Capítulo 237 Principios del tratamiento antiviral & e237-1

Al tomar la decisión de comenzar la medicación antiviral, es fundamental obtener muestras diagnósticas adecuadas para facilitar la elección del fármaco. La selección de un antiviral específico se basa en el fármaco de elección para una situación clínica concreta, su farmacocinética, toxicidad, coste y la posibilidad de desarrollo de resistencia (tabla 237-2). Las posibles enfermedades concurrentes del paciente, como la insuficiencia renal, también deberían considerarse. Se debe monitorizar el tratamiento antiviral estrechamente para detectar los efectos secundarios o toxicidad tanto previstos como imprevistos. Las pruebas de sensibilidad in vitro de las cepas virales al tratamiento elegido suelen requerir cultivos tisulares complejos. La potencia de un antiviral se determina por la dosis inhibitoria del 50% (DI50), que es la concentración de antiviral requerida para inhibir al 50% el crecimiento de un inóculo viral estandarizado en cultivo celular. Debido a que estos análisis son complejos, los resultados son muy variables, por lo que la relación real entre las pruebas de sensibilidad in vitro y la respuesta esperada al tratamiento en ocasiones no está clara. Además, estos análisis no están disponibles de forma generalizada, lo que limita su utilidad en la práctica clínica. Conocer la situación inmunológica del paciente, en especial la respuesta inmunitaria celular, es esencial a la hora de seleccionar un fármaco antiviral determinado. Por ejemplo: el tratamiento de la infección por citomegalovirus (CMV) en un paciente inmunocompetente pocas veces es necesario, mientras que es imprescindible en caso de inmunodepresión. Asimismo, los antivirales pueden utilizarse con diversas intenciones terapéuticas; se pueden emplear como tratamiento para una enfermedad activa, como profilaxis para evitar una infección o enfermedad viral, o como tratamiento anticipatorio de una infección viral para impedir la enfermedad (p. ej., infección por CMV en los receptores de trasplante de médula ósea). Es fundamental comprender que los virus deben utilizar los componentes de las células del huésped para replicarse. Por tanto, el mecanismo de acción de los fármacos antivirales debe ser selec-

tivo contra funciones específicas de los virus siempre que sea posible, puesto que estas sustancias pueden tener una toxicidad significativa si afectan a la fisiología celular del huésped. Muchos de los antivirales aprobados que tienen actividad contra los virus herpes son análogos de desoxinucleósidos y, por consiguiente, inhiben la ADN polimerasa viral. Otras de las dianas de acción antiviral más frecuentes de estos fármacos son el mecanismo de entrada viral, su absorción, penetración y decapsidación (amantadina, rimantadina), la transcripción o replicación del genoma viral (aciclovir, valaciclovir, cidofovir, famciclovir, penciclovir, foscarnet, ganciclovir, valganciclovir, ribavirina, trifluridina), así como la síntesis y el ensamblaje de proteínas virales (interferones), su liberación o su desagregación (oseltamivir, zanamivir, interferones). La aparición de resistencias al tratamiento antiviral es un problema poco estudiado y subestimado, sobre todo en el contexto de una carga viral elevada, una tasa de mutación viral intrínseca alta y ciclos de tratamiento antiviral prolongados o repetidos. Los virus resistentes tienen más probabilidad de desarrollarse o de seleccionarse en pacientes inmunodeprimidos debido a que dichos pacientes son más propensos a verse expuestos en múltiples ocasiones o a largo plazo al tratamiento antiviral en un contexto de inmunodepresión.

ANTIVIRALES UTILIZADOS PARA LOS VIRUS HERPES Los virus de la familia herpes tienen gran relevancia como patógenos pediátricos, sobre todo en recién nacidos y niños inmunodeprimidos. La mayoría de los antivirales aprobados son análogos de nucleósidos e inhiben la ADN polimerasa viral, lo que induce una terminación prematura de la síntesis del ADN viral en las células infectadas.

Aciclovir El aciclovir es un fármaco seguro y eficaz en el tratamiento de infecciones por virus herpes simple (VHS). El perfil de seguridad

Tabla 237-1 FÁRMACOS ANTIVIRALES AUTORIZADOS EN LA ACTUALIDAD* ANTIVIRAL

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Aciclovir Adefovir Amantadina Cidofovir Famciclovir Fomivirsen Foscarnet Ganciclovir Idoxuridina Interferón a Interferón a 2b más ribavirina Interferón pegilado Lamivudina Oseltamivir Penciclovir Ribavirina Rimantadina Trifluridina Valaciclovir Valganciclovir Vidarabina Zanamivir TRATAMIENTOS COMBINADOS APROBADOS POR LA FDA Interferón a 2b + ribavirina Interferón a 2a + ribavirina Interferón pegilado a 2b + ribavirina Interferón pegilado a 2a + ribavirina *Véase el capítulo 268 sobre fármacos antivirales.

MECANISMO DE ACCIÓN

Inhibición de la ADN polimerasa viral Inhibición de la transcriptasa inversa de nucleótidos Bloqueo de la proteína M2 (canal iónico) Inhibición de la ADN polimerasa viral Inhibición de la ADN polimerasa viral Oligonucleótido fosforotioato que inhibe la replicación viral por un mecanismo complementario Inhibición de la ADN polimerasa y de la transcriptasa inversa virales en el sitio de unión del pirofosfato Inhibición de la ADN polimerasa viral Inhibición de la ADN polimerasa viral Producción de múltiples proteínas efectoras que ejercen efectos antivirales; también interactúa directamente con los componentes del sistema inmunitario No establecido Igual que el interferón Inhibición de la ADN polimerasa y de la transcriptasa inversa virales Inhibidor de la neuraminidasa; interferencia con la desagregación y la liberación de la progenie viral Inhibición de la ADN polimerasa viral Interferencia con el ARN mensajero Bloquea la proteína M2 (canal iónico) Inhibición de la ADN polimerasa viral Igual que el aciclovir Igual que el ganciclovir Inhibición de la ADN polimerasa viral (y, en menor medida, la ADN polimerasa celular) Inhibición de la neuraminidasa; interferencia con la desagregación y liberación de la progenie viral

e237-2 & Parte XVII Enfermedades infecciosas Tabla 237-2 TRATAMIENTO ANTIVIRAL EMPÍRICO PARA SÍNDROMES CLÍNICOS DISTINTOS DEL VIH VIRUS

Gripe A

Gripe B Virus respiratorio sincitial Citomegalovirus

Virus del herpes simple (VHS)

Virus varicela zóster (VVZ)

SÍNDROME CLÍNICO

ANTIVIRAL DE ELECCIÓN

Tratamiento

Oseltamivir (>1 año)

Profilaxis

Oseltamivir (>1 año)

Tratamiento Bronquiolitis o neumonía en pacientes de alto riesgo Retinitis en pacientes con SIDA

Oseltamivir Ribavirina nebulizada Valganciclovir

Neumonitis, colitis; esofagitis en pacientes inmunodeprimidos

Ganciclovir

Herpes neonatal Encefalitis por VHS Gingivoestomatitis por VHS Primoinfección genital

Aciclovir (i.v.) Aciclovir (i.v.) Aciclovir (v.o.) Aciclovir (v.o.)

Infección genital recidivante

Aciclovir (v.o.)

Supresión del herpes genital

Aciclovir (v.o.)

Verruga Eczema herpético Infección mucocutánea en paciente inmunodeprimido (leve) Infección mucocutánea en paciente inmunodeprimido (moderada o grave) Profilaxis en receptores de trasplante de médula ósea

Aciclovir (v.o.) Aciclovir (v.o.) Aciclovir (i.v.)

VHS resistente al aciclovir Queratitis o queratoconjuntivitis Varicela, niños sanos Varicela, niños inmunodeprimidos Zóster (ramo no oftálmico del nervio trigémino), niños sanos Zóster (ramo oftálmico del nervio trigémino), niños sanos Zóster, niños inmunodeprimidos

ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS

Rimantadina Amantadina Amantadina Rimantadina Zanamivir (>7 años) Zanamivir (>7 años) Ganciclovir Cidofovir Foscarnet Ganciclovir intraocular Foscarnet Cidofovir Valganciclovir

Aciclovir (i.v.) Valaciclovir Famciclovir Aciclovir (i.v.) (enfermedad grave) Valaciclovir Famciclovir Valaciclovir Famciclovir Aciclovir (i.v.) (enfermedad grave) Aciclovir (v.o.) (si el tratamiento ambulatorio es aceptable)

Aciclovir (i.v.) Aciclovir (i.v.) Foscarnet Trifluridina Tratamiento de soporte Aciclovir (i.v.) Tratamiento de soporte Aciclovir (i.v.) Aciclovir (i.v.)

Valaciclovir Famciclovir Cidofovir Vidarabina Aciclovir (v.o.) Aciclovir (v.o.)

Valaciclovir

De Kimberlin DW: Antiviral therapies in children: Has their time arrived? Pediatr Clin North Am 52:837–867, 2005.

favorable del aciclovir se deriva de que su activación se produce mediante fosforilación de una enzima viral, la timidina cinasa (TK). El aciclovir presenta su máxima actividad contra el VHS y también es activo contra el virus varicela-zóster (VVZ); el tratamiento está indicado para estas infecciones en diversas circunstancias clínicas. La actividad contra el CMV es menos pronunciada y contra el virus Epstein-Barr (VEB) es modesta, tanto in vitro como en clínica. Por tanto, no debería emplearse para tratar las infecciones por CMV o VEB. La mayor utilidad clínica del aciclovir se encuentra en el tratamiento de las infecciones genitales por VHS ya sean primarias o recidivantes, así como para las encefalitis y todas las manifestaciones de infección neonatal por el virus. El uso empírico sistemático de aciclovir ante un síndrome febril sin foco en las primeras 4-8 semanas de vida es controvertido. Está claro que debería utilizarse siempre en lactantes nacidos de mujeres con factores de riesgo de herpes genital primario o en los que presenten cualquier combinación de lesiones vesiculares, crisis comiciales, meningoencefalitis, hepatitis, neumonía o coagulación intravascular diseminada (CID). Algunos expertos recomiendan el uso del aciclovir en todos los niños con síndrome febril sin foco tras la recogida de muestras y a la espera del resultado del cultivo viral o de la reacción en cadena de la polime-

rasa (PCR). Otros autores han alegado que una estrategia selectiva basada en la anamnesis y la exploración física es más adecuada a la hora de tomar decisiones sobre el uso del aciclovir en lactantes con fiebre. Dada la seguridad de este antiviral, se debería indicar su uso en estos pacientes si la infección por VHS no puede descartarse. El aciclovir está indicado como tratamiento de la gingivoestomatitis primaria y la primoinfección genital por VHS. El tratamiento prolongado con este fármaco en ambas situaciones es eficaz para evitar las recidivas (herpes labial o genital). A su vez, este uso prolongado con intención preventiva podría ser útil para evitar las recidivas de infección neonatal por VHS (p. ej., durante los primeros 6 meses de vida), aunque esto es algo que aún se encuentra en fase experimental. El aciclovir también se recomienda para infecciones menos frecuentes por VHS, como el panadizo herpético, el eczema herpético y el herpes traumático (herpes gladiatorum). En pacientes inmunodeprimidos o en embarazadas, pueden aparecer enfermedades potencialmente mortales por VHS, como la infección diseminada; en estas situaciones el uso de aciclovir es siempre necesario. El aciclovir modifica la evolución de la primoinfección por VVZ, aunque su efecto es modesto. El aciclovir u otro análogo nucleosídico deberían utilizarse siempre en las infecciones localizadas o diseminadas por VVZ, como en la neumonía, sobre todo en pacientes

Capítulo 237 Principios del tratamiento antiviral & e237-3

inmunodeprimidos. La primoinfección por VVZ en embarazadas es otro contexto en el que está indicado el aciclovir, sobre todo si existe una neumonía dado el gran riesgo de esta situación. El aciclovir se encuentra disponible en formulaciones tópicas, parenterales y orales, incluida una formulación en suspensión para su uso pediátrico. El tratamiento tópico se usa poco en la práctica pediátrica y debería sustituirse por otros modos de aplicación, sobre todo en lactantes con lesiones vesiculosas compatibles con una infección herpética. De hecho en infecciones herpéticas neonatales, esta vía de administración nunca debería emplearse. La biodisponibilidad de las formulaciones orales es escasa, pues sólo se absorbe alrededor del 15-30%. Después de la administración sistémica, se produce una distribución tisular amplia y se alcanzan unas concentraciones elevadas del fármaco a nivel renal, pulmonar, hepático, en el miocardio y en las vesículas cutáneas. Las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo (LCR) son de alrededor del 50% de las plasmáticas. El aciclovir atraviesa la placenta y las concentraciones en la leche materna son de alrededor del triple de las plasmáticas. No hay datos sobre la eficacia del tratamiento intrauterino ni del impacto sobre los lactantes alimentados con leche materna (su uso no contraindica la lactancia). La vía de eliminación principal es renal y se requiere un ajuste de dosis en caso de insuficiencia renal. A su vez, la hemodiálisis elimina el fármaco. El perfil de seguridad del aciclovir es excelente. Resulta tóxico en circunstancias excepcionales: la infusión rápida en un paciente deshidratado o con una insuficiencia renal subyacente permite que cristalice en los túbulos renales y que cause una uropatía obstructiva reversible. Su uso en dosis altas se ha asociado con neurotoxicidad y su administración prolongada puede provocar neutropenia. Varios estudios recientes sobre su empleo durante el embarazo han subrayado el perfil de seguridad favorable del fármaco, de modo que muchos obstetras lo consideran un tratamiento supresor estándar, por lo general junto con el valaciclovir (v. más adelante), en mujeres embarazadas con antecedentes de infección genital recidivante por VHS. Una complicación infrecuente pero grave del empleo a largo plazo del aciclovir es la selección de cepas de VHS resistentes al fármaco, que suele producirse por mutaciones en el gen de la TK viral. Este fenómeno es infrecuente en la práctica pediátrica, pero debería tenerse en cuenta en cualquier paciente que haya recibido tratamiento antiviral a largo plazo y que tenga una infección por VHS o VVZ sin la respuesta clínica esperada al tratamiento con aciclovir.

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Valaciclovir El valaciclovir es el éster L-valil del aciclovir y se convierte rápidamente a aciclovir después de su administración oral. Tiene un perfil de seguridad y actividad similar al aciclovir, pero su biodisponibilidad es mayor del 50%, siendo así 3-5 veces mayor que la de éste. Las concentraciones plasmáticas son parecidas a las que se logran con el aciclovir intravenoso. El valaciclovir sólo está disponible para la administración oral, sin forma en suspensión. Su uso como tratamiento supresor en embarazadas con antecedentes de herpes genital recidivante es habitual durante el segundo y tercer trimestres de gestación. No se han descrito casos de herpes neonatal tras su uso como supresor crónico.

Penciclovir y famciclovir El penciclovir es un análogo nucleosídico acíclico que, al igual que el aciclovir, inhibe la ADN polimerasa viral después de ser fosforilado a su forma activa. En comparación con el aciclovir tiene una semivida intracelular mucho más prolongada, lo que puede conferirle una actividad antiviral superior a nivel intracelular, aunque no hay evidencia de que este efecto le proporcione superioridad clínica. El penciclovir sólo está autorizado como formulación tópica (crema de penciclovir al 1%) y está indicado en el tratamiento de las infecciones cutáneas por VHS. En niños mayores de dos años se puede usar de forma tópica en el tratamiento del herpes labial primario o recidivante, o en las infecciones cutáneas por VHS. El famciclovir es el profármaco (diacetiléster) del penciclovir. A diferencia de éste, el famciclovir puede administrarse por vía oral

y su biodisponibilidad es de alrededor del 70%. Después de la administración oral, el famciclovir se desacetila para dar lugar al fármaco original (penciclovir). La eficacia del famciclovir frente a las infecciones por VHS y VVZ parece ser equivalente a la del aciclovir, aunque el perfil farmacocinético es más favorable. El famciclovir está indicado como tratamiento oral de las infecciones por VHS y VVZ. En la actualidad, no se dispone de formulación líquida ni en suspensión. El perfil de toxicidad es idéntico al del aciclovir.

Ganciclovir El ganciclovir es un análogo nucleosídico que tiene semejanza estructural con el aciclovir. Al igual que éste, debe fosforilarse para adquirir actividad antiviral, dirigida contra la polimerasa viral. El gen responsable de la fosforilación del ganciclovir no es el TK, sino el de la fosfotransferasa UL97. Puede aparecer resistencia antiviral frente al ganciclovir en el CMV con el uso prolongado de antivirales nucleosídicos, lo que debería tenerse en cuenta en pacientes sometidos a tratamiento a largo plazo sin respuesta clínica. El ganciclovir presenta una extensa actividad frente a muchos virus herpes, como el VHS y el VVZ, pero su mayor utilidad es frente al CMV. El ganciclovir fue el primer fármaco antiviral autorizado específicamente para el tratamiento y la prevención de la infección por CMV. Está indicado en la profilaxis y el tratamiento de las infecciones por CMV en pacientes de alto riesgo, como los infectados por el VIH o receptores de trasplantes de órgano sólido o de células madre hematopoyéticas. Una aplicación fundamental es su uso en el tratamiento de la retinitis por CMV, una complicación que compromete la función visual en la infección por el VIH. El ganciclovir puede ser de utilidad en los recién nacidos con una infección congénita sintomática por CMV, y puede ser especialmente útil para mejorar la hipoacusia neurosensorial que supone una complicación frecuente en estos casos. El ganciclovir se suministra como formulaciones parenterales y orales. También se dispone de implantes oculares de ganciclovir para el tratamiento de la retinitis por CMV. La biodisponibilidad del ganciclovir oral es escasa, inferior al 10%. El profármaco oral, valganciclovir, se absorbe bien en el aparato digestivo y se convierte en ganciclovir mediante metabolismo intestinal o hepático. La biodisponibilidad del ganciclovir (a partir del valganciclovir) es de alrededor del 60%, tanto en comprimidos como en solución. Se encuentran concentraciones significativas (suficientes para inhibir las cepas de CMV sensibles) en el humor acuoso, el líquido subretiniano, el LCR y el tejido cerebral. Las concentraciones subretinianas son comparables a los niveles plasmáticos, mientras que las concentraciones intravítreas son inferiores. Las concentraciones del fármaco en el sistema nervioso central (SNC) son de alrededor del 24-70% de los niveles plasmáticos. La principal vía de eliminación es renal y en la insuficiencia renal se requieren ajustes de la dosis. La reducción de la dosis es proporcional a la disminución del aclaramiento de creatinina. La hemodiálisis elimina de forma eficaz el ganciclovir, de modo que es necesario administrar dosis adicionales después de la diálisis. El ganciclovir tiene varias toxicidades destacadas, de las que la principal es la mielosupresión reversible. Esta toxicidad suele requerir la interrupción del tratamiento, o la administración asociada de factor estimulante de colonias de granulocitos. También existe un riesgo teórico de carcinogenicidad y de toxicidad gonadal, aunque estos efectos sólo se han observado en animales y nunca en pacientes. La decisión de administrar ganciclovir a un paciente pediátrico es compleja y debería tomarse por lo general tras consultar a un especialista en enfermedades infecciosas.

Foscarnet El foscarnet tiene un perfil específico, pues no es un análogo nucleosídico, sino un análogo del pirofosfato con amplia actividad frente a muchos de los virus herpes. El foscarnet, al igual que los análogos nucleosídicos, inhibe la ADN polimerasa viral, pero, a diferencia de dichos análogos, no requiere fosforilarse para adquirir actividad antiviral. Se une a un sitio distinto de la ADN polimerasa viral para ejercer su efecto antiviral, por lo que mantiene actividad contra cepas de VHS y CMV resistentes a los análogos nucleosídicos.

e237-4 & Parte XVII Enfermedades infecciosas

Su utilidad clínica se encuentra como fármaco de segunda línea para el tratamiento de las infecciones por CMV en pacientes de alto riesgo que no puedan tolerar el ganciclovir. Además, es una alternativa para pacientes con enfermedad persistente o refractaria por VHS, CMV o VVZ con sospecha o confirmación de resistencia a los fármacos antivirales. El foscarnet sólo está disponible como formulación parenteral y es un fármaco tóxico que debe administrarse con cautela. La nefrotoxicidad es frecuente y es habitual observar casos de insuficiencia renal reversible, que se manifiesta como un aumento de la creatinina plasmática. Las anomalías de la homeostasis del calcio y del fósforo son habituales, por lo que los electrólitos y la función renal deben monitorizarse estrechamente durante el tratamiento.

Cidofovir El cidofovir es un análogo nucleotídico acíclico que requiere su fosforilación a la forma activa (difosfato de cidofovir) para ejercer su efecto antiviral. Es análogo del penciclovir y tiene una semivida intracelular prolongada que contribuye a su larga actividad antiviral. El cidofovir es activo contra el VHS, VVZ y CMV. A diferencia de la mayoría de los otros agentes con actividad frente a virus herpes, el cidofovir también presenta una actividad de amplio espectro contra otros virus de ADN, sobre todo contra los poxvirus. La mayor parte de la experiencia clínica con el cidofovir procede del tratamiento de la enfermedad por CMV causada por cepas resistentes al ganciclovir. El cidofovir se administra por vía i.v. y se aclara a nivel renal por secreción tubular. Se recomienda una prehidratación abundante y la coadministración de probenecid. La nefrotoxicidad es frecuente, incluso con una prehidratación apropiada, y la coadministración de cidofovir con otros fármacos nefrotóxicos debe realizarse con cautela. También puede producir toxicidad reproductiva y carcinogénesis.

Trifluridina La trifluridina es un análogo nucleosídico pirimidínico con actividad contra el VHS, el CMV y los adenovirus. Se presenta en solución oftálmica al 1% y está aprobada para su uso tópico en el tratamiento de la queratitis y queratoconjuntivitis por VHS, enfermedad que siempre debería tratarse tras consultar con un oftalmólogo.

Vidarabina (ARA-A, arabinósido de adenina, VIRA-A) La vidarabina es un análogo nucleosídico con actividad frente al VHS. Fue el primer fármaco antiviral parenteral para el tratamiento de la infección por VHS, aunque ya no está disponible para su administración intravenosa. Se sigue disponiendo de una preparación tópica para el tratamiento de la queratitis por VHS y se considera un fármaco de segunda línea en esta indicación.

Fomivirsen El fomivirsen es un nuevo compuesto anti-CMV que se emplea como fármaco de segunda línea en la retinitis por CMV mediante inyección directa en el espacio vítreo. Se trata de un oligonucleótido complementario de ADN 21-mer, que se une directamente al ARN mensajero complementario (fue el primer fármaco complementario de ADN aprobado por la FDA). La dosis estándar es de 330 mg por inyección intravítrea cada 2 semanas (dos dosis) seguida de un tratamiento de mantenimiento de 330 mg cada 4 semanas. Después de la inyección intravítrea no se produce absorción sistémica.

ANTIVIRALES UTILIZADOS PARA LAS INFECCIONES VIRALES RESPIRATORIAS Se dispone de tratamientos antivirales para muchos patógenos respiratorios, como el virus respiratorio sincitial (VRS) y los virus de la gripe A y B. El tratamiento antiviral para las infecciones virales respiratorias es especialmente útil para los niños y recién nacidos inmunodeprimidos.

Ribavirina La ribavirina es un análogo de la guanosina con amplio espectro de actividad contra varios virus, sobre todo de ARN. Su mecanismo de

acción preciso se desconoce por completo, pero es probable que se relacione con la interferencia con el procesamiento y la traducción del ARN mensajero viral. La ribavirina está disponible en formulaciones oral, parenteral y nebulizada en aerosoles. Aunque la forma intravenosa es muy eficaz para el tratamiento de la fiebre de Lassa y de otras fiebres hemorrágicas, esta formulación no está autorizada para su uso en Estados Unidos. Las únicas formulaciones autorizadas en dicho país son para la administración en aerosol en la infección por VRS y las formulaciones orales combinadas con interferón a en el tratamiento de la hepatitis C. La administración de ribavirina mediante aerosol debería considerarse en las enfermedades graves de las vías respiratorias bajas por VRS en niños inmunodeprimidos, en lactantes pequeños con enfermedad asociada a VRS, así como en lactantes y niños de alto riesgo (niños con enfermedad pulmonar crónica o con cardiopatía congénita cianótica). Las pruebas in vitro y varios estudios clínicos sin grupo control también sugieren que la ribavirina en aerosol es eficaz para las infecciones por virus parainfluenza, gripe y del sarampión. La ribavirina no suele ser tóxica, sobre todo cuando se administra en aerosol. La ribavirina y sus metabolitos se concentran en los eritrocitos y pueden persistir durante varias semanas y, en pocas ocasiones, puede aparecer anemia. Se han descrito casos de conjuntivitis y de broncoespasmo después de la exposición al fármaco aerosolizado. Cuando se emplee la ribavirina aerosolizada en niños sometidos a ventilación mecánica hay que tener cuidado para evitar la precipitación de partículas en los tubos del ventilador (este fármaco no está oficialmente aprobado para su uso en pacientes con ventilación mecánica). Las preocupaciones sobre la posible teratogenicidad observada en los estudios con animales no se han confirmado en la práctica clínica, aunque debería tenerse cuidado para evitar una exposición inadvertida al fármaco aerosolizado entre las profesionales sanitarias embarazadas.

Amantadina y rimantadina La amantadina y la rimantadina son aminas tricíclicas muy similares entre sí desde los puntos de vista estructural y funcional. Ambas están indicadas para la profilaxis y el tratamiento de la gripe A, pero carecen de actividad apreciable contra la gripe B o contra otros virus respiratorios. Para lograr una eficacia terapéutica máxima, el tratamiento debería empezar lo antes posible y siempre en las primeras 48 horas desde la aparición de los síntomas. La inmunización contra la gripe es el método idóneo para controlar la enfermedad, pero estos fármacos son útiles para la profilaxis de personas de alto riesgo, sobre todo en las no inmunizadas, durante las epidemias estacionales de gripe. El mecanismo de acción de las aminas tricíclicas contra el virus de la gripe A no está claro, pero parece que ejercen su efecto antiviral a nivel de la decapsidación del virus. Ambos fármacos se absorben muy bien después de su administración oral y se eliminan por vía renal (el 90% de la dosis no se modifica), por lo que se requiere un ajuste posológico en la insuficiencia renal. La toxicidad de las aminas tricíclicas es modesta y consiste en efectos secundarios sobre el SNC (ansiedad, dificultad de concentración y mareo) y digestivos (náuseas y anorexia). Los efectos secundarios son menos frecuentes con la rimantadina que con la amantadina.

Oseltamivir y zanamivir Ambos fármacos son activos contra los virus de la gripe A y B, aunque la relevancia de este espectro ampliado de actividad contra la gripe para el control de la enfermedad es discreta, puesto que la gripe B suele ser una enfermedad mucho más leve. Las cepas emergentes de gripe, incluidas la H5N1 y la cepa de la pandemia 20092010 H1N1 (gripe porcina), son sensibles a oseltamivir y zanamivir, pero resistentes a amantadina. Por tanto, ambos antivirales son de elección ante la infección por virus de la gripe. Ningún fármaco tiene una actividad apreciable contra otros virus respiratorios. El mecanismo de actividad antiviral de estos fármacos consiste en la inhibición de la neuraminidasa gripal. El zanamivir tiene una escasa biodisponibilidad por vía oral y sólo está autorizado para su administración inhalatoria. Por esta

Capítulo 237 Principios del tratamiento antiviral & e237-5

vía, más del 75% de la dosis se deposita en la orofaringe y gran parte de ella se deglute. La cantidad real que se distribuye a las vías respiratorias y los pulmones depende de factores tales como el flujo inspiratorio del paciente. Alrededor del 13% de la dosis parece distribuirse a las vías respiratorias y los pulmones, y cerca del 10% de la dosis inhalada se distribuye de forma sistémica. Aun así, las concentraciones locales del fármaco en la mucosa respiratoria exceden en gran medida la concentración necesaria para inhibir a los virus de la gripe A y B. La eliminación se produce por vía renal y no se requiere ajustar la dosis en caso de insuficiencia renal, dado que la cantidad que se absorbe a nivel sistémico es baja. El oseltamivir se administra como un profármaco esterificado que tiene una elevada biodisponibilidad por vía oral. Se elimina por secreción tubular y se requiere un ajuste posológico para los pacientes con insuficiencia renal. En ocasiones, se observan efectos secundarios digestivos, como náuseas y vómitos. Este fármaco está indicado tanto para el tratamiento como para la profilaxis. La dosis usual para adultos en el tratamiento de la gripe es de 75 mg dos veces al día durante cinco días. Su administración debe iniciarse en las primeras 48 horas de aparición de los síntomas. Las dosis terapéuticas recomendadas para niños varían en función del peso: 30 mg dos veces al día en niños 15 kg, 45 mg dos veces al día en niños de 15-23 kg, 60 mg dos veces al día para los que pesen 2340 kg y 75 mg dos veces al día para niños de más de 40 kg. La dosis para la profilaxis es la misma para cada grupo de peso, pero se administra una sola vez al día. A pesar de que este fármaco no está autorizado para menores de un año, el Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) recomienda su uso en este grupo de edad para el tratamiento y la profilaxis de la gripe H1N1 (porcina). Las dosis recomendadas para estos pacientes están disponibles en www.cdc.gov/h1n1flu/recommendations.htm. Dado que se han descrito síntomas neuropsiquiátricos y efectos secundarios psicológicos con el uso de oseltamivir, se debe suspender si aparecen.

ANTIVIRALES UTILIZADOS PARA LOS VIRUS DE LA HEPATITIS Y DEL PAPILOMA El tratamiento antiviral para la hepatitis viral y para las infecciones por los virus del papiloma humano (VPH) es relativamente nuevo, porque no se ha dispuesto de fármacos eficaces hasta hace poco tiempo. Se trata de unas infecciones crónicas que no suelen producir síntomas ni discapacidad durante muchos años. La decisión de tratar una hepatitis viral o las infecciones por VPH con un fármaco antiviral sólo debería tomarse después de consultar con un experto en el tratamiento de dichas infecciones.

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Interferones Los interferones son proteínas inmunomoduladoras endógenas cuya síntesis se estimula por diversas infecciones y estímulos inflamatorios. Los interferones ejercen su actividad antiviral mediante la inducción de múltiples proteínas efectoras en las células infectadas por virus. El interferón a (es un interferón de tipo I) se ha constituido como un fármaco antiviral eficaz. Para su uso terapéutico, los interferones se producen utilizando técnicas recombinantes. La administración de los interferones se realiza por vía subcutánea o intramuscular y la absorción es rápida. La adición de residuos de polietilenglicol al interferón, denominada pegilación, es una estrategia que produce unas concentraciones plasmáticas más mantenidas, lo que permite una pauta de administración subcutánea semanal. Los interferones se utilizan en el tratamiento de las hepatitis B y C, así como en el de las infecciones por VPH. La combinación de interferón con ribavirina oral produce una actividad antiviral adicional, sobre todo contra el virus de la hepatitis C. Los interferones, ya sea mediante inyección local o por administración sistémica, están indicados para las verrugas anogenitales causadas por el VPH, así como para la papilomatosis laríngea y respiratoria. Los interferones pueden causar toxicidades sistémicas significativas dependientes de la

dosis, como fiebre, escalofríos, mialgias, síntomas digestivos y mielosupresión.

Lamivudina La lamivudina es un inhibidor de la transcriptasa inversa que se usa para el tratamiento de la infección por VIH (cap. 268). Dado que la replicación del virus de la hepatitis B requiere un paso de transcriptasa inversa, resulta lógico que el fármaco tenga actividad contra este virus. La lamivudina es útil en el tratamiento de la infección por hepatitis B en niños y está disponible como suspensión oral para uso pediátrico. Se absorbe con rapidez después de su administración oral, con una biodisponibilidad del 80-87%. La lamivudina atraviesa la placenta y se distribuye en la leche materna. Su excreción es por vía renal. La mayor parte del fármaco no se modifica después de la administración oral, por lo que en pacientes con insuficiencia renal debe ajustarse la posología.

Adefovir dipivoxilo El adefovir es un análogo nucleotídico acíclico con actividad contra el virus de la hepatitis B humana. Su mecanismo de acción parece ser la inhibición de la ADN polimerasa viral. Se administra por vía oral como profármaco diéster, con una biodisponibilidad de alrededor del 60%. Se dispone de pocos datos sobre su farmacocinética en niños. Se han observado casos de exacerbaciones graves de la hepatopatía subyacente cuando se interrumpe su uso.

INMUNOGLOBULINAS INMUNITARIAS ANTIVIRALES Las inmunoglobulinas son adyuvantes útiles en el tratamiento de la enfermedad viral. Sin embargo, su utilidad es mayor como profilaxis contra la infección y la enfermedad en los pacientes de alto riesgo, mientras que son menos útiles para el tratamiento de la enfermedad establecida. La inmunoglobulina (humana) frente al virus varicela-zóster [VariZIG] es muy útil en la profilaxis contra el VVZ en los niños de alto riesgo, sobre todo en lactantes y niños inmunodeprimidos (cap. 245). La inmunoglobulina contra el citomegalovirus [CMV-IG] es obligatoria para los niños con alto riesgo de sufrir una enfermedad por CMV, sobre todo en los pacientes receptores de trasplantes de órgano sólido y de células progenitoras madre. Podría ser útil para prevenir las lesiones de fetos infectados cuando se administra a pacientes embarazadas (cap. 252). El palivizumab es un anticuerpo monoclonal con actividad anti-VRS. Es eficaz para la prevención de enfermedades graves del aparato respiratorio inferior por VRS en lactantes prematuros de alto riesgo y ha sustituido a la inmunoglobulina contra el virus sincitial respiratorio (cap. 252); el motavizumab es un nuevo anticuerpo monoclonal de mayor potencia frente a VRS que actualmente se encuentra en fase de ensayo clínico. La inmunoglobulina contra la hepatitis B [HBIG] está indicada en los lactantes nacidos de madres con positividad para el antígeno de superficie de la hepatitis B (cap. 350). BIBLIOGRAFÍA

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