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Aplicaciones Clı´nicas para Pruebas de Vitamina D: Lo que se sabe y lo que se desea saber Moderador: Michael Kleerekoper1* Expertos: Rosemary L. Schleicher, John Eisman,3,4,5 Roger Bouillon,6 Ravinder J. Singh7 y Michael F. Holick8 2

La Vitamina D es un “tema de actualidad”, resulta sorprendente el nu´mero de referencias publicadas en PubMed, mismas que superan las 2400 en el an˜o 2009, un incremento de 3 a 1 con respecto al an˜o anterior. En EE.UU., el nu´mero de solicitudes de la prueba de 25hidroxi vitamina D (25-(OH) D)9 ha aumentando exponencialmente. Sin embargo, no todo el material publicado es va´lido. Por tal motivo, se ha invitado a un panel de expertos a contestar una serie de preguntas relativas a los me´todos de laboratorio y aplicaciones clı´nicas de las pruebas disponibles para la 25-(OH) D y la 1,25dihidroxivitamina D (1,25 (OH)D). ¿Que´ se deberı´a medir: 25-(OH)D3, 25-(OH)D2; ambas; o 1,25 (OH)D? Rosemary L. Schleicher: Nuestro intere´s es proporcionar datos sobre la 25(OH)D para el Sistema Nacional de Nutricio´n y Salud (NHANES). Estimaciones separadas para la 25-(OH)D2 y la 25(OH)D3 –junto con datos de la ingesta reciente de alimentos-y suplementos alimenticios-; datos de cuestionarios sobre actividad fı´sica; comportamiento de proteccio´n solar y tipos de piel, e informacio´n demogra´fica en relacio´n a raza y etnia; estaciones; latitud y edad–, pues proporcionan informacio´n muy valiosa sobre las fuentes de vitamina D para la poblacio´n civil no institucionalizada de EE.UU..

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Universidad Estatal Wayne, Hospital Distrital Rı´o San Juan, China Este, MI. 2 Laboratorio de Biomarcadores Nutricionales, Divisio´n de Ciencias de Laboratorio, Centro Nacional de Salud Ambiental, Centros de Control y Prevencio´n de Enfermedades, Atlanta, GA. 3 Universidad de Nueva Gales del Sur, Sydney, Australia. 4 Hospital San Vicente, Sydney, Australia. 5 Programa de Investigacio´n en Biologı´a de Huesos y Osteoporosis, Instituto de Investigacio´n Me´dica Garvan, Sydney, Australia. 6 Seccio´n de Medicina Experimental y Endocrinologı´a, K. U. Leuven, Leuven, Be´lgica. 7 Laboratorio de Endocrinologı´a, Bioquı´mica Clı´nica e Inmunologı´a, Departamento de Medicina de Laboratorio y Patologı´a, Clı´nica Mayo, Rochester, MN. 8 Centro General de Investigacio´n Clı´nica, Escuela de Medicina de la Universidad de Boston, Boston, MA.

Adema´s, vamos a separar y cuantificar el epı´mero C3 del 25-(OH)D3, que quiza´s no sea tan biolo´gicamente activo como el 25-(OH)D3. John Eisman: 25-(OH)D2 y 25-(OH)D3 son pruebas de vitamina que deberı´an realizarse en la mayorı´a de las situaciones clı´nicas, aunque en muchos paı´ses, los suplementos vitamı´nicos y los alimentos enriquecidos esta´n cambiando de la Vitamina D2 a la D3. No tengo noticia de las necesidades clı´nicas requeridas para conocer por separado el 25-(OH)D2, 25-(OH)D3 o el epı´mero C3. Existen algunas situaciones clı´nicas, en las cuales, conocer las concentraciones de 1,25 (OH)D es clı´nicamente crı´tico o excesivamente u´til. Roger Bouillon: Necesitamos saber la concentracio´n combinada de 25(OH)D3 y 25-(OH)D2 puesto que ambos productos se pueden convertir en la hormona activa 1,25 (OH)D. En los paı´ses donde los suplementos de vitamina D2 no esta´n disponibles la medicio´n de 25-(OH)D3 es suficiente; ya que la vi-

* Direccio´n para correspondencia con el autor: Wayne State University, St. John River District Hospital, 4014 S. River Rd, Bldg. 2B, East China, MI 48054. Fax: 810-329-8810; e-mail: [email protected]. Recibido para publicacio´n: 17 de febrero de 2011. Aceptado para publicacio´n: 1 de marzo de 2011. 9 Abreviaturas no estandarizadas: 25-(OH) D, 25-hidroxi vitamina D; 1,25-(OH) D, 1,25-dihidroxi vitamina D; NHANES, Sistema Nacional de Nutricio´n y Salud; PTH, hormona paratiroidea; MS/MS, me´todo por espectrometrı´a de masas; UV, ultravioleta; LC-MS/MS, Cromatografı´a lı´quida–MS/MS; VDR, receptor de la Vitamina D; IOM, Instituto de Medicina.

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Q&A tamina D2 es muy poco frecuente en alimentos naturales y sin suplementos; este es el caso de la mayorı´a de los paı´ses europeos. En los paı´ses donde es fa´cil utilizar la vitamina D2, ya sea como aditivo alimenticio o como suplemento diete´tico, la concentracio´n de 25-(OH)D2, debe ser incluida en las mediciones. No existe una razo´n clı´nicamente so´lida para medir la concentracio´n de 25-(OH)D3 y 25-(OH)D2 por separado. La prueba deseable, serı´a una que reconociera igualmente la concentracio´n de 25-(OH)D3 y 25-(OH)D2 para proporcionar el total de 25-(OH)D. Otra alternativa es un me´todo que permite la medicio´n de ambos componentes por separado y posteriormente se pueden sumar, las mediciones separadas deben responder a preguntas especı´ficas de investigacio´n. La insuficiencia renal progresiva es la principal razo´n de bajas concentraciones de 1,25 (OH)D, sin embargo todavı´a no se ha asentado su utilidad clı´nica en esta enfermedad. Medir la concentracio´n del suero 1,25 (OH)D, puede ser u´til para evaluar el origen de las concentraciones anormales de calcio, especialmente la hipercalcemia. Esta medicio´n es esencial para el diagno´stico de hipercalcemia debido a un exceso de produccio´n de 1,25 (OH)D extra renales, ası´ como en la sarcoidosis o inflamacio´n producida por la hipercalcemia. La concentracio´n de suero 1,25 (OH)D es ligeramente mayor en la hipercalcemia debido al exceso de hormona paratiroidea (PTH), mientras que disminuye en otros casos, la mayorı´a no relacionados con la PTH, por causa de la hipercalcemia. Ravinder J. Singh: En realidad depende del diagno´stico diferencial. Para la deficiencia nutricional, sin duda, las dos formas de vitamina D2 y D3 deben ser medidas. El hı´gado, convierte ra´pidamente la vitamina D2 y D3 en 25-(OH)D2 y 25-(OH)D3, que a su vez es convertida en 1,25 (OH)D2 y 1,25 (OH)D3, respectivamente, en un calcioy PTH-base negativa-circuito de retroalimentacio´n. Partiendo de que la 25-(OH)D3 y la 25-(OH)D2 circulan en concentraciones ng/mL (nmol/L), es ma´s fa´cil desarrollar me´todos para medirlas que a los metabolitos 1,25 (OH)D2 y 1,25 (OH)D3 en (pg/mL, pmol/L). La mayorı´a de los estudios han medido solamente 25(OH)D2 y 25-(OH)D3, y han demostrado asociaciones entre ellas. Las 1,25 (OH)D2 y 1,25 (OH)D3 se miden en pacientes con problemas renales y en pacientes con sarcoidosis y otras enfermedades granulomatosas. 1228 Clinical Chemistry 57:9 (2011)

Michael F. Holick: Para determinar el estado de vitamina D de una persona, es importante conocer la concentracio´n total en sangre de 25(OH)D, que incluye 25(OH)D2 y 25-(OH)D3. En los Estados Unidos, la u´nica forma de prescripcio´n farmace´utica de vitamina D es la vitamina D2, por tal motivo, la medicio´n de 25-(OH)D2 puede ser de gran utilidad en sujetos tratados por deficiencia de vitamina D. Si los pacientes de 25-(OH)D2 no incrementan sus concentraciones, esto puede ser debido a un incumplimiento de la prescripcio´n o a un silencioso sı´ndrome de malabsorcio´n intestinal, tal como la enfermedad celı´aca. La prueba de 1,25 (OH)D2, no debe utilizarse para determinar el estado de Vitamina D de una persona, ya que los pacientes con deficiencia de Vitamina D e hiperparatiroidismo secundario, frecuentemente tienen concentraciones normales o elevadas de 1,25 (OH)D. De cualquier manera, esta prueba es de gran valor en la evaluacio´n del diagno´stico diferencial de una variedad de trastornos conge´nitos o adquiridos de calcio, vitamina D y metabolismo o´seo. Es particularmente valiosa en pacientes con enfermedades renales cro´nicas, hiperparatiroidismo primario, sarcoidosis, osteomalacia oncoge´nica, el raquitismo resistente a vitamina D, pseudo raquitismo por deficiencia de vitamina D y el raquitismo hipofosfate´mico. ¿Existe alguna prueba preferible para la medicio´n de metabolitos en vitamina D? Rosemary L. Schleicher: Definitivamente preferimos las pruebas quı´micas de laboratorio en las cuales los diferentes metabolitos de la vitamina D se presentan de forma separada. Para cuantificar, preferimos la espectrometrı´a de masas ta´ndem (MS/MS) utilizando iso´topo etiquetado estable de esta´ndar interno, para corregir los resultado de recuperacio´n. En teorı´a, la dilucio´n por iso´topos ofrece la mejor combinacio´n de materiales para corregir resultados. No obstante, otros han demostrado que la deteccio´n por radiacio´n ultravioleta (UV), ofrece resultados comparables con los de espectrometrı´a de masas. Para el NHANES, la disponibilidad de suero es limitada debido a que las pruebas clı´nicas, se llevan a cabo con la sangre de cada participante. La espectrometrı´a de masas, es ma´s sensible que la deteccio´n por UV, por lo que se adapta mejor a nuestras necesidades.

Q&A Ravinder J. Singh: Histo´ricamente, se han utilizado diversas pruebas de ana´lisis, incluyendo el RIA, la prueba vitamina D de unio´n con proteı´nas, la HPLC-UV y el me´todo por cromatografı´a-MS/MS de lı´quidos (LCMS/MS). Cada me´todo presenta ventajas y desventajas, adema´s no es pra´ctico para cada laboratorio realizar el me´todo de referencia; sin embargo, es importante estandarizar y armonizar los me´todos. Tomo´ 50 an˜os conseguir la estandarizacio´n en las mediciones de colesterol, pero hasta que esto no se logre en las pruebas de vitamina D, el valor de los diversos estudios y publicaciones que usan las pruebas actuales sera´n limitados. Desafortunadamente, no se han definido lı´mites de error crı´tico para pruebas de vitamina D, para ejecutar decisiones clı´nicas -o analı´ticas- de desempen˜o. Michael F. Holick: La prueba de mi eleccio´n para la medicio´n de 25-(OH)D es la LC-MS/MS, que mide cuantitativamente las concentraciones circulantes de 25(OH)D2 y 25-(OH)D3, y que da el total de concentracio´n de 25-(OH)D. Muchas de las pruebas de quimioluminiscencia usan anticuerpos para medir la 25-(OH)D en el suero sin extraer, esto resulta problema´tico, ya que estos anticuerpos reconocen otros metabolitos de la vitamina D, como por ejemplo la 24,25-(OH)D, por lo tanto, la prueba no so´lo proporciona el total de concentracio´n de 25-(OH)D, sino tambie´n otros metabolitos de 25-(OH)D. En suma, en mi experiencia clı´nica, he visto que estas pruebas no siempre reconocen la 25-(OH)D2 y la 25-(OH)D3. De esa manera, los pacientes que son tratados con vitamina D2 por deficiencia de vitamina D, se les puede decir por parte de sus me´dicos, que no responden a la terapia, ya que su total de plasma de 25-(OH)D no aumento´, cuando en realidad si lo hizo. El CDC (Centro de Control y Prevencio´n de Enfermedades) y los NIH (Institutos Nacionales de Salud) han optado por la LC-MS/MS para utilizarse en ana´lisis clı´nicos. ¿Que´ tan estables son la 25-(OH)D y la 1,25-(OH)D durante la transportacio´n? Rosemary L. Schleicher: Los metabolitos 25hidroxilado que medimos son muy estables en suero. Cuando el suero se mantuvo descongelado, a temperaturas de hasta 37°C, durante ma´s de una semana, las concentraciones de 25-(OH)D2, 25-(OH)D3 o epi-25(OH)D3 se mantuvieron sin cambios. En nuestro laboratorio los datos en congelacio´n como en descongelacio´n demostraron una excelente estabilidad en estos tres analitos en por lo menos 5 ciclos. John Eisman: Los metabolitos 25-(OH)D son muy estables y los 1,25-(OH)D lo son en el suero. Sin embargo, una vez que se han extraı´do no lo son tanto.

Roger Bouillon: Segu´n los datos publicados y datos personales no publicados sobre los metabolitos de la vitamina D, se encuentra que son muy estables a ⫺20°C y despue´s de ciclos de congelacio´ndescongelacio´n. Tambie´n, resultan estables a temperatura ambiente durante 24 horas. Revender J. Singh: La concentracio´n de 25-(OH)D3 en su estado natural, ligada a vitamina D de enlace proteı´na, es muy estable a temperatura ambiente, incluso para sangre sin procesar. Para ambas muestras, procesadas o sin procesar, el retraso de varias horas antes del ana´lisis presento´ efectos insignificantes sobre las concentraciones, incluso las muestras “olvidadas” o las recibidas en un estado no congelado parecen ser adecuadas para el ana´lisis. La disminucio´n de concentraciones en muestras de 3 dı´as bajo condiciones habituales del laboratorio y a temperatura de cuarto fueron menores que la imprecisio´n de interpueba analı´tica. No parece haber necesidad de suero congelado para su transportacio´n; la sangre entera, incluso podrı´a ser la mejor eleccio´n para el transporte de la muestra hasta por 3 dı´as. El almacenamiento de suero a 4°C por al menos 7 dı´as y un ma´ximo de 4 ciclos de congelacio´ndescongelacio´n son permisibles. Las concentraciones de 25-(OH) D3 parecen ser estables a temperatura ambiente y bajo condiciones preanalı´ticas comunes vistas en laboratorios me´dicos. ¿Cua´les son las indicaciones clı´nicas para la medicio´n de 25-(OH) D en los trastornos del metabolismo o´seo y mineral, o algunas otras situaciones? John Eisman: Nuestra experiencia, respaldada por otros estudios internacionales y mediante el uso de pruebas apropiadas, es que las concentraciones de 25OHD son muy bajas en muchas personas con osteoporosis y en muchas personas sanas. Michael F. Holick: Hemos desarrollado pruebas de LC-MS/MS y HPLC para vitamina D, que han sido valiosas en la evaluacio´n del rol de la radiacio´n UV en el aumento de concentraciones en sangre de vitamina D. Estas pruebas tambie´n han sido valiosas para determinar el grado de mala absorcio´n de vitamina D en pacientes con enfermedades de inflamacio´n intestinal, fibrosis quı´stica, colitis ulcerosa y en pacientes post cirugı´a de bypass ga´strico. Todos los expertos: En otras situaciones, fuera del a´mbito de investigacio´n clı´nica, no es necesaria la medicio´n especı´fica de la vitamina D, excepto cuestiones sobre el origen del metabolismo de la vitamina D en sı´ y estudios de poblacio´n. Hay numerosos estudios epidemiolo´gicos que relacionan la deficiencia de viClinical Chemistry 57:9 (2011) 1229

Q&A tamina D con condiciones especı´ficas, enfermedades o para predecir resultados adversos a la salud, los resultados de estos estudios son interesantes pero todavı´a son de escasa relevancia clı´nica. ¿Que´ escalas de referencia de deben utilizar para reportar los resultados de 25-(OH) D, y estos deberı´an estar estratificados por sexo, etnia, edad y estacio´n? Rosemary L. Schleicher: Para las encuestas de poblacio´n, estamos interesados en las diferencias demogra´ficas. Los datos del NHANES muestran que existen diferencias entre sexos, de un 2% entre hombres y mujeres; en raza y etnia, del 67% entre blancos no hispanos y negros no hispanos; por edad, del 33% de diferencia entre nin˜os pequen˜os y ancianos; y por estacio´n/latitud, del 8% entre el invierno del sur y el verano del norte. John Eisman: Midiendo los valores en una poblacio´n y suponiendo que esos valores son lo que deberı´a ser comu´n es tan racional como aceptar que la obesidad significativa, hipertensio´n, diabetes, insuficiencia renal y la osteoporosis son “normales”. En ausencia de datos especı´ficos que den las concentraciones apropiadas por edad, sexo, etnia y latitud, creo que deberı´amos usar u´nicamente como referencia la estacio´n. Aun paciente con resultados de 25-(OH) D al lı´mite a finales del invierno, puede estar bien en el verano y por lo tanto estar bien durante la mayorı´a del an˜o; y alguien cuya concentracio´n de 25-(OH) D esta´ al lı´mite al final del verano, presentara´ seguramente deficiencia en el invierno, por lo tanto requerira´ de cuidados, consideracio´n de sustitucio´n y habrı´a que investigarle para desechar otras causas, tales como enfermedad celı´aca. Roger Bouillon: La concentracio´n de 25-(OH) D, debe ser mayor a 10 ␮g/L (25 nmol/L), pues la persistencia de bajas concentraciones puede resultar en depo´sitos minerales deteriorados (raquitismo/en adultos, la concentracio´n de 25-(OH) D debe ser mayor a 20 ␮g/L (50 nmol/L) que evitan los mecanismos de compensacio´n de secrecio´n de PTH o la absorcio´n de calcio y por lo tanto un balance o´seo optimo. Los valores varı´an por estacio´n, exposicio´n solar, pigmentacio´n de piel y etnia. Ravinder J. Singh: Esta´ claro que los valores crı´ticos de corte clı´nico sera´n diferentes para los pacientes segu´n latitudes, razas y enfermedades. Por ejemplo, la prevencio´n de raquitismo en recie´n nacidos y pe´rdida o´sea en adultos, tendra´n valores de corte muy diferentes. Para enfermedades como la diabetes y enfermedades cardiovasculares, puede ser muy difı´cil determinar va1230 Clinical Chemistry 57:9 (2011)

lores de corte, ya que estas enfermedades son trastornos complejos y siendo multifactoriales se tendra´n amplias escalas de valor de referencia en estas poblaciones. Michael F. Holick: No creo que un plasma de concentracio´n de 25-(OH) D, deba basarse en sexo, etnia, edad y estacio´n. Considero que es seguro en nin˜os y adultos mantener un plasma de concentracio´n de 25-(OH) D de por lo menos 30 ␮g/L (75 nmol/L) y hasta 100 ␮g/L (250 nmol/L). La u´nica excepcio´n es en pacientes con produccio´n extra renal de 1,25-(OH) D, incluyendo pacientes con trastornos de granuloma cro´nico y algunos linfomas. ¿Que´ tan importantes son los protectores solares y los sombreros en la modificacio´n de la sı´ntesis de la Vitamina D? Rosemary L. Schleicher: Los protectores solares y la ropa efectivamente previenen la sı´ntesis cuta´nea de la Vitamina D. En el NHANES, el total de suero de 25(OH) D, fue significativamente ma´s alto en la poblacio´n que con frecuencia o alguna vez practica ha´bitos de proteccio´n solar, en comparacio´n de la que no. John Eisman: En un estudio realizado en Victoria, Australia, se habla de que el uso de la proteccio´n solar en pruebas clı´nicas aleatorias no se asocia con diferencias significativas en las concentraciones de 25-(OH) D. Esto puede estar relacionado con la observancia y adopcio´n en Australia de otras pra´cticas de exposicio´n segura al sol. Roger Bouillon: Ambos tipos de proteccio´n disminuira´n la produccio´n de Vitamina D por radiacio´n UVB y la concentracio´n de 25-(OH) D. Ravinder J. Singh: Depende de sı´ la fuente de absorcio´n de Vitamina D es por suplementos o por exposicio´n solar. Michael F. Holick: Si el protector solar se usa adecuadamente, permite reducir considerablemente la sı´ntesis de Vitamina D en la piel. Por ejemplo: la proteccio´n solar SPF 30 por definicio´n debe absorber aproximadamente el 98% de la radiacio´n UVB, por lo tanto reducira´ la habilidad de la piel para producir vitamina D en aproximadamente en un 98%. Yo promuevo el uso de la proteccio´n solar en la cara y el uso de sombreros para protegerla de los efectos dan˜inos de la exposicio´n a la luz solar excesiva; ya que la cara es la parte del cuerpo ma´s expuesta al sol es ma´s propensa al dan˜o solar e incrementa el riesgo de ca´ncer de piel sin melanoma; tambie´n, representa solamente el 9% de la superficie corporal y provee muy poca Vitamina

Q&A D. Por todas estas razones, cuando la cara se expone a la luz solar, es recomendable algu´n tipo de proteccio´n solar. ¿Que´ tan validos son los datos epidemiolo´gicos que relacionan la vitamina D con enfermedades fuera del esqueleto? John Eisman: Existen datos interesantes, pero no es posible separar el estado de salud del estilo de vida para establecer relaciones causales. Roger Bouillon: sobre la base de lı´neas cruzadas (en estadı´stica) y para los datos en una perspectiva epidemiolo´gica de extensio´n limitada: la baja manifestacio´n de Vitamina D es usualmente un indicador de mala salud o su consecuencia. Muchos de los datos epidemiolo´gicos, proveen informacio´n conflictiva, la mayorı´a aleatoria de estudios controlados no reportan efectos bene´ficos netos en tejidos extra esquele´ticos. Michael F. Holick: Ha habido muchas discusiones y debates sobre estudios de asociacio´n y estudios de observacio´n que han sugerido que vivir en altas latitudes los coloca en mayor riesgo de presentar deficiencia de Vitamina D, por lo tanto aumenta la aparicio´n de enfermedades autoinmunes, enfermedades cardiovasculares, diabetes tipo II, enfermedades infecciosas, preclampsia, parto por cesa´rea y ca´nceres mortales. Tomados como un todo, los datos son muy creı´bles y claramente u´tiles para futuras investigaciones. En la actualidad, hay varias pruebas aleatorias controladas que demuestran que reforzar la ingesta de Vitamina D reduce el riesgo de: ataques de asma, rigidez del mu´sculo liso vascular, influenza, infecciones, y mejora en la sensibilidad de la insulina. Estos resultados apoyan muchas de las declaraciones hechas por estudios de asociacio´n y estudios de observacio´n. ¿Cua´les son los mecanismos que controlan la produccio´n de 1,25-(OH) D fuera del rin˜o´n? John Eisman: Existe buena evidencia de produccio´n extra renal de 1,25-(OH) D en piel y tejidos hematopoye´ticos, entre otras. Es posible que en esos sitios, la 1,25-(OH) D ejerza un rol paracrino regulatorio. Se ha mencionado que muchas mole´culas regulatorias son importantes en la regulacio´n extra renal de 1,25-(OH) D; sin embargo, esta´ claro que hay una pe´rdida de retroalimentacio´n negativa de 1,25-(OH) D y no hay evidencia de la regularizacio´n por PTH en esos sitios. Roger Bouillon: La sı´ntesis extra renal esta´ regulada por factores diferentes a los que se llevan a cabo en el rin˜o´n, que son los mejor documentados en los monoci-

tos, en el sistema inmunolo´gico, y en menor medida, en los queratinocitos. Michael F. Holick: Actualmente esta´ bien documentado, que los macro´fagos activados tienen la capacidad de producir 1,25-(OH) D, que desempen˜a un papel importante al ayudar a las ce´lulas a destruir agentes infecciosos como la tuberculosis, al propiciar la produccio´n de catelicidina. Nosotros, como otros investigadores, hemos demostrado que los queratinocitos humanos, las ce´lulas del colon y las ce´lulas de la pro´stata, entre otras, expresan la enzima que es capaz de producir 1,25-(OH) D. Se requieren ma´s investigaciones para entender la importancia de la produccio´n local de 1,25-(OH) D en la regulacio´n del crecimiento celular y una amplia variedad de actividades del gen. Existe algu´n patro´n para determinacio´n de polimorfismos en el receptor de Vitamina D (VDR)? John Eisman: Esta es au´n un a´rea en desarrollo en el sentido de que los polimorfismos en el VDR, como en muchos otros genes, podrı´a jugar eventualmente un patro´n importante en la farmacogene´tica, en relacio´n a la eleccio´n de tratamientos. De cualquier manera, todavı´a no estamos en ello. En los polimorfismos del VDR, se ha reportado que tienen un efecto sobre los fenotipos o´seos en muchos estudios y aparecen en las listas de los genes posiblemente asociados en los numerosos estudios de asociacio´n pangeno´micos Genoma-Wide Association Studies (GWAS). Roger Bouillon: El impacto del polimorfismo VDR no es muy grande y ciertamente no es uniforme en poblaciones diferentes, pero los efectos menores no pueden ser excluidos y son aun posibles ma´s no presentan valor clı´nico en el presente. Ravinder J. Singh: A partir de que un gran nu´mero de pacientes esta´n siendo tratados con dosis ma´s altas de Vitamina D, serı´a bueno tener el conocimiento no so´lo de los polimorfismos del VDR, sino tambie´n sobre los genes implicados en farmacogeno´mica. Michael F. Holick: La literatura sobre el polimorfismo de VDR tiene una historia mutable. Originalmente, se pensaba que la causa principal de la osteoporosis estaba relacionada con el polimorfismo de VDR, sin embargo, esto resulto´ no ser cierto. Al parecer, existen alguna asociacio´n con otros polimorfismos de VDR y el riesgo de incremento de enfermedades cro´nicas, incluyendo el ca´ncer de pro´stata. Se requiere ma´s investigacio´n para definir mejor la relacio´n causa-efecto del polimorfismo VDR en enfermedades cro´nicas. Existe evidencia de que el polimorfismo para la Vitamina D Clinical Chemistry 57:9 (2011) 1231

Q&A unido a proteı´na, podrı´a tener un rol importante en la determinacio´n del estatus de Vitamina D de una persona, esto requiere de futuras investigaciones. En una e´poca de disminucio´n de los recursos en la asistencia sanitaria y tomando en cuenta los estudios clı´nicos y de poblacio´n existentes ¿Apoya usted la pra´ctica general de medicio´n de Vitamina D en los pacientes con signos no-clı´nicos o sospecha de enfermedad de los huesos? John Eisman: La insuficiencia de Vitamina D es comu´n hasta en personas sanas alrededor del mundo, incluso cerca del ecuador. Es probablemente ma´s comu´n en individuos con piel obscura, personas con poca exposicio´n de piel (culturalmente determinado) y aquellas personas con exposicio´n a la luz solar limitada, por ejemplo, compromisos relacionados con el trabajo. En estos individuos, una medicio´n de 25-(OH)D, particularmente a finales del invierno, provee claridad acerca de su situacio´n precisa y sobre si podrı´an o no beneficiarse de un sustituto de largo plazo de vitamina D. Esto es crı´tico en aquellos individuos con alguna sugerencia o evidencia de mala absorcio´n o enfermedades o´seas. Es necesario que haya una mayor consideracio´n de la que serı´a una o´ptima concentracio´n de 25-(OH)D. Creo que recientemente, el reporte del Instituto de Medicina (IOM), ha oscilado el pe´ndulo de un extremo a otro pregonando valores muy altos. En mi opinio´n, tampoco los datos se respaldan por evidencias muy buenas. Para evitar la situacio´n de los resultados “muy bien en verano pero muy bajo en invierno”, parecerı´a que el objetivo de acercarse a 30 ␮g/L (75 nmol/L) serı´a sensato, probablemente serı´a adecuado en el invierno y poco probable que produzca problemas de toxicidad en el verano. Roger Bouillon: Una medicio´n en suero, de hecho se debe realizar en la pra´ctica general so´lo cuando el resultado tiene implicaciones diagno´sticas o terape´uticas. Para una poblacio´n por lo dema´s sana (de Ame´rica

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del Norte), los suplementos de Vitamina D, deben ser del orden de 400-800 UI al dı´a, dependiendo de la edad, segu´n un reciente comunicado del OIM 2010. Si esto se pone en pra´ctica, entonces las concentraciones de 25(OH) D sera´n ⬎ 20 mg / L (5 nmol / L) en la mayorı´a de los sujetos normales y la medida adicional de 25-(OH) D no serı´a necesaria. Por lo tanto, la evaluacio´n rutinaria de la deficiencia de vitamina D como parte de una evaluacio´n de salud general no es recomendable. Mientras no haya ninguna prueba formal de que el suplemento ma´s-alto-de-lo-normal de Vitamina D tiene efectos extra esquele´ticos, resulta dudoso que las mediciones de 25-(OH) D tengan implicaciones pra´cticas reales.

Contribuciones del los autores: Todos los autores confirman que han contribuido al contenido intelectual de este documento y han cumplido con los siguientes tres requisitos: (a) contribucio´n significativa a la concepcio´n y el disen˜o, adquisicio´n de datos, o ana´lisis e interpretacio´n de datos; (b) esbozar o revisar el contenido intelectual del artı´culo; y (c) la aprobacio´n final del artı´culo publicado. Descubrimientos o potenciales conflictos de intere´s: Tras la presentacio´n de manuscritos, todos los autores completaron el formato Revelacio´n de potenciales conflictos de Intere´s. Posibles conflictos de intere´s: Empleador o liderazgo: No declarado. Consultor o asesorı´a: M. Kleerekoper, Johnson & Johnson y Roche Diagnostics; J. Eisman, Amgen, Lilly, Merck Sharp & Dohme, Sanofiaventis, Servier y Novartis. Propiedad de stock: No declarada. Honorarios: M. Kleerekoper, Johnson & Johnson; J. Eisman, Amgen, Lilly, Merck Sharp & Dohme, Sanofi-aventis, Servier, y Novartis. Fondos de investigacio´n: J. Eisman, Amgen, Eli Lilly, Merck Sharp & Dohme, deCODE Genetics, Sanofi-aventis, Servier, y Novartis. Testimonio experto: J. Eisman, Merck Sharp & Dohme. Patrocinador: Las organizaciones de financiamiento no desempen˜aron ningu´n papel en el disen˜o de la investigacio´n, la eleccio´n de los pacientes, revisio´n e interpretacio´n de datos, preparacio´n y aprobacio´n del documento.

Previously published online at DOI: 10.1373/clinchem.2010.154997