ sintetasa, el tromboxano A2 (TXA2)¡Error! Marcador no definido., un vasoconstrictor y agonista de la agregación plaquetaria. El TXA2, al igual que el ADP, producirá que la GP IIb-‐IIIa que se mantiene oculta en las plaquetas inactivadas circulantes en el torrente sanguíneo, salga al exterior de la membrana celular. La GP IIb-‐IIIa será la encargada de fijar las proteínas de enlace, la principal de las cuales es el fibrinógeno, para formar los puentes de agregación entre las plaquetas, consiguiendo con ello la agregación plaquetaria. Cabe destacar que, aún en el caso de que esté bloqueada la vía del ácido araquidónico, otros agonistas proagregantes, como puede ser el ADP, pueden producir la exposición de la GP IIb-‐IIIa4. Por otra parte, las células endoteliales también metabolizan el ácido araquidónico, produciendo PG I2, que actúa como vasodilatador y antiagregante. El ADP actúa como agonista de los receptores P2Y. La activación de dichos receptores genera una serie de procesos intracelulares que conducen a movilización del calcio, liberación del contenido de los gránulos, generación de TXA2 y activación del receptor de la GP IIb-‐IIIa, lo que da lugar a una amplificación de la agregación plaquetaria y la estabilización del agregado plaquetario5. Antiagregación en Atención Primaria
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ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS INHIBIDORES ENZIMÁTICOS Inhibidores de la ciclooxigenasa Ácido acetil salicílico (AAS) Inhibidores de la fosfodiesterasa Dipiridamol
INHIBIDORES DE LOS RECEPTORES Inhibidores de receptores de ADP o
Ticlopidina
o
Clopidogrel
o
Prasugrel
o
Ticagrelor
Antagonistas de GPIIb-‐IIIa o
Abciximab
o
Tirofibran
o
Eptifibatide
ACIDO ACETIL-‐SALICÍLICO (AAS) Se trata de un antiinflamatorio no esteroideo, de la familia de los salicilatos, utilizado desde hace más de 100 años, que produce una inhibición irreversible de la COX-‐1 y 2. En un primer momento, fue utilizado por sus propiedades antiinflamatorias, antipiréticas y analgésicas, aunque posteriormente, en los años 60, se descubrieron también sus propiedades como antiagregante plaquetario. Produce una disminución de la síntesis de TXA2, con lo que se inhibe la agregación plaquetaria, pero también de PGI2, lo que debería contrarrestar los efectos de la inhibición del TXA2. Sin embargo, se ha observado que dosis pequeñas de AAS inhiben en mayor grado la síntesis de TXA2 que de PGI26. Al ser una inhibición irreversible, el efecto permanece hasta la producción de nuevas plaquetas, en torno a 7-‐10 días. Aproximadamente, se ha calculado que se recupera alrededor de un 10% de la función plaquetaria al día. El AAS comienza a ser absorbido en el estómago y su pico de niveles plasmáticos ocurre de 15 a 20 minutos después de la ingestión de la aspirina. La inhibición de la función plaquetaria se evidencia en la primera hora. Se han realizado numerosos estudios sobre la acción como antiagregante del AAS, comprobándose eficaz en la prevención y tratamiento de fenómenos trombóticos en pacientes con angina estable, infarto agudo de miocardio, isquemia cerebral transitoria, ictus cerebral trombótico y enfermedad arterial periférica7. Habitualmente, la dosis de 100 mg/día es la más
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aceptada, ya que se reconoce que es una dosis suficiente para alcanzar el efecto antiagregante minimizando los efectos de toxicidad6. Los principales efectos adversos asociados al uso de AAS han sido reacciones alérgicas y alteraciones gastrointestinales, como náuseas, vómitos, pirosis y dolor epigástrico. En cuanto al aumento de los fenómenos hemorrágicos, se ha observado en los pacientes en tratamiento con AAS un incremento del riesgo absoluto del 0.03% anual en las hemorragias extra craneales graves y del 0.01% en los ictus hemorrágicos8. TRIFLUSAL Su estructura es similar al AAS y, al igual que éste, inhibe de forma reversible la COX, en mayor medida la COX-‐1. Además, inhibe la síntesis de TXA24. Aunque la tasa de hemorragia parece ser menor en comparación con AAS, también es cierto que su efecto en algunos estudios a nivel de prevención de enfermedad cerebro-‐vascular ha sido menor que con éste9. DIPIRIDAMOL Presenta un efecto inhibidor de la agregación plaquetaria, al inhibir la fosfodiesterasa, con el consiguiente aumento del AMPc intraplaquetario, ya que inhibe la liberación de ácido araquidónico a partir de los fosfolípidos3. Se absorbe bien por vía oral, pero se elimina con rapidez, por lo que es necesaria su administración en comprimidos de liberación prolongada. No hay evidencia que el dipiridamol reduzca el riesgo de muerte de origen vascular, aunque se ha demostrado que puede reducir el riesgo de eventos vasculares en pacientes con un ictus isquémico previo10, especialmente en combinación con AAS. Es por ello, que su principal indicación unido a AAS es la de prevenir eventos vasculares en pacientes con un accidente isquémico transitorio o en aquellos pacientes que han sufrido un ictus isquémico y en los que clopidogrel está contraindicado. Como tratamiento único, sólo estaría indicado en aquellos pacientes que han sufrido un ictus isquémico y presentan intolerancia o contraindicación al uso de aspirina o clopidogrel11. Su asociación con aspirina no se ha observado que aumente el riesgo de sangrado. El principal efecto adverso es la provocación de dolor anginoso en pacientes con estenosis coronaria. Es Antiagregación en Atención Primaria
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por ello que se utiliza la perfusión de dipiridamol en la gammagrafía cardiaca con Talio 201 como alternativa a la prueba de esfuerzo en aquellos pacientes incapacitados para la realización de ésta. TICLOPIDINA Las tienopiridinas son una familia de fármacos que inhiben los receptores P2Y de ADP de forma irreversible. Así, interfieren en la activación de sitios de fijación para el fibrinógeno, impidiendo la fijación del fibrinógeno a la GP IIb-‐IIIa y a la membrana plaquetaria3. Además, producen una movilización del calcio intracelular, así como una liberación de los gránulos de las plaquetas, que impedirá la agregación plaquetaria y la estabilización del coágulo. La ticlopidina fue el primer fármaco de este grupo que se utilizó, en 197212. Demostró en diversos estudios su eficacia en la reducción de eventos trombóticos en pacientes con arterioesclerosis (ensayos clínicos CATS13 y TASS14). Entre los principales inconvenientes encontrados en este fármaco destaca el inicio tardío de su efecto; esto ha hecho que no haya podido ser utilizado en el síndrome coronario agudo. Por otra parte, se ha asociado a importante toxicidad en médula ósea, con aparición de trombocitopenia grave, anemia aplásica y púrpura trombótica trombocitopénica. Es por ello que, actualmente, está fuera de uso15. CLOPIDOGREL Al igual que la ticlopidina, se trata también de un profármaco, por lo que debe ser metabolizado por el hígado, a través del citrocomo P450 CYP3A4, para convertirse al fármaco activo. Éste produce una modificación irreversible del receptor P2Y. A diferencia de la ticlopidina, su inicio de acción es más rápido y son más raros los efectos adversos a nivel de toxicidad medular (0.5% de neutropenia frente al 8% de la ticlopidina)4. De todos modos, en comparación con el AAS, su inicio de acción es tardío, por lo que en el contexto de un síndrome coronario agudo (SCA) es necesaria la administración de una dosis de carga (normalmente 300 mg), seguida por una dosis de mantenimiento de 75 mg/día5. Su acción, una vez alcanzada, perdura durante toda la vida de la plaqueta.
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Tras la presentación del estudio CAPRIE en 1996, se confirmó la eficacia antiplaquetaria del clopidogrel, al reducir la recurrencia de eventos isquémicos en pacientes con historia de infarto de miocardio y cerebral o enfermedad arterial periférica16. A día de hoy, el clopidogrel es la tienopiridina de elección, tanto en asociación con AAS como en aquellos pacientes en los que el AAS está contraindicado. Hay que tener en cuenta su posible interacción con algunos fármacos, como el omeprazol 17. También se ha visto casos de pacientes no respondedores a clopidogrel relacionados con el tratamiento conjunto con estatinas. En todos estos casos, se trata de fármacos que interactúan con el citocromo P450 3A4. PRASUGREL Se trata de una tienopiridina de tercera generación. A diferencia del clopidogrel, el prasugrel se convierte en su metabolito activo de forma más efectiva, por lo que se obtiene mayor cantidad de metabolitos activos, que son equipotentes con los del clopidogrel. Además, tiene un inicio de acción más rápido y una menor variabilidad interindividual de respuesta4... En diversos estudios, se ha observado una reducción de los episodios isquémicos, incluida la trombosis del stent en comparación con clopidogrel, pero también se ha registrado una mayor tasa de hemorragia, especialmente en personas de 75 años o mayores, que pesan menos de 60 Kg, o que siguen un tratamiento concomitante con medicamentos que pueden incrementar el riesgo de sangrado18. Desde 2010 está comercializado en nuestro país, como una opción terapéutica en pacientes con SCA sometidos a una intervención coronaria percutánea (ICP). TICAGRELOR No se trata de una tienopiridina, aunque su acción es similar a éstas. Bloquea reversiblemente los receptores P2Y12, inhibiendo el efecto protrombótico del ADP. La principal ventaja frente a clopidogrel es que no precisa activación metabólica, por lo que inicia el efecto antes que las tienopiridinas y su pico plasmático se alcanza en 1.5-‐3 horas. Tiene una vida media sobre 12 horas y tras 48 horas el efecto es mínimo19. Antiagregación en Atención Primaria
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Las dosis utilizadas en distintos ensayos han sido de 100 a 400 mg20,21,22, con las que se ha observado una completa inhibición de la agregación plaquetaria 2 horas después de la dosis. Estas dosis, generalmente, han sido bien toleradas. INHIBIDORES DEL RECEPTOR GPIIb-‐IIIa El Abciximab es un anticuerpo monoclonal que se une de forma irreversible al receptor GPIIb-‐ IIIa, impidiendo la unión del fibrinógeno a éste. Su uso es exclusivamente hospitalario. Se ha objetivado como muy eficaz por vía intravenosa en pacientes con SCA que requieren ICP, con y sin posterior implantación de stent23, siendo su eficacia menor en pacientes con angina inestable no programados para ICP. Como efectos secundarios, cabe destacar un importante riesgo hemorrágico por el gran potencial inhibidor, así como la trombocitopenia (1.6-‐5%)24. También hay que destacar que, al ser un anticuerpo monoclonal, posee capacidad inmunógena. El Tirofibran y el Eptifibatide son, igualmente, fármacos de uso hospitalario. Son compuestos sintéticos que llevan en su estructura la secuencia de aminoácidos Arg-‐Gly-‐Asp necesaria para su unión al receptor25. Tienen una vida media corta y menor afinidad que el Abciximab por el receptor4. Sus indicaciones y efectos secundarios han sido similares a los del Abciximab.
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PREVENCIÓN PRIMARIA DE LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR CON ASPIRINA
Maria Franch Taix‡, Antonio Maiques Galán §
No se recomienda el uso de aspirina como estrategia de prevención primaria de la enfermedad cardiovascular. GRADE: RECOMENDACIÓN DEBIL a favor de su uso, NIVEL DE EVIDENCIA A
En el metanálisis de Antithrombotic Trialists (ATT) Collaboration8 se ha demostrado que el tratamiento con aspirina en prevención secundaria, reduce de forma significativa el riesgo de sufrir un episodio cardiovascular grave, que incluye el infarto de miocardio, ictus o muerte por causa cardiovascular, con un RR de 0,81 (IC 95%: 0,75 – 0,87) y una reducción absoluta del riesgo de un 1% por año. Por otro lado, en prevención primaria8, el tratamiento con dosis bajas de aspirina (entre 75 y 500 mg/día) disminuye el riesgo de sufrir un episodio cardiovascular grave (RR = 0,88; IC 95%: 0,82 a 0,94) frente al grupo control, pero la reducción absoluta del riesgo es mucho más baja (0,07% por año) que en prevención secundaria. Si se evalúa el efecto por tipo de enfermedad cardiovascular, la aspirina disminuye de forma significativa el número de episodios coronarios mayores, infarto de miocardio mortal o no, con un RR de 0,82 (IC 95%: 0,75 a 0,90), no significativamente el número de ictus (RR: 0,95; IC 95%: 0,85 a 1,06) o la mortalidad por causa cardiovascular (RR: 0,97; IC 95%: 0,87 a 1,09). Por el contrario, el tratamiento con aspirina tiene como efectos adversos un incremento de los ictus hemorrágicos (RR en prevención primaria: 1,32; IC 95%: 1,00 – 1,75; incremento del riesgo absoluto de un 0,01% anual. RR en prevención secundaria: 1,67; IC 95%: 0,97 a 2,90) y de las hemorragias extra craneales mayores, es decir, las que requieren transfusión o provocan la muerte, con un RR en prevención primaria de 1,54 (IC 95%: 1,30 a 1,82%) y un incremento absoluto del riesgo de un 0,03% por año8 Comparando la reducción absoluta del riesgo, en prevención primaria, de los episodios cardiovasculares mayores (0,07% anual) frente al riesgo incrementado de hemorragia intracraneal (0,01% anual) o de hemorragias extra craneales (0,03% anual) se deduce que los ‡
Medico de familia. Centro de Salud de Trinitat.
§
Médico de familia. Centro Salud de Manises.
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beneficios cardiovasculares no superan de forma clara los riesgos de hemorragia, circunstancia que sí se produce en prevención secundaria. Se ha intentado buscar diversos marcadores para identificar a pacientes en prevención primaria, pero con un riesgo alto de sufrir una enfermedad cardiovascular y compensar con un margen de beneficio mayor el riesgo de hemorragias. Entre estos marcadores se encuentran un riesgo cardiovascular alto estimado mediante tablas que lo calculan, la presencia de diabetes o un índice tobillo brazo inferior a 0,9. Sin embargo, no ha tenido éxito hasta el momento actual. Como se ha confirmado en el metanálisis del Antithrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration, al seleccionar pacientes con un riesgo cardiovascular estimado más alto se obtiene un mayor beneficio absoluto cardiovascular, pero también aumenta el riesgo de hemorragia. En ningún ensayo clínico realizado en pacientes diabéticos se obtiene una reducción del riesgo de episodios cardiovasculares26. Tampoco en un metanálisis publicado en 200927. Por último, en un estudio realizado en diabéticos con un índice de tobillo – brazo < 0,9 tampoco se obtienen beneficios significativos28 CONCLUSIÓN: El uso de aspirina en prevención primaria de la enfermedad cardiovascular es incierto, ya que los beneficios obtenidos son similares a los posibles daños (hemorragias mayores). No existe evidencia de que el tratamiento con aspirina ocasione un beneficio en pacientes con un riesgo cardiovascular estimado alto, diabéticos o pacientes asintomáticos con un índice tobillo brazo < a 0,9. Como conclusión general no se recomienda el uso de aspirina en prevención primaria.
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ANTIAGREGACIÓN CON ASPIRINA EN PACIENTES DIABÉTICOS Alvaro Bonet Plá** , Asunción Ajenjo Navarro†† En pacientes diabéticos con un riesgo cardiovascular elevado se puede considerar el uso de AAS (75 a 150 mg/ día) como estrategia de prevención primaria GRADE: RECOMENDACIÓN DEBIL, NIVEL DE EVIDENCIA B El ácido acetil salicílico (AAS) ha demostrado su efectividad en la reducción de la morbi-‐ mortalidad de los pacientes diabéticos (DM) con antecedentes de infarto agudo de miocardio (IAM) o accidente cerebrovascular (ACVA). Sin embargo, el impacto de la anti-‐agregación en pacientes diabéticos sin eventos cardiovasculares previos es, en el momento actual más dudoso y sujeto a controversia8. De un lado, el beneficio obtenido esta cercano al daño potencial derivado de su uso (aparición de hemorragias digestivas e intracraneales principalmente) y por otra parte, el beneficio neto del AAS es menor en prevención primaria, dado que su objetivo es evitar la aparición de eventos CV en situaciones con un riesgo basal inferior. El metanálisis del ATT8 realizado en 2009, analizó los datos de seis ensayos clínicos (BMD29, PHS30, TPT31, HOT32, PPP33 y WHS34) llevados a cabo en pacientes sin antecedentes de enfermedad cardiovascular. Estos ensayos, realizados en pacientes no exclusivamente diabéticos, incorporaron 4261 personas con DM. El resultado del metanálisis mostró un efecto no significativo del tratamiento con aspirina en la prevención primaria de eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes (RR 0.88; 0.67a 1.15), que contrastaba con el efecto significativo que se observó en pacientes no diabéticos (RR 0.87; 0.79 a 0.96). El pequeño tamaño de la muestra y la heterogeneidad que aportaban algunos estudios planteó dudas respecto a la validez de esos resultados. Diversos metanálisis recientes han estudiado el efecto de la aspirina en pacientes con DM, incorporando los datos de los últimos ensayos clínicos realizados exclusivamente en pacientes diabéticos (JPAP35, POPADAD36 y ETDRS37) a los ya valorados en el metanálisis del ATT8. El estudio ETDRS37 analizó el efecto de 650 mgr. de aspirina en 3711 pacientes con DM tipos 1 y 2 (DM1 2) y algún grado de retinopatía y antecedentes de cualquier tipo de enfermedad cardiovascular (ECV). Los pacientes tratados con aspirina, presentaron una disminución del riesgo de IAM del 15% (RR 0.85; 0.73 a 1.00) y una tendencia al aumento del riesgo de ACV del 18% (RR 1.18; 0.88 a 1.58). El beneficio era mayor en hombres (RR 0.74; 0.54 a 1.00) que en **
Médico de familia. Centro de Salud Salvador Pau
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Medico de familia. Centro de Salud de Paterna
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mujeres (RR 0.91; 0.65 a 1.28). Por su parte el estudio POPADAD36 llevado a cabo en 1276 pacientes con DM1-‐2 y enfermedad arterial periférica asintomática (ITB