PROGRAMA GENERAL

ASOCIACIÓN MEXICANA DE GENÉTICA HUMANA A.C.

"El medio ambiente y la genética en el desarrollo de las patologías humanas”

11-14 Noviembre, 2015. Monterrey, Nuevo León

PALABRAS DE BIENVENIDA

MONTERREY, Nuevo León

2015

"El medio ambiente y la genética en el desarrollo de las patologías humanas” Estimados colegas y amigos: Con agrado a nombre de la Mesa Directiva 2013-2015 y del Comité Organizador del XL Congreso Nacional de Genética Humana, les damos la más cordial Bienvenida a nuestra magna reunión anual. Gracias al esmero y colaboración de múltiples socios y amigos, hemos integrado el programa de actividades académicas, que contempla 6 conferencias magistrales, 9 simposios, 11 sesiones de trabajos libres y 8 cursos. Las ponencias y simposios contarán con distinguidos profesores extranjeros, así como destacados Investigadores Nacionales. La procedencia diversa de los participantes, tanto de ubicación laboral como de área de interés, contribuirá a tener un panorama más amplio de los avances de la genética en nuestro país. Entre las distintas temáticas del congreso, se contemplan los aspectos teratogénicos de las patologías del desarrollo embrionario, y genómicos de los padecimientos comunes del adulto, enfatizando sobre la interacción gen-ambiente. Así mismo, las enfermedades genéticas clásicas tienen representación en simposios sobre citogenética y padecimientos mendelianos. En éstas últimas, es relevante su impacto para la población mexicana, particularmente por las oportunidades terapéuticas que incluyen el reemplazo enzimático, la caracterización clínica y los retos en su manejo. Paralelamente, se remarcan los avances de la genómica y los avances tecnológicos utilizados en el diagnóstico y la investigación. Los cursos pre-congreso tienen dos vertientes, difusión de la genética y motivación para que los no especialistas profundicen su estudio, y por supuesto la actualización de los graduados. Así mismo, en los cursos breves tras-congreso se pormenorizará en tópicos específicos para el especialista: citogenética, molecular y bioinformática. Además entre estos últimos se incluye una nueva temática, “Cómo redactar un manuscrito publicable”, que tiene como objetivo incentivar la publicación de los trabajos de alta calidad que se presentan en el Congreso, y de esta forma que las aportaciones científicas de la genética Mexicana trasciendan sobre el conocimiento del ámbito de la salud y en la literatura médica. Esperamos que en este encuentro académico, su valiosa asistencia se vea recompensada al mostrar los logros profesionales de los ponentes y la actualización de los asistentes. Nos queda agradecer a las autoridades locales que nos han apoyado para poder concretar este magno evento, la Oficina de Convenciones y Visitantes, y la Universidad Autónoma de Nuevo León, en particular el Departamento de Genética de la Facultad de Medicina, bajo la dirección de la Dra. Laura Elia Martínez Villarreal, quien coordina al grupo local de apoyo para este Congreso, así como un amplio número de socios y amigos de la AMGH. Atentamente Dra. Doris del Carmen Pinto Escalante Vicepresidente 2013-2015 1

Mensaje de los anfitriones de Monterrey Distinguidos congresistas A nombre del comité de apoyo local, quiero darles la bienvenida a nuestro XL Congreso Nacional de Genética Humana, en Monterrey, Nuevo León, del 11 al 14 de Noviembre del 2015. Para la preparación de este congreso hemos invertido muchas horas de esfuerzo y trabajo, que han sido compensadas con la adquisición de conocimientos, amistades y buenos sentimientos que esperamos poder transmitir a todos los participantes, además de contribuir con el avance en el desarrollo profesional en la genética. La revolución de la genética y genómica generada por el Proyecto del genoma humano, nos ha planteado un reto importante al momento de diseñar el programa, ya que no es suficiente 4 días para la fuente finita de información sin embargo esperamos llene sus expectativas. Esperamos generar espacios interactivos dentro de nuestro programa académico ya que contaremos con el taller en genética perinatal y cursos especializados en genética forense, actualización en la fisiopatología y tratamiento de las enfermedades lisosomales en México, síndromes de inestabilidad cromosómica, fundamentos e interpretación de pruebas moleculares como herramienta diagnóstica en genética clínica, cómo redactar un manuscrito publicable y análisis bioinformático de secuencias de nueva generación. Además se han programado actividades sociales y culturales, que estamos seguros serán del agrado de todos ustedes. Todo esto enmarcado por la calidez y belleza de la Ciudad de Monterrey, ciudad de las Montañas. Bienvenidos Todos

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MESA DIRECTIVA AMGH 2013 – 2015 PRESIDENTE Dr. en C. Diego Julio Arenas Aranda †

Unidad de Investigación Médica en Genética Humana, Hospital de Pediatría, CMNSXXI, IMSS. México, Distrito Federal

VICEPRESIDENTE Dra. Doris Pinto Escalante

Centro de Investigaciones regionales “Dr Hideyo Noguchi”, Universidad Autónoma de Yucatán

SECRETARIA Dra. Haydeé Rosas Vargas

Unidad de Investigación Médica en Genética Humana, Hospital de Pediatría, CMNSXXI, IMSS. México, Distrito Federal

TESORERA Dra. Petra Yescas Gómez

Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía “Manuel Velasco Suárez”

VOCAL REGION NORTE Dra. Beatriz Elizabeth de la Fuente Cortéz Universidad Autónoma de Nuevo León

VOCAL REGION OCCIDENTE Dr. Patricio Barros Núñez

Centro de Investigación Biomédica de Occidente, IMSS

VOCAL REGION CENTRO I Dra. Nancy Monroy Jaramillo

Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía “Manuel Velasco Suárez”

VOCAL REGION CENTRO II Dr. Gildardo Zafra de la Rosa Hospital Español

VOCAL REGION SUR Dra. Verónica Olvera Sumano

Hospital Regional de Alta Especialidad de Oaxaca

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COMITÉ ORGANIZADOR Dra. Doris Pinto Escalante, Presidenta del comité organizador Dra. med Laura Elia Martínez de Villarreal, Coordinadora comité de apoyo local Participantes: Dra. Haydeé Rosas Vargas, Secretaria AMGH Dra. Petra Yescas Gómez, Tesorera AMGH Dr. Rodrigo Rubí Castellanos, Secretario Adjunto AMGH Dra. Dione Aguilar y Méndez, ITEMS Q.C.B. Ana Alejandra Aguirre Rodríguez, UANL Dr. Luis Daniel Campos Acevedo, UANL Dra. Consuelo Cantú Reyna, ITEMS Dra. Silvina Contreras Capetillo, UADY Dra. Beatriz Elizabeth de la Fuente Cortéz UANL Dra. María Guadalupe García Escalante, UADY M. C. Viviana Maricela Gómez Puente, UANL Dra. Lizbeth González Herrera, UADY Dra. Aideé Alejandra Hernández Juárez, SSA Dra. Marisol Ibarra Ramírez, UANL Dra. Graciela Arelí López Uriarte, UANL Dra. Hortensia Morales Ochoa, IMSS Dra. Ana Guadalupe Moreno Mendiola, UDEM M. en C. Gerardo José Pérez Mendoza, UADY Dra. Ma del Roble Velasco Campos, UANL Q.C.B. Luz Rojas Patlan, UANL Dra. Nina Valadez González, UADY Dr. Luis Manuel Zepeda Inclán, ITEMS

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AGRADECIMIENTO

Oficina de Convenciones y Visitantes de Monterrey (OCV)

APOYOS INSTITUCIONALES

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INVITADOS DE HONOR Ing. Jaime Heliodoro Rodríguez Calderón Gobernador del Estado de Nuevo León

Dr. Manuel Enrique de la O Cavazos Secretario de Salud del Estado de Nuevo León

Maestro Rogelio Guillermo Garza Rivera Rector de la Universidad Autónoma de Nuevo León

Dr. en Med. Santos Guzmán López Director de la Facultad de Medicina y del Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González”, UANL

Dra. Doris Pinto Escalante Vicepresidente de la AMGH

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11 -14 de Noviembre 2015

Programa del Curso pre congreso “TÓPICOS DE GENÉTICA”

9 y 10 de noviembre 8:00-18:00 h Facultad de Medicina, UANL

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Programa del Curso pre congreso: “Tópicos de Genética” Coordinadores: Dra. Laura Martínez de Villarreal, Dr. Luis Daniel Campos A Horario 8:00 9:00 9:00 – 9:45

9:45 10:30

10:30 – 11:00

11:00 11:45

11:45 – 12:30

12:30 – 13:15

13:15 – 14:30 14:30 – 15:15

Lunes 9 de noviembre Registro Principios Básicos de Genética Humana Dr. Luis Daniel Campos Acevedo. UANL Bases de la Herencia: Mendeliana Dra. Ana Guadalupe Moreno Mendiola. UDEM Receso

Horario 8:00 – 8:30 8:30 9:15

Martes 10 de noviembre Registro de asistencia

9:15 10:00

Síndromes por aberraciones cromosómicas tratamiento multidisciplinario. Dra. Hortencia Morales Ochoa. IMSS Medicina Personalizada y Farmacogenética Dra. C. María del Roble Velazco Campos. UANL Receso

10:00 11:45

Bases de la Herencia: Neomendeliana Dra. Consuelo Cantú Reyna. ITESM Utilidad clínica de las herramientas citogenéticas Dra. María Magdalena Medina Aguado

11:45 12:15

Técnicas de Diagnóstico Molecular y Genómico Dra. Silvina Nohemi Contreras Capetillo. UADY Comida

13:00 – 13:45

12:15 13:00

13:45 – 15:00 15:00 – 15:45

Regulación epigenética y su importancia clínica Dra. Marisol Ibarra Ramírez. UANL

15:15 – 16:00

Genética del Cáncer Dra. Dione Aguilar. ITESM

15:45 – 16:30

16:0016:45

Genética Reproductiva y diagnóstico Prenatal. Dra. Graciela Arelí López Uriarte. UANL Casos Clínicos. Mesa Redonda

16:3017:15

16:45 – 18:00

17:1518:00 8

Defectos Congénitos Dr. Luis Manuel Zepeda Inclan. UABC

Errores Innatos del Metabolismo: tamiz metabólico, diagnóstico y manejo. Dra. med Laura Elia Martínez de Villarreal. UANL Desordenes de la Diferenciación Sexual Dra. Susana Helena Kofman Epstein. UNAM Comida Diagnóstico genético de la Discapacidad Intelectual Dra. María Dolores Hernández Almaguer. UABC Diagnóstico Genético de enfermedades Neuromusculares Dra. Mariana Pérez Coria. UAH Diagnóstico Genético de enfermedades Neurosensoriales Dra. Aideé Alejandra Hernández Juárez. CREE/ HAEMI Casos Clínicos Mesa Redonda

11 -14 de Noviembre 2015

“CURSOS PRECONGRESO ESPECIALIZADOS”

Curso especializado Genética Perinatal  Teórico-práctico  Teórico Actualización en la fisiopatología y tratamiento de las enfermedades lisosomales en México Genética Forense

Sede

Fecha

Horario

Facultad de Medicina, UANL Salón Jalisco, Hotel Crowne Salón Veracruz, Hotel Crowne

10 de noviembre 11 de noviembre 10 de noviembre

8:00 – 20:00 9:00 – 14:00 8:00 – 20:00

Salón Coahuila, Hotel Crowne

10 de noviembre

8:00 – 20:00

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CURSO PRECONGRESO ESPECIALIZADO

“GENÉTICA PERINATAL (Teórico-práctico)”

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Coordinadora: Dra. Dora Gilda Mayén Molina

Teórico-práctico 10 de noviembre 8:00 – 20:00 h, Facultad de Medicina, Departamento de Genética, UANL Horario 7:30- 8:00 8:00-8:30

TEMAS

Registro Bienvenida Evaluación inicial de conocimientos Dra. Dora Gilda Mayén Molina, Biól. Ricardo Meléndez Hernández, QFB Luz María Garduño Zarazúa, Biól. Antonio de Jesús Paz Martínez

8:30-9:00

Introducción Dra. Dora Gilda Mayén Molina

9:00 - 11:00

Pre-hibridación, elaboración de laminillas y aplicación de sondas Biól. Ricardo Meléndez Hernández QFB Luz María Garduño Zarazúa, Biól. Antonio de Jesús Paz Martínez

11:00 - 11:30

Citogenética tradicional en líquido amniótico M. en C. Viviana Maricela Gómez Puente

11:30 - 12:00

Dilemas en el estudio citogenético en líquido amniótico: mosaicismo y pseudomosaicismo Biól. Antonio de Jesús Paz Martínez

12:00 - 12:30

Receso

12:30 - 13:30

Principios y Aplicaciones del FISH M. en C. Karem Nieto Martínez

13:30 - 14:30

FISH en Diagnóstico prenatal: presentación de casos Biól. Ricardo Meléndez Hernández

14:30 - 15:30

COMIDA-LUNCH

15:30 - 16:30

FISH en tejido de aborto: presentación de casos y propuesta de un algoritmo de estudio en tejido de aborto QFB Luz María Garduño Zarazúa

16:30 - 17:30

Estudio de abortos espontáneos por microarreglos de alta densidad D. en C. Leda Carolina Torres Maldonado

17:30 - 18:30

Nuevas técnicas para detección de daño al DNA en infertilidad M. en C. Catalina García Vielma

18:30 - 20:00

Post-hibridación, análisis e interpretación de resultados Biól. Ricardo Meléndez Hernández, QFB Luz María Garduño Zarazúa, Biól. Antonio de Jesús Paz Martínez

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Coordinadora: Dra. Dora Gilda Mayén Molina Teórico 11 de noviembre 9-14:00 h, Hotel Crowne (Salón Jalisco) Horario 9:00 - 10:00

TEMAS Prueba combinada de primer trimestre: interpretación de biomarcadores y marcadores ultrasonográficos, discusión de casos clínicos Dra. Leticia Flores Gallegos

10:00 - 11:00

Tamiz bioquímico de segundo trimestre: Interpretación y discusión de casos Dra. Graciela Arelí López Uriarte

11:00 - 12:00 12:00 - 13:00

Receso Estudio genético en pérdidas gestacionales. Experiencia en la Unidad de Genética. Dra. Dora Gilda Mayén Molina

13:00 - 14:00

Muerte neonatal temprana de origen metabólico Dra. Consuelo Cantú Reyna

14:00 - 14:30

Evaluación final y Clausura Dra. Leticia Flores Gallegos, Dra. Dora Gilda Mayén Molina

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CURSO PRECONGRESO ESPECIALIZADO

“ACTUALIZACIÓN EN LA FISIOPATOLOGÍA Y TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES LISOSOMALES EN MÉXICO”

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Coordinador: Dr José Elías García Ortiz Martes 10 de noviembre de 2015, de 8:00 h a 20:00 h. Hotel Crowne (Salón Veracruz) Horario 7:30- 8:00 8:00-8:30 8:30-9:30 9:30-10:30 10:30-11:00 11:00-12:00 12:00-13:00 13:00-14:00 14:00-15:00 15:00-16:00 16:00-17:00 17:00-17:30 17:30-18:30 18:30-19:30 19:30-20:00

Tema Registro Bienvenida Evaluación inicial de conocimientos Dr. José Elías García Ortiz Mecanismos de disfunción de las enfermedades lisosomales Dr. José Elías García Ortiz Algoritmos de diagnóstico clínico, bioquímico y molecular en enfermedades lisosomales Dra. Alejandra Camacho Molina RECESO Nuevos biomarcadores y su utilidad en el diagnóstico de Niemann Pick tipo C Dra. Yuritzi Santillán Hernández Alteración en el mecanismo de la autofagia y su implicación en el parkinsonismo asociado a Enfermedad Gaucher Dra. Beatriz De La Fuente Cortés MPS, más allá de la terapia de remplazo enzimático Dra. Esther Lieberman Hernández COMIDA Nuevos enfoques en terapia génica para el manejo de enfermedades lisosomales Dr. Moisés Oscar Fiesco Roa. Utilidad de las herramientas de diagnóstico molecular en el diagnóstico de enfermedades lisosomales Dr. Miguel Ángel Alcántara Ortigoza RECESO Tamizaje neonatal y en poblaciones de riesgo para enfermedades lisosomales en México Dra. Juana Inés Navarrete Martínez Asesoramiento genético y opciones reproductivas en enfermedades lisosomales Dra. Mayra Celina Gallegos Rivas Evaluación final de conocimientos. Evaluación del desempeño de profesores. Conclusiones y cierre Dr. José Elías García Ortiz

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CURSO PRECONGRESO ESPECIALIZADO

“GENÉTICA FORENSE”

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Coordinadora: Dra. Beatriz E. De la Fuente Cortez 10 de noviembre 8:00 – 20:00 h, Hotel Crowne (Salón Coahuila) HORARIO TEMAS 7:30 – 8:00 Registro e Inscripciones 8:00- 8:10 Inauguración y Bienvenida. Dra. Doris Pinto, Vice-Presidente de la AMGH 8:15-9:00 Manejo de Evidencias para Análisis Genéticos de filiación e identificación humana. Dr. José Alberto Garza Leal 9:00 – 9:45

Análisis Preliminares de Fluidos Corporales Dr. Benito Ramos González

9:45 – 10:30

Conceptos Básicos de Genética de Poblaciones y Forense Dr. Ricardo M. Cerda Flores

10:30 – 11:00

Receso-café

11:oo – 11:45

Aplicaciones y Limitaciones del Análisis de Marcadores genéticos Dr. Rodrigo Rubí Castellanos

11:45 – 12:30

Parámetros Estadísticos en el Análisis de coincidencias en Perfiles de ADN Dr. Héctor Rangel Villalobos

12:30 – 13:15

Aplicaciones de la Secuenciación de Nueva Generación en la Genética Forense Dr. Miguel Segura Candelas

13:15 – 15:00

Comida

15:00 – 15:45

Elaboración del Informe Pericial Dra. Ma. De Lourdes Chávez Briones

15:45 – 16:30

Consideraciones éticas y jurídicas en pruebas de identificación humana Dra. Beatriz E. De la Fuente Cortez

16:30 – 17:00

Receso- Café

17:00 – 17:45

Control de Calidad en los Laboratorios Forenses M.C. Michelle Zamudio Osuna

17:45 – 18:30

Interpretación de resultados de estudios de ADN en casos criminales reales y en estudios de paternidad Dr. Héctor Rangel Villalobos

18:30 – 19:15

Experiencia de la PGR en la Identificación Humana Q. Héctor Zadorov López Madera

19:15 – 20:00

Clausura y entrega de Constancias 16

11 -14 de Noviembre 2015

“TALLERES DESAYUNO”

12 y 13 de noviembre de 7:00 – 9:00 am Hotel Crowne Plaza Monterrey

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TALLER DESAYUNO “FUNDAMENTOS E INTERPRETACIÓN DE PRUEBAS MOLECULARES COMO HERRAMIENTA DIAGNÓSTICA EN GENÉTICA CLÍNICA” Coordinador: Dr. Miguel Ángel Alcántara Ortigoza 7:00 7:45

Jueves 12 Fundamentos de las principales 7:00 – metodologías empleadas en la 8:30 identificación de las variantes génicas de interés médico. Dra. Rocío Rius Domínguez

7:45 – 8:30

8:30 – 9:00

Viernes 13 Normas y directrices para la interpretación de variantes génicas en el contexto biológico y del diagnóstico genético.

Dr. Miguel Angel Alcántara Ortigoza Fundamentos de la nomenclatura 8:30 – Recomendaciones internacional para designación de 9:00 fundamentales para la las variantes génicas (Human integración, elaboración e Genome Variation Society). interpretación del informe de diagnóstico molecular. Dr. José Antonio Velázquez Aragón Dra. Ariadna E. González del Angel Simultaneous Detection of Single Nucleotide Polymorphism, Copy Number Variants and Loss of Heterozygosity Using OneSeq Target Enrichment Dr. Yuri Moreira

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TALLER DESAYUNO

“SÍNDROMES DE INESTABILIDAD CROMOSÓMICA” Coordinadora: Dra. Sara Frías Vázquez 7:00 -7:05

Jueves 12 Introducción Dra. Sara Frías Vázquez

7:00 – 8:30

Viernes 13 Bases moleculares de la inestabilidad cromosómica y su importancia en el diagnóstico no citogenético Dr. Alfredo Rodríguez Gómez

7:05 – 8:05

Clínica de los Síndromes de 8:30 – 9:00 inestabilidad cromosómica Dra. Benilde García de Teresa

8:05 – 9:00

Diagnóstico citogenético de los síndromes de inestabilidad cromosómica M. en C. Bertha Molina Álvarez

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Preguntas y discusión Dra. Benilde García de Teresa M. en C. Bertha Molina Alvarez Dr. Alfredo Rodríguez Gómez

TALLER DESAYUNO

“CÓMO REDACTAR UN MANUSCRITO PUBLICABLE” Coordinador: Dr. Horacio Rivera Ramírez 7:00 9:00

Jueves 12 Elaboración del artículo original.

7:00 – 8:30

Elaboración de otros tipos de artículos (reportes de casos, de revisión, cartas al editor, etc.).

El estilo científico: cualidades ideales y vicios reales.

Viernes 13 La obligación de citar apropiadamente: modalidades e implicaciones. Ética de la publicación: transgresiones mayores (fraude, falsificación y plagio) y menores (autorías espurias, publicaciones duplicadas, citaciones fuera de contexto, etc.).

8:30 – 9:00

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Preguntas y discusión.

TALLER DESAYUNO

“ANÁLISIS BIOINFORMÁTICO DE SECUENCIAS DE NUEVA GENERACIÓN” Coordinador: Dr. Manuel L. González Garay 7:00 – 9:00

Jueves 12 Re-secuenciación y detección de variantes -Introducción al secuenciación de nueva generación

Viernes 13 RNA-seq análisis de la información

-Archivos y herramientas comúnmente usadas y diseño experimental

Diseño experimental

-Ejemplo práctico de alineamiento y identificación de variantes

Herramienta y datos

Procesamiento de información de RNA-seq

Ejercicio NOTA IMPORTANTE: Se requiere que cada asistente lleve equipo de cómputo

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11 -14 de Noviembre 2015

CONFERENCIAS MAGISTRALES Hotel Crowne Plaza Monterrey

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CONFERENCIAS MAGISTRALES

“Issues and controversies in the identification of human teratogens”

MIERCOLES 11 17:30 – 18:30 h

DR. LEWIS B. HOLMES Chief Emeritus, Genetics Unit, MassGeneral Hospital for Children, Boston; Professor of Pediatrics, Harvard Medical School. “The Fetal Alcohol Syndrome after 40 years of its Discovery “

JUEVES 12 13:00 – 14:00 h

DR. KENNETH LYONS JONES Chief of the Division of Dysmorphology/Teratology at the Department of Pediatrics at the University of California, San Diego and Medical Director of MotherToBaby California. “Enfermedad de Niemann-Pick, nuevo índice de sospecha”

JUEVES 12 16:00 – 17:00 h

DR. MIGUEL POCOVI MIERAS Doctor en Ciencias, catedrático de Bioquímica de la Universidad de Zaragoza

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“Enfermedad de Morquio, retos en el diagnóstico y tratamiento”

VIERNES 13 13:00 – 14:00 h

DRA. MARTHA SOLANO del Neuróloga Pediatra, Jefa Departamento de Neurología de la Fundación Cardioinfantil, en Bogotá Colombia

“Non-invasive prenatal diagnosis using cell-free fetal DNA and fetal cells from the maternal circulation”

VIERNES 13 16:00 – 17:00 h

DR. BRYNN LEVY CUMC. Director, Clinical Cytogenetics Laboratory. Pensilvania, USA

“The paradoxical tale of a very rare familial disorder: the Crisponi syndrome”

SABADO 14 10:00 – 11:00

DRA. LAURA CRISPONI Institute of Biomedical and Genetic Research (IRGB), National Research Council (CNR), Cagliari (Italy)

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THE PARADOXICAL TALE OF A VERY RARE FAMILIAL DISORDER: THE CRISPONI SYNDROME DRA. LAURA CRISPONI Institute of Biomedical and Genetic Research (IRGB), National Research Council (CNR), Cagliari (Italy)

Crisponi syndrome (CS)/Cold-induced sweating syndrome type 1 (CISS1) is a very rare autosomal recessive disorder due to mutations in the CRLF1 gene, encoding for the cytokine receptor-like factor-1 (CRLF1). It is mainly characterized by impaired thermoregulation. Paradoxically, affected individuals sweat in response to cold temperatures and not sweat in warmer conditions, instead becoming flushed and overheated in hot environments. Up to now, 63 CS/CISS1 patients have been reported in literature with mutations in CRLF1. The physiopathological role of CRLF1 is still poorly understood. The syndrome is often not correctly diagnosed due to the extremely complex phenotype, mostly still unknown, with a high neonatal mortality rate. A whole exome sequencing approach is currently ongoing to identify new gene(s) in patients with suspected diagnosis of CS/CISS1 syndrome, but negative to mutations in CRLF1. This will help in better understanding the pathogenesis of the disease and in identifying novel therapeutic targets to achieve optimal management and treatment of patients with CS/CISS1 syndrome-like phenotypes.

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11 -14 de Noviembre 2015

SIMPOSIOS

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SIMPOSIOS FECHA Jueves 12 9:00 – 10:30

Jueves 12 17:15 – 18:45

SALÓN

PATROCINADOR

NOMBRE

NL 1

1. Teratogénesis

NL 2

2. Aspectos genéticos del metabolismo de lípidos

Coahuila

3.Mecanismos de producción de aberraciones cromosómicas y sus implicaciones clínicas

NL 1

4. Tamiz neonatal y diagnóstico de errores innatos del metabolismo

NL 2

5. Haciendo diferencia en la deficiencia de lipasa ácida lisosomal

Coahuila

6. NGS en la clínica

Viernes NL 1 13 9:00 – 10:30 NL 2

Coahuila

7. Nuevas técnicas en diagnóstico prenatal

8. Clínica y genómica de la insuficiencia ovárica prematura

9. México en las iniciativas internacionales para estudios de correlación genotipo-fenotipo

NL 1: Nuevo León 1; NL 2: Nuevo León 2

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SIMPOSIO “TERATOGÉNESIS”

Horario 9:00 a 9:25

9:25 a 9:50

9:50 a 10:15

10:15 a 10:30

Jueves 12 de noviembre, 9:00 – 10:30, Salón Nuevo León 1 Coordinadora: Dra. Laura Elia Martínez Villarreal Tema Ponente “Panorama Actual de las Dr. Osvaldo Mutchinick Malformaciones Congénitas Jefe del Departamento de Genética. en México” Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán. Mexico, D.F. “Mechanisms of Dr. Lewis B. Holmes Teratogenesis” Chief Emeritus, Genetics Unit, MassGeneral Hospital for Children, Boston; Professor of Pediatrics, Harvard Medical School. Boston, Massachussets, EUA “Human Teratogens What’s Dr. Kenneth Lyons Jones New” Chief of the Division of Dysmorphology/Teratology at the Department of Pediatrics at the University of California, San Diego and Medical Director of MotherToBaby California. San Diego, California EUA Preguntas y comentarios 28

SIMPOSIO

“ASPECTOS GENÉTICOS DEL METABOLISMO DE LÍPIDOS” Jueves 12 de noviembre, 9:00 – 10:30, Salón Nuevo León 2 Coordinador: Dr. Luis E. Figuera Villanueva. CIBO-IMSS, Guadalajara, Jal.

Horario 9:00 – 9:04 9:05 a 9:39

Tema Introducción y presentación del simposio “Lipodistrofia: Aspectos clínicos y moleculares”

9:40 a 10:04

“Hipercolesterolemia Familiar: de la clínica al diagnóstico”

10:05 a 10:30

“Lo que la Genética ha aportado al avance terapéutico de la H.F”.

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Ponente Dr Luis Eduardo Figuera Villanueva (Coordinador) Dr. Marcos M. Lima-Martínez Departamento de Ciencias Fisiológicas, Universidad de Oriente, Núcleo Bolívar. Ciudad Bolívar, Venezuela. Aegerion Pharmaceuticals Dra. Norma Alejandra VázquezCardenas Universidad Autónoma de Guadalajara, Guadalajara, Jal. Dr Enrique Morales Villegas Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes, Aguascalientes, Ags.

SIMPOSIO “MECANISMOS DE PRODUCCIÓN DE ABERRRACIONES CROMOSÓMICAS Y SUS IMPLICACIONES CLÍNICAS” Jueves 12 de noviembre, 9:00 – 10:30, Salón Coahuila Coordinadora: M. en C. Alicia Cervantes Peredo

Horario 9:00 a 9:25

Tema “Aneuploidía, origen y consecuencias clínicas”

9:25 a 9:50

"Cromosomas 'recombinantes' de novo y otras mutaciones cromosómicas raras" “Anillos y otros rearreglos estructurales, utilidad de las técnicas genómicas y aplicaciones en la clínica" Preguntas y comentarios

9:50 a 10:15

10:15 a 10:30

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Ponente Dra. Sara Frías Vázquez Instituto Nacional de Pediatría. México, DF Dr. Horacio Rivera Ramírez Centro de Investigación Biomédica de Occidente, CMNO-IMSS. Guadalajara, Jalisco M. en C. Alicia B. Cervantes Peredo Hospital General de México. UNAM. México, DF

SIMPOSIO “TAMIZ NEONATAL Y DIAGNÓSTICO DE ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO” Jueves 12 de noviembre, 17:15– 18:45, Salón Nuevo León 1 Coordinadora: QCB María del Rosario Torres Sepúlveda Horario 17:15 – 17:25

Tema

17:25 - 18:00

“Diagnostic algorithms for the confirmation of metabolic disorders detected through newborn screening” “NBS and nutrition management for IEMs”

18:00 -18:35

18:35 - 18:45

Preguntas y comentarios 31

Ponente QCB María del Rosario Torres Sepúlveda Jefa del Laboratorio de Bioquímica, Departamento de Genética, UANL Dra. Marzia Pasquali University of Utah School of Medicine Medical Director, Biochemical Genetics and Supplemental Newborn Screening. Utah, EUA Dra. Rani H Singh Emory University Department of Human Genetics and Pediatrics. Atlanta, GA EUA

SIMPOSIO “HACIENDO DIFERENCIA EN LA DEFICIENCIA DE LIPASA ÁCIDA LISOSOMAL” Jueves 12 de noviembre, 17:15– 18:45, Salón Nuevo León 2 Coordinadora: Dra. Yuritzi Santillán Hernández Horario 17:15 - 17:45

Tema “Del riesgo cardiovascular a una enfermedad mortal”

17:45 -18:15

“Genética y Diagnóstico Bioquímico de la Deficiencia de Lipasa Ácida Lisosomal”

18:15 - 18:45

“Eficacia y Seguridad de Sebelipasa Recombinante como parte de un Tratamiento Integral”

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Ponente Dra. Yuritzi Santillán Hernández Hospital 20 de Noviembre, ISSSTE. México, DF. Dr. José Elías García Ortiz Centro de Investigación Biomédica de Occidente, CMNO-IMSS Guadalajara, Jalisco, México. Dr. José Agramonte Hevia Director médico Asociado, Enfermedades Metabólicas; Alexión Pharma México.

Dra. Yuritzi Santillán Hernández

Jefe de Servicio de Genética Médica, Coordinación de Pediatría del Centro Médico Nacional “20 de Noviembre”, ISSSTE y miembro del Comité de Enfermedades Huérfanas del ISSSTE. Profesor Titular de la Especialidad en Genética Médica para el CMN “20 de Noviembre”, ISSSTE por la Universidad Nacional Autónoma de México. Médico Cirujano, Especialista en Genética Humana por el Instituto Nacional de Pediatría. Certificado vigente como médico especialista en Genética Humana por el Consejo Mexicano de Genética A.C.

Dr. José Elías García Ortiz

Jefe de laboratorio de diagnóstico bioquímico de enfermedades lisosomales, División de Genética, Centro de Investigación Biomédica de Occidente, CMNO-IMSS y miembro del Grupo de Expertos en Enfermedades Lisosomales (GEEL) del IMSS . Médico Cirujano; Master y Doctor en Genética Humana, Estancia postdoctoral en el Laboratory of Genetics, National Institute on Aging, National Institutes of Health, Baltimore, Maryland, USA. Certificado vigente como médico especialista en Genética Humana por el Consejo Mexicano de Genética A.C (20102015, 2015-2020). Investigador Nivel II en el Sistema Nacional de Investigadores, CONACYT e Investigador Titular A en el IMSS.

Dr. José Agramonte Hevia

Director Médico para el área de enfermedades metabólicas en Alexion México. Médico Cirujano egresado de la facultad de Medicina “Dr. Carlos Finlay – Albarrán” del Instituto de Ciencias Médicas de la Habana, Cuba.. Especialista en Inmunología Básica y Clínica. Doctor en Ciencias Biomédicas, en el área de Inmunología Molecular por el Instituto de Investigaciones Biomédicas de la UNAM, México. Gerente de Grupo Médico para las áreas de Inmunología, Virología y Biotecnología en Janssen de México de 2005 – 2014.

"Del riesgo cardiovascular a una enfermedad mortal" Deficiencia de Lipasa Ácida Lisosomal (LALD; OMIM #278000) es una enfermedad Autosómica Recesiva causada por mutaciones en el gen LIPA localizado en 10q23.31, codifica para una Hidrolasa involucrada en la degradación de los Esteres de Colesterol y Triglicéridos dentro del Lisosoma. Históricamente el fenotipo clínico de LALD se ha reportado como dos enfermedades que dependen de la edad de presentación de las manifestaciones clínicas. La prevalencia de LALD se estima en 1/150000-300000 en población caucásica y población hispana. La presentación temprana de LALD, conocida como Enfermedad de Wolman (WD) se manifiesta con diarrea, hepatomegalia y esplenomegalia, malabsorción intestinal, desnutrición severa y calcificaciones adrenales en los primeros tres meses de vida. Fallecen al año de edad por falla hepática. La presentación tardía es llamada Enfermedad por Deposito de Esteres de Colesterol (CESD), su cuadro clínico es heterogéneo con hepatomegalia por esteatosis hepática que progresa a cirrosis, esplenomegalia, hiperlipoproteinemia tipo II y ateroesclerosis. Los síntomas pueden iniciar en la infancia o hasta la adultez. La principal causa de muerte es falla hepática y sangrado por varices esofágicas. “Eficacia y seguridad de Sebelipasa recombinante como parte de un tratamiento integral”. La Deficiencia de Lipasa Ácida Lisosomal (LAL) es un trastorno del metabolismo del colesterol, progresivo, causada por deletéreas mutaciones en el gen de la lipasa ácida (LIPA), que amenaza la vida de quienes la padecen. Actualmente se ha desarrollado una nueva terapia de reemplazo enzimático, como una opción terapéutica para aquellos pacientes que sufren de esta enfermedad. El objetivo de esta presentación es dar a conocer los resultados del estudio fase III (ARISE), sobre la eficacia y seguridad de Sebelipasa Alfa, en pacientes pediátricos y adultos. 33

SIMPOSIO “NGS EN LA CLINICA” Jueves 12 de noviembre, 17:15– 18:45, Salón Coahuila Coordinador: Dr. Alfredo Hidalgo Miranda Horario 17:15 – 17:25

Tema Introducción

17:25 - 17:55

“Estudios Mendelianos, pasado, presente y futuro”

17:55 -18:35

Uso de Herramientas de Secuenciación masiva de genomas en la práctica clínica. Preguntas y comentarios

18:35 - 18:45

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Ponente Dr. Alfredo Hidalgo Miranda Consorcio Oncogenómica, INMEGEN Dr. Manuel L. González Garay Assistant Professor Institute of Molecular Medicine. UT. Houston, Texas, USA Dr. Javier Benítez Ortiz Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas. Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España

SIMPOSIO “NUEVAS TÉCNICAS EN DIAGNÓSTICO PRENATAL” Viernes 13 de noviembre, 9:00– 10:30, Salón Nuevo León 1 Coordinadora: Dra. Dora Gilda Mayén Molina Horario 9:00 - 9:15

9:15 - 9:35 9:35 - 9:55 9:55 – 10:25 10:25 - 10:30

Tema “Aplicación de nuevas técnicas de Diagnóstico Prenatal en el contexto clínico del feto enfermo” Diagnóstico estructural del feto por imagenología Secuencia de exoma en fetos con defectos estructurales The application of cytogenomic arrays in Prenatal Diagnosis Preguntas y comentarios 35

Ponente Dra. Dora Gilda Mayén Molina Hospital Ángeles Lomas. México DF

Dra. Leticia Flores Gallegos Hospital Ángeles Lomas. México DF Dra. Mónica Aguinaga Ríos Instituto Nacional de Perinatología IER. México DF Dr Brynn Levy CUMC. Director, Clinical Cytogenetics Laboratory. Pensilvania, USA

SIMPOSIO “CLÍNICA Y GENÓMICA DE LA INSUFICIENCIA OVÁRICA PREMATURA” Viernes 13 de noviembre, 9:00– 10:30, Salón Nuevo León 2 Coordinador: Dr. José Elías García Ortiz Horario 9:00 a 9:25

9:25 a 9:50

9:50 a 10:15

10:15 a 10:30

Tema “Menopausia, reserva ovárica y epidemiología de la insuficiencia ovárica” “Blepharophimosis/Ptosis/Epicantus inversus syndrome (BPES) as a model of human ovarian insufficiency” “FOXL2 and its role in ovarian insufficiency and sex determinations” Preguntas y comentarios

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Ponente Dr. José Elías García Ortiz Centro de Investigación Biomédica de Occidente, CMNO-IMSS. Dra. Laura Crisponi Institute of Biomedical and Genetic Research (IRGB), National Research Council (CNR), Cagliari (Italy) Dr. Emanuele Pelosi National Institute on Ageing, National Institutes of Health. USA

BLEPHAROPHIMOSIS/PTOSIS/EPICANTUS INVERSUS SYNDROME (BPES) AS A MODEL OF HUMAN OVARIAN INSUFFICIENCY Dra. Laura Crisponi Institute of Biomedical and Genetic Research (IRGB), National Research Council (CNR), Cagliari (Italy)

Primary ovarian insufficiency (POI) is the term used to describe the condition where the onset of menopause occurs before the age of 40 years, affecting 1% of women worldwide. The size of the germ cell pool as well as the rate by which the germ cells are lost, determine the duration of female reproductive competence. Identifying and studying the function and mechanisms of transcription factors that orchestrate the formation of the initial follicle pool is essential to manipulate the germ cell reservoir. FOXL2, mutated in the rare BPES syndrome, associated to eyelid malformations and POI, provides a first wedge into the physiology of follicles specification. The Foxl2 knockout mouse provides the first model directly relevant to ovarian gonadal dysgenesis in humans along with a route to genes selectively involved in the determination of the initial follicle pool. The functional follow up of the gene, along with the identification of its direct downstream target genes and interacting proteins is crucial for understanding the pathways in which FOXL2 is involved. Such genes most likely include candidates for mutation in instances of POI without extra-ovarian anomalies where the underlying molecular bases are still unknown. In the long run they may provide targets for therapeutic intervention and for the control of female reproductive lifespan.

FOXL2 AND ITS ROLE IN OVARIAN INSUFFICIENCY AND SEX DETERMINATIONS Dr. Emanuele Pelosi National Institute on Ageing, National Institutes of Health. USA

Menopause is the most distinct feature of female aging, occurring physiologically around 51 years of age. FOXL2 is one of the first genes in which mutations have been identified as causative of POI. We created a transgenic mouse over-expressing Foxl2 under the control of an Amhr2 promoter, assuring activity during embryonic development. Follicle counts in ovaries at several developmental stages showed a systematically larger follicle pool in transgenic ovaries, increasing preservation of the ovarian reserve (OR) and fertility. This is similar to our previous Foxo3 model of augmented OR, suggesting Foxl2 and Foxo3 as candidates for reproductive interventions.

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SIMPOSIO “MÉXICO EN LAS INICIATIVAS INTERNACIONALES PARA ESTUDIOS DE CORRELACIÓN GENOTIPOFENOTIPO” Viernes 13 de noviembre, 9:00– 10:30, Salón Coahuila Coordinador: Dr. Augusto Rojas Martínez Horario 9:00 a 9:25

Tema “Global Globin 2020”

9:25 a 9:50

“International Cancer Genome Consortium" “BRCA Challenge"

9:50 a 10:15 10:15 a 10:30

Ponente Dra. Bertha Ibarra Cortés U de G Dr. Alfredo Hidalgo Miranda INMEGEN. DF Dra. Rocío Ortiz-López UANL, Monterrey

Preguntas y comentarios

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11 -14 de Noviembre 2015

TRABAJOS LIBRES PRESENTACIONES ORALES FECHA

SALÓN

Jueves 12 10:30 – 11:30

Nuevo León 1

1. Genética médica

Nuevo León 2

2. Farmacogenética y tratamiento

Coahuila

3. Genética de población y epidemiología

Nuevo León 1

4. Citogenética y genética reproductiva, prenatal y perinatal

Nuevo León 2

5. Biología molecular, etiopatogenia y diagnóstico molecular de enfermedades mendelianas

Coahuila

6. Estudios genómicos y enfermedades complejas 1

Nuevo León 1

7. Estudios genómicos y enfermedades complejas 2

Nuevo León 2

8. Oncogenética

Viernes 13 10:30 – 11:30

Sábado 14 8:30 – 9:30

ÁREA

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TRABAJOS LIBRES

Sesión 1: GENÉTICA MÉDICA

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Salón Nuevo León 1 Jueves 12 de noviembre de 2015 de 10:30 a 11:30 Hrs Coordinadores: Dra. Margarita Valdez Flores, Dr. Jorge Román Corona Rivera CLAVE GM O-1

HORA 10:30– 10:41

AUTORES Moisés Óscar Fiesco-Roa, Anke Paula Ingrid Kleinert Altamirano

TÍTULO PARAPLEJÍAS ESPÁSTICAS HEREDITARIAS: MISMA FISIOPATOLOGÍA CON GRAN HETEROGENEIDAD DE MANIFESTACIONES.

GM O-2

10:42– 10:53

Del Castillo Ruíz Victoria, Yokoyama Rebollar Emiy, Villarroel Cortés Camilo, Sánchez Sandoval Silvia, Ávila Flores Silvia, Castrillo Diez José Luis, Frías Vázquez Sara

DELECIÓN DEL CLUSTER HOXA. A PROPÓSITO DE UN PACIENTE CON SÍNDROME MANO-PIEGENITAL POR DELECIÓN 7p15.3p14.3, DETECTADA POR MICROARREGLOS DE CGH.

GM O-3

10:54– 11:05

Alberto Hidalgo Bravo, Leticia Flores Gallegos, Leonora Casas Ávila, Valeria Ponce de León Suárez, Antonio Miranda Duarte, Natalia Flores Estrada, Federico Osorio Antonio, Lucía Taja Chayeb, Luis D Campos Acevedo, Laura E Martínez de Villarreal, Guillermo Pérez García, Martha L Ornelas Arana, Mónica Norméndez Martínez, Margarita Valdés Flores.

ANÁLISIS CLÍNICO Y MOLECULAR DE UNA SERIE DE PACIENTES CON FIBRODISPLASIA OSIFICANTE PROGRESIVA

GM O-4

11:06– 11:17

Lidia García Esquivel, Félix Xochitl Patiño, Saulo R Ojeda Salazar y Marco Antonio Macias Flores

MUCOPOLISACARIDOSIS TIPO IH

GM O-5

11:1811:30

Luisa Fernanda Mariscal Mendizábal, Ariadna González Del Ángel

ERRORES EN LA VÍA DE DIFERENCIACIÓN DE LOS QUERATINOCITOS, ¿MANIFESTACIONES DE UN MISMO ESPECTRO? SÍNDROME DE BARTSOCAS PAPAS

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GM O-1 PARAPLEJÍAS ESPÁSTICAS HEREDITARIAS: MISMA FISIOPATOLOGÍA CON GRAN HETEROGENEIDAD DE MANIFESTACIONES. Moisés Óscar Fiesco-Roa1, Anke Paula Ingrid Kleinert Altamirano1 1. CRIT Chiapas. [email protected] Palabras clave: neurogenética, paraplejía espástica, abordaje. Introducción. Las Paraplejías Espásticas Hereditarias (HSP) son un grupo heterogéneo de trastornos neurogenéticos, con una incidencia de 2-10/100,000, de inicio a cualquier edad y caracterizados por debilidad, espasticidad progresiva, hiperreflexia predominante de miembros inferiores,1-3 a veces se acompañan de disminución en la sensibilidad de vibración, disfunción vesical, pie cavo y escoliosis; denominándose entonces “no complicadas”,2 si se añade algún otro signo/síntoma (discapacidad, epilepsia, etc.) se denominan “complicadas”.1-3 Tiene heterogeneidad genética (AD [80%], AR [15%] y Lig X [5%]) y amplia gama de mecanismos fisiopatológicos (alteraciones en el tráfico intracelular, funcionamiento mitocondrial y mielinización y desarrollo axonal).2,3 El objetivo del presente trabajo fue presentar el abordaje y la heterogeneidad de las paraplejías espásticas, con la experiencia en un centro de referencia de Neurogenética pediátrica. Material. La descripción clínica (neurológica, audiológica, oftalmológica y genética), radiológica, bioquímica y molecular de 13 pacientes con HSP. Métodos. Análisis clínico (mediante exploración física neurológica y genético), audiológico, imagenológico (tomografía y/o resonancia magnética cerebral) y bioquímico de los pacientes, comparado con lo reportado en la literatura. Resultados. Se registraron los datos de 15 pacientes con HSP, el 60% masculinos, con una edad promedio de 12 años, 40% casos familiares y se identificó etiología en el 27% de los casos. La edad promedio de inicio de los síntomas fue de 41 meses (3.5 años). El 93% de los casos son paraplejias espásticas complicadas y el dato más frecuente de complicación es la discapacidad en el desarrollo/intelectual (presente en el 87% de los casos); otros datos de complicación son alteraciones en la somatometría (60, 67 y 73% con peso, talla y perímetro cefálicos bajos respectivamente), epilepsia (20%), alteraciones del movimiento (15%), alteraciones en la neuroimagen ([por resonancia o tomografía craneal] atrofia cortical en el 33%, calcificaciones de ganglios basales en el 20% [caso familiar], un paciente con atrofia cerebelar y de la unión bulbo medular y otro con hiperintensidades en FLAIR [periventriculares posteriores y en centro semioval]). Como hallazgos

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GM O-1

asociados están litiasis renal bilateral y escoliosis en un paciente, defecto de segmentación de L1-L4 en otro paciente e hipebilirrubinemia en otro. Al momento se tiene diagnóstico etiológico en 4 pacientes (3 pacientes con argininemia y 1 con una cromosomopatía). Conclusiones. Con 15 casos de pacientes con HSP, se está describiendo la serie más grande de pacientes mexicanos. No parece haber pedomino de sexo. Al momento no hay reportes acerca de la frecuencia de casos familiares con relación a los aislados; en nuestra serie el 60% de los casos parecen aislados, sin embargo sería necesario extender el abordaje a los familiares en riesgo (hermanos y padres). A pesar que la literatura reporta que la mayoría de los casos son no complicados, nuestra serie reporta un 93% de casos complicados, esto pudiera deberse a que el CRIT es un centro de concentración de estas patologías o a que los pacientes con alteraciones más leves no buscan atención especializada o no son referidos al CRIT. El hallazgos de las complicaciones asociadas a las paraplejías, confirma la necesidad de un abordaje integral (con la realización de exploración genética, neurológica, audiológica y oftalmológica completas, nueroimagen [tanto tomografía como resonacia magnética], electroencefalograma, PEATC, PEV, PESS, radiografía de columna y laboratorio generales). Así también, este abordaje direcciona el algoritmo para encontrar el diagnóstico etiológico (con la elección del método más idóneo de acuerdo a las características de cada paciente; ejemplo: cariotipo, tamiz metabólico ampliado o estudio molecular dirigido), lo cual es esencial en el seguimiento de los pacientes y el asesoramiento genético de las familias. Agradecimientos. A los pacientes y sus familias y al CRIT. Bibliografía. 1. Tesson C, Koht J, Stevanin G. Delving into the complexity of hereditary spastic paraplegias: how unexpected phenotypes and inheritance modes are revolutionizing their nosology. Hum Genet. 2015 Jun;134(6):511-38. 2015. 2. Fink JK. Hereditary spastic paraplegia: clinical principles and genetic advances. Semin Neurol. 2014 Jul;34(3):293-305. 3. Lo Giudice T, Lombardi F, Santorelli FM, Kawarai T, Orlacchio A. Hereditary spastic paraplegia: clinical-genetic characteristics and evolving molecular mechanisms. Exp Neurol. 2014 Nov;261:518-3.

GM O-2 DELECIÓN DEL CLUSTER HOXA. A PROPÓSITO DE UN PACIENTE CON SÍNDROME MANO-PIE-GENITAL POR DELECIÓN 7p15.3p14.3, DETECTADA POR MICROARREGLOS DE CGH.

Victoria del Castillo Ruíz (1), Emiy Yokoyama Rebollar (1), Camilo Villarroel Cortés (1), Silvia Sánchez Sandoval (2), Silvia Ávila Flores (4), José Luis Castrillo Diez (4), Sara Frías Vázquez (2,3). 1. Departamento de Genética Humana, Instituto Nacional de Pediatría, México, D.F., 2. Laboratorio de Citogenética, Departamento de Genética Humana, Instituto Nacional de Pediatría, México, D.F., 3. Instituto de Investigaciones Biomédicas, UNAM, Departamento de Genómica y Toxicología Ambiental, México, D.F, 4. Laboratorio Genetadi, Bilbao, España. correo electrónico: [email protected] Palabras clave: HOXA, deleción 7p, microarreglos de CGH

Introducción. Los genes HOX codifican para importantes factores de transcripción relacionados a diversos procesos del desarrollo. Son 39 genes en 4 grupos (A,B,C,D), las mutaciones en 10 de ellos se relacionan con trastornos en el humano de las cuales 4 son del grupo A (1,2,11 y 13) que se localiza en 7p14p15, y en particular, HOXA13 condiciona dos síndromes alélicos, uno es el síndrome mano-pie-genital que es un padecimiento autosómico dominante muy raro caracterizado principamente por acortamiento de pulgares y primeros ortejos y diversas anormalidades urogenitales, con fertilidad normal y el otro es el de Guttmacher, similar al primero pero con polidactilia postaxial en manos y segundos ortejos unifalángicos con ausencia de uñas1,2. Se presenta el caso de un paciente con síndrome mano-pie-genital originado por deleción 7p15.3p14.3 Reporte de caso. Masculino de 12 años, producto de gesta III/IV, padres jóvenes al nacimiento, sanos y no consanguíneos, gestación de término sin complicaciones, con retraso en el crecimiento intrauterino por peso 2,300gr, talla 47cm, Apgar 8/9, cursó con retraso del desarrollo y problemas de aprendizaje por lo que acude a educación especial. Se le realizó orquidopexia bilateral a los 7 años. A la EF con peso, talla y perímetro cefálico en pc3, plagiocefalia, frente amplia, hipoplasia mediofacial leve, antecedente de endotropia de ojo derecho secundaria a anisometropía, telecanto con puente nasal ancho, base de nariz ancha, filtrum largo y poco marcado, labio superior delgado, pabellones auriculares con hélice desdoblada y antihélix prominente y displásico, genitales con hipospadias subglandular y escroto en chal con gónadas descendidas; manos con aberrantes palmares, braquidactilia, clinodactilia del 5o dedo y en pies braquidactilia, hallux valgus y uñas pequeñas. Se realizó cariotipo el cual reporta deleción 7p15, por lo que se decidió delimitar región deletada. Además cuenta con TAC e IRM cerebral normales, edad ósea retrasada, Rx de manos con acortamiento del 3er a 5o metacarpianos y pies que muestra el hallux valgus bilateral desviación y acortamiento importante de últimas falanges. USG renal con

pielectasia leve izquierda. La valoración de Salud Mental reveló un coeficiente limítrofe. Métodos. Se obtuvo DNA genómico del paciente. La muestra marcada y amplificada se hibridó sobre microarreglos Agilent SurePrint G3 Human CGH Microarray Kit, 8x60K (G4450A). Se realizó FISH sobre metafases utilizando la sonda 7p15.2 Sure FISH de Agilent en 20 metafases. Resultados. El microarreglo de CGH delimitó la deleción del cromosoma 7: 46,XY.array[hg18] 7p15.3-p14.3(22,540,689-35,254,785)x1dn. El análisis con el Genome Browser mostró que en esta región existen varios genes relacionados con el neurodesarrollo como NPY, HOXA1, HOXA2, HOXA5, NEUROD6 y PPP1R17 que pudieran correlacionar con el déficit intelectual del paciente, así como el resto de los genes del cluster de HOXA en particular HOXA13 que podría estar en relación con las alteraciones de manos, pies y genitales del paciente. A los padres se les realizó prometafases y microarreglos de CGH, que se reportaron normales. Conclusiones. HOX13 es el único gen cuyas mutaciones se relacionan con el síndrome manopie-genital, que se debe en el 60% de los casos a expansión de polialaninas y en casi 40% a mutaciones puntuales de sentido erróneo y sin sentido. A nuestro conocimiento hay un solo caso referido por haploinsuficiencia por deleción 7p3. Con los aCGH se definió la deleción para una correlación con el fenotipo del paciente, además de establecer la etiología del cuadro y de proporcionar un bajo riesgo de recurrencia. Agradecimientos. Al Fondo Sectorial de Investigación en Salud y Seguridad Social (proyecto 87792/2008) CONACyT y a la Secretaría de Salud, Fondos Federales (proyecto INP06/2009). Bibliografía. 1.- http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1423/ - J.W Innins. Update: May 3, 2012. Hand-Foot-Genital Syndrome. 2.-Quinonez SA, Innis JW. Human HOX gene disorders. 2014. Mol Genet Metabol 111:4-15. 3.- Devriendt K, Jaeken J, Matthijs, Van Esch H, Debeer P, et al. 1999. Haploinsufficiency of the HOXA gene cluster, in a patient with hand-foot-genital syndrome, velopharyngeal insufficiency and persistent patent ductus botalli. Am J Hum Genet 65:249-251.

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GM O-3 ANÁLISIS CLÍNICO Y MOLECULAR DE UNA SERIE DE PACIENTES CON FIBRODISPLASIA OSIFICANTE PROGRESIVA Alberto Hidalgo Bravo1, Leticia Flores Gallegos1, Leonora Casas Ávila1, Valeria Ponce de León Suárez1, Antonio Miranda Duarte1, Natalia Flores Estrada1, Federico Osorio Antonio2, Lucía Taja Chayeb3, Luis D Campos Acevedo4, Laura E Martínez de Villarreal4, Guillermo Pérez García5, Martha L Ornelas Arana5, Mónica Norméndez Martínez6, Margarita Valdés Flores1. 1

Instituto Nacional de Rehabilitación. 2Hospital Infantil de Tlaxcala. 3Instituto Nacional de Cancerología. 4Universidad Autónoma de Nuevo León. 5Universidad de Guadalajara. 6Hospital Regional de Alta Especialidad del Bajío [email protected] Palabras clave: Osificación heterotópica, fibrodisplasia, discapacidad. Resultados. La valoración clínica y radiológica reveló datos previamente observados en pacientes con FOP. El análisis molecular de ACVR1 identificó la mutación c.617C>A en estado heterocigoto en todos los casos es los que se contó con ADN. Dos pacientes presentaron datos clínicos que no habían sido reportados previamente. Es común que los pacientes sean sometidos a cirugías antes de establecer el diagnóstico, contribuyendo a su deterioro.

Introducción. La Fibrodisplasia Osificante Progresiva (FOP) se caracteriza por la formación de hueso heterotópico progresiva, la cual puede desencadenarse por traumatismos leves. La FOP tiene un patrón de herencia autosómico dominante (1) y una frecuencia de 1 en 2000000 . Se considera una de las condiciones más incapacitantes debido a la restricción del movimiento secundaria a la osificación heterotópica. Se han descrito (2) mutaciones en el gen ACVR1 en pacientes . Es común que los afectados sean diagnosticados de manera errónea o tardía y sean expuestos a (3) procedimientos quirúrgicos dañinos . Además, esta enfermedad tiene un impacto económico y social muy importante en el entorno familiar de los afectados. Es de vital importancia que los profesionales de la salud sean capaces de reconocer los datos clínicos de este padecimiento a fin de proveer un manejo adecuado.

Conclusiones. Una exploración física detallada y estudios de imagen son indispensables para la detección de datos relacionados con FOP. El diagnóstico puede ser confirmado a través del análisis molecular de ACVR1. Se debe realizar una valoración exhaustiva en todos los individuos sospechosos. Un diagnóstico de certeza oportuno y un asesoramiento adecuado son esenciales para prevenir procedimientos innecesarios y mejorar la calidad de vida de los pacientes.

Este trabajo presenta los hallazgos clínicos y moleculares de una serie de pacientes Mexicanos con datos compatibles con FOP. El objetivo es aportar información útil para el reconocimiento y manejo de los individuos afectados.

Agradecimientos. Se agradece a los pacientes y familiares por aceptar participar en este trabajo. Bibliografía. 1. Shore E, Feldman G, Xu M, Kaplan F. 2005. Clin Rev Bone Miner Metab.3:201-204.

Material y métodos. Se reclutaron individuos con datos clínicos sugestivos de FOP de cinco hospitales en México del 2009 al 2013. Se realizó un análisis clínico y secuenciación parcial del gen ACVR1 para confirmar el diagnóstico.

2. Shore EM, Xu M, Feldman GJ, Fenstermacher DA, Cho TJ, et al. 2006. Nat Genet. 38(5):525-527. 3. Kitterman JA, Kantanie S, Rocke DM, Kaplan FS. 2005. Pediatrics. 116(5):654-661.

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GM O-4 MUCOPOLISACARIDOSIS TIPO IH García Esquivel Lidia, Patiño Félix Xochitl, Ojeda Salazar Saulo R y Macias Flores Marco Antonio. Laboratorio de Citogenética, UAMH y CS de la UAZ. [email protected]. Palabras clave: alfa-L-iduronidasa, opacidad corneal,GAGs Introducción. La MPS-I, enfermedad autosómica recesiva secundaria a mutación del gen que codifica la alpha-L-iduronidasa (IDUA) (EC 3.2.1.76), con el consecuente depósito de heparán y dermatán sulfato dentro de los lisosomas de fagocitos, endotelio, células de músculo liso, neuronas, etc. La acumulación de glicosaminoglicanos (GAGs) parcialmente degradados causa las alteraciones funcionales y las manifestaciones clínicas, incluyen, facies grotesca, opacidad corneal, retardo mental, hernias, disostosis múltiple y hepatoesplenomegalia (1).

Conclusiones. Se han descrito más de 30 polimorfismos en el gen IDUA (2). El cambio de C>G encontrada, se describió en pacientes europeos, japoneses (3,4), sin embargo la mutación de G>A en el exón 2 no se ha descrito, dichas alteraciones nos permiten inferir el presente caso se debe a heterocigoto compuesto para mutaciones en el gen IDUA, con heterogeneidad molecular y diferencias raciales. Scott encontró, mutación puntual que cambia a codón de terminación en la posición 402 del gen IDUA, homocigotos para esta variación muestran fenotipo severo, en tanto los heterocigotos menos afectados, otra introduce un codón de terminación en la posición 70 de IDUA, otras son responsables del cambio P533R. La terapia de reemplazo enzimático bien tolerada, mejora las funciones sistémicas. No se evidencia parentesco, ambos padres originarios de la misma comunidad, no se descarta endogamia.

Material y Métodos. Masculino de 3 años, producto del II embarazo resuelto por cesárea, padres sanos no consanguíneos de 24 años ambos. Pesó al nacer 2,900 gramos, talla 47 cm, a los 10/12 presentó infección de vías respiratorias bajas, requirió manejo hospitalario, frente prominente y facies grotesca aparentes desde los 12/12. DPM: sostuvo la cabeza a los 8/12, sedestación a los 18/12, deambulación a los 27/12, no controla esfínteres, inicia disílabos. EF: Talla 95 cm, braza 91 cm, peso 15,200 gramos, PC 53.5 cm, PA 53 cm. Macrocráneo, frente prominente, puente nasal deprimido, raíz nasal ancha, labios gruesos, soplo sistólico, abdomen globoso, hernia umbilical, hepatomegalia 4 cm abajo del reborde costal, testículo derecho en canal inguinal, criptorquidia izquierda, hirsutismo generalizado, displasia acetabular derecha, limitación de la extensión de articulaciones de hombros e interfalángicas.

Bibliografía. 1.Gorlin, R. J., Cohen, M. M., Jr., Hennekam, R. C. M. 2001. Syndromes of the Head and Neck. New York: Oxford Univ. Press. 4th ed. 2.Beesley, C. E., Meaney, C. A., Greenland, G., Adams, V., Vellodi, A., Young, E. P., Winchester, B. G. 2001. Mutational analysis of 85 mucopolysaccharidosis type I families: frequency of known mutations, identification of 17 novel mutations and in vitro expression of missense mutations. Hum. Genet. 109: 503-511. 3. Scott, H. S., Guo, X.-H., Hopwood, J. J., Morris, C. P.1992. Structure and sequence of the human alpha-Liduronidase gene. Genomics 13: 1311-1313.

Resultados. Tabla 1. Estudio molecular. Cambio nucleótido 1598C>G 299G>A 299+1G

Cambio de aa Pro533Arg (653) Arg100Lys NA

Exón

Cigocidad

11

Heterocigoto

2 2

Heterocigoto Heterocigoto

4. Bunge, S., Kleijer, W. J., Steglich, C., Beck, M., Zuther, C., Morris, C. P., Schwinger, E., Hopwood, J. J., Scott, H. S., Gal, A. 1994. Mucopolysaccharidosis type I: identification of 8 novel mutations and determination of the frequency of the two common alpha-L-iduronidase mutations (W402X and Q70X) among European patients. Hum. Molec.Genet. 3: 861-6.

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GM O-5 ERRORES EN LA VÍA DE DIFERENCIACIÓN DE LOS QUERATINOCITOS, ¿UN MISMO ESPECTRO CLÍNICO? SÍNDROME DE BARTSOCAS PAPAS

Luisa Fernanda Mariscal Mendizábal1, José Velázquez Aragón1, Ariadna González Del Ángel1, Miguel Ángel Alcántara Ortigoza1, Esther Lieberman Hernández1, Victoria del Castillo Ruíz1, James O Sullivan2, Rosalba Sevilla Montoya3 1 Departamento de Investigación en Genética Humana del Instituto Nacional de Pediatría, México DF, 2 Investigador en ciencias Genetic Medicine St. Mary´s Hospital Manchester UK, 3 Médico adscrito del Instituto Nacional de Perinatología Email: [email protected] Palabras clave: Bartsocas Papas, pterigion poplíteo, RIPK4

Introducción: Los síndromes con pterigion poplíteo (SPP), se caracterizan por tener manifestaciones clínicas similares que en ocasiones los hacen clínicamente indistinguibles entre sí, cada uno de ellos tiene un gen causal descrito (RIPK4, IRF6 y CHUK), sin embargo, todos forman parte de las vías de proliferación y diferenciación de los queratinocitos.(1) RIPK4 se localiza río arriba de la vía y dirige la expresión de IRF6 y CHUK.(2) Mutaciones en RIPK4 pueden generar fenotipos más severos. Objetivo: Describir la vía de proliferación y diferenciación de los queratinocitos y caracterizar la mutación de un paciente con Síndrome de Bartsocas Papas. Caso Clínico: Masculino de 1 año 5 meses, G1, de padres jóvenes, no consanguíneos, originarios de Jutla Crespo, Oaxaca, comunidad probablemente endogámica. Diagnóstico prenatal de defecto de línea media y ausencia de huesos nasales, hidronefrosis bilateral y corioamnionitis. Nacido en el INPer, a las 34.1 SDG con un peso de 2305grs (p 50), talla 38cm (p IH < 0.6) y 0.87 % de lentos PMs (IH ≥ 0.85%); para el índice de sulfonación: 1.74 % de UMs (IS < -0.6), 93.91 % de EMs (0.5 > IS 0.5). La interrelación de las principales vías metabólicas del omeprazol, debido a las enzimas CYP2C19 y CYP3A4, se estableció mediante la correlación que fue del 42% (r2= 0.42; p < 0.0001) (Figura 1). Se encontró que el 93.05 % de las muestras analizadas fueron fenotipos EMs tanto para el IH e IS. Denotando que para el 1.73% de los UMs del IS tuvieron un fenotipo EM para IH. El 4.34 % PMs para IS fueron también EMs para IH. Para el único individuo que fue fenotipo PM de la vía hidroxilativa fue fenotipo EM para el IS.

Figura 1. Correlación entre el fenotipo metabolizador de CYP2C19 (Log10 CpOME/HOME) y CYP3A4 (Log10 CpOME/SOME)

Conclusiones. Los resultados demuestran la correlación de las principales vías metabólicas del omeprazol, implicando a CYP2C19 y CYP3A4. El análisis de polimorfismos en ambos genes (no sólo CYP2C19) podría explicar la alta variabilidad en la biodisponibilidad de este fármaco. Agradecimientos. Se agradece a CONACyT el apoyo al proyecto N° 129693 a H. R-V, Proyecto PRODEP dirigido a AF. F-M. Bibliografía. 1. 2. 3.

4. 5. 6.

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Linden R, Ziulkoski AL, Tonello P, Wingert M, Souto AA. (2009) Braz. J. Pharm; 45:461-467. Isaza C, Henao J, Martinez JH, Arias JC, Beltran L. (2007) BMC Clin Pharm; 7:6 González HM, Romero EM, Peregrina AA, Chávez C, Escobar IE, et al. (2003) J Clin Pharm; 43:1211-1215. Ward RM, Kearns GL. (2013) Pediatr Drugs; 15(2):119-31. Rost, KL, Roots I (1996) Hepatology; 23(6):1491-7. De Bock L, Boussery KBoussery K, Van Winckel M, De Paepe P, Rogiers X,, et al. (2013) Drug Metab Dispos.; 41(2):390-7.

FT O-2 ASOCIACIÓN DE LA VARIANTE rs12542233 DEL GEN CYP7A1 AL CÁNCER DE MAMA Y A LOS EFECTOS ADVERSOS A LA QUIMIOTERAPIA (AC). Raúl Alexis Sánchez Cornejo1*, Yadira Xitlalli Perez Paramo1,3, Geovana Calvo Anguiano1, Sandra Karina Santuario Facio1, Francisco Cabrera Hernandez4, Jorge Luis Martínez Rodríguez5, Gerardo Muñoz Maldonado 6, Juan Francisco González Guerrero 5, Servando Cardona Huerta 6,7, Augusto Rojas Martínez 2 , Rocío Ortíz López1,3. 1 Unidad de Genómica, Centro de Investigación y Desarrollo en Ciencias de la Salud. Universidad Autónoma de Nuevo León, Monterrey, Nuevo León, México. 2 Unidad de Terapias Experimentales, Centro de Investigación y Desarrollo en Ciencias de la Salud. Universidad Autónoma de Nuevo León, Monterrey, Nuevo León, México. 3 Departamento de Bioquímica y Medicina Molecular, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León, Monterrey, Nuevo León, México. 4 Centro de Investigación en Matemáticas, CIMAT, Centro de Investigación y Desarrollo en Ciencias de la Salud. Universidad Autónoma de Nuevo León, Monterrey, Nuevo León, México. 5 Centro Universitario contra el Cáncer, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González”, Universidad Autónoma de Nuevo León, Monterrey, Nuevo León, México. 6 Servicio de Cirugía, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González”, Universidad Autónoma de Nuevo León, Monterrey, Nuevo León, México. 7 Centro de Mama, Hospital San José, Tecnológico de Monterrey, Monterrey, Nuevo León, México. *[email protected] Palabras clave: Cáncer de mama, efectos adversos, biomarcador. Introducción. A nivel mundial el Cáncer de mama (CaMa) representa una gran amenaza, siendo para México la neoplasia maligna más frecuente en mujeres (1). Dos grandes problemas que enfrentan los pacientes con CaMa son el diagnóstico tardío y el desarrollo de efectos adversos al tratamiento (2), por lo que resulta necesaria la identificación de biomarcadores que permitan detectar a tiempo tanto la predisposición al CaMa como el posible desarrollo de efectos adversos.

CYP7A1 en casos y controles fueron 0.3570 y 0.2450 respectivamente (p= 0.01, OR= 1.71, IC (95%)= 1.15– 2.27). Las frecuencias alélicas para el alelo menor entre pacientes con y sin neutropenia fueron 0.4347 y 0.3636 respectivamente (p= 0.35, OR= 1.38, IC (95%)= -1.86–4.62). Los controles estuvieron dentro del equilibrio de Hardy-Weinberg. Para el gen CYP7A1, no existen reportes de algún polimorfismo asociado al metabolismo farmacogenético o al CaMa, por lo que la asociación de la variante rs12542233 T>C al CaMa representa un nuevo campo de estudio para conocer el papel que tiene este citocromo en el tratamiento de esta neoplasia.

El objetivo de este trabajo fue determinar la frecuencia de la variante rs12542233 T>C del gen CYP7A1 en pacientes con CaMa y controles sanos del noreste de México y validar su asociación al CaMa y a la presencia de efectos adversos en la quimioterapia adriamicina/ciclofosfamida (AC).

Conclusiones. La variante rs12542233 del gen CYP7A1 no mostró una asociación significativa a la presencia de efectos adversos (neutropenia) a la quimioterapia (AC). Sin embargo, existe una asociación de la variante rs12542233 del gen CYP7A1 con el riesgo a padecer CaMa.

Material. Fue analizado ADN genómico de 98 muestras de pacientes con CaMa (casos) y 102 muestras de individuos sanos (controles). Métodos. Un fragmento del gen CYP7A1 fue amplificado por PCR punto final y secuenciado por el método de Sanger. Los controles fueron evaluados con el método de Hardy-Weinberg para comprobar el equilibrio de la población. La frecuencia de la variante rs12542233 fue comparada entre casos y controles y entre casos con y sin efectos adversos para determinar la asociación al CaMa y a los efectos adversos a la quimioterapia (AC).

Agradecimientos: Agradezco a la Dra. Rocío Ortiz López por la oportunidad de realizar este proyecto. Este trabajo ha sido patrocinado totalmente por CONACYT. Bibliografía: 1. Knaul F, Nigenda G, Lozano R, Arreola H, Langer A, Frenk J. 2009. Salud Pública de México. vol: 51 (2). páginas 335-344 2. Arce, C., Bargalló, E., Villaseñor, Y., Gamboa, C., Lara, F.,et. al. 2011. Cancerologia. vol: 6. páginas 7786.

Resultados. Las frecuencias alélicas para el alelo menor de la variante rs12542233 T>C del gen

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FT O-3 INFLUENCIA DE LOS POLIMORFISMOS DE UGT1A1 SOBRE LAS CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS DE LAMOTRIGINA EN PACIENTES CON EPILEPSIA Alberto Ortega Vázquez1, 2, Silvestre Alfredo Ocampo Olvera3, Nancy Monroy Jaramillo3, Pedro Dorado Hernández4, Helgi Jung Cook5, Irma Susana Rojas Tomé5, Iris Martínez Juárez6, Ingrid Fricke Galindo2, Eva Peñas Lledó6, Adrián LLerena6, Marisol López López1. [email protected]. 1

Depto. de Sistemas Biológicos, Universidad Autónoma Metropolitana Unidad Xochimilco (UAM-X), México, D.F.; 2Doctorado en Ciencias Biológicas y de la Salud, UAM-X, México, D.F.; 3Depto. de Neurogenética, Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía “Manuel Velasco Suárez” (INNN), México, D.F.; 4CICAB/Escuela de Medicina, Universidad de Extremadura, España. 5Lab. de Neuropsicofarmacología, INNN, México, D.F.; 6Lab. de Investigación Clínica, INNN, México, D.F. Palabras clave: UGT1A1, farmacogenética, lamotrigina.

Introducción. Lamotrigina (LTG) es un fármaco antiepiléptico utilizado como tratamiento de primera línea para la epilepsia (1). La farmacocinética de LTG es lineal y se metaboliza principalmente por UDPglucuronosiltransferasas (UGT) 1A4, 2B7 y 1A1 (2). Varios polimorfismos funcionales en UGT1A1 se asocian con una menor actividad de glucuronidación. Una inserción TA en la región promotora de UGT1A1 produce una secuencia (TA)7TAA (UGT1A1*28) en lugar de (TA)6TAA silvestre (Wt) y se asocia con una reducción de la transcripción, afectando la expresión de la enzima y por lo tanto el metabolismo de sus sustratos; mientras que una secuencia menor (TA)5TAA (UGT1A1*36) se ha asociado con una actividad enzimática aumentada(3). El objetivo fue evaluar la asociación entre polimorfismos de UGT1A1 y las concentraciones plasmáticas (Cp) de LTG en pacientes con epilepsia.

(P50% en ambas poblaciones. Al comparar Oto vs MM se encontraron diferencias estadísticamente significativas en las frecuencias de los alelos C*07:01:01 (p=0.0005), C*08:01:01 (p=0.0224), C*06:02:01 (p=0.0164), C*16:01:01 (p=0.0242) y C*12:03:01 (p=0.0242); las frecuencias de cada alelo se pueden consultar en la tabla 1.

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GP O-3 EVALUACIÓN DE LA ANCESTRÍA GENÉTICA DE POBLACIÓN MESTIZA DE YUCATÁN A PARTIR DE MARCADORES INFORMATIVOS DE ANCESTRÍA (INDELs) Estefanía Gallareta Cervera1, Doris Pinto Escalante1, Lizbeth J. González Herrera1, María G. García Escalante1, Héctor Rangel Villalobos2, Rodrigo Rubi Castellanos1 1 Laboratorio de Genética, Centro de Investigaciones Regionales “Dr. Hideyo Noguchi” (UADY). 2 Instituto de Investigación en Genética Molecular (CUCIénega-UdeG) [email protected] Palabras clave: Yucatán, ancestría, INDELS

Introducción La evaluación ancestral ha tenido un destacado papel ayudando a resolver problemas en estudios epidemiológicos basados en casos y controles, en los que debe considerarse la presencia inadvertida, en muchos casos, de subestructura genética. En américa Latina, y particularmente en México, se ha descrito que esta ha dado lugar a un aumento del origen Amerindio en regiones del centro-sur de México, como Yucatán, y europeo hacia el norte, sin variaciones relevantes del africano (1). Además de estos, distintos sistemas genéticos uniparentales han evaluado la presencia de cromosomas con un origen diferente a los anteriores (2,3). Por lo anterior, algunos autores han propuesto el uso de paneles de marcadores informativos de ancestría (AIMs), como los loci caracterizados por inserciones/deleciones (INDELS), que permitan la evaluación simultánea de cromosomas amerindios, europeos, africanos, asiáticos e inclusive de Oceanía (4). Por lo anterior, nos planteamos pormenorizar sobre la factibilidad de evaluar la presencia de cinco grupos parentales en una población mestiza de Yucatán, cuyos hallazgos servirán de base para la descripción de los componentes ancestrales en estudios futuros de casos controles desarrollados por el grupo de trabajo.

Resultados: Se observan variaciones en los valores de K, dependientes del grupo parental amerindio en el análisis.

Fig.1. Gráfico de barras del coeficiente de pertenencia de cada población

Conclusiones: Los hallazgos corroboran una influencia importante de cromosomas Europeos y africanos, con una continuidad de los asiáticos, atribuible a la eliminación de individuos distintos a los mayas de Yucatán.

Materiales Se sometieron a una PCR multiplex 46 marcadores AIMs-INDELS reportados en la literatura (4). Los productos de reacción se desnaturalizaron y sometieron a electroforesis capilar en el analizador genético ABI Prism 310.

Agradecimientos: A CONACyT por financiamiento otorgado (181640) a RC-R.

Métodos Se tomaron 140 muestras de ADN de la genoteca del Laboratorio de Genética del CIR “Dr. Hideyo Noguchi”. Posterior a la PCR monoplex de cada marcador y una vez verificado los productos, se amplificaron de forma simultánea. Los resultados del corrimiento electroforético se analizaron con el programa STRUCTURE añadiendo datos de grupos parentales y mestizos de Brasil (4,5); en el portal de STRUCTURE Harvester se exploró el número de clústeres o valores de K presentes en la muestra estudiada.

el

Bibliografía 1. Salazar Flores J, et al. HOMO. 2015; 66(1): 44-59. 2. Martínez Cortés G, et al. J Hum Genet. 2012; 57(9): 568-74. 3. Martínez Cortés G, et al. Am J Phys Anthropol. 2013; 151(4):526-37. 4. Pereira R, et al. 2012. Plos One.7: 1-9. 5. Saloum de Neves Manta, et al. 2013- Plos One.8: 110.

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GP O-4 ESTUDIO DE LA MUTACIÓN C.1987DELC EN EL GEN ALFA GLUCOSIDASA ÁCIDA (GAA) CAUSANTE DE LA ENFERMEDAD DE POMPE EN INDIVIDUOS DE TRES COMUNIDADES INDÍGENAS EN UNA ZONA HUASTECA DE MÉXICO Adriana Grijalva1, Carmen Esmer2, Rafael Velázquez- Cruz3, Sandra Rosas-Madrigal3, Sandra RomeroHidalgo3, Bravo Oro-Antonio2, Alessandra Carnevale3 Email: [email protected] 1) Facultad de Estudios Superiores Zaragoza, UNAM, 2), Hospital Central “Dr. Ignacio Morones Prieto”, San Luis Potosí 3) Instituto Nacional de Medicina Genómica. Palabras clave: gen GAA, mutación en mexicanos, enfermedad de Pompe.

Introducción. La Enfermedad de Pompe (EP) es una miopatía metabólica rara, progresiva y letal, causada por una mutación en el gen alfa glucosidasa ácida (GAA), que codifica para la enzima α-1,4 glucosidasa ácida, provocando la acumulación de glucógeno lisosomal en diversos tejidos, especialmente el músculo cardíaco, respiratorio y esquelético. Se traduce clínicamente en el desarrollo de una cardiomiopatía hipertrófica, debilidad muscular progresiva, y alteración de la función respiratoria [1,2]. Se hereda en forma autosómica recesiva, los afectados son homocigotos para mutaciones en el gen GAA y los padres portadores heterocigotos sanos de la mutación. Los casos de enfermedad de Pompe diagnosticados en México son menos de 100. Recientemente se identificaron tres casos de EP en el Hospital Central “Dr. Ignacio Morones Prieto” SLP, provenientes de la misma región de la Huasteca de México. Dos de los afectados, presentaron la mutación c.1987delC del gen GAA en estado homocigoto, una nueva variante antes no descrita. Al tercer paciente no se le pudo realizar estudio molecular [2].

Para conocer el origen ancestral de la mutación se realizó el análisis de ancestría global y local de 4 miembros de la familia del caso tres mediante el microarreglo SNP 6.0 de la plataforma Affymetrix. Resultados. La población de Papatlaco presentó una prevalencia de 5.2% para portadores de la mutación en estado heterocigoto. En Emiliano Zapata, donde acudió al estudio la mayor parte de la población, presentó una prevalencia de 11.9%. Para Tetlalpa no fue posible determinar la prevalencia de portadores, debido a que la mayor parte de los participantes son familiares de primer y segundo grado del caso índice, por lo que únicamente reportamos 7 portadores en los 46 individuos estudiados. En los 100 sujetos estudiados en San Luis Potosí, no se encontró ninguno portador de la mutación. En cuanto al análisis de ancestría se determinó que más del 95% del genoma de los individuos estudiados corresponde a un componente genético indígena y estamos buscando identificar el origen étnico del segmento en el que se encuentra la mutación. Conclusiones. Existe una alta prevalencia de portadores de la mutación c.1987delC del gen GAA para las poblaciones incluidas en el estudio, lo cual representa un alto riesgo de tener hijos afectados para los habitantes de dichas comunidades. Nuestros datos proporcionan las bases epidemiológicas para justificar un programa preventivo por parte de la Secretaría de Salud del estado.

Nuestro estudio tiene como objetivo conocer la prevalencia de portadores de la mutación c.1987delC en tres poblaciones indígenas de la Huasteca del país, así como el origen ancestral de la mutación. Población de estudio.Se incluyeron un total de 355 individuos, 192 residentes de la comunidad de Papatlaco (caso 1) de una población de 810 habitantes, 117 residentes de Emiliano Zapata (caso 2) de una población de 193 habitantes, y 46 residentes de Tetlalpa (caso 3) de una población de 427 habitantes. Además, se estudiaron 100 individuos residentes de la zona centro del San Luis Potosí.

Agradecimientos. A los participantes del estudio. Bibliografía.

Hirschhorn R, Reuser AJ: Glycogen storage disease type II: acid alphaglucosidase (acid maltase) deficiency. En 8 edition. CR Scriver BA, Sly W, Valle D. New York. McGraw-Hill; 2001:3389-3420. Van der Ploeg AT, et al. Pompe's disease lysosomal storage disease 2. 2008. Lancet. 372(9646):1342-53 Esmer C., Becerra-Becerra R, Peña-Zepeda C, Bravo-Oro A. A novel homozygous mutation at the GAA gene in Mexicans with early onset Pompe disease. 2013. Acta Mycologica. XXXII:95-99.

Método. Se extrajeron 5 ml de Sangre periférica a los individuos que aceptaron participar en el estudio. Se realizó la extracción de DNA mediante el kit QIAGEN®, seguida de la genotipificación de la mutación c.1987delC del gen GAA mediante la técnica High Resolution Melting (HRM). Los resultados fueron validados por secuenciación Sanger.

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TRABAJOS LIBRES

Sesión 4: CITOGENÉTICA Y GENÉTICA REPRODUCTIVA, PRENATAL Y PERINATAL

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Salón Nuevo León 1 Viernes 13 de noviembre de 2015 de 10:30 a 11:30 Hrs Coordinadores: Dra. Karen Nieto Martínez, Dra. Mayra Celina Gallegos Rivas CLAVE

HORA

AUTORES

TÍTULO

GR O-1

10:30 – 10:45

Victoria Edna Aizpuru Brenda M. Melo Nava

GR O-2

10:45 – 11:00

Patricia Grether González, Liliana TRANSLOCACIONES RECÍPROCAS Y Fernández Fernández, Virginia ROBERTSONIANAS Y SU POSIBLE Cámara Polanco, Carolina Flores, EFECTO INTERCROMOSÓMICO Verónica Ulloa Avilés, Pilar Navarrete, Mónica Quintana Palma, Barbara Asch Daich

CG O-1

11:00 – 11:15

Alfredo Rodríguez, Eduardo Vadillo, Patricia Flores, Leda Torres, Benilde García de Teresa, Ulises Juárez, Rocío Rius, Angélica Monsiváis, Bertha Molina, Cecilia Ridaura, Héctor Mayani, Rosana Pelayo y Sara Frías.

CARACTERIZACIÓN DE LAS CÉLULAS TRONCALES HEMATOPOYÉTICAS CIRCULANTES EN LA SANGRE PERIFÉRICA DE PACIENTES CON ANEMIA DE FANCONI

CG O-2

11:15 – 11:30

Consuelo Salas-Labadía, Roberto Cruz-Alcívar, Verónica UlloaAvilés, María del Pilar NavarreteMeneses, Adriana Reyes-León, Daniel Martínez-Anaya, Oscar Castro-Ayala, Samuel GómezCarmona, Carola Durán-McKinster, Emiy Yokoyama-Rebollar, Esther Lieberman-Hernández, Victoria Del Castillo-Ruiz, Patricia Pérez-Vera, David Cervantes-Barragán

CARACTERIZACIÓN DE ALTERACIONES CITOGENÉTICAS Y MOLECULARES EN PACIENTES CON MOSAICO PIGMENTARIO

PRENATAL DE Akel, DIAGNÓSTICO ANEUPLOIDÍAS POR QF-PCR: ESTUDIO DE 838 CASOS EN POBLACIÓN MEXICANA

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GR O-1 DIAGNÓSTICO PRENATAL DE ANEUPLOIDÍAS POR QF-PCR: ESTUDIO DE 838 CASOS EN POBLACIÓN MEXICANA.

V. Edna Aizpuru Akel1 , 2, Brenda M. Melo Nava2 ;. 1 Departamento de Genética Humana. Hospital Ángeles Pedregal. 2 Laboratorios Clinigen. [email protected]

Palabras clave: Prenatal, aneuploidías, QF-PCR. oligonucleótidos acoplados a fluoróforos dirigidos INTRODUCCIÓN. contra los cromosomas 13, 18, 21, X y Y. El diagnóstico prenatal se conforma por herramientas La electroforesis capilar se realizó siguiendo las diagnosticas utilizadas en la etapa embrionaria-fetal recomendaciones de la casa comercial en un para conocer, de forma oportuna, el estado de salud analizador genético Abi Prism 310 (Applied del producto. La detección de anormalidades Biosystems, Foster City, CA, USA). El tiempo de cromosómicas se recomienda a pacientes con edad entrega de resultados fue 24-72 horas. materna avanzada, historia previa de cromosomopatías, con alteraciones ecográficas RESULTADOS obstétricas o estudios de tamizaje de alto riesgo. A Del 100% de muestras (N=838), 47% (N= 398) partir de la década de 1960 se desarrolló el cultivo de fueron de sexo femenino y 53 % (N= 440) de sexo células de líquido amniótico para determinar la masculino. El resultado fue normal en 83% (N=697) presencia de anomalías cromosómicas. El cariotipo es de los casos, mientras que el diagnóstico de trisomías el estándar de oro en diagnóstico prenatal, sin en cromosomas 13, 18 y 21 se hizo, por lo menos, con embargo, el tiempo de entrega de resultado de 2 a 3 2 marcadores informativos con patrones trisómicos; semanas desde la toma de muestra es una desventaja en 9.4 % (N=79) para Trisomía 21, 3.8% (N=32) para importante. Las aneuploidías más comunes (Trisomía Trisomía 18 y 1.5% (N=13) para Trisomía 13. El 13, Trisomía 18, Trisomía 21, Monosomía X y porcentaje de muestras compatibles con 45,X fue del Triploidía 47, XXY) representan más del 80% de las 1.4 % (N= 12). El complemento 47, XXY se presentó alteraciones cromosómicas diagnosticadas de forma en 0. 2 % (N= 2); 47, XXX en 0.2 % (N= 2) y 69, prenatal. Realizamos QF-PCR por ser una técnica XXX en 0.1% (N=1). rápida para obtener resultados oportunos (24-72 horas) en la detección de aneuploidías comunes en la CONCLUSIONES etapa prenatal, sin embargo no es posible conocer la QF-PCR es una técnica confiable para diagnóstico estructura cromosómica, ni el estado en mosaico de genético prenatal y postnatal adecuado. los cromosomas estudiados. Comprobamos la utilidad de QF-PCR en muestras donde no se obtuvo resultado por cariotipo para la OBJETIVOS identificación de las aneuploidías más comunes. Detección oportuna de aneuploidías frecuentes en el diagnóstico prenatal. AGRADECIMIENTOS Aplicación clínica de QF-PCR en diagnóstico A Laboratorios Clinigen SA de CV prenatal y postnatal, y en casos donde no es posible Al Dr Angel Olvera Rossell realizar cariotipo. BIBLIOGRAFÍA

MATERIAL Y MÉTODOS Las muestras consistieron en líquido amniótico, vellosidades coriónicas, tejido de abortos, sangre periférica, células de mucosa oral y saliva; se obtuvieron por amniocentesis (líquido amniótico N= 669), procedimientos quirúrgicos (vellosidades coriónicas: CV, N= 72) muestras de abortos (piel, placenta, cordón umbilical, N= 36), muestra de sangre periférica, raspado de mucosa oral y saliva (N=61). Se realizó la extracción de DNA de 838 muestras por el método de fenol-cloroformo. Se amplificaron STR’s (short tandem repeats) por PCR utilizando

1. Bui, T. (2007). Prenatal cytogenetic diagnosis: Gone FISHing, BAC soon!. Ultrasound in Obstetrics and Gynecology, 30(3): 247–25. 2. Allingham-Hawkins, D., Chitayat, D., Cirigliano, V., Summers, A., Tokunaga, J., Winsor, E., & Chun, K. (2011). Prospective validation of quantitative fluorescent polymerase chain reaction for rapid detection of common aneuploidies. Genetics in Medicine : Official Journal of the American College of Medical Genetics, 13(2): 140–147. 3. Cirigliano, V., Voglino, G., Ordoñez, E., Marongiu, A., Paz Cañadas, M., Ejarque, M., et. al. (2009). Rapid prenatal diagnosis of common chromosome aneuploidies by QFPCR, results of 9 years of clinical experience. Prenat Diag 29: 40-49.

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GR O-2 TRANSLOCACIONES RECÍPROCAS Y ROBERTSONIANAS Y SU POSIBLE EFECTO INTERCROMOSÓMICO Patricia Grether González, Liliana Fernández Fernández, Virginia Cámara Polanco, Carolina Flores, Verónica Ulloa Avilés, Pilar Navarrete, Mónica Quintana Palma, Bárbara Asch Daich, Laboratorio Diagen, [email protected] Palabras claves: Translocaciones, efecto intercromosómico, cariotipo

Introducción. Las translocaciones cromosómicas balanceadas son las aberraciones estructurales más frecuentes en el ser humano, su incidencia es de 0.2%. Las dificultades durante la segregación meiótica aumentan el riesgo de gametos cromosómicamente anormales lo que ocasiona un riesgo mayor de abortos o de recién nacidos con anomalías congénitas. Además, se ha sugerido que la presencia de translocaciones balanceadas podría incrementar el riesgo de aneuploidía de cromosomas estructuralmente normales lo que se ha descrito como efecto intercromosómico (EIC). La existencia del EIC sigue siendo un tema en controversia. El objetivo del estudio es describir las translocaciones cromosómicas encontradas en nuestra población y su posible asociación con aneuploidías de cromosomas normales distintos de los involucrados en el rearreglo.

que en las translocaciones robertsonianas 5 de 52 (9.6%) presentaron esta condición. Los cuatro casos de aneuploidía observados en las translocaciones robertsonianas correspondieron a trisomía 21 mientras que en las translocaciones robertsonianas se observaron trisomías 2, 9, 16, 18 y una monosomía X. La translocación robertsoniana involucrada en cuatro de los cinco casos fue la 13;14. Conclusiones. Nuestros hallazgos no permiten comprobar un efecto intercromosómico en las translocaciones y cromosomas normales, probablemente debido a que se trata de una población pequeña, sin embargo, sugieren que las translocaciones robertsonianas en particular la translocación 13;14 si pudiera estar ejerciendo un efecto probablemente relacionado con la segregación peculiar de este rearreglo ya que parean sus segmentos homólogos formando un trivalente, el cual solo puede segregar en forma alterna ( gametos normales o balanceados) o adyacente (desbalanceados) si los cromosomas involucrados en la translocación son del mismo tamaño (D;D o G;G) se predispone a la segregación alterna a diferencia que si son de diferente tamaño (D;G). Es posible que la segregación alterna favorezca el efecto intercromosómico. El ICE afecta a los portadores de translocaciones robertsonianas, lo cual puede contribuir a un riesgo mayor de embriones anormales, resultando en una mayor incidencia de abortos, hijos con malformaciones congénitas y una potencial reducción en la fertilidad. Estas consideraciones deben tomarse en cuenta en el asesoramiento genético de estos pacientes. Una mejor comprensión de los mecanismos de segregación meiótica de las translocaciones contribuirá a estimar de manera más precisa el riesgo de pérdida fetal y defectos congénitos

Material. Se realizó un estudio retrospectivo, observacional en el que se incluyeron las muestras estudiadas citogenéticamente en el laboratorio Diagen entre 1991 y 2014. Métodos. Todos los casos fueron estudiados con bandas GTG. Se incluyeron todas las translocaciones recíprocas y robertsonianas observadas en muestras de sangre periférica, líquido amniótico y material de aborto. Se identificaron los casos con presencia de alguna aneuploidía de cromosoma no relacionado con el rearreglo. Resultados. Se incluyeron 6654 estudios de los cuales 3000 correspondieron a sangre periférica, 2021 a líquido amniótico y 1633 a material de aborto. Se identificaron 86, 18 y 26 translocaciones por grupo que correspondieron al 2.86%, 0.89% y 1.59% respectivamente. La proporción de translocaciones robertsonianas contra recíprocas varió de acuerdo con la etapa del desarrollo en la que fueron estudiadas. En material de aborto las translocaciones robertsonianas ocuparon el 54%, en líquido amniótico el 44% y en sangre periférica el 37%. Las translocaciones desbalanceadas se observaron en aproximadamente el 20% de los casos de líquido amniótico y sangre periférica mientras que en material de aborto la proporción fue del 62%. En 4 de 78 translocaciones recíprocas (5%) se observó la presencia de una aneuploidía de cromosoma no relacionado mientras

Agradecimientos. Los autores extienden su agradecimiento sincero a todos los médicos y pacientes quienes proporcionaron las muestras. Y a todo el equipo de Diagen por hacer este estudio posible. Bibliografía. 1. 2.

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Subramaniyam S, Puliijaal VR, Mathew S. 2014. J Hum Reprod Sci;7:262-8. Bastos R, Ramalho C, Dória S . 2014. Acta Med Port;27(1):42-48

CG O-1 CARACTERIZACIÓN  DE  LAS  CÉLULAS  TRONCALES  HEMATOPOYÉTICAS   CIRCULANTES  EN  LA  SANGRE  PERIFÉRICA  DE  PACIENTES  CON  ANEMIA  DE   FANCONI Alfredo  Rodríguez  1,2,3, Eduardo Vadillo 4, Patricia Flores 4, Leda Torres 2, Benilde García de Teresa 2, Ulises Juárez 2, Rocío Rius 2, Angélica Monsiváis2, Bertha Molina1 Cecilia Ridaura2, Héctor Mayani 4, Rosana Pelayo 4 y Sara Frías 2,3 1 Doctorado en Investigación Biomédica, UNAM; 2Instituto Nacional de Pediatría, Mexico D.F., México; 3Departamento de Medicina Genómica y Toxicología Ambiental, IIB, UNAM, Mexico D.F., Mexico; 4UIMEO, Centro Medico Nacional Siglo XXI, Mexico D.F., Mexico. Contacto: [email protected] Palabras  clave:  anemia  de  Fanconi,  células  troncales  y  progenitoras  hematopoyéticas,  daño   al  DNA Introducción.   La reparación del DNA extramedulares. Finalmente se correlacionó la clínica de cada paciente con el porcentaje de mantiene la homeostasis tisular y evita el C-HSPCs. cáncer. La reparación del DNA es ineficiente Resultados.   Detectamos hasta diez veces más Cen la anemia de Fanconi (AF), un síndrome de HSPC en la SP de los pacientes AF incluidos en inestabilidad cromosómica con sensibilidad a nuestro estudio, comparadas con los individuos los enlaces covalentes intercatenarios en el sanos, este número disminuía en aquellos individuos DNA, predisposición a cáncer y falla de la con FMO. Estas células incluyen progenitores de médula ósea (FMO) (1). Actualmente se varios linajes hematopoyéticos y células con considera que la FMO en AF ocurre porque inmuno-fenotipo primitivo Lin-CD34+CD38sus células troncales y progenitoras CD45RA-. Los ensayos de diferenciación in   vitro   hematopoyéticas (HSPC) activan la apoptosis establecidos con las células CD34+ aisladas en respuesta a daño acumulado en su DNA (2). mostraron que las C-HSPC derivadas de AF poseen potencial de diferenciarse hacia varios linajes En la AF también se presentan un ambiente hematopoyéticos, incluyendo eritroide, mieloide, pro-inflamatorio en la MO, envejecimiento linfoide B/NK y T, sin embargo, sus potenciales de prematuro y acumulación de daño genómico, mantenimiento de células formadoras de colonias a lo cual también promovería el desprendimiento largo plazo y de proliferación se observaron muy de las HSPC de su nicho hematopoyético (3). reducidos. La citometría de flujo para detección de Este desprendimiento patológico incrementaría apoptosis (PARP-cortado) y rupturas en el DNA el número de HSPC circulantes (C-HSPC) en (gammaH2AX), mostró que las células AF son sangre periférica (SP) y promovería la FMO. positivas para ambos marcadores, lo cual podría El objetivo de este trabajo fue caracterizar a las explicar su reducida capacidad para dividirse in   vitro.   La caracterización de la estructura genómica C-HSPC detectadas en los individuos con AF. de las células CD34+ mediante microarreglos Métodos.  Se estudiaron 23 pacientes AF y 17 mostró deleciones y duplicaciones cromosómicas individuos sanos dentro del mismo rango de presentes de modo clonal. La caracterización de la edad (2-17 años). Se hizo la búsqueda inicial expresión génica de la vía de p53 evidenció sobrede las C-HSPC por medio de citometría de expresión de genes de respuesta al daño, como flujo usando el marcador CD34, CD38 y CDKN1A   (p21) y TP53   (p53). Las autopsias no CD45RA. Las células CD34+ fueron aisladas mostraron hematopoyesis extramedular. mediante selección positiva con perlas Conclusión.   Hemos detectado en individuos magnéticas y se realizaron estudios funcionales con AF un número incrementado de C-HSPC y moleculares para caracterizarlas. En los con evidencia de daño genómico acumulado y estudios funcionales se evaluó el potencial de en estado pro-apoptótico. Nuestros estudios diferenciación in   vitro   de las C-HSPC demuestran que las células desprendidas no mediante ensayos de unidades formadoras de llegaron a diferenciación terminal en la MO u colonias y en cultivos de diferenciación celular otro tejido extramedular, este escape de células mieloide, linfoide B/NK y T. Los estudios HSPC de la MO puede ser un factor moleculares incluyeron evaluación de la importante que contribuya a la FMO en la AF. estructura genómica con microarreglos Agradecimientos. Proyecto financiado por CytoScan750k, evaluación de la activación de INP recursos fiscales para Investigación 043las vías de respuesta al daño y apoptosis por 12 y Fundación Miguel Alemán. AR recibe la citometría de flujo y arreglos de PCR de la vía beca CONACYT 346717. de p53. Se analizaron el bazo, hígado y MO de Bibliografía.   (1) Auerbach A. 2009. Mutat Res. las autopsias de individuos AF disponibles en 668: 4-10. (2) Ceccaldi R, Parmar K, Mouly E, et al. 2012. Cell Stem Cell 11:36-49. (3) Geiger, H., de el INP en búsqueda de sitios de hematopoyesis Haan, G. y Florian, M. C. 2013. Nat Rev Immunol, 13(5):376-389.

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CG O-2

CARACTERIZACIÓN DE ALTERACIONES CITOGENÉTICAS Y MOLECULARES EN PACIENTES CON MOSAICO PIGMENTARIO

Consuelo Salas-Labadía1, Roberto Cruz-Alcívar1, Verónica Ulloa-Avilés1, María del Pilar NavarreteMeneses1, Adriana Reyes-León1, Daniel Martínez-Anaya1, Oscar Castro-Ayala1, Samuel GómezCarmona1, Carola Durán-McKinster1, Emiy Yokoyama-Rebollar1, Esther Lieberman-Hernández1, Victoria Del Castillo-Ruiz1, Patricia Pérez-Vera1, David Cervantes-Barragán2 1) Instituto Nacional de Pediatría, México D.F. 2) Hospital Central Sur de Alta Especialidad, PEMEX, México D.F. [email protected] Palabras clave: Mosaico pigmentario, mosaico genético, microarreglos

Introducción. El mosaico pigmentario (MP) describe un grupo heterogéneo de anormalidades de la piel, en asociación con el involucro de sistema nervioso central, oftalmológico y músculo-esquelético. Diversas alteraciones cromosómicas se han observado en 30-60% de los pacientes con MP, las cuales se presentan en forma de mosaico en diferentes proporciones y tejidos, hasta en un 80% de los casos. Debido a esto, es muy probable que pacientes con MP y otras alteraciones sistémicas, presenten mosaico cromosómico (MC). El objetivo del trabajo es: 1) Establecer una completa caracterización citogenética y molecular de pacientes con MP y 2) Establecer si existe relación entre mosaico genético y MP. Material y Métodos. A la fecha se tiene una población de estudio de 56 pacientes con MP. En 53/56 se ha realizado análisis citogenético (AC) con bandas GTG en linfocitos de sangre periférica y fibroblastos de piel clara y obscura, revisando 50 metafases por tejido para descartar MC superior al 5%, con base en los criterios de Hook y utilizando las recomendaciones del ISCN 2013. En algunos casos, el análisis molecular mediante FISH y microarreglos de SNP’s, ha sido de gran utilidad para caracterizar las anormalidades cromosómicas y establecer si existe un mosaicismo de bajo nivel no detectado previamente. Resultados. Los resultados citogenéticos obtenidos en 53 pacientes, fueron: 1) Cariotipo normal [35] 2) Mosaico con 2 o más líneas celulares que incluyan alteración estructural [12]: a) mos del(18)(q21)/normal [2]; b) mos +i(12)(p10)/normal [1]; c) mos r(22)(p11.2q13.3)/dup r(22)(p11.2q13.3)/ normal [2]; d) *mos r(7)(p22q36.3)/dup r(7)(p22q36.3)/-7 [1]; e) t(1;8)(p?36;q?22)/normal [1]; f) *+mar/+14/normal; g) *+mar/45,X/normal; h)*+mar/normal [3] (los 3 son diferentes marcadores).

3) Translocaciones balanceadas X;autosoma [2]: a) t(X;16)(p11.2;p13.3); b) t(X; 22)(p11.2;q13.3) 4) Poliploidía en mosaico [1]: a) 69,XXY/normal 5) Otras [2]: a) Inestabilidad cromosómica; b) del(13)(q14q22); c) del(4)(p15.32p15.2) En *4 pacientes con estudio citogenético previo, mediante el análisis molecular se pudo delinear de manera precisa la alteración cromosómica, así como determinar la proporción de las diferentes líneas celulares encontradas y de 3 pacientes con cariotipo normal, en uno de ellos se logró identificar mediante SNP array una deleción de 603kb en 16p11.2. Conclusiones. Nuestra estrategia de análisis ha probado ser de gran utilidad para la caracterización de este grupo de pacientes. Se ha podido demostrar que el AC es un filtro importante en la detección de MC, el cual permitió: 1) Encontrar diferente proporción de la alteración o hacer evidente ya sea la alteración o la línea celular normal en uno de los tres tejidos analizados. 2) La lectura de 50 metafases permitió en algunos casos, detectar la alteración cromosómica. El análisis molecular contribuyó con la caracterización precisa de las alteraciones y permitió detectar alteraciones que pasaron desapercibidas a nivel citogenético. En los pacientes con fuerte sospecha clínica de cromosomopatía, permitió descartar la presencia de alteraciones. La caracterización precisa de las alteraciones en pacientes con MP, permitirá obtener una mejor asociación con el fenotipo. Agradecimientos. CONACyT SALUD-2012-01182277. Bibliografía: 1) Thomas IT, Frias JL, Cantu ES, Lafer

CZ, Flannery DB, et al. 1989. Am J Hum Genet 45: 193205. 2) Woods CG, Bankier A, Curry J, Sheffield LJ, Slaney SF, et al. 1994. J Med Genet 31: 694-701.

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TRABAJOS LIBRES

Sesión 5: BIOLOGÍA MOLECULAR, ETIOPATOGENIA Y DIAGNÓSTICO MOLECULAR DE ENFERMEDADES MENDELIANAS

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Salón Nuevo León 2 Viernes 13 de noviembre de 2015 de 10:30 a 11:30 Hrs Coordinadores: Dra. Verónica Morán Barroso, Dr. José Sotelo Félix CLAVE

HORA

AUTORES

TÍTULO

BM O-1

10:30 – 10:45

Liliana Fernández Hernández, Ariadna Estela González del Ángel, Benilde García de Teresa, Jaime Berúmen Campos, Mariano Guardado Estrada, Juana Inés Navarrete Martínez, Mariana Maza

DELINEACIÓN DEL ESPECTRO MUTACIONAL DEL GEN IDS EN UNA MUESTRA DE PACIENTES MEXICANOS CON SÍNDROME DE HUNTER (MPS II).

BM O-2

10:45 – 11:00

BM O-3

11:00 – 11:15

Ángel Lugo Trampe, Karina del Carmen Trujillo Murillo, Abner Arriaga Pérez, Alejandra de Jesús Joo Dominguez, Paul Mendoza Pérez, Roberto Alejandro Sánchez González, Luis Miguel Canseco Ávila, Sergio Domínguez Arrevillaga.

EXPRESIÓN GENICA DIFERENCIAL INDUCIDA POR MODIFICADORES DE LA METILACION DEL ADN DURANTE LA ADIPOGENESIS EN EL MODELO DE ESTUDIO 3T3-L1

BM O-4

11:15 – 11:30

Leda C. Torres Maldonado, Alfredo Rodríguez Gómez, Eugenio Aspeitia, David Sosa Sánchez, Benilde García de Teresa, José de Jesús Naveja, Luis Mendoza Sierra, Sara Frias Vázquez.

MODELO BOOLEANO DE LA RED DE REGULACIÓN DE LA APOPTOSIS MEDIADA POR p53 EN CÉLULAS DEFICIENTES EN LA VÍA FA/BRCA.

Blanca Rebeca Ibarra Ibarra, Misael Gómez Modragón, Salomón D. Hernández Gutiérrez, Andrés Lara Martínez, Araceli Páez Arenas, Elvira Varela López, Felipe Alonso Massó Rojas

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INDUCCIÓN A LA DIFERENCIACIÓN CARDÍACA DE CÉLULAS TRONCALES DERIVADAS DE TEJIDO ADIPOSO POR MEDIO DE ADENOVIRUS RECOMBINANTES CON GENES QUE INHIBEN LA VÍA CLÁSICA DE NF- κB Y BIOMATRIZ CARDÍACA.

BM O-1 DELINEACIÓN DEL ESPECTRO MUTACIONAL DEL GEN IDS EN UNA MUESTRA DE PACIENTES MEXICANOS CON SÍNDROME DE HUNTER (MPS II).

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Liliana Fernández Hernández1, Ariadna Estela González del Angel1, Benilde García de Teresa1, Jaime Berúmen Campos2, Mariano Guardado Estrada2, Juana Inés Navarrete Martínez3, Mariana Maza Morales1, Miguel Ángel Alcántara Ortigoza1. [email protected]

Laboratorio de Biología Molecular, Instituto Nacional de Pediatría. 2Unidad de Medicina Genómica, Facultad de Medicina-UNAM y Hospital General de México. 3 Genética. Hospital de Alta Especialidad PEMEX Picacho Sur Palabras clave: Mucopolisacaridosis tipo II, Espectro mutacional, población Mexicana Introducción. La MPS II es una enfermedad por atesoramiento lisosomal ligada al cromosoma X condicionada por variantes patogénicas en el gen IDS (Xq28) que conllevan a la deficiencia de la iduronato-2sulfatasa (I2S), enzima clave en el catabolismo de heparán y dermatán sulfato. Su incidencia se calcula en 1.3/100,000 recién nacidos vivos varones, aunque en México esta cifra se desconoce. El análisis molecular del gen IDS confirma el diagnóstico en varones además de ser la única opción de diagnóstico certero en portadoras. Se ha descrito una amplia heterogeneidad alélica, con más de 479 variantes patogénicas en su mayoría de tipo puntual (~80%) y pequeñas deleciones/inserciones de menos de 20 pb. El 20-25% presentan deleciones parciales o completas del gen y de loci aledaños, entre otros rearreglos complejos como inversiones generados por eventos de recombinación debido al alto grado de homología entre IDS y el pseudogen aledaño IDSP1(1) El objetivo es conocer el espectro mutacional de los pacientes con MPS II y la identificación de portadoras en la población Mexicana. Material. Se incluyeron 25 pacientes Mexicanos (entre 2 y 16 años) no relacionados con diagnóstico clínico y enzimático de MPS II. En 4 pacientes se contó con genotipo IDS previamente identificado por otro laboratorio, mismo que fue corroborado por nosotros para su búsqueda dirigida en los familiares en riesgo. Métodos. El estudio molecular en los pacientes sin genotipo caracterizado, inició con la búsqueda de la inversión génica IDS/IDSP1 mediante un ensayo de PCR-RFLP-HinfIII previamente descrito(2) Los pacientes que resultaron negativos, fueron sometidos a la secuenciación automatizada de los 9 exones del gen IDS. En aquellos sin la generación de amplicones, indicativos de deleción completa, se sometieron al análisis de de microarreglos de CNV/SNP (CytoScanTM HD Array, Affymetrix, Inc., Santa Clara, CA, USA) para delimitar la extensión de la deleción, y documentar el involucro de loci aledaños. Se realizó secuenciación del cDNA de IDS derivado de mRNA de leucocitos en una familia en la cual no se identificó la mutación a nivel de DNA. El estudio de portadoras se realizó en 24/25 familias y dos portadoras obligadas solicitaron diagnóstico prenatal.

Resultados. Se caracterizó el genotipo responsable en el 96% (24/25) de los pacientes. Se identificaron 15 (60%) mutaciones puntuales y mutaciones pequeñas de corrimiento de marco de lectura, que incluyen 9 no reportadas previamente. La inversión IDS/IDSP1 se identificó en el 12% (3/25) y la deleción parcial del exón 1 (novel) y completas en el 20% (5/25). El estudio de microarreglos confirmó la integridad del gen FMR1 en los 4 pacientes con deleción completa del gen IDS, pero en dos de ellos reveló la pérdida del gen AFF2. Se identificó un rearreglo complejo previamente descrito en un caso familiar conformado por la inserción de IDSP1 aunado a la deleción de los exones 4 al 7 (4%)(3) Se confirmó el estado de portadora en el 80% de las madres analizadas (20/25) y se identificaron 4 fetos varones afectados (un embarazo gemelar) en 3 procedimientos de diagnóstico prenatal. Conclusiones. Se reporta por primera vez el espectro mutacional del gen IDS responsable de MPS II en una muestra de la población Mexicana, el cual acorde a lo descrito, se caracteriza por una importante heterogeneidad alélica con la presencia de 10 mutaciones “privadas” y nuevas. En nuestro estudio se observa un aparente predominio de rearreglos complejos respecto a lo descrito en otras series (36% vs 19%) (1) aunque esto puede atribuirse al tamaño de la muestra. Sólo uno de los pacientes con deleción contigua IDS-AFF2, presenta un fenotipo severo con mayor involucro neurológico y similar a lo descrito en otros pacientes (crisis convulsivas e hidrocefalia), con excepción de la hipotonía(4) La frecuencia de mutaciones de novo (20%) está acorde a lo descrito en la literatura(1) El diagnóstico prenatal molecular en MPS II es una opción reproductiva y preventiva real aplicable a familias mexicanas. Agradecimientos. Este trabajo fue financiado por el fondo “Recursos Fiscales del Programa E022” INP Bibliografía. 1.Brusius AC, Schwartz IV, Zimmer C. 2014. Mol Genet Metab 111 (2): 133-138. 2.Lualdi S, Regis S, Di Rocco M, Corsolini F, Stroppiano M, et al. 2005. Hum Mutat 25 (5): 491-497. 3.Birot AM, Bouton O, Froissart R, Maire I, Bozon D. 1996. Hum Mutat 8 (1): 44-50. 4.Honda S, Hayashi S, Kato M. 2007. Am J Med Genet A 143A (7): 687-693.

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BM O-2 INDUCCIÓN A LA DIFERENCIACIÓN CARDÍACA DE CÉLULAS TRONCALES DERIVADAS DE TEJIDO ADIPOSO POR MEDIO DE ADENOVIRUS RECOMBINANTES CON GENES QUE INHIBEN LA VÍA CLÁSICA DE NF-B Y BIOMATRIZ CARDÍACA. Blanca Rebeca Ibarra Ibarra1, Misael Gómez Modragón1, Salomón D. Hernández Gutiérrez2, Andrés Lara Martínez2, Araceli Páez Arenas1, Elvira Varela López1, Felipe Alonso Massó Rojas1. 1 Instituto Nacional de Cardiología, Ignacio Chávez, Departamento de Fisiología Sección Biología Celular 2Universidad Panamericana, Biología Molecular. [email protected] Palabras clave: células troncales, cardiomiocito, adenovirus Introducción. Se ha demostrado que es posible la diferenciación cardíaca a partir de células troncales derivadas de tejido adiposo (ASC), sin embargo la eficiencia terminal de diferenciación a cardiomiocito a partir de estas células es muy baja (1). Varias vías de señalización se encuentran implicadas en el proceso de proliferación y diferenciación de las células troncales. En diversos estudios se ha observado que la inhibición de la vía de NF-B participa en el proceso de inducción a la diferenciación en las células troncales (2). La inhibición de la vía se puede realizar por medio de IB-α o A20 (3). El objetivo del trabajo fue inducir a la diferenciación por medio de la transducción de genes que inhiben la vía clásica de NF-kB (Nfkbia (Ib-α) y Tnfaip3 (A20)), aunado a factores de crecimiento y biomatriz cardíaca para aumentar la eficiencia terminal de diferenciación cardíaca a partir de ASC. Material. Cultivos celulares de células troncales derivadas de tejido adiposo de rata Wistar. Mantenimiento de cultivo con medio DMEM con 10% de suero fetal bovino y antibiótico (100 U/mL penicilina, 10 mg estreptomicina y 25 μg amfotericina B por mL). Incubadora a 37°C con atmosfera de aire húmedo con CO2 al 5%. Extracción de biomatriz cardíaca a partir de corazones de ratas neonatas por el método de Rodkin. Los adenovirus recombinantes fueron construidos y probados previamente, se utilizó una MOI de 100. Factores de crecimiento BMP-4+FGF-2 (Semana 1), IGF-1 (Semana 2), BMP-4+FGF-2+IGF-1 (Semana 3) and BMP-4+FGF2+IGF-1+ medio HAM F10 (Semana 4). Métodos. Extracción de ASC por medio de la obtención de grasa subcutánea de rata Wistar y digestión enzimática. Caracterización por citometría de flujo (CF) de cultivos de ASC con los siguientes marcadores de superficie: CD29, CD31, CD34, CD44H, CD45, CD73, CD90, CD105, CD106, y RT1A. Se realizaron experimentos en los cultivos de ASC para determinar la viabilidad celular a las 72 horas post-transducción. Inducción a la diferenciación por medio de la transducción de cultivos de ASC con los genes Ib-α o A20 por medio de adenovirus recombinantes. Adición de factores de crecimiento (4) y/o biomatriz cardíaca a los cultivos

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transducidos. Se midieron por CF marcadores de diferenciación cardíaca como Troponina I, GATA-4 y MYH a los 7, 14, 21 y 30 días. Resultados. Las ASC mostraron una morfología similar a fibroblastos y fueron positivas para CD90, RT1A, CD106 y CD73; y negativas para CD29, CD31, CD34, CD44H, CD45 y CD105. La viabilidad celular y conteo celular en cultivos transducidos a las 72 horas fue mayor al 80%. Se observó diferenciación a cardiomiocitos inmaduros al día 7 con y sin biomatriz cardíaca, la inducción a la diferenciación se mantuvo hasta el día 14. El nivel más alto de Troponina I se observó en los cultivos transducidos con A20 con y sin biomatriz cardíaca (45.6% y 61.8% células positivas para Troponina I, respectivamente). Para el día 21, se observó una disminución de los niveles de Troponina I, con un sustancial incremento de GATA-4 para el día 30. El nivel más alto de GATA-4 fue en los cultivos transducidos con Ib-α con biomatriz cardíaca, 74.7%. No se observaron latidos espontáneos en los cultivos. Conclusiones. Se demostró que las ASC tienen la capacidad de diferenciarse a cardiomiocitos inmaduros después de la inhibición de la vía clásica de NF-B con adenovirus recombinantes combinado con factores específicos y biomatriz cardíaca. A20 parece mejor inductor de la diferenciación que Ib-α. La inducción por virus adenovirus recombinantes puede incrementar la inducción a la diferenciación; sin embargo, no es suficiente para mantener el estado diferenciado. Se diseñó un protocolo de cultivo eficiente y novedoso para la obtención de grandes cantidades de cardiomiocitos inmaduros a partir de ASC, pero se necesita mayor investigación al respecto para obtener cardiomiocitos maduros.

Bibliografía. 1) Planat-Bénard, V, Menard, C, André, M, Puceat, M, Perez, A, et al. 2004. Circ. Res. 94(2): 203-209 2) Thaloor D, Miller KJ, Gephart J, Mitchell PO, Pavlath GK. 1999. Am J Physiol. 277:C320–C329. 3) Wertz IE, O’Rourke KM, Zhou H, Eby, M, Aravind, L et al.2004. Nature. 430(7000):694-699. 4) Burridge PW, Keller G, Gold JD, Wu JC. 2012. Cell Stem Cell. 10(1):16-28.

BM O-3 EXPRESIÓN GENICA DIFERENCIAL INDUCIDA POR MODIFICADORES DE LA METILACION DEL ADN DURANTE LA ADIPOGENESIS EN EL MODELO DE ESTUDIO 3T3-L1

Ángel Lugo Trampe,1 Karina del Carmen Trujillo Murillo,1, 2 Abner Arriaga Pérez,3 Alejandra de Jesús Joo Dominguez,3 Paul Mendoza Pérez,3 Roberto Alejandro Sánchez González,2 Luis Miguel Canseco Ávila,1,2,3 Sergio Domínguez Arrevillaga,2,3 1 CEMESAD-Nodo Tapachula, UNACH. Tapachula, Chiapas, México. 2 Hospital Regional de Alta Especialidad Ciudad Salud (HRAECS), Tapachula, Chiapas. 3 Facultad de Ciencias Químicas, UNACH. E-mail: [email protected] Palabras clave: BPA, Dexametasona, Acido Fólico, 3T3-L1

Introducción. La regulación de la expresión génica a través de mecanismos epigenéticos durante la adipogénesis no es del todo comprendida. Se conoce el papel imprescindible durante la adipogénesis de genes tales como Pparg y Cebp’s cuya expresión génica es regulada por mecanismos epigenéticos (Farmer SR, 2005), pero otros involucrados en las vías de señalización de la adipogénesis se desconoce; y más aún si son genes un tanto recientemente identificados con asociación a obesidad y/o adipogénesis, tales como Fto e Irx3 (Smemo S, et al, 2014). El ácido fólico (FOL) es ampliamente conocido por su papel indispensable en la metilación del ADN; así como también la desmetilación del ADN inducida por el Bisfenol A (BPA) y la dexametasona (DEX). Por lo anterior, se evaluaron los cambios en la expresión génica inducida por FOL, BPA y DEX durante el proceso de adipogénesis inducida en el modelo de estudio 3T3-L1, en vías de señalización asociadas con la adipogénesis, incluyendo además genes recientemente asociados con obesidad. El objetivo del estudio fue estudiar el papel de compuestos modificadores del estado de metilación del ADN (FOL, BPA y DEX) en la expresión génica de vías asociadas con adipogénesis, en el modelo de estudio 3T3-L1 de adipogénesis inducida. Material y Métodos. La inducción de la adipogénesis se realizó cultivando en placas de 6 pozos confluentes al 100% de preadipocitos 3T3-L1 con medio de cultivo DMEM alto en glucosa + 0.5 mM IBMX + 0.25 M dexametasona + 1 g/ml insulina + 10% suero bovino fetal (SBF) + 2 M rosiglitazona durante 48 horas, reemplazando el medio por DMEM + 10% SBF + 1 g/ml insulina, y reemplazando nuevamente a las 48 horas por DMEM + 10% SBF. Este ultimo medio fue reemplazado cada 48 horas hasta el día 12. Los compuestos modificadores de la metilación del ADN (FOL, BPA y DEX) desde el día 0. Una vez concluido el periodo de inducción de la adipogénesis, se realizó extracción de RNA total con Trizol (Life Technologies). La concentración y pureza fueron determinadas en el espectrofotómetro

Nanodrop ND-2000. El RNA total fue sometido a retrotranscripción empleando SuperScript III (Life Technologies) y oligo dT (Promega) de acuerdo a las instrucciones de proveedor. El cDNA obtenido fue empleado para la determinación de los perfiles de expresión a través de qPCR-Array en el termociclador de PCR cuantitativa 7500 Fast (Applied Biosystems) empleando el estuche Power SYBR Green (Life Technologies). Para la determinación de los perfiles de expresión fueron seleccionados 45 genes implicados en el proceso de la adipogénesis y 3 genes endógenos de expresión constitutiva. Las diferencias en la expresión génica se determinaron por el método Ct, y las diferencias de expresión estadísticamente significativa se identificaron a través de gráficas de volcán, empleando el software Microsoft Excel 2011. Resultados. El BPA y DEX indujeron la subexpresión de los genes Ncoa1, Fasn, Slc2a4, Ep300, Wnt1, Akt1 y Ppargc1a, implicados en vías de señalización Wnt y Ppar. Destaca la sobreexpresión de los genes Dlk1, Ucp1 y Tcf7L2 e Irx3; este último sobreexpresado sin significancia estadística pero de característica homeótico, el cual se identificó recientemente como un importante regulador de la expresión de Fto a través de la represión de su expresión. El papel de DEX como inductor de la adipogénesis se confirmó en los ensayos realizados, a través de marcadores de inducción de adipogénesis, tales como Ins1. El patrón de la expresión génica inducida por DEX y BPA es similar entre sí, y diferente al inducido por FOL, evidenciado a través de Clustering jerárquico no supervisado. Conclusiones. El BPA y DEX estimulan la adipogénesis, a través de la regulación de la expresión génica modulada por mecanismos epigenéticos. Agradecimientos. Se agradece al Fondo de Ciencia Básica SEP-CONACYT Convocatoria 2011 proyecto 168562, por el financiamiento otorgado para su realización. Bibliografía. Farmer SR (2005). Int J Obes. 29, S13-S16. Smemo S, et al. (2014). Nature 507: 371.

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BM O-4 MODELO BOOLEANO DE LA RED DE REGULACIÓN DE LA APOPTOSIS MEDIADA POR p53 EN CÉLULAS DEFICIENTES EN LA VÍA FA/BRCA.

Leda C. Torres Maldonado1, Alfredo Rodríguez Gómez1,2, Eugenio Aspeitia3, David Sosa Sánchez1,4 , Benilde García de Teresa1,2, José de Jesús Naveja1, Luis Mendoza Sierra5 , Sara Frias Vázquez1,6. 1) Laboratorio de Citogenética, Instituto Nacional de Pediatría. 2) Posgrado en Ciencias Biomédicas, UNAM 3) INRIA, Virtual Plants Project Team, UMR,AGAP. 4) Posgrado en Ciencias Biológicas y de la Salud, UAM 5) Depto. Biología Molecular y Biotecnología, Instituto de Investigaciones Biomédicas, UNAM. 6) Depto. Medicina Genómica y Toxicología Ambiental, Instituto de Investigaciones Biomédicas, UNAM. [email protected] Palabras clave: Anemia de Fanconi, Apoptosis, Modelos Booleanos

Introducción. La vía FA/BRCA es fundamental en la reparación del daño al DNA, su deficiencia favorece el desarrollo de leucemia, cáncer de mama, cáncer de ovario y otros. Las mutaciones en los genes de esta vía generan anemia de Fanconi (AF), un síndrome de inestabilidad genómica que presenta falla progresiva de la médula ósea (FMO) y propensión a cáncer. La FMO ha sido atribuida a la sobre-activación de la apoptosis de las células troncales y progenitoras hematopoyéticas (CTPH), mientras que la sobrevivencia de células con daño genómico sub-letal podría conducir a selección clonal y desarrollo de Leucemia. Las células AF deben decidir entre la sobrevivencia con daño genómico o la activación de la apoptosis, lo último conduce al agotamiento del pool hematopoyético. La proteína p53 es un elemento clave en este proceso de decisión y se ha encontrado sobreactivada en las células AF. El proceso de decisión celular en respuesta al daño mediado por p53 y la vía FA/BRCA puede ser modelado computacionlmente para generar nuevas hipótesis de trabajo experimental.

la célula en respuesta al DNA con daño: a) progresión del ciclo celular, b) arresto del ciclo celular y c) apoptosis. Además reproduce las trayectorias de reparación del DNA dañado y la decisión final de la célula entre activar la apoptosis o continuar con el ciclo celular, lo cual ocurre en respuesta a la cantidad de daño y es dependiente de p53. Específicamente nuestro modelo predice que el proceso conocido como checkpoint recovery (recuperación del punto de monitoreo del ciclo celular cuando el DNA dañado ha sido reparado), se activa aún con daño en el DNA para permitir la mitosis y así la sobrevivencia de células AF con daño genómico sub-letal; la inactivación de este proceso conduciría a la apoptosis de las células. Otra predicción del modelo sugiere que los mediadores de la apoptosis inactivarían proteínas clave en la reparación del DNA y a los controladores de la progresión del ciclo celular. Discusión. El modelo que hemos desarrollado reproduce la interconexión entre varias redes de regulación: a) la red FA/BRCA, b) la apoptosis y c) la progresión del ciclo celular, las cuales están ligadas por la respuesta de p53 a DNA dañado. Las predicciones de nuestro modelo pueden tener repercusiones importantes para el tratamiento de los pacientes AF, en los cuales el checkpoint recovery puede explotarse para mejorar el rendimiento hematopoyético o para buscar nuevos fármacos que regulen negativamente esta vía en cánceres con deficiencias en la reparación del DNA. Este modelo nos ha permitido generar predicciones acerca de la biología de la célula en respuesta a DNA dañado y pueden ser validadas experimentalmente.

Objetivo. Generar un modelo predictivo computacional de tipo Booleano de la red de regulación de la decisión celular mediada por la vía FA/BRCA y p53 en respuesta al daño al DNA. Métodos 1) Se simplificó un modelo Booleano previo de la vía FA/BRCA (1). 2) Se recopiló la información disponible en la literatura sobre los componentes que participan en la apoptosis mediada por p53. 3) Con la información se elaboró un modelo dinámico de tipo Booleano. 4) Las funciones que integran el modelo fueron simuladas de forma sincrónica usando el programa BoolNet, se obtuvieron las trayectorias y atractores de la red silvestre y de la red con deficiencias en la vía FA/BRCA.

Conclusión. Generamos un modelo Booleano para comprender la decisión celular sobrevida/apoptosis mediada por p53 y la vía FA/BRCA. Agradecimientos. Financiamiento: Proyecto PAPIIT IA201713, INP Recursos Fiscales Núm. 040-14. Bibliografía. 1. Rodríguez A., Sosa D., Torres L., Molina B, Frías S, Mendoza L. (2012). A Boolean network model of the FA/BRCA pathway. Bioinformatics 28: 858-866. Núm 040-14.

Resultados. Desarrollamos un modelo dinámico discreto de tipo Booleano para estudiar in silico la conexión entre las deficiencias en la vía FA/BRCA y la apoptosis mediada por p53, una proteína clave en la decisión de sobrevida/apoptosis. Nuestro modelo reproduce tres comportamientos celulares o atractores relevantes para la biología de

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TRABAJOS LIBRES

Sesión 6: ESTUDIOS GENÓMICOS Y ENFERMEDADES COMPLEJAS 1

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Salón Coahuila Viernes 13 de noviembre de 2015 de 10:30 a 11:30 Hrs Coordinadores: Dra. Haydeé Rosas Vargas, Dr. Julián Ramírez Bello CLAVE

HORA

AUTORES

TÍTULO

EG O-1

10:30 – 10:45

Jazmín Arteaga Vázquez, Yevgeniya Svyryd, Blanca R. Ibarra Ibarra, Juan Calderón Colmenero, Gilberto Vargas Alarcón, Osvaldo M. Mutchinick.

DETECCIÓN DE CNVs CON LA TÉCNICA DE MLPA EN PACIENTES CON CARDIOPATÍAS CONOTRUNCALES NEGATIVOS PARA LA MICRODELECIÓN 22q11.2.

EG O-2

10:45 – 11:00

Leonor Jacobo Albavera, Gilberto Vargas Alarcón, Carlos Posadas Romero, Erika Antúnez Argüelles, Luis Macías Kauffer, Pablo Gutiérrez Fierro, Sandra Romero Hidalgo, Rosalinda Posadas Sánchez, Alessandra Carnevale Cantoni, María Teresa Villarreal Molina.

VARIANTES GENÉTICAS COMUNES ASOCIADAS A ENFERMEDAD ARTERIAL CORONARIA PREMATURA EN POBLACIÓN MEXICANA IDENTIFICADAS MEDIANTE LA PLATAFORMA GOLDENGATE

EG O-3

11:00 – 11:15

Alejandro Bustos Cortés, Gilberto Vargas Alarcón, Carlos Posadas Romero, Rosalinda Posadas Sánchez, Leonor Jacobo Albavera, María Teresa Villarreal Molina.

DISTRIBUCIÓN DIFERENCIAL DE VARIANTES GENÉTICAS NO SINÓNIMAS EN CASOS DE ENFERMEDAD ARTERIAL CORONARIA PREMATURA DEL PROYECTO GEA CON Y SIN SÍNDROME METABÓLICO

EG O-4

11:15 – 11:30

David Cruz Robles, Mariana ANÁLISIS MOLECULAR DE Rives Güendulain, Alfonso PACIENTES CON CARDIOPATÍAS Buendía H, Laura Trujeque, Rocío TRONCOCONALES. Sánchez-Urbina, Norma Balderrabano-Saucedo, Ana Claudia Velázquez Wong, Diego Arenas Aranda, Roberto Guevara Yañez

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EG O-1 DETECCIÓN DE CNVs CON LA TÉCNICA DE MLPA EN PACIENTES CON CARDIOPATÍAS CONOTRUNCALES NEGATIVOS PARA LA MICRODELECIÓN 22q11.2.

Jazmín Arteaga Vázquez1, Yevgeniya Svyryd1, Blanca R. Ibarra Ibarra2, Juan Calderón Colmenero2, Gilberto Vargas Alarcón2, Osvaldo M. Mutchinick1. 1Departamento de Genética, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán. 2Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez. [email protected] Palabras clave: cardiopatía conotruncal, MLPA, GATA4 Introducción. Las cardiopatías conotruncales (CCT) constituyen aproximadamente el 30% de todas las cardiopatías congénitas (CC). Un 45% de éstas se asocian a alteraciones cromosómicas, ≈5% a trastornos monogénicos y 50% son de etiología multifactorial. La variación en el número de copias del DNA o copy number variations (CNVs) se ha relacionado con la etiología de muchas enfermedades complejas, incluyendo las CCT1. Recientemente nuestro grupo reportó la presencia de una CNV de novo en pacientes con tetralogía de Fallot aislada (TF), utilizando la técnica Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA)2. Esta variante de la PCR multiplex permite el análisis de múltiples sondas de DNA en diferentes genes y permite identificar deleciones y duplicaciones genómicas que las sondas de FISH comerciales no detectan. El objetivo del trabajo fue realizar un estudio exploratorio sobre la frecuencia y tipo de CNVs en genes relacionados a CC en una muestra de pacientes con CCT diferentes a TF y FISH (-) para la microdeleción 22q11.2 Material. Se reclutaron todos los pacientes con diagnóstico de tronco arterioso (TA), transposición de grandes vasos (TGV), doble vía de salida del ventrículo derecho (DSVD), atresia pulmonar (AP) y comunicación interventricular perimembranosa (CIVp) que acudieron a consulta de seguimiento en la clínica de CC del INCICH o a valoración pre-quirúrgica y que firmaron la carta de consentimiento informado. Métodos: A todos los participantes se les realizó una entrevista clínico-genética, evaluación cardiológica y estudio de FISH para la región 22q11.2. En los casos FISH negativos se realizó extracción de DNA genómico y se utilizó la técnica de MLPA empleando los kits SALSA P311-A1® y P250-B® (MRC-Holland), que exploran los genes CRELD1, NKX2.5, GATA4, TBX1, TBX 5 y BMP4, así como otras regiones cromosómicas incluyendo 22q11. Se utilizaron 44 sujetos sanos como controles. Resultados. De 44 pacientes con CCT y FISH(-), 5 correspondieron a TA (11.4%), 6 a CIVp (13.6%), 9 a TGV (20.5%), 10 (22.7%) a AP, 14 a DSVD (31.8%). El 61.4% correspondió al sexo femenino, la mediana de

edad fue de 6 años (0-34). El análisis del número de copias mediante MLPA mostró en 2 pacientes disminución de la señal correspondiente a una haploinsuficiencia en la región del exón 6 del gen GATA4. Los hallazgos pertenecen a una mujer con DSVD y síndrome de válvula pulmonar ausente y a un varón con TGA. Sin embargo, la cuantificación relativa del número de copias mediante qPCR no confirmó dichos hallazgos. Se realizó secuenciación directa del exón 6 de GATA4 evidenciando un cambio puntual que corresponde al SNP rs3729855. Ninguno de los 44 controles mostró alteraciones.

Fig. 2. Polimorfismo rs3729855en el gen GATA4

Discusión y conclusiones: No se detectaron CNVs relacionados a CCT en la muestra analizada. En dos pacientes se observó el SNP rs3729855 en GATA4, previamente reportado en población europea con una frecuencia del 0.3%. Este polimorfismo no asociado a la patología se encuentra localizado en el sitio de ligación de la sonda de MLPA, resultando en un falso positivo. El presente trabajo resalta la importancia de confirmar los hallazgos detectados por MLPA con otras técnicas moleculares dado la presencia de SNPs que pueden alterar el sitio de unión de la sonda de DNA utilizada en el ensayo. Bibliografía. 1) Greenway SC, Pereira AC, Lin JC, Depalma SR, Israel SJ, et al. 2009. Nat Genet 41(8):931–935. 2) Aguayo-Gómez A, Arteaga-Vázquez J, Svyryd Y, Calderón-Colmenero J, Zamora-González C, et al. 2015. Pediatr Cardiol. 2015 Jun 3.

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EG O-2 VARIANTES GENÉTICAS COMUNES ASOCIADAS A ENFERMEDAD ARTERIAL CORONARIA PREMATURA EN POBLACIÓN MEXICANA IDENTIFICADAS MEDIANTE LA PLATAFORMA GOLDENGATE

Leonor Jacobo Albavera (1), Gilberto Vargas Alarcón (2), Carlos Posadas Romero (2), Erika Antúnez Argüelles (1), Luis Macías Kauffer (1), Pablo Gutiérrez Fierro (1), Sandra Romero Hidalgo (1), Rosalinda Posadas Sánchez (2), Alessandra Carnevale Cantoni (1), María Teresa Villarreal Molina (1) 1) Instituto Nacional de Medicina Genómica, México, D.F.; 2) Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez” (INCICH), México, D.F. [email protected] Palabras clave: Variantes genéticas, Enfermedad Arterial Coronaria, GoldenGate

Introducción. La enfermedad arterial coronaria (EAC) es una de las causas principales de muerte en México y en el mundo. Mediante estudios de genes candidato y de asociación de genoma completo se han identificado alrededor de 50 loci asociados con esta enfermedad, principalmente en poblaciones europeas (1). En población mexicana existen relativamente pocos estudios sobre las bases genómicas de la EAC. GEA (Genética de la Enfermedad Aterosclerosa) es un estudio de casos y controles diseñado para identificar factores genéticos y ambientales que predisponen a la EAC en población mexicana, que destaca por la caracterización fenotípica fina de los participantes (2). El objetivo del presente trabajo fue identificar variantes genéticas comunes asociadas a la EAC en población mexicana mediante la plataforma GoldenGate.

como control de calidad, y la discordancia de genotipos fue menor al 6%. Resultados. La proporción de ancestría americana fue de 57.11% y 59.79% en controles y casos respectivamente (P=0.04), y la de ancestría europea fue de 40.14% y 37.96% en controles y casos respectivamente (P=0.09). Un total de 119 SNVs distribuidos en 30 genes distintos mostraron una asociación significativa con EAC prematura en la población GEA (P17). Se genotipificaron tres SNPs: rs1801272, rs28399433 y rs4105144 mediante discriminación alélica por PCR en tiempo real empleando sondas prediseñadas TaqMan. Métodos. Estudio de casos y controles. Comparación de variables de los grupos por U de Mann Whitney por medio de Epidat v4.1. Comparación de frecuencias alélicas entre los grupos por Epi Info v7. Resultados. Se realizaron comparaciones entre las frecuencias alélicas de todos los grupos. El rs1801272[A] tuvo un valor significativo en NF vs. FL (p=0.037 OR= 0.31, IC 95%=0.09-0.98) y NF vs. Fumadores (p=0.0413 OR= 0.34, IC 95%=0.17-1.00) respecto a CPD, sin embargo, tras realizar corrección de p por Yates esta asociación se perdió. De igual manera, el rs1801272[A] tuvo un valor significativo en NF vs. ES (p=0.033 OR=3.23, IC 95%=1.0410.07), con corrección de Yates este valor se volvió no significativo. En la Tabla 1 se presentan las frecuencias de alelos y genotipos encontradas.

Tabla1. Frecuencias alélicas y genotípicas de SNPs en CYP2A6 en fumadores según su patrón de consumo(CPD) FP FL NF SNP n=283 n=283 n=324 n FG n FG n FG rs1801272 TT 274 0.968 273 0.965 320 0.988 TA 9 0.032 9 0.032 4 0.012 AA 0 0.000 1 0.004 0 0.000 T 548 0.984 555 0.981 644 0.994 A 9 0.016 11 0.019 4 0.006 rs28399433 TT 206 0.728 189 0.668 225 0.694 TG 70 0.247 83 0.293 93 0.287 GG 7 0.025 11 0.039 6 0.019 T 419 0.852 461 0.814 543 0.838 G 84 0.148 105 0.186 105 0.162 rs4105144 CC 183 0.647 186 0.657 233 0.719 CT 92 0.325 84 0.297 80 0.247 TT 8 0.028 13 0.046 11 0.034 C 458 0.809 456 0.806 546 0.843 T 108 0.191 110 0.194 102 0.157

Conclusiones. Las asociaciones identificadas en rs1801272[A], patrón de consumo (CPD) y edad de inicio se encuentran en los márgenes de significancia y no se mantienen posterior a pruebas de corrección estadística. Agradecimientos. Al Departamento de Investigación en Tabaquismo y EPOC por el apoyo en el reclutamiento de fumadores. Al Programa de Estímulos Económicos a Estudiantes Sobresalientes de la Universidad de Guadalajara. Bibliografía. 1. Tyndale R & Sellers EM. 2002. Ther Drug Mon. 24 (1) 163-171. 2. Pianezza ML, Sellers EM & Tyndale RF.1998. Nature, 393: 750. 3. Thorgeirsson T, Gudbjartsson DF, Surakka I, Vink JM, Amin N, Geller F,et al. 2010. Nat Genet, 42 (5): 448-453. 4. Pitarque M, Von Richter O, Rodríguez-Antona C, Wang J, Oscarson M, Ingelman-Sundberg Magnus. 2004. Hum Mutat, 23: 258-266. 5. Gu DF, Hinks LJ, Day NE & Morton INM. 2000. Ann Hum Genet, 64: 383-390.

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EG O-8 POLIMORFISMO rs1882296 EN NRXN1 ASOCIADO A CONSUMO DE CIGARRO PARTICIPA EN LA REGULACIÓN DE VÍAS GABAÉRGICA Y GLUTAMATÉRGICA MEDIANTE MICRORNAS. Gloria Pérez Rubio 1, 2 §, Martha E. Pérez Rodríguez 3, Alejandra Ramírez Venegas 1, Raúl Sansores Martínez 1, Ramcés Falfán Valencia 1. 1. Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias, Ismael Cosio Villega, 2. Posgrado en Ciencias Biológicas, UNAM, 3. Centro Médico Nacional SXXI. § [email protected]. Adicción, microRNA, NRXN1

Introducción. El consumo de tabaco es un problema de salud pública a nivel mundial (1); en México el 21.7% de la población entre 12 y 65 años de edad son fumadores activos, de estos el 11.4% presentan adicción a la nicotina (2). Estudios en familias y en gemelos han demostrado que existen factores genéticos que contribuyen al riesgo de consumir tabaco, estiman una heredabilidad entre el 40% y 70% (3). Nuestro grupo de trabajo previamente identifico SNPs en el gen NRXN1 asociados a consumo de cigarro en población mestiza mexicana. El objetivo del presente estudio fue validar los SNPs (rs12995085, rs985919, rs10189159, rs1882296, rs10865246) previamente asociados a consumo de cigarro y a adicción a la nicotina en el gen NRXN1 en fumadores mestizos mexicanos. Material. Kit de extracción para DNA (Maxim Biotech, USA); Micro-espectrofotómetro (Thermoscientific, USA); Termociclador y sondas Taqman (7300 Real Time PCR Systems, Applied Biosystems, USA). Métodos. Fueron incluidos fumadores activos (≥10 años de consumo), clasificados a su vez según cigarros consumidos por día (cpd) en dos grupos; fumadores ligeros (FL=1 a 10 cpd) y fumadores pesados (FP≥20 cpd). Adicionalmente fue incluido un grupo de referencia de no fumadores (NF). La genotipificación se realizó mediante discriminación alélica con PCR en tiempo real. Las variables demográficas fueron analizadas empleando SPSS v.15.0 (SPSS software, USA). Para identificar los polimorfismos asociados a consumo de cigarro se realizaron las comparaciones FL vs. NF y FP vs. FL, para identificar SNPs asociados con adicción a la nicotina se realizó la comparación FP vs. FL. El análisis alélico se llevó a cabo mediante un modelo de regresión logística empleando edad y género como covariables. Para predecir la función biológica de los SNPs analizados se realizó un análisis in silico empleando el programa miRDB (4).

(p=2.79E-02), a mayor riesgo de adicción a la nicotina OR=1.38 (IC 95%, 1.12-1.70). Tabla 1. Asociación alélica en las comparaciones FL vs. NF y FP vs. NF en la población de estudio. FL vs. NF FP vs. NF SNP AA OR 95% (IC) OR 95% (IC) rs985919

C

1.73

1.36-2.20

2.00

1.54-2.60

rs1882296

C

1.53

1.16-2.01

2.07

1.53-2.79

Mediante el análisis in silico (tabla 2) fue posible predecir para el rs1882296 el Hsa-miR-6740-5p (homología=83.4%) cuando en la secuencia (AGT[T]TGGAATAGAGAAAG) está presente el alelo común; cuando está el alelo de riesgo (ATAGT[C]TGGAATAGAGA), el miRNA generado es Hsa-miR-6866-5p (homología=88.3%). Tabla 2. Análisis in silico de los posibles miRNA generados para el rs1882296 del gen NRXN1. Alelo común Alelo riesgo GABRB2, GRID2, GABRB2, Genes blanco GABRG1, GRIA2, GRID2 GABRA4

Conclusiones. El presente estudio es el primero en reportar que en el gen NRXN1 los rs985919 y rs1882296 estan asociados a consumo de cigarro en población mestiza mexicana, mientras que el rs10865246 se asocia a mayor grado de adicción a la nicotina. De estos tres SNPs, el rs1882296 podría estar regulando la expresión de genes que codifican ciertas subunidades de receptores GABAérgicos y glutamatérgicos que participan a nivel cerebral en la vía del placer. Agradecimientos. El presente trabajo se realizó gracias al apoyo del Posgrado en Ciencias Biológicas, UNAM y CONACyT. Bibliografía. 1. Organización Mundial de la Salud. 2013. http://www.who.int/tobacco/global_report/2013/summary/e s/ 2. Secretaría de Salud. 2011. http://www.conadic.salud.gob.mx/pdfs/ENA_2011_TABA CO.pdf 3. Bierut LJ, Dinwiddie SH, Begleiter H, Crowe RR, Hesselbrock V, et al. 1998. Arch Gene Psychiatry; 55:982-8. 4. Wong N y Wang X. 2015. Nucleic Acids Research; 43:D146-152.

Resultados. Fueron incluidos 414 individuos de cada grupo de estudio, en el análisis de asociación alélica se tomaron en cuenta aquellos SNPs asociados de forma significativa (pC) se realizó mediante PCR en tiempo real utilizando sondas TaqMan® especificas (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA). Resultados. Todos los marcadores estuvieron en Equilibrio de Hardy-Weinberg (p >0.05). Para el caso de Yucatán solo han obtenido datos de rs9939609 (FTO); no se encontró asociación de éste con el CaMa (p ≥0.69). Respecto a Jalisco, se observa en general que tanto FTO (rs1121980) como MC4R se relacionan significativamente como factores protectores de la enfermedad (p≤0.0057). A nivel haplotípico (T/C/C), se presentan conclusiones similares [OR: 0.29; IC: 0.11 0.77; p=0.014].

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Tabla 1. Frecuencias alélicas y genotípicas de los polimorfismos FTO rs9939609 (T>A), FTO rs1121980 (C>T) y MC4R rs17782131 (T>C) en casos y controles de Jalisco Geno -tipo

FTO rs1121980

FTO rs9939609

SNP

MC4R rs1782131

Introducción. El cáncer de mama (CaMa) constituye uno de los principales desafíos de salud pública en el orden mundial y en México es la primera causa de muerte por neoplasias malignas en adultos femeninos (1). De acuerdo con la OMS, el incremento en la prevalencia del sobrepeso (SP) y la obesidad (OB), parecen condicionar la aparición de diversas neoplasias tales como el CaMa (2). En nuestro país la OB y el SP constituyen otro grave problema, afectando actualmente al 71.3% de las mujeres de 30-45 años (INEGI). Recientemente, se ha documentado en diferentes poblaciones, el papel de los genes FTO y MC4R sobre la obesidad, así como su probable relación como factor de riesgo para el desarrollo de algunas neoplasias malignas, como el CaMa (3,4). El objetivo de éste trabajo es determinar la asociación de variantes polimórficas de los genes asociados a obesidad FTO (rs9939609, rs1121980) y MC4R (rs17782131) con el cáncer de mama en mujeres originarias de Yucatán y Jalisco.

TT AT AA T A EHW CC TC TT C

Frecuencias No. (%) Casos Controles N= 158 N= 144 89 (56.3%) 81 (56.2%) 60 (38%) 56 (38.9%) 9 (5.7%) 7 (4.9%) 238 (75%) 456 (75%) 78 (25%) 148 (25%) 1 0.65 74 (47.1%) 65 (47.5%) 66 (42%) 63 (46%) 17 (10.8%) 9 (6.6%) 214 (68%) 81 (30%)

T

100 (32%)

193 (70%)

EHW TT CT CC T

0.71 131 (84%) 25 (16%) 0 (0%) 287 (92%)

0.3 95 (69.8%) 40 (29.4%) 1(0.7%) 230 (85%)

C

25 (8%)

42 (15%)

EHW

0.6

0.2

Análisis de asociación OR, (IC del 95%), valor de p Referencia 0.97 (0.60-1.56) 1.0 1.17 (0.41-3.28) 0.79 Referencia 1 .0 (0.73-1.38) 1.0 Referencia 0.92 (0.56-1.48) 0.80 1.65 (0.69-3.97) 0.28 Referencia 0.19 (0.13-0.27) >0.0001

Referencia 0.46 (0.26-0.81) 0.0075 0.00 (00.0 – NA) 0.42 Referencia 0.477 (0.282 – 0.806) 0.0057

Conclusiones. Aunque en Yucatán el SNP evaluado en FTO no demostró asociación de riesgo o protección para el CaMa, no debe descartarse la implicación de los otros marcadores estudiados en Jalisco. Al respecto los hallazgos son relevantes por dos consideraciones: se estudiaron dos genes relacionados con la obesidad, quien representa un factor de riesgo para el cáncer. Dos, los resultados parciales en este trabajo demuestran conclusiones contrastantes a lo observado en otros grupos de casos (3). Agradecimientos. Al CONACyT por el financiamiento otorgado (181646) a RC-R y tesis de maestría de VZZH. Bibliografía. 1. 2. 3. 4.

Botero-Agudelo M. Salud Colect 2013;9(1):79–90. Chan DSM, et al. Ann of Oncol 2014;25(10):1901–14. Da Cunha PA, et al. Mol Biol Rep. 2013;40(12):6657–64. León-Mimila P, et al. PLoS ONE 2013;8(8):e70640.

OG O-4 EVALUACIÓN DEL EFECTO ANTIGENOTÓXICO DE TRES ANÁLOGOS AMÍDICOS DEL ÉSTER FENETÍLICO DEL ÁCIDO CAFÉICO

María Llasbeth Hernández Calderón1, Lázaro Cruz Vargas1, Karina Lizzeth Aguilar Ramos1, María del Carmen Alejandra Hernández Ceruelos3, Rosa María de los Ángeles López Cabrera1, Enrique Ángeles Anguiano2, Sandra Díaz-Barriga Arceo1* 1 Laboratorio de Genética y Toxicología y 2Laboratorio de Química Medicinal de la Facultad de Estudios Superiores Cuautitlán, UNAM. Carretera Cuautitlán-Teoloyucan Km 2.5, San Sebastián Xhala C.P. 54714, Cuautitlán Izcalli, Estado de México, 3UAEH. *[email protected] Palabras clave: CAPA, CAPE, cáncer

Introducción. El éster fenetílico del ácido caféico, CAPE, es un compuesto polifenólico que forma parte de la composición química del propóleo. Se ha demostrado que CAPE posee una serie importante de propiedades bioactivas, tales como: actividad antiinflamatoria, anti-proliferativa(1), Anti-carcinógena, Citotóxica, Anti-oxidante y Químioprotectora(2). Es por esta razón que se ha buscado obtener análogos estructurales de CAPE que igualen o mejoren sus propiedades. Ejemplo de ello es el análogo amídico de CAPE, conocido como compuesto CAPA, el cual ha demostrado que la sustitución del grupo éster por una amida disminuyó la citotoxicidad del compuesto, lo que conservó la actividad citoprotectora y lo hizo más estable en plasma(3). Entre las propiedades bioactivas que ha demostrado poseer CAPA se pueden mencionar las siguientes: inhibidor de la αglucosidasa, actividad anti-hiperglucémica y efecto cardio protector en ratas diabéticas (4). El objetivo del presente trabajo es evaluar en un modelo in vivo el efecto antigenotóxico de tres análogos amídicos del CAPE mediante el ensayo de electroforesis unicelular en gel como parte de los estudios preclínicos que permitan perfilarlos como agentes químioprotectores.

obtuvieron suspensiones celulares de hígado y riñón a las cuales se les realizó la prueba de viabilidad celular mediante la técnica de exclusión con azul de tripán con margen del 80% para proceder a realizar el ensayo de electroforesis unicelular en gel en su versión alcalina pH≥13. Se evaluó el momentum de la cauda de 50 nucleoides/órgano/ratón/lote con el programa Comet Imager 2.0 en la UAEH y se realizó el tratamiento estadístico con el programa GraphPad InStat®, versión 3,10. Resultados. Los resultados obtenidos muestran que, si bien, los compuestos son ligeramente genotóxicos, el grado de disminución de daño al DNA que estos mostraron en células hepáticas a la dosis de 20 mg/Kg se encuentra entre el 91.7-60.5% y a la dosis de 40 mg/Kg entre 89.7-39.4%. Mientras que en células renales a 20 mg/Kg el daño disminuye entre un 90.245.6% y a 40 mg/Kg se encuentra entre el 88.121.5%. En el estudio de daño al DNA a las 18 horas post-administración en general se encontró que el daño causado es mínimo y atribuible quizá a los metabolitos de cada tratamiento. Conclusión. La dosis efectiva a la que los compuestos LQM ejercen su efecto antigenotóxico es a 20 mg/Kg y por el comportamiento observado es posible perfilarlos como compuestos químioprotectores.

Material. Se emplearon ratones machos de la cepa CD1 de 25 2 gr. Los análogos amídicos del CAPE, LQM 731, 738 y 755 empleados en el presente estudio fueron diseñado y sintetizados en el laboratorio de Química Medicinal de la FESCuautitlán, UNAM.

Agradecimiento. El presente trabajo fue realizado con el apoyo del proyecto PAPIIT IT202512

Métodos. Se establecieron 7 lotes de trabajo que contaron con 5 ratones/compuesto/horario (3 y 18 horas post-administración) a los cuales se les administraron por vía intraperitoneal los siguientes tratamientos: Lote blanco, sin tratamiento; Control negativo, DMSO (Sigma) al 80%; Control positivo, MMC (Sigma) (2 mg/Kg); Control LQM dosis 1, LQM a 20 mg/Kg; Control LQM dosis 2, LQM a 40 mg/Kg; Reto dosis 1, MMC (Sigma) + LQM a 20 mg/Kg; Reto dosis 2, MMC (Sigma) + LQM a 40 mg/Kg. Una vez administrados los tratamientos correspondientes, los animales fueron sacrificados por dislocación cervical a los tiempos establecidos, se

Bibliografía 1.

2. 3.

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11 -14 de Noviembre 2015

TRABAJOS LIBRES PRESENTACIONES EN CARTEL Salón Nuevo León 3

FECHA Jueves 12

SESIÓN

ÁREA

Matutina

GM, GP, BM, EG, ELSA, GC, OG, CG

Matutina

GM, GP, BM, EG, FT, GC, OG, EA, TG, EM, GR

Vespertina

GM, GP, BM, EG, FT, CG, EM, GR

11:30 – 13:00 Viernes 13 11:30 – 13:00 Viernes 13 17:00 – 18:00

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TRABAJOS LIBRES

PRESENTACIONES EN CARTEL

Jueves 12 de Noviembre 11:30 – 13:00

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TRABAJOS LIBRES

PRESENTACIONES EN CARTEL

GENÉTICA MÉDICA

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Sesión matinal Jueves 12 de noviembre de 2015 11:30 – 13:00 Hrs COMENTARISTA Dr. Luis Figuera Villanueva Dr. Carlos Venegas Vega Dr. Ronny Kershenovich Sefchovich Dr. Gildardo Zafra de la Rosa Dra. Verónica Morán Barroso Dra. Verónica Olvera Sumano

Clave

Mampara

CLAVE DEL CARTEL GM-1, GM-2, GM-3, GM-4, GM-5, GM-47 GM-6, GM-7, GM-8, GM-9, GM-10. GM-48 GM-11, GM-12, GM-13, GM-14, GM-15, GM-16

Autores

Ponencia

Fenton N. E. Patricia, Chiñas L. Silvet, Cruz M. Vicente, Toledo L. Edith, Herrera H. Mónica, Fenton N. Bertha Gabriela Ortiz Cruz, Osvaldo M. Mutchinick Baringoltz, Leonora Luna Muñoz.

ENFERMEDAD DE GAUCHER Y MPS IH- HURLER EN DOS PRIMAS HERMANAS

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Guadalupe Eugenia Paredez Rivera, Juan Carlos Huicochea Montiel, Mariela Bernabe García

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Mónica Irad Norméndez Martínez, Alberto Hidalgo Bravo, Roberto Eloir Martínez Herrera, Claudia Farías Serratos, Bertha Molina Álvarez, Adriana Ruiz Herrera. Jehú Rivera-Vargas, Ramón Antonio Franco Topete, Israel Suarez Ponce, Eugenio ZapataAldana, Ana Karen SandovalTalamantes, Mireya Orozco-Vela, Lucina Bobadilla-Morales, Christian Peña-Padilla, Jorge Román Corona-Rivera Carlos Horacio Burciaga Flores, Luis Daniel Campos Acevedo, Adrian Infante Valenzuela, Carlos Rodrigo Camara Legarroy, Hector Jorge Villareal Velázquez, Laura Elia Martínez de Villarreal. 92

ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DE LA POLIDACTILIA POSTAXIAL EN UNA MUESTRA DE RECIÉN NACIDOS DE LA POBLACIÓN MEXICANA CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE PACIENTES CON ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN EXTREMIDADES EN LA UMAE HOSPITAL DE PEDIATRIA CMN SIGLO XXI IMSS SÍNDROME DE DELECIÓN 1p32-p31. REPORTE DE CASO

APLASIA CUTIS Y ECTRODACTILIA EN UN PACIENTE CON FUSIÓN ESPLENOGONADAL Y DEFECTOS DE EXTREMIDADES COMO MANIFESTACIONES PREVIAMENTE NO REPORTADAS UNA VIDA DE SUEÑO INTERMITENTE: REPORTE DE CASO DE DISCINESIA PAROXÍSTICA NO CINESIGÉNICA

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Adriana Mabel Serrano Garza, Marisol Ibarra-Ramirez, Laura Villarreal-Martinez, José de Jesús Lugo Trampe, María Madia Corolla-Salinas, Ana Rebeca Jaloma-Cruz, David GómezAlmaguer, Laura Elia MartínezGarza Isabel Moreno Vega, José Lugo Trampe, Viviana Maricela Gómez Puente, Gloria Beatriz García Castañeda, Laura Elia Martínez Garza, Marisol Ibarra Ramírez. Arturo Polanco Huesca, Carmen A. Ávila Rejón, Carlos D. Vila Simadevilla, Jorge L. Jalil Huergo, Florencia Valdez Izaguirre Vianney Cortés-González, May Cadena-Torres, Lorena ZendejasReyes, Cristina VillanuevaMendoza Jorge Román Corona-Rivera, María Janet González-Cruz, Francisco Javier Martínez Macías, Moisés Quiles-Corona, Christian Peña-Padilla, Lucina BobadillaMorales, Alfredo Corona-Rivera. Marivi Cervera Gaviria, Paola Moyers Pérez, Blanca Gabriela Lizeth Legorreta Ramírez Solís-Ledezma Susana, Sandoval-Talamantes Ana Karen, Solís-Hernández Elizabeth, Zapata-Aldana Eugenio, RiveraVargas Jehú, Arnaud-López Lisette, Bobadilla-Morales L, Luz Consuelo Zepeda-Romero, Suárez-Ponce Israel, CoronaRivera Jorge Román. Armando Totomoch Serrra, Manlio Fabio Márquez Murillo, David Eduardo Cervantes Barragán. Jorge Gómez Flores, Santiago Nava Townsen, Pedro Iturralde Torres, Juana Inés Navarrete Martínez, Yamel Claudia Rito García, Ana Elena Limón Rojas, María de Lourdes Muñoz Moreno.

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BÚSQUEDA DE LAS INVERSIONES DEL INTRÓN 1 Y 22 DEL GEN F8 EN PACIENTES CON HEMOFILIA A SEVERA EN UNA POBLACIÓN DEL NORESTE DE MÉXICO

SINDROME DE DELECIÓN 4q21.21q23. REPORTE DE CASO

SÍNDROME DE PRESENTACIÓN DE CLÍNICOS

MARSHALL, DOS CASOS

CARACTERÍSTICAS OCULARES E HISTOPATOLÓGICAS EN EL SÍNDROME DE NEVO SEBÁCEO DE JADASSOHN. SERIE DE CASOS ALTERACIONES EN LA BIOMETRÍA HEMÁTICA EN PACIENTES CON SÍNDROME DOWN DURANTE EL PERIODO HEBDOMADARIO SÍNDROME DE FIBROMATOSIS HIALINA REPORTE DE UN CASO Y REVISIÓN DE LA LITERATURA ESBOZO DE MIEMBRO PÉLVICO ACCESORIO EN UNA PACIENTE CON AFECTACIÓN SEVERA DEL SÍNDROME DE GOLTZ-GORLIN

ABORDAJE CARDIOGENETICO DEL SINDROME DE ANDERSEN-TAWIL (SINDROME DE QT LARGO TIPO 7): PRESENTACION DE 4 CASOS.

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Rocío Villafuerte-de la Cruz, Vianney Cortés-González, Ana Mercedes García-Albisua, Cristina Villanueva-Mendoza Rocio Rius, Alfredo Rodriguez, Benilde García de Teresa, Sara Frias Solís-Hernández Elizabeth, Zapata-Aldana Eugenio, Bobadilla-Morales Lucina, Corona-Rivera Alfredo, PeñaPadilla Christian, Sukala Maja, Zenker Martin, Corona-Rivera J. Román Sandoval-Talamantes Ana Karen, Rivera-Vargas Jehú, Zapata-Aldana Eugenio, MartínezMacías F. Javier, Solís-Hernández Elizabeth, Bobadilla-Morales Lucina, Corona-Rivera Alfredo, Corona-Rivera Jorge Román.

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SÍNDROME DE KNOBLOCH CON DEFECTO TRANSVERSO TERMINAL. CASO FAMILIAR EL RDW COMO EVIDENCIA DE ERITROPOYESIS ESTRESADA EN PACIENTES CON ANEMIA DE FANCONI HENDIDURAS FACIALES OBLICUAS EN UN PACIENTE CON SÍNDROME JOHANSON-BLIZZARD HETEROCIGOTO COMPUESTO PARA DOS MUTACIONES NUEVAS EN EL GEN UBR1 MUTACIÓN SHOC2 c.4A>G (p.Ser2Gly) EN UNA PACIENTE CON SÍNDROME TIPO NOONAN CON CABELLO ANÁGENO SUELTO

GM-1 ENFERMEDAD DE GAUCHER Y MPS IH- HURLER EN DOS PRIMAS HERMANAS Fenton N. E. Patricia, Chiñas L. Silvet, Cruz M. Vicente, Toledo L. Edith, Herrera H. Mónica( 1 ) Fenton N. Bertha ( 2 ) 1.- Servicio de Genética. Hospital General “ Dr. Aurelio Valdivieso” Oaxaca, Oax. Servicios de Salud 2.- Laboratorio de Glicobiología, División de Estudios de Posgrado. Facultad de Ciencias Médicas y Biológicas “Dr. Ignacio Chávez” UMSNH. [email protected] Enfermedad de Gaucher,MPSI Hurler. Endogamia INTRODUCCION. Presentamos dos casos clínicos, de Enfermedad de Gaucher (Esfingolipidosis) y MPSI –Síndrome de Hurler (Mucopolisacaridosis) en dos pacientes del sexo femenino consanguíneas. La Enfermedad de Gaucher tipo I o No neuronopática, es la forma mas común y afecta a 1 de cada 40 000 a 60 000 RN vivos, es causada por mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas en el gen que codifica la glucosidasa beta-ácida (GBA; 606463) en el cromosoma 1q22. La MPS Tipo I H-Hurler es causada por la mutación homocigota o mutaciones heterocigotas compuestas en el gen que codifica la alfa -Liduronidasa (IDUA; 252800) en el cromosoma 4p16 y afecta a 1 de cada 100 000 RN vivos. CASOS CLÍNICOS: Paciente femenina, 10 años de edad. Inició su PA desde los primeros años de vida con múltiples reingresos al Hospital, durante su último ingreso se detectó: petequias en extremidades inferiores, dolor abdominal, artralgias a nivel de rodillas, detectándose a la EF esplenomegalia, y peso y talla bajos para su edad. Anemia, plaquetopenia. US: Esplenomegalia severa hepatomegalia leve. Se realizó la toma de muestra para estudio molecular y enzimático de Gaucher, enviando a Centogene (SHIRE) teniendo el resultado:LysoGb1 671.0 ng/ml (referencia 4.8 ng/ml) Glucocerebrosidasa 3.5umol/h (referencia 4.9 umol/l/hr) GBA: Mutación homocigota ( c.463T – C p.Y155H ) y una variante heterocigota (c.1459C – A p.A487T ) Se concluye que la paciente tiene Enfermedad de Gaucher debido a mutaciones en el gen GBA. La prima hermana de la paciente, femenina de 2 años 10 meses, Inicia su PA desde los primeros meses de vida con rinorrea frecuente con obstrucción nasal, otitis media de repetición, notan opacidad corneal, xifosis dorsal baja, contracturas articulares en mano y hernia umbilical. Se tomó papel filtro enviando a Lysosomal diagnostic laboratory, Boston Children´s Hospital (GENZYME), resultado: MPSI (alfa-L-Iduronidasa) 0.19 (rango de referencia menor a 2 mlo/l/h). Resultado de estudio genético: Homocigota para la mutación c.46_57delTCGCTCCTGGCp.Ser_Ala19 Se

concluyó que la paciente presenta DX Mucopolisacaridosis I Tipo Hurler. CONCLUSIONES : Estos Síndromes son causados por genes autosómicos recesivos. Ambas pacientes son originarias de San Baltazar Guelavila, población situada en el Municipio de San Dionisio Ocotepec Tlacolula, Oaxaca, tiene 3130 habitantes. El grupo indígena predominante es el zapoteco de los valles centrales. Es muy interesante que alrededor de 1529 se inició el mestizaje en esta región de Oaxaca y llama la atención la presencia de estos genes mutados en la población pequeña y endogámica. La paciente con Enfermedad de Gaucher ya inició TRE y la paciente con Sdr. Hurler está en trámites para iniciar TRE. Estado de Oaxaca, Valles centrales

T

Figura 1. Estado de Oaxaca. Valles centrales. Tlacolula. BIBLIOGRAFÍA. 1. Kenneth L, Jones. (2013) Mucopolysaccharidosis I H, IH/S, I S . Smith´s Recognizable Patterns of Human Malformation. Saunders Company. E.U. p.596-597. 2. Guías de Práctica clínica. (2010) Detección oportuna, diagnóstico y tratamiento de la Mucopolisacaridosis tipo I en edad pediátrica. IMSS-338-10 3. Online Mendelian Inheritance in Man® #230800 #607014. 4. Instituto Nacional de Estadística, Geografía e Informática, Censo General de Población y Vivienda 2000. México 2001.

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GM-2 ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DE LA POLIDACTILIA POSTAXIAL EN UNA MUESTRA DE RECIÉN NACIDOS DE LA POBLACIÓN MEXICANA Gabriela Ortiz Cruz, Osvaldo M. Mutchinick Baringoltz, Leonora Luna Muñoz; Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán; [email protected]. Palabras clave: Polidactilia postaxial, epidemiología. frecuentemente afectada (X2=14.8, GL=2, PA DEL GEN DE LA PROTEÍNA C REACTIVA Y SUS NIVELES SÉRICOS EN PACIENTES CON SÍNDROME CORONARIO AGUDO DEL NOROCCIDENTE DE MÉXICO.

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ASOCIACIÓN DEL POLIMORFISMO rs4309 DEL GEN ACE CON EL SÍNDROME CORONARIO AGUDO

PERFILES GENÉTICOS EN TNF ASOCIADOS A LA SUCEPTIBILIDAD DE PADECER EPOC SECUNDARIA A HUMO DE BIOMASA EN MESTIZOS MEXICANOS ASOCIACIÓN ENTRE VARIANTES DEL GEN HTR2C Y LA CONDUCTA SUICIDA: UN ESTUDIO DE CASOS-CONTROLES

EL SNP NO SINÓNIMO FUNCIONAL R620W DE PTPN22 ESTÁ ASOCIADO CON SUSCEPTIBILIDAD A ARTRITIS REUMATOIDE EN UNA MUESTRA DE PACIENTES MEXICANOS

EG-14

44-Jue

Laura Ivonne Wence Chávez, Juan Pablo Flores Gutiérrez, Clara Patricia Ríos Ibarra, Luis Felipe Jave Suarez, Adriana Aguilar Lemarroy, Patricio Barros Núñez, Silvia Esperanza Flores Martínez, José Sánchez Corona, Mónica Alejandra Rosales Reynoso

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ANÁLISIS DEL PERFIL DE EXPRESIÓN GÉNICA EN PACIENTES CON DIABETES MELLITUS TIPO 2 Y CÁNCER COLORRECTAL

EG-1 ANÁLISIS DEL POLIMORFISMO +1846 G>A DEL GEN DE LA PROTEÍNA C REACTIVA Y SUS NIVELES SÉRICOS EN PACIENTES CON SÍNDROME CORONARIO AGUDO DEL NOROCCIDENTE DE MÉXICO. Gabriela Lizet Reynoso Villalpando1,2, Jorge Ramón Padilla Gutiérrez1, Angélica Valdez Haro1,2, Emmanuel Valdés Alvarado1,3, Ilian García González1,2, Elena Sandoval Pinto1,3, Fidel Casillas Muñoz1,2, Citlalic Rodríguez Reyes,1,3 José Francisco Muñoz Valle,1Yeminia Valle Delgadillo1* 1 Instituto de Investigación en Ciencias Biomédicas, Centro Universitario de Ciencias de la Salud, 2 Doctorado en Genética Humana, Centro Universitario de Ciencias de la Salud, 3Doctorado en Ciencias Biomédicas, Guadalajara, Jalisco, México. *[email protected] Palabras clave: Síndrome coronario agudo, polimorfismo, proteína C reactiva. Introducción. El Síndrome Coronario Agudo (SCA) es una enfermedad multifactorial, donde el componente inflamatorio puede desencadenar el inicio del padecimiento. El gen de la proteína C reactiva (CRP) es candidato de estudio debido a su participación en el proceso inflamatorio de la trombogénesis. Puede ser utilizado como biomarcador en SCA. El polimorfismo +1846 G>A se ha relacionado aumento de riesgo de mortalidad cardiovascular. Objetivo. Analizar el polimorfismo +1846 de CRP y los niveles séricos (CRPhs) en pacientes con síndrome coronario agudo del noroccidente de México.

FIGURA 1. Niveles de CRPhs en el grupo de referencia y en pacientes con SCA

Resultados. El genotipo más frecuente en ambos grupos fue GG con 53% en GR y 33% en SCA. La frecuencia del genotipo GA es más frecuente en SCA, sin embargo, sin diferencia estadísticamente significativa (41.5% SCA vs 33% GR, p=0.08). Respecto al genotipo polimórfico (A/A) su distribución fue similar en ambos grupos; 13.5% GR vs 12.5% SCA. Los niveles séricos (CRPhs), resultaron elevados en SCA con una media de 18.3 mg/dL y 5.9 mg/dL en el GR (p10mg/dL) están relacionados con el padecimiento y puede ser considerados como un biomarcador para SCA en nuestra población.

CUADRO1. Distribución de las frecuencias alélicas y genotipicas del polimorfismo +1846 G>A

Bibliografía 1. Brull DJ, Serrano N, Zito F, Jones L,

Montgomery, et al. (2003) "Human CRP gene polymorphism influences CRP levels: implications for the prediction and pathogenesis of coronary heart disease". ArteriosclerThrombVasc Biol. 23:2063–9. 2. Crawford D, Sanders C, Qin X, Smith J, Shephard C, et al (2006). "Genetic Variation Is Associated With C-Reactive Protein Levels in the Third National Health and Nutrition Examination Survey".Circulation.114:2458-2465. 3. Flores-Alfaro E, Fernández-Tilapa G, Salazar-Martínez, E, Cruz M, IlladesAguiar B, Parra-Rojas I. (2012) "Common variants in the CRP gene are associated with serum C-reactive protein levels and body mass index in healthy individuals in Mexico". Genet Mol Res. 11(3):2258-67 4. Libby, P. (2013) "Mechanisms of acute coronary syndromes and their implications for therapy ".N Engl J Med. 368(21):2004-13

Agradecimientos. A todos los voluntarios.

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EG-2 ASOCIACIÓN DEL POLIMORFISMO rs4309 DEL GEN ACE CON EL SÍNDROME CORONARIO AGUDO Angélica Valdez Haro1,2, Yeminia Valle Delgadillo,1 Emmanuel Valdés Alvarado1,3, Ilian Janet García González 1,2, Elena Sandoval Pinto1,3, Gabriela Lizet Reynoso Villalpando1,2, Fidel Casillas Muñoz1,2, Citlalic Rodríguez Reyes,1,3 José Francisco Muñoz Valle,1 Jorge Ramón Padilla Gutiérrez1* 1)Instituto de Investigación en Ciencias Biomédicas, Centro Universitario de Ciencias de la Salud, 2) Doctorado en Genética Humana, Centro Universitario de Ciencias de la Salud 3) Doctorado en Ciencias Biomédicas, Guadalajara, Jalisco, México, *[email protected] Palabras claves: ACE, SCA, hipertensión Introducción: El Síndrome Coronario Agudo (SCA) es un importante problema de salud pública y una de las principales causas de mortalidad en el mundo 1. El SCA es una enfermedad multifactorial en donde factores genéticos y ambientales se han asociado. La hipertensión es uno de los factores de riesgo principales2. Dentro de los factores genéticos el gen ACE juega un papel importante en la regulación de la tensión arterial debido a que codifica a la enzima convertidora de angiotensina (ECA). ECA favorece la conversión de angiotensinógeno I (ang I) a ang II; el cual es un importante vasoconstrictor2,3. En el gen ACE se han descrito varios polimorfismos que modifican su expresión o la actividad de la enzima. El SNP rs4309 (C>T) es uno de ellos cuyo impacto se refleja en una disminución de la tasa de traducción y por lo tanto en la producción de la proteína.3,4

CUADRO 1. Distribución de las frecuencias alélicas y genotípicas del polimorfismo rs4309 del gen ACE

Conclusión: El polimorfismo rs4309 ejerce un efecto protector, en el orden de 5 veces, para el desarrollo de SCA en población del Noroccidente de México. Agradecimientos: A todos los voluntarios que participaron en el estudio

Material: Se incluyeron 300 pacientes con SCA, clasificados de acuerdo al colegio americano de cardiología y 202 individuos de grupo de referencia originarios del Noroccidente de México.

Bibliografía: 1.Cannon, C. P., Brindis, R. G., Chaitman, B. R., Cohen, D. J., Cross, J. T., Jr, Drozda, J. P., Jr, … Weintraub, W. S. (2013). 2013 ACCF/AHA key data elements and definitions for measuring the clinical management and outcomes of patients with acute coronary syndromes and coronary artery disease: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on clinical data. Journal of the American College of Cardiology, 61(9), 992–1025. 2. Currie, D., McKnight, A. J., Patterson, C. C., Sadlier, D. M., Maxwell, A. P., & UK Warren 3/GoKinD Study Group. (2010). Investigation of ACE, ACE2 and AGTR1 genes for association with nephropathy in Type 1 diabetes mellitus. Diabetic Medicine: A Journal of the British Diabetic Association, 27(10), 1188–1194. 3. Rigat, B., Hubert, C., Alhenc-Gelas, F., Cambien, F., Corvol, P., & Soubrier, F. (1990). An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels. Journal of Clinical Investigation, 86(4), 1343–1346 4.Rebaï, M., Kharrat, N., Ayadi, I., & Rebaï, A. (2006). Haplotype structure of five SNPs within the ACE gene in the Tunisian population. Annals of Human Biology, 33(3), 319–32

Método: La extracción de ADN se realizó mediante la técnica modificada de Miller. La Genotipificación del polimorfismo se llevó a cabo por PCR-RFLP, mediante electroforesis en geles de poliacrilamida. El análisis estadístico se realizó con el programa SPSS. Resultados: Las distribuciones alélicas y genotípicas entre ambos grupos de estudio fueron estadísticamente significativas. El genotipo polimórfico, T/T, es más frecuente en el grupo de referencia respecto al grupo SCA (19% vs 4%). Asimismo, al alelo T se encontró en mayor proporción en el GR (47% vs 14%, pG afecta el sitio donador del intrón dos, y como consecuencia la producción de un alelo 0, ya que anula el proceso de corte y empalme. Respecto a los datos hematológicos, los tres pacientes presentaron anemia microcítica e hipocrómica, el fenotipo de mayor gravedad se observó con la mutación IVS2:2 T>G ya que el paciente es heterocigoto compuesto S/TAL, seguido por la mutación Cds 78/85 -20pb, ya que este es un alelo 0, el fenotipo más leve se observó en el portador de la mutación -90 C>G (Tabla 1).

Introducción: La talasemia beta (tal-) es una enfermedad autosómica recesiva, caracterizada por anemia hemolítica microcítica e hipocrómica. Se debe a la disminución (tal-+) o ausencia (tal0) de síntesis de cadenas  ocasionada por mutaciones en el gen HBB (1). En población mundial se conocen cerca de 280 alelos diferentes, en México se han identificado 18 alelos (2,3). El objetivo del presente trabajo es describir tres mutaciones no descritas previamente: -90 C>G (c.-140C>G), +, Cds 78/85 -20 pb (c.237_257delGGACAACCTCAAGGGCACCT), 0 e IVS2:2 T>G (c.315+2T>G), 0 y mostrar los hallazgos hematológicos, bioquímicos y moleculares que representan el fenotipo de dichas mutaciones.

Tabla 1. Datos hematológicos de los pacientes portadores de las tres nuevas mutaciones. CE Hb VCM HCM Hb F (x1012/L) (g/dL) (fL) (pg) (%) 11.8 5.5 65.5 21.3 2.6 1 10.5 5.4 59 19.6 8.8 2 7.8 3.7 61 20.9 24.9 3

Material: Se analizó el ADN de tres pacientes con características hematológicas sugestivas de tal- (VCMG/A; 2 Cd78/85 -20 pb/A; 3 IVS2:2 T>G/S

Métodos: Mediante secuenciación de ADN se identificaron tres mutaciones en el gen HBB. Se analizó el posible efecto patológico de las mutaciones. Análisis de los datos hematológicos de acuerdo al tipo de alelo.

Hb A2 (%) 5.9 4.9 5.6

Conclusiones: El hallazgo de tres nuevos alelos no descritos previamente hace evidente que la tal es una patología de gran heterogeneidad alélica y clínica. El espectro mutacional de tal- en población mexicana aumentó a 21 alelos.

Resultados: La mutación -90 C>G se localiza en la región promotora, y su efecto patogénico se puede atribuir a la posición en la secuencia conservada CACCC en el promotor del gen HBB, este cambio afecta la unión del factor de transcripción KLF1 ocasionando una disminución en la tasa de transcripción del gen. Se ha demostrado en estudios in vitro que mutaciones similares disminuyen hasta ocho veces la transcripción génica (4). La deleción de 20 nucleótidos del exón 2 del gen HBB, genera la pérdida de los codones 78-85 y la formación de un codón de paro en el codón 87, por lo tanto, es

Agradecimientos: FIS/IMSS/Prot/G13/1241 Bibliografía:

Apoyo

IMSS

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BM-17 NUEVOS ALELOS CAUSANTES DE TALASEMIA ALFA EN INDIVIDUOS CON MICROCITOSIS E HIPOCROMÍA DEL OCCIDENTE DE MÉXICO Víctor Manuel Rentería-López1,2, Francisco Javier Perea-Díaz1,3, Lourdes del Carmen Rizo-de la Torre1,3, Bertha Ibarra-Cortés1,3. 1 División de Genética, Centro de Investigación Biomédica de Occidente, CMNO, IMSS. 2 Licenciatura en Biología, Centro Universitario de Ciencias Biológicas y Agropecuarias, Universidad de Guadalajara. 3 Doctorado en Genética Humana, Centro Universitario de Ciencias de la Salud, Universidad de Guadalajara, [email protected] Palabras clave: Talasemia alfa, Hemoglobinopatías, México.

Introducción. La talasemia alfa (Tal-α) es una de las enfermedades monogénicas más comunes en el mundo, caracterizada por presentar microcitosis e hipocromía y es principalmente ocasionada por mutaciones en los genes HBA2 y HBA1 (1). Se conocen cerca de 60 deleciones y alrededor de 120 mutaciones puntuales en estos genes, las cuales causan Tal-α (1,2). En México se han identificado siete mutaciones: -α3.7, αααanti3.7, αIVSI(-5nt)α, --SEA, -FIL Mex1 ,-y --Mex2 (3,4,5,6). El objetivo de este trabajo fue identificar las mutaciones -α3.7, -α4.2, --SEA, --FIL, --MED, --THAI, (α)20.5,αIVSI(-5nt)α, αAATAAGα, αinitGTGα y αααanti3.7, en individuos del Occidente de México con microcitosis, hipocromía y porcentaje de Hb A2 normal o reducido.

de su presencia en México. La deleción se observó también en la madre del caso índice. La nueva deleción --Mex3 fue identificada por GapPCR en el ensayo utilizado para la detección de la deleción --FILobteniendo un producto de amplificación de menor tamaño (Fig. 1). La secuenciación parcial de los sitios de ruptura sugiere que abarca 32.2kb y elimina los genes HBZ, HBA2 yHBA1. El mismo alelo fue observado en uno de los hijos del caso índice.

Material. Se estudió el ADN de 50 individuos con VCM ≤80 fL, HCM ≤27 pg y Hb A2 ≤3.5% captados entre mayo de 2014 y julio de 2015.

Figura 1.Identificación de la deleción --Mex3. Carril 1, marcador de peso molecular de 100pb; carril 2, fragmento de 549pb control positivo de la deleción --FIL; Mex3 carril 3, caso índice con la mutación -, fragmento de 150pb; carriles 4 y 5, hijos del caso índice.

Métodos. La identificación de mutaciones se realizó por Gap-PCR para las mutaciones -α3.7, -α4.2, --SEA, -FIL , --MED, --THAI, -(α)20.5, y αααanti3.7 y ARMS-PCR para las mutaciones αIVSI(-5nt)α, αAATAAGα y αinitGTGα.

Conclusiones. Se identificaron las deleciones -α4.2 y -Mex3por primera vez en población mexicana. Las mutaciones en los genesHBA2 y HBA1 se identificaron como causa de microcitosis e hipocromía en 34% de los individuos.

Resultados. Se observaron mutaciones en 17 individuos (34%), presentando siete genotipos heterocigotos, -α3.7/αα (8%), αααanti3.7/αα (8%), -SEA /αα (6%), -α4.2/αα (2%), αIVS1-(5nt)α/αα (2%), -FIL /αα (2%), --Mex3/αα (2%), uno heterocigoto compuesto -α3.7/--SEA (2%) y uno homocigoto -α3.7/α3.7 (2%). La mutación -α4.2 se observó por primera vez en México y la --Mex3 es una mutación nueva. En diez de los casos positivos el fenotipo de los individuos es compatible con las mutaciones identificadas, en cuatro de ellos se identificó además esferocitosis hereditaria. Dos individuos con el genotipo αααanti3.7/αα presentaron Hb F elevada. Los 33 individuos (66%) en los que no se encontraron mutaciones serán sujetos a investigación por secuenciación y MLPA de los genes α y no α. La deleción -α4.2 ha sido observada en gran parte del mundo, es frecuente en Portugal, India, China, el Sureste Asiático y Oceanía, y este es el primer reporte

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1. Harteveld C. L. y Higgs D. R. 2010. Orphanet J Rare Dis. 5:13. 2. Globin gene server. Pennsylvania State University. http://globin.bx.psu.edu/hbvar/menu.html. 3. Ibarra B., Perea F. J. y Villalobos-Arámbula A. R. 1995. Rev Invest Clin. 47:127-131. 4. Casas-Castañeda M., Hernández-Lugo I., Torres O., Barajas H., Cibrian S., et al. 1998. Rev Invest Clin. 50 (5): 395-398. 5. Reyes-Núñez V., Garcés-Eisele J., Jorge S., Kimura E., Ferreira-Costa F., et al. 2006. Rev Invest Clin. 58 (3): 234236. 6. Datos no publicados.

210

BM-18 ANÁLISIS DE LA EXPRESIÓN DEL GEN PGC1α EN LÍNEA CELULAR DE CÁNCER DE MAMA TRIPLE NEGATIVO Y NO TRIPLE NEGATIVO. Claudia Aguayo Millán1,2, Yadira Pérez Páramo1,2, Sandra Santuario Facio2, Carlos Hernández2, Lizeth Fuentes Mera1,3 y Rocío Ortíz López1,2. 1Facultad de Medicina, UANL. Depto. Bioquímica y Medicina Molecular. 2Unidad de Genómica y 3Unidad de Terapias Experimentales del Centro de Investigación y Desarrollo en Ciencias de la Salud de la UANL. Email: [email protected]. Palabras clave: Cáncer de mama tipo triple negativo, subexpresión, coactivador transcripcional. Introducción. La relación entre la obesidad y el riesgo de desarrollar cáncer de mama hormonal en las mujeres se debe al mecanismo de la conversión de las grasas periféricas a estrógeno.(1,2,5) En mujeres se ha encontrado que altos índices de masa corporal así como altos niveles de glucosa aumentan el riesgo de padecer cáncer de mama triple negativo.(1) El gen PGC1α codifica para un coactivador transcripcional que regula genes involucrados en el metabolismo de la energía como la gluconeogénesis, oxidación de ácidos grasos, fosforilación oxidativa y transporte de lípidos.(3,4) En condiciones de obesidad, la expresión del gen se encuentra disminuida y esta reducción en la expresión se ha relacionado a resistencia a la insulina en humanos.(1) Debido a esto surge el interés de analizar los niveles de expresión del gen PGC1α en líneas de cáncer de mama triple negativo y cáncer de mama no triple negativo. El objetivo de este trabajo es analizar la expresión del RNA mensajero del gen PGC1α y de la proteína en la línea celular MDA MB-231 de cáncer de mama triple negativo y la línea MCF7 de cáncer de mama no triple negativo.

Resultados. El análisis de expresión relativa (2^ΔΔCt) demuestra que el gen PGC1α se encuentra subexpresado en la línea celular MDA MB-231 con respecto al gen endógeno β-actina utilizando la línea celular MCF7 como control. Los resultados del análisis por Western Blot muestran una banda correspondiente a la proteína de interés (PGC1α: 91kDa) donde puede observarse una disminución en la intensidad de la banda que corresponde a la muestra de MDA MB-231 comparada con MCF7 tomando como control la intensidad de la banda de la proteína control β-actina. Conclusiones. El gen PGC1α se encuentra subexpresado a nivel transcripcional y a nivel traduccional en ambas líneas celulares en comparación con β-actina, sin embargo la expresión de PGC1α es menor en la línea MDA MB-231 de cáncer de mama triple negativo en comparación con la línea MCF7 de cáncer de mama no triple negativo. Debido a que PGC1a es un regulador del metabolismo energético celular, los resultados sugieren que la subexpresión de PGC1a podría estar contribuyendo a un metabolismo más alterado en las células de cáncer tipo triple negativo.

Material. Líneas celulares MDA-MB-231 y MCF7 (ATCC), equipo LightCycler 480 y LightCycler 480 SYBR Green I Master (Roche), High Capacity cDNA Reverse Transcription Kit (Life Technologies), Chemidoc XRS (BioRad), geles Mini-PROTEAN® Precast (BioRad), kit Clarity™ Western ECL Substrate (BioRad).

Agradecimientos. A CONACyT por la beca otorgada. Este trabajo fue financiado por CONACyT-SALUD-162301. Bibliografías.

Métodos. Extracción de RNA a partir de las líneas celulares MDA MB 231 y MCF7 utilizando la técnica de trizol. Retrotranscripción utilizando primers oligo dT. PCR tiempo real y cuantificación relativa del gen PGC1α con el cDNA de las líneas celulares MDA MB 231 y MCF7. Extracción de proteínas con buffer RIPA y cuantificación de proteínas con reactivo de Bradford realizando curva estándar con BSA. Western Blot: Separación y análisis de proteínas por SDS-PAGE, transferencia a membrana PVDF y visualización de proteínas con el kit Clarity según las instrucciones del fabricante.

1. Cáncer de Seno. [En línea] American Cancer Society. 2. de Waard F. 1975. Breast cáncer incidence and nutritional status with particular reference to body weight and height. Can Res. 35 (11 Pt. 2):3351-6 3. Estall J. 2009. Sensitivity of Lipid Metabolism and Insulin Signaling to Genetic Alterations in Hepatic Peroxisome Proliferator–Activated Receptor-γ Coactivator-1α Expression. Diabetes. 59(7): 1499-1508. 4. PPARGC1A Gene. [En línea] GeneCards. Human Gene Database. 5. Zaharia M, Gómez H. 2013. Cáncer de mama triple negativo: una enfermedad de difícil diagnóstico y tratamiento. Rev. Perú. Med. Exp. Salud pública. Vol.30 no. 4.

211

BM-19

POLIMORFISMO +1919 A>T (rs1417938) DEL GEN DE LA PROTEÍNA C REACTIVA (PCR) Y SU ASOCIACIÓN CON SÍNDROME CORONARIO AGUDO EN PACIENTES QUE ACUDEN AL HOSPITAL REGIONAL DE ALTA ESPECIALIDA CIUDAD SALUD”. Serrano Guzmán Eleazar1,2, Canseco Ávila Luis Miguel2,3, Citalán Godínez Teresa Guadalupe1, Dominguez Arrevillaga Sergio 1,2, Contreras López Sergio2, Quezada Cruz Iliana C.1, Trujillo Murillo Karina del Carmen2,3, Lugo Trampe Ángel3, Magaña Pinto Gisel Aracely2. 1 FCQ UNACH, 2Hospital Regional de Alta Especialidad “Ciudad Salud”, 3Centro Mesoamericano de Salud Pública y Desastres (CEMESAD). [email protected] Palabras Claves: SICA, Polimorfismo, PCR. Introducción: Introducción. La ateroesclerosis está analizados (tabaquismo, diabetes, hipertensión y involucrada en el desarrollo de los Síndromes Dislipidemia) fueron más frecuentes en el grupo Isquémicos Coronarios Agudos (SICA), una de las SICA mostrando diferencias estadísticamente principales enfermedades de morbilidad y mortalidad significativas con respecto al grupo control. Se en México y en el mundo,. Recientes investigaciones obtuvo una frecuencia genotípica para el han demostrado que la inflamación juega un a papel polimorfismo +1919 A/T rs1417938, para el grupo importante en el desarrollo de la ateroesclerosis. Se con SICA de 37% para el genotipo A/A, 52% para el han estudiado algunas proteínas involucradas en este genotipo A/T y un 11% para el genotipo T/T y una proceso una de ellas es la proteína C reactiva (PCR) frecuencia alélica de 0.63 para el alelo A y un 0.37 la cual es reactante de fase aguda y proteína para el alelo T, con una p= 0.34 no presentando inespecífica de fase aguda, propuesta como un diferencia significativa alguna. marcador de aterogénesis y como un predictor para el desarrollo de eventos cardiovasculares adversos. Conclusiones: El polimorfismo analizado no mostro Variaciones en la región promotora como el asociación estadísticamente significativa con SICA, polimorfismo +1919 A/T (rs1417938) del gen de la sin embargo las variables como edad, diabetes, PCR, influyen en los niveles plasmáticos de esta hipertensión y dislipidemia, si mostraron asociación proteína por lo cual es importante su estudio. Por lo estadísticamente significativa con una p< 0.05, Este que se determino la asociación de este polimorfismo es el segundo estudio que reporta las frecuencias del como marcador de riesgo a síndromes coronarios polimorfismo rs 1417938 (+1919 A/T) en población agudos. latina y el primero que reporta la asociación con los SICA en la población mexicana. Metodología: Se incluyeron un total de 145 sujetos, Agradecimientos: Este proyecto está financiado por de los cuales 51 eran controles y 94 con SICA el Consejo Nacional de Ciencia y Tecnológia previamente diagnosticado, se les realizo la (CONACYT), con el nombre: Perfil Genómico del extracción de ADN mediante el empleo del Kit proceso inflamatorio de las enfermedades comercial QIAmp DNA Mini Kit de la marca coronarias cardiovasculares en el Sureste de QIAGEN, las muestras de ADN se cuantificaron con México, con clave 2009 01 114936. el fotómetro eppendorfbio-photometer y la genotipificación del SNP rs1417938 (+1919 A/T) del REFERENCIAS gen de PCR, se realizo mediante la técnica de 1.-Morales, et al. (2007). Fisiopatologia de los sindromes Reacción en Cadena de la Polimerasa cuantitativa coronarios agudos. archivos de cardiologia de México. (qPCR) en su modalidad de discriminación alélica por vol.77. 219-224. medio de sondas TaqMan. 2.-Leslie, et al. (2006). “Asociación de polimorfismo en el gen PCR con los niveles circulantes de proteina c-reactiva y los eventos cardiovasculares”. vol 296. 2703-2711. 3.-Perez, et al. (2008). Estudio de los polimorfismos de los genes de interleucina-1 (Il-1) y del antagonista del receptor de. tesis universidad autónoma metropolitana. 1-132.

Resultados: En el estudio se incluyo a 2 grupos, SICA y controles los cuales pertenecieron a 8 de las 15 regiones socioeconómicas del estado de Chiapas, con una mayor frecuencia para la región Soconusco con un 53.93%. Los grupos fueron apareados por edad y sexo, los cuales no se muestran diferencias significativas (p 300mg/dl).1 Los pacientes con más de 1000mg/dL suelen presentar xantomas, hepatoesplenomegalia, lipemia retinalis y pancreatitis; además, la HTG es un factor de riesgo para el desarrollo de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares de forma prematura 2. Actualmente se han descrito más de 32 loci relacionados con la elevación de TG, de los cuales el gen LPL (Lipoproteína Lipasa) es uno de los más estudiados debido a su función primordial en el catabolismo de los TG y al elevado número de variantes que se han observado (>220 mutaciones).1,3 El objetivo del presente trabajo fue identificar mutaciones en el gen LPL en pacientes con hipertrigliceridemia primaria.

p.Asn318Ser en estado homocigoto lo que produce deficiencia de LPL. Ambos padres fueron portadores de la misma mutación y presentan niveles de TG menores a 350mg/dL.

Tabla 1.- Promedio de las variables bioquímicas de los pacientes con hipertrigliceridemia primaria. Variable Media ± D.E. Colesterol (mg/dl) 214.56±50.98 Triglicéridos (mg/dl) 614±427.58 VLDL (mg/dl) 119.48±84.37 HDL Hombres (mg/dl) 31.81±6.74 HDL Mujeres (mg/dl) 32.93±11.05 LDL (mg/dl) 98.93±45.8 Tabla 2.- Variantes identificadas en los pacientes con hipertrigliceridemia primaria. No.CI Variantes identificadas 1 Rs301 2 Rs254, rs255 , rs301 3 Rs343 ,rs 254 , rs255, rs301 y rs316 4 Rs343 rs 254 , rs255, rs301 y p.Ser474Ter 5 IVS2-8A>G, rs343 ,rs 254, rs255, rs301 y rs316 6 Rs301 y p.Ser474Ter 7 p.Gly215Glu 8 Rs254 y rs255 9 Rs254 , rs255 y rs316 10 p.Asn318Ser 11 Rs254 y rs255 Intrón 2: IVS2-8A>G, Intrón 4: rs343, intrón 5: rs254 y rs255; intrón 7:rs301, exón 8: rs316, exón 5: p.Asn318Ser , exón 6: p.Gly215Glu y exón 9: p.Ser474Ter

Material. Muestras de sangre periférica para la cuantificación del perfil de lípidos y extracción de ADN por el método de DTAB-CTAB. Métodos. En 28 pacientes con hipertrigliceridemia moderada a severa (TG >450mg/dl), se realizó la búsqueda de mutaciones, mediante la amplificación por PCR de los exones del gen LPL y su posterior secuenciación en el equipo ABI Prism 310. Resultados. La edad media de los pacientes fue de 42 años y los porcentajes respecto a género fueron 53% mujeres y 47% hombres. El promedio de TG fue de 614mg/dl (tabla 1) y el 36% (10/28) de los pacientes mostraron niveles de TG >1000mg/dl y por tanto un riesgo alto de desarrollar pancreatitis. En total se identificaron nueve variantes diferentes (cinco en intrones y cuatro en exones) en 11 pacientes (Tabla 2), de las cuales una no ha sido reportada (IVS28A>G). Los polimorfismos rs254 y rs255 fueron las más frecuentes (25%) y se observaron en desequilibrio de ligamiento. La mutación p.Ser474Ter se observó en dos pacientes y ha sido asociado con una concentración menor de TG. La mutación p.Gly215Glu genera una reducción de la actividad enzimática y se encontró en estado heterocigoto en un paciente. Es importante señalar que el CI-10 es una niña de 6 años de edad con valores de TG>2000mg/dL y que desarrolló pancreatitis, en ella se encontró la mutación

Conclusiones. De los 28 pacientes estudiados sólo en dos (7.1%) se encontraron mutaciones que nos expliquen la hipertrigliceridemia: el CI no.7 quien fue heterocigoto para p.Gly215Glu y el no.10 quien fue homocigoto para p.Asn318Ser y por tanto deficiente de LPL. Al encontrarse cerca del exón 3 la mutación nueva IVS2-8A>G probablemente juegue un papel significativo en el incremento de TG, sin embargo se requieren diferentes estudios para definirlo. Los pacientes que no tuvieron mutaciones en el gen LPL probablemente porten alteraciones en otros genes involucrados en el metabolismo de TG. Referencias

1.-. Johansen C, Kathiresan S , Hegele R. (2011). J. Lipid Rese. 52:189-206. 2.- Johansen C, and Hegele R. (2011).Curr Opin Lipidol. 22:247-253. 3.- Rahalkar AR, Giffen, Har B.(2009). Can J. Physiol. Pharmacol.87(3):151-60.

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TRABAJOS LIBRES

PRESENTACIONES EN CARTEL ESTUDIOS GENÓMICOS Y ENFERMEDADES COMPLEJAS

216

Viernes 13 de noviembre de 2015, 11:30 – 13:00 Hrs COMENTARISTA Dra. Jazmín Arteaga Vázquez Dra. Haydeé Rosas Vargas

Clave

CLAVE DEL CARTEL EG-6, EG-7, EG-8, EG-9

Mampara

Autores

Ponencia

EG-6

66-V. mat.

ASOCIACIÓN DE LOS POLIMORFISMOS DEL GEN ESR-ALFA CON EL SÍNDROME METABÓLICO EN MUJERES DEL ESTADO DE YUCATÁN

EG-7

68-V. mat.

EG-8

70-V. mat.

EG-9

72-V. mat.

Gerardo J. Pérez Mendoza, Patricia Canto, Lizbeth González Herrera, Lucila Polanco, Mirna Ballote Zapata, Thelma E. Canto Cetina Sandra K Santuario-Facio, Servando Cardona-Huerta, Yadira X Pérez-Páramo, Víctor Treviño, Augusto Rojas-Martínez, Gerardo Muñoz-Maldonado, Gerardo Padilla-Rivas, Herminia G Martínez -Rodríguez, Rocío Ortiz-López. Julian Ramírez Bello, Daniela López Cano, Rosa Elda Barbosa Cobos, Luz María Rivas Jiménez, Oscar Peralta Zaragoza Mayra Jiménez Morales, Yarely Salinas Vera, Rosa Elda Barbosa Cobos, Luz María Rivas Jiménez, Dulce Razo Hernández Blanco, Julian Ramírez Bello.

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FIRMA GENÓMICA EN CÁNCER DE MAMA TRIPLE NEGATIVO EN MEXICANAS

VARIANTES TIPO SNPS EN LOS GENES NO CODIFICANTES MIR-146A, MIR-196A Y MIR499, Y SU RELACIÓN ARTRITIS REUMATOIDE: ASOCIACIÓN DEL MIR499A CON ARTRITIS REUMATOIDE EVALUACIÓN DE LAS VARIANTES 376G/A, -308G/A Y -238G/A DEL GEN TNFALFA Y SU RELACIÓN CON RIESGO PARA DESARROLLAR ARTRITIS REUMATOIDE EN UNA MUESTRA DE PACIENTES MEXICANOS

EG-6 ASOCIACIÓN DE LOS POLIMORFISMOS DEL GEN ESR-ALFA CON EL SÍNDROME METABÓLICO EN MUJERES DEL ESTADO DE YUCATÁN.

Gerardo J. Pérez Mendoza1, Patricia Canto2, Lizbeth González Herrera1, Lucila Polanco1, Mirna Ballote Zapata1, Thelma E. Canto Cetina1.1 Centro de Investigaciones Dr. “Hideyo Noguchi” Universidad Autónoma de Yucatán. 2 Universidad Nacional Autónoma de México, Unidad Periférica en Investigación en Obesidad. Email: [email protected]. Palabras claves: Síndrome Metabólico, ESR-alfa, Menopausia. Introducción. El Síndrome metabólico (SM) es un trastorno complejo que se define como un conjunto de factores de riesgo metabólicos como obesidad abdominal, hiperglicemia, dislipidemia y la hipertensión arterial, que predisponen al individuo a un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) y diabetes tipo 2. Debido a que el SM es un conjunto de condiciones asociadas a un alto riesgo de enfermedad cardiovascular, se ha considerado que los genes candidatos implicados en la patofisiología de la ECV pueden representar candidatos potenciales para SM. Estudios en mujeres postmenopáusicas de origen caucásico han encontrado asociación entre los receptores de estrógenos (ESR1 ó ESR2) y los componentes del SM principalmente obesidad y dislipidemia; así mismo también se ha reportado asociación con el SM en poblaciones afroamericanas y chinas, sin embargo esta relación no ha sido investigada en mujeres postmenopáusicas y son pocos los estudios efectuados en mujeres de otras nacionalidades. Por tal motivo consideramos de interés estudiar si existe asociación entre los polimorfismos Pvu II y Xba I del gen receptor de estrógenos ESR 1 con el síndrome metabólico en una muestra de mujeres postmenopáusicas de Yucatán.

Resultados. De las 526 mujeres que participaron en el estudio, 307 (58.25%) presentaron SM según el criterio del consenso IDF/AHA/NHLBI. La media de los valores de los componentes bioquímicos de la muestra total fueron: glucosa: 108.7 mg/dL, HDL-C 52.5 mg/dL y triglicéridos de 159.3 mg/dL. La distribución de los genotipos de mujeres sin SM vs mujeres con SM de Pvu II fue la siguiente: PP 0.08/0.05, Pp 0.37/0.34 y pp 0.55/0.61; para Xba I fue: XX 0.03/0.03, Xx 0.34/0.29 y xx 0.63/0.68. El haplotipo más frecuente en ambas poblaciones (sin SM/con SM) fue la px con 0.71/0.75. Los genotipos estuvieron de acuerdo con las expectativas de la ley de H-W. La distribución de los genotipos, alelos y haplotipos fue similar en las mujeres con y sin síndrome metabólico; así mismo no encontramos asociación entre los genotipos como en los haplotipos y el SM o sus componentes, con el modelo de regresión logística. Conclusiones. La frecuencia de SM fue mayor que la reportada en otros estudios efectuados en mujeres mexicanas. Por otra parte, en desacuerdo con el estudio en postmenopáusicas de Egipto, pero en forma similar a los datos publicados en mujeres caucásicas de Estados Unidos. No se encontró asociación significativa entre las variantes genéticas del gen ESR1 y el SM en la población estudiada.

Material. En este estudio observacional, transversal y analítico; se estudiaron 527 mujeres postmenopáusicas (mujeres con ausencia de menstruación de más de 12 meses) que aceptaron participar en el estudio, de origen étnico mestizo-maya (dado por al menos tres generaciones de la familia nacidas en Yucatán y no relacionadas biológicamente entre sí).

Agradecimiento: Al CONACYT por el apoyo financiero otorgado para la realización de este proyecto (Número 114890). Bibliografía:

Goulart AC, Zee R, Pradhan A, Rexrode K. Associations of the Estrogen Receptors 1 and 2 Gene Polymorphisms With the Metabolic Syndrome in Women. Metab Syndr Relat Disord. 2009; 7(2): 111–117. Ghattas MH. Association of estrogen receptor alpha gene polymorphisms with metabolic syndrome in Egyptian women.Metabolism:Clinical an Experimental 2013;62(10)1437-4.

Método. Se determinaron los polimorfismos Pvu II y Xba I por PCR-RFLP. Las variables numéricas se presentaron como medias y desviación estándar, en tanto que para las categóricas se utilizó chi cuadrada. Se determinó el equilibrio de Hardy-Weinberg (H-W). El análisis estadístico se realizó con SPSS v. 16.0.

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EG-7 FIRMA GENÓMICA EN CÁNCER DE MAMA TRIPLE NEGATIVO EN MEXICANAS Sandra K Santuario-Facio (1), Servando Cardona-Huerta (2), Yadira X Pérez-Páramo (3), Víctor Treviño (4), Augusto Rojas-Martínez (1,3), Gerardo Muñoz-Maldonado (2), Gerardo Padilla-Rivas (3), Herminia G Martínez -Rodríguez (3), Rocío Ortiz-López (1,3*). Universidad Autónoma de Nuevo León:1) Centro de Investigación y Desarrollo en Ciencias de la Salud. 2) Servicio de Cirugía General del Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González”. 3) Departamento de Bioquímica y Medicina Molecular, Facultad de Medicina. Instituto Tecnológico de Estudios Superiores de Monterrey: 4) Cátedra de Bioinformática, Escuela de Medicina. [email protected] Palabras clave: Cáncer de Mama, triple-negativo, firma genómica. Introducción. El cáncer de mama triple negativo (CMTN) es definido por la ausencia de la expresión de receptores hormonales (ER/PR) y HER2, son tumores de mal pronóstico y alta recurrencia. El objetivo del estudio fue analizar el perfil de expresión genómico en una población homogénea del noroeste de México con CMTN y cáncer de mama no triple negativo (CMnTN), con la finalidad de encontrar un conjunto de genes distintivos para CMTN.

Resultados. Se encontró una firma genómica de CMTN compuesta por 40 genes, 9 de ellos sobre-expresados (FOXC1, PRKX/PRKY, UGT8, BCL11A, HMGA1, LPIN1) y 31 sub-expresados en CMTN. HMGA1, PRKX y LPIN1 relacionados con metabolismo de la insulina y UGT8 con metabolismo de esfingolipidos. FOXC1 ha sido propuesto como biomarcador de metástasis y mal pronóstico y BCL11A promueve la formación del tumor en CMTN.

Conclusiones. En este estudio se identificó una firma genómica/metabólica que caracteriza al fenotipo de CMTN en nuestra población. En nuestro conocimiento este es el primer estudio que reporta una firma genómica para CMTN en nuestra población asociado fuertemente al metabolismo en el tumor.

Material. Se utilizaron kits comerciales de extracción para ARN (Qiagen), microarreglos de expresión (Affymetrix), sondas de hidrolisis (IDTPromega). Métodos. Se incluyeron 50 casos consecutivos de los cuales 25 eran CMTN y 25 CMnTN. Se utilizó ARN de tejido tumoral (biopsia) para análisis de perfiles de expresión mediante microarreglos. Pruebas de t y de Kolmogorov (FDR) con corrección de pruebas múltiples fueron realizadas (p < 0.05). Se validaron por qPCR algunos genes diferencialmente expresados entre CMTN y CMNT.

Agradecimientos: A las pacientes que accedieron a participar en este trabajo, a los miembros de la Unidad de Genómica del CIDICS y CONACYT (SALUD-162301) por su financiamiento.

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EG-8 VARIANTES TIPO SNPS EN LOS GENES NO CODIFICANTES MIR-146A, MIR-196A Y MIR499, Y SU RELACIÓN ARTRITIS REUMATOIDE: ASOCIACIÓN DEL MIR-499A CON ARTRITIS REUMATOIDE Julian Ramírez Bello1, Daniela López Cano1,2, Rosa Elda Barbosa Cobos3, Luz María Rivas Jiménez4, Oscar Peralta Zaragoza5.

1. Laboratorio de Medicina Genómica, Unidad de Investigación, Hospital Juárez de México (HJM), 2. Lic. en QFBT, Universidad del Valle de México- Chapultepec, 3. Servicio de Reumatología, HJM, 4. Servicio de Reumatología, Hospital Regional Lic. Adolfo López Mateo, 5. Centro de Investigación en enfermedades infecciosas, Instituto Nacional de Salud Pública. [email protected] Palabras clave: Polimorfismo de un solo nucleótido. microRNAs. Susceptibilidad. Artritis Reumatoide. Introducción. La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad crónica inflamatoria y autoinmune, de etiología multifactorial, caracterizada por inflamación sinovial, destrucción del cartílago y erosión del hueso (1). Diversas evidencia indican que la AR es causada por la combinación de diversos factores ambientales y genéticos de riesgo. Varios genes han sido involucrados en la fisiopatología de AR, e incluye alelos del HLA-II, PTPN22, TNFAIP3, entre otros. Recientemente, polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) localizados en genes no codificantes, tales como el microRNA (miRNAs) 146a (rs2910164G/C) y el miR-499 (rs3746444A/G) han sido estudiados en AR. Los datos indican que el miR-146a no está asociado con AR. Por otro lado, el número reducido de estudios realizados en pacientes con AR y miR499 indican que el SNP rs3746444 confiere riesgo para AR. El objetivo de este trabajo fue determinar si los SNPs localizados en los miRNAs 146a (rs2910164G/C), 196a (rs11614913) y 499 (rs3746444A/G) confieren riesgo para el desarrollo de AR. Material. Este estudio incluyó 323 pacientes con AR (304 mujeres y 19 varones) diagnosticados por los criterios del Colegio Americano de Reumatología. Por otro lado, se incluyeron 320 individuos como controles (284 mujeres y 36 varones). De cada muestra se extrajo su DNA nuclear. Método. Se realizó la genotipificación de los SNPs por medio de la técnica de 5´ exonucleasa empleando sondas Taqman. La fluorescencia fue evaluada en el equipo de BioRad C-1000 Thermo cycler. El equilibrio de Hardy-Weinberg (E-HW), OR, IC 95% y el valor de p, fueron evaluados con los programas Finetti y Epidat, respectivamente. Resultados. Ninguno de los SNPs localizados en los miR-146a y miR-196a mostraron diferencias estadísticas con AR. Respecto al SNP rs3746444A/G del miR-499, este mostró una asociación con AR, tanto por genotipo como por alelo (Ver tabla 1).

Tabla 1. Frecuencias genotípicas y alélicas de los 3 SNPs en los genes miR-146a, miR-196a y miR-499 y estudio de asociación en casos y controles. Gen

miR-146a GG GC CC Alelos G C miR-196a CC CT TT Alelos C T miR-499 AA AG GG Alelos A G

Casos n(%)

Controles n(%)

OR

IC 95%

131(38.7) 166(49.1) 36 (10.6)

134(41.8) 162(50.6) 24(7.5)

1.05 1.53

0.76-1.40 0.87-2.71

0.78 0.14

428(64.2) 238(35.7)

430(67.1) 210(32.8)

1.14

0.91-1.43

0.27

122(36) 168(49.7) 43(12.7)

105(32.8) 186(58.1) 43(13.4)

0.78 0.86

0.56-1.09 0.52-1.41

0.14 0.55

412(61.8) 254(38.1)

379(59.7) 255(40.2)

0.90

0.72-1.12

0.32

282(83.4) 48(14.2) 5(1.4)

286(89.3) 33(11.6) 1(0.3)

1.55 1.66

0.96-2.48 1.05-2.63

0.07 0.03

612(91.3) 58(8.6)

605(94.5) 35(5.4)

1.71

1.11-2.64

0.01

Conclusiones. Los SNPs rs2910164G/C de miR-146a y rs11614913 de miR-196a no están asociados con AR, mientras que el SNP rs3746444A/G del miR-499 confiere riesgo para el desarrollo de AR en nuestra de estudio. Agradecimientos. Se agradece al HJM y a los pacientes del HJM (SSA) y HRALM (ISSSTE) por el apoyo proporcionado. Bibliografía.

1. Rodríguez Elias AK, Maldonado Murillo K, López Mendoza LF, Ramírez Bello J. Genética y Genómica de la artritis reumatoide: Una actualización. Gac Med Mex 2015 (Aceptado para su publicación). 2. Li K, Tie H, Hu N, y cols. Association of two polymorphisms rs2910164 in miRNA-146a and rs3746444 in miRNA-499 with rheumatoid arthritis: a meta-analysis. Hum Immunol 2014; 75: 602-8.

220

p

EG-9 EVALUACIÓN DE LAS VARIANTES -376G/A, -308G/A Y -238G/A DEL GEN TNFALFA Y SU RELACIÓN CON RIESGO PARA DESARROLLAR ARTRITIS REUMATOIDE EN UNA MUESTRA DE PACIENTES MEXICANOS Mayra Jiménez Morales1, Yarely Salinas Vera1, Rosa Elda Barbosa Cobos2, Luz María Rivas Jiménez3, Dulce Razo Hernández Blanco4, Julian Ramírez Bello1. 1. Laboratorio de Medicina Genómica, Hospital Juárez de México (HJM), 2. Servicio de Reumatología, HJM, 3. Servicio de Reumatología, Hospital Regional Lic. Adolfo López Mateo (HRALM), 4. División de Investigación Básica, HJM. [email protected] Palabras clave: Polimorfismo de un solo nucleótido. TNF-α. Susceptibilidad. Artritis Reumatoide. Introducción. La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad crónica, inflamatoria y autoinmune. La AR es de etiología multifactorial. Estudios realizados en familias con AR han mostrado que el principal factor de riesgo involucrado con esta patología es el genético (1). Un gen de suma importancia en AR es TNF-α, el cual codifica para el factor de necrosis tumoral alfa, una potente citocina pleiotrópica (1,2). Diversos estudios han identificado sobre expresión del RNAm y proteína TNF-α en células mononucleares de sangre periférica, suero, plasma y líquido sinovial de pacientes con AR en comparación con individuos sanos (2). Variantes tipo polimorfismos de un solo nucleótidos (SNPs) han sido evaluados en pacientes con AR en diversas poblaciones (incluyendo la Mexicana), sin embargo, los resultados en AR no son concluyentes. El objetivo de este estudio fue evaluar si los SNPs -376G/A, -308G/A y -238G/A funcionales del gen TNF-α están asociados con AR en una muestra de pacientes mexicanos. Material. Este estudio incluyó 323 pacientes con AR y 320 individuos sanos sin antecedentes de enfermedades autoinmunes y crónicas inflamatorias. De cada caso-control de obtuvo 5 mL de sangre periférica, a partir de los leucocitos se obtuvo el DNA nuclear. Método. La genotipificación de los SNPs de TNF-α se realizó mediante sondas TaqMan. La fluorescencia fue evaluada mediante PCR de tiempo real. Los genotipos de cada individuo se obtuvieron por conteo directo. Para la obtención de equilibrio de Hardy-Weinberg (E-HW), OR, IC 95% y el valor de p se empleó el software Finetti.

Tabla 1. Frecuencias genotípicas y alélicas y estudio de asociación en casos y controles.

SNP (posición) -376G/A Genotipos GG GA AA Alelos G A -308G/A Genotipos GG GA AA Alelos G A -238G/A Genotipos GG GA AA Alelos G A

Casos n (%)

Controles n (%)

OR

IC 95%

310 (95.0) 12 (3.7) 1 (0.3)

307 (95.0) 12 (3.7) 1 (0.3)

-0.99 0.99

-0.44-2.24 0.6-15.9

-0.98 0.99

632 (97.8) 14 (2.2)

626 (97.8) 14 (2.2)

0.99

0.47-2.09

0.98

298 (92.3) 23 (7.1) 2 (0.6)

296 (92.5) 24 (7.5) 0 (0)

-0.95 4.97

-0.53-1.72 0.24-103.9

-0.87 0.16

619 (95.8) 27 (4.2)

616 (96.2) 24 (3.8)

1.12

0.64-1.26

0.69

291 (90.2) 29 (8.9) 3 (0.9)

294 (92.0) 24 (7.5) 2 (0.5)

-1.22 1.51

-0.69-2.15 0.25-9.14

-0.49 0.65

611 (94.6) 35 (5.4)

612 (95.6) 28 (4.4)

1.25

0.75-2.08

0.39

p

Conclusiones. Nuestros resultados muestran que bajo nuestras condiciones de estudio, los SNPs -376G/A, -308G/A y 238G/A de TNF-α no están asociados con riesgo a desarrollar AR. Agradecimientos. Se agradece al HJM y a los pacientes del HJM (SSA) y HRALM (ISSSTE) el apoyo proporcionado

Resultados. Los datos de genotipificación de los SNPs -376G/A, 308G/A y -238G/A indican que tanto los casos como los controles están en E-HW (p>0.05). Las frecuencias genotípicas y alélicas de los SNPs -376G/A, -308G/A y -238G/A de TNF-α fueron similares en casos y controles. Los datos sugieren que los tres SNPS evaluados de TNF-α no están asociados con AR en nuestra población de estudio (Tabla 1).

Bibliografía.

1 Rodríguez Elias AK. Genética y Genómica de la artritis reumatoide: Una actualización. Gac Med Mex 2015 (Aceptado para su publicación). 2 Fragoso JM. Tumor necrosis factor alpha (TNF-α) in autoinmune diseases (AIDs): molecular biology and genetics. Gac Med Mex 2014; 150: 334-44.

221

TRABAJOS LIBRES

PRESENTACIONES EN CARTEL FARMACOGENÉTICA Y TRATAMIENTO

222

Viernes 13 de noviembre de 2015, 11:30 – 13:00 Hrs COMENTARISTA Dra. Marisol López López Dra. Alma Favela Mendoza

Clave

CLAVE DEL CARTEL FT-1, FT-2, FT-3, FT-4, FT-5

Mampara

Autores

Ponencia

FT-1

74-V. mat.

ACIDO ZOLEDRONICO (ZOLENDRONATO) EN NIÑOS CON OSTEOGENESIS IMPERFECTA

FT-2

76-V. mat.

FT-3

78-V. mat.

FT-4

80-V. mat.

FT-5

82-V. mat.

De la Fuente-Cortez Beatriz, Sánchez- Sánchez Luz María, Pedraza-Cabrera Uriel, Palacios-Saucedo Gerardo Marisol López López, Ingrid Fricke Galindo, Helgi Jung Cook, Alberto Ortega Vázquez, Iris Martínez Juárez, Nancy Monroy Jaramillo, Adrián Llerena Selem Torres-Méndez, Bárbara Bermúdez-Reyes, María Lara-Banda, Lizeth Fuentes-Mera, Augusto Rojas-Martínez, Alberto Camacho-Morales. Carlos Castro-Rojas, Irma Sandra García-González, Sergio BuenaventuraCisneros, Oralia BarbozaQuintana, Héctor MaldonadoGarza, Juan Francisco González-Guerrero, Augusto Rojas-Martínez Nidia K Moncada-Saucedo, Lizeth Fuentes-Mera, Víktor J Romero-Díaz, Jorge LaraArias, Iván A MarinoMartínez, José A ValdésFranco, María Lara-Banda, Guadalupe EsparzaGonzález, Alejandra M Galván-de los Santos, Noe Apodaca-Arce, Augusto Rojas-Martínez.

223

IMPLICACIÓN DE ALELOS DE ABCC2 EN LAS CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS DE CARBAMAZEPINA

EFECTO DE LA HIDROXIAPATITAZIRCONIA (HA-ZRO2) OBTENIDA A BAJAS TEMPERATURAS SOBRE EL CRECIMIENTO Y MINERALIZACIÓN OSTEOBLÀSTICA VARIANTES EN EL PROMOTOR DEL GEN TIMIDILATO SINTASA PREDICEN LA TOXICIDAD A FLUOROPIRIMIDINAS EN PACIENTES CON CÁNCER COLORRECTAL

ANÁLISIS IN VITRO DE UN IMPLANTE BIOACTIVO DE CARTÍLAGO CON CMM MODIFICADAS GENÉTICAMENTE CON IGF-1

ACIDO ZOLEDRONICO (ZOLENDRONATO) EN NIÑOS CON OSTEOGENESIS IMPERFECTA De la Fuente-Cortez Beatriz, Sánchez- Sánchez Luz María, Pedraza-Cabrera Uriel, Palacios-Saucedo Gerardo Hospital de Especialidades UMAE 25 IMSS y Hospital Universitario. Monterrey, N.L. [email protected]

Tabla 1. Características clínicas y tratamiento de 14 niños con osteogénesis imperfecta tratados con zolendronato en un hospital de tercer nivel.

Palabras clave: osteogenesis imperfecta, ácido zoledrónico o zolendronato INTRODUCCION. El ácido zoledrónico o zolendronato es un bifosfonato potente que se está empezando a utilizar en niños con osteoporosis y osteogénesis imperfecta, por lo que podría ser una opción de tratamiento en niños que aquejan esta terrible enfermedad que prácticamente los condena a una vida de dolor y postración. OBJETIVO. Evaluar las condiciones clínicas y bioquímicas de los pacientes pediátricos con osteogénesis imperfecta antes y después de recibir tratamiento con zolendronato. MATERIAL Y METODOS. Se realizó un estudio de intervención en el que se incluyeron niños con osteogénesis imperfecta que acudieron al Hospital de Especialidades en Monterrey, Nuevo León, durante los años 2011 a 2013 y que decidieron participar mediante consentimiento informado. Se evaluó previo al tratamiento variables sociodemográficas, tipo de OI, número de fracturas, escala de dolor, puntaje en la escala funcional de Bleck. Se determinó calcio sérico, fosfatasa alcalina, fosforo y parathormona. El ácido zoledrónico (zolendronato) se administró a 0.05 mg/kg en solución fisiológica en infusión con duración de 1-2 horas en forma semestral. Cada paciente se monitorizo cada 3-6 meses: número de fracturas, el dolor, funcionalidad, estudios bioquímicos y eventos adversos relacionados con el medicamento. El análisis se hizo con estadística descriptiva y prueba de Wilcoxon y T de student . RESULTADOS. Se incluyeron 14 pacientes, mediana de edad 6 años (6 meses - 14 años), 8 (57.1%) del sexo masculino y 6 (42.9%) sexo femenino, peso 19 kg (5.8 - 45 kg). De acuerdo al tipo de osteogénesis imperfecta, 6 (42.9%) eran tipo I, 6 (42.9 %) tipo III, y dos (14.2%) tipo IV. Las reacciones adversas mas frecuentes fueron fiebre y dolor óseo los primeros 5 dias postinfusión. Tabla 1. La puntuación en la escala funcional previa fue 4 (1-9) y posterior 6 (2-9) (p=0.001). La intensidad de dolor previo de 2 (1-9) y posterior de 0 (0-2) (p=0.008). El número de fracturas previas fue 5 (1-15), y posterior al tratamiento 1 (0-2) (p=0.001). No hubo diferencia significativa en las mediciones de calcio, fosforo, fosfatasa alcalina y parathormona. Tabla 2.

FT-1

Edad (años) Sexo Masculino Femenino

6 (6 meses a 14 años)

Peso (kg)

19kg (5.8 - 45)

8 (57.1%) 6 (42.9%)

Tipo de osteogénesis I III IV Dosis* 2 3 4

6 (42.9%) 6 (42.9%) 2 (14.2%) 8 (57.1%) 4 (28.6%) 2 (14.3%)

Reacciones adversas* Dolor oseo y fiebre Cefalea y fiebre Ningún efecto adverso

7 (35.7 %) 2 (14.3%) 5 (50 %)

Tratamiento de soporte* Calcio Calcitriol Paracetamol

4 (28.5%) 4 (28.5%) 9 (57%)

Valores expresados en medianas (rangos). *numero de pacientes

Tabla 2. Resultados obtenidos antes y después del tratamiento con zolendronato en 14 niños con osteogénesis imperfecta. Antes

Puntaje de escala de

Después

p

4 (1-9)

6 (2-9)

0.001

2 (1-9)

0 (0-2)

0.008

Fracturas previas

5 (1-15)

1 (0-2)

0.001

Calcio

9.5±0.16

9.7±0.2

0.510

Fosforo

5.2±0.3

5.3±0.2

0.828

242 ±23.3

219±27.8

0.167

29.4±7.9

49.9±16

0.444

Bleck Puntaje de escala de analoga de dolor

Fosfatasa alcalina Paratohormona

Valores expresados en medianas (rangos), medias con desviación estandar.

CONCLUSIONES. El zolendronato disminuye la frecuencia de fracturas y el dolor en niños con osteogénesis imperfecta, y además mejora la clase funcional de Bleck. No se observan efectos adversos a largo plazo como hipocalcemia o hipoparatiroidismo.

1.-Cheung MS, Glorieux FH. Osteogenesis imperfecta: update on presentation and management. Rev Endocr Metab Disord. 2008; 9: 153-160. 2.- Brown JJ, Zacharin MR. Safety and efficacy of intravenous zoledronic acid in paediatric osteoporosis. J Pediatr Endrocrinol Metab. 2009; 22: 55 -63. 3.- Almeida M, Uenis T, Guarniero R. The effect of zoledronate during bone Healing. J Orthopaed Traumatol 2010; 11: 7-12. 4.- Panigrahi I, Dass RR, et al. Response to zoledronic aciRESOd in children with type III osteogenesis impefecta. J Bone Miner Metab 2010; 28 (4): 451-5 5.- Vuorimies I, Toivainen-Salo S, Hero M. Zoledronic acid in children with osteogenesis impefecta. Horm Res Peadiatr 2011; 75 (5): 546-553.

224

FT-2 IMPLICACIÓN DE ALELOS DE ABCC2 EN LAS CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS DE CARBAMAZEPINA Marisol López López1, Ingrid Fricke Galindo2, Helgi Jung Cook3, Alberto Ortega Vázquez1, Iris Martínez Juárez4, Nancy Monroy Jaramillo5, Adrián LLerena6. [email protected]. 1

Depto. de Sistemas Biológicos, Universidad Autónoma Metropolitana (UAM) Unidad Xochimilco; 2 Doctorado en Ciencias Biológicas y de la Salud, UAM Unidad Xochimilco; 3Lab. de Neuropsicofarmacología; 4Lab. de Investigación Clínica; 5Depto. de Neurogenética, Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía “Manuel Velasco Suárez”, México, D.F.; 6CICAB/Escuela de Medicina Universidad de Extremadura, España. Palabras clave: ABCC2, farmacogenética, carbamazepina. Introducción. La carbamazepina (CBZ) es un fármaco antiepiléptico de primera línea utilizado para el tratamiento de crisis parciales. CBZ presenta una alta variabilidad interindividual en la respuesta y desarrollo de reacciones adversas (RAMs), en parte explicada por variaciones en las concentraciones plasmáticas (Cp) del fármaco. Diversos factores contribuyen a estas diferencias, entre los cuales se encuentran polimorfismos en genes que codifican para transportadores y enzimas metabolizadoras de CBZ (1). La identificación de un marcador genético que permita predecir y prevenir la respuesta a CBZ ayudará a mejorar el tratamiento de la epilepsia. El objetivo fue evaluar la implicación de polimorfismos en ABCC2, RALBP1, CYP3A5 y NR1I2, así como de factores no genéticos en las concentraciones plasmáticas de carbamazepina.

polimorfismos genéticos, y factores no genéticos como edad, género, tabaquismo, número de fármacos antiepilépticos y si algún fármaco concomitante era inductor/inhibidor de CYP3A4. Resultados. La variación en la Cp/dosis/peso de CBZ no se encontró asociada a ninguno de los factores no genéticos. Respecto a los polimorfismos genéticos, se encontró la influencia de tres variantes de ABCC2 (rs8187710 p.Cys1515Tyr, rs4148386 g.804C>T, rs3740066 p.Ile1324=) en la variación de Cp/dosis/peso (p90%, sin embargo, en México la tasa de mortalidad sigue siendo alta [1]. Se ha demostrado que SNPs en genes de enzimas metabolizadoras de antineoplásicos como TPMT (Tiopurina S-metiltransferasa) reducen la actividad de la enzima y se asocian a hematoxicidad y mortalidad en pacientes tratados con tiopurinas. De hecho, para abatir el riesgo de mielosupresión durante la terapia, existe la recomendación internacional de reducir la dosis de tiopurinas hasta en un 90% en pacientes homocigotos y heterocigotos compuestos para alelos deficientes (AD) en TPMT [2,3]. El objetivo de este estudio es conocer las frecuencias de alelos deficientes, TPMT*1, *2, *3A, *3B, *3C en niños con LAL de población mexicana. Población de estudio. Se incluyeron 681 individuos, de los cuales 652 fueron del D.F. (311 niños con LAL y 341 individuos sanos) y 29 casos de Yucatán. De todos los casos, 200 (58.9%) fueron del género masculino y 140 (41.1%) fueron femeninos, con un rango de edad de 1 a 17 años ( = 8.14 sd+= 4.81). Método. A partir de DNA de saliva, se analizaron los SNPs rs1800462, rs1800460 y rs1142345 del gen TPMT con sondas TaqMan (Applied Biosystems). Los resultados se validaron por secuenciación capilar. La asignación de los alelos se realizó de la siguiente forma: TPMT*1 (silvestre), *2 (rs1800462), *3A (rs1800460 + rs1142345), *3B (rs1800460), *3C (rs1142345) [4]. La significancia estadística de los datos se evaluó mediante una prueba de Chi cuadrada. Resultados. De los 340 niños con LLA, 88.8% fueron homocigotos para el alelo silvestre, 10.9% heterocigotos para un AD, y 0.3% homocigotos para AD. La frecuencia de estos alelos en la población total de LAL fue de 5.7% (Tabla 1). El análisis

estratificando por origen reveló una frecuencia mayor de AD en los casos de Yucatán en comparación con los del D.F. (13.8% vs 5%, respectivamente; p= 0.01). No se observaron diferencias significativas entre los pacientes e individuos sanos del D.F. Tabla 1. Frecuencia de alelos deficientes en el gen TPMT en individuos sanos y pacientes. ALELOS

TPMT*1 TMPT*2 TPMT*3A TPMT*3B TPMT*3C AD total N total

FRECUENCIAS ALÉLICAS DF Yucatán Total Sanos LAL LAL LAL n(%) n(%) n(%) n(%) 648 (95.0) 591 (95.0) 50 (86.2) 641 (94.4) 2 (0.3) 1 (0.2) 0 (0) 1 (0.1) 31 (4.6) 26 (4.2) 6(10.4) 32 (4.7) 1 (0.1) 0 (0) 1 (1.7) 1 (0.1) 0 (0) 4 (0.6) 1 (1.7) 5 (0.7) 34 (5) 31 (5) 8(13.8) 39 (5.7) 682 (100) 622 (100) 58 (100) 680 (100)

Conclusiones. Nuestros datos sugieren que existe una distribución diferencial de los AD de TPMT en población del DF y de Yucatán. En esta última, se detectó una de las frecuencias más altas de AD (13.8%) descritos a la fecha, pero se requiere del análisis de una población mayor para confirmar estos hallazgos. Agradecimientos. A los pacientes y a su familia, y al CONACYT por el financiamiento otorgado (PDCPN2013-01). Bibliografía. 1. Pérez, ML., Fajardo, A., Bernáldez, R., Martínez, A., Medina, A., et al. 2011. BMC Cancer 11:355. 2 Cheok, MH., Pottier, N., Kager, L., Evans, WE., 2009. Semin Hematol 46:39-51. 3. Hoffman, JM., Haidar, CE., Wilkinson, MR., Crews, Kr.,et al. 2014. Am J Med Genet C Semin Med Genet 166C:45-55. 4. Garrido, C., Garrido, C., Santizo, VG., Müllers, P., Soriano, DR., Avila, GB., et al. 2013. Med Oncol 30:474.

317

FT-10 EVALUACIÓN DEL GEN CYP2C19 Y SUS TIPOS DE METABOLIZADORES EN MUJERES CON CANCER DE MAMA DE YUCATAN

Rodrigo Rubi Castellanos1, Sofía A. López Reyes1, Doris Pinto Escalante1, Lizbeth J. González Herrera1, María G. García Escalante1, Rosa E. Moo Puc2. 1 Laboratorio de Genética, Centro de Investigaciones Regionales “Dr. Hideyo Noguchi” (UADY). 2Unidad de Investigación Médica de Yucatán, UMAE, IMSS. [email protected] Palabras claves: Cáncer, CYP2C19, Yucatán

Introducción: El cáncer de mama (CaMa) representa la neoplasia más frecuente entre las mujeres tanto en incidencia como mortalidad. En México su distribución presenta fluctuaciones importantes, atribuido presumiblemente a variaciones en los factores de riesgo ambientales y genéticos (1). Respecto a este último, los genes de la familia del citocromo P450, como CYP2C19, son bien reconocidos por su papel en el metabolismo de estrógenos y/o fármacos. En este sentido, estos se han relacionado con distintos tipos de metabolizadores: pobre (MP), intermedio (MI), rápido (MR) y ultrarrápido (MU). Así mismo, los anteriores se han implicado con la susceptibilidad a distintas neoplasias, sin datos concluyentes sobre el cáncer de mama (2). En México, la descripción de estas variantes es escaso y se han enfocado a su análisis poblacional, con hallazgos interesantes sobre la distribución de tales metabolizadores (3). Objetivo: evaluar a partir de un estudio de casos y controles si los tipos de metabolizadores en CYP2C19 representar un factor de susceptibilidad para cáncer de mama en mujeres yucatecas.

a los diplotipos encontrados, los más frecuentes en casos y controles fueron *1/*1 (71.7 y 73.8%), *1/*17 (13.3 y 13.8) y *1/*2 (13.3 y 8%), respectivamente. De los cuatro tipos de metabolizadores (TM) los PM solo se observaron entre los controles (1.3%). La frecuencia de los MI, ME y MU para casos y controles fue: 15 y 10.3%, 71.7 y 73.7%, 13.3 y 14.7%, respectivamente. Respecto al análisis de asociación, ni a nivel alélico ni genotípico se observó asociación de CYP2C19 con el CaMa en Yucatán. Se evidenciaron diferencias significativas en la distribución de las variantes alélicas entre nuestro estudio y lo reportado en la literatura.

Material: Tipificación de 4 SNPs (rs4244285, rs4986893, rs28399504 y rs12248560) mediante PCR tiempo real con sondas Taqman para la identificación de 5 alelos: CYP2C19*1, *2, *3; *4 y *17. Figura. Análisis de diferenciación interpoblacional a partir de CYP2C19.

Métodos: Se extrajo ADN a 113 casos de cáncer de mama y 225 controles de Yucatán. Mediante PCR tiempo real se obtuvo el perfil para CYP2C19, y se infirieron los tipos de metabolizadores presentes. Los datos descriptivos y de asociación se evaluaron en el programa SNPStats; los de diferenciación genética con Arlequin y escalamiento multidimensional (MDS) en SPSS.

Conclusiones: Los TM en CYP2C19 no se asociaron significativamente con la susceptibilidad a CaMa presumiblemente por las diferencias existentes en la distribución de estas variantes en el mundo. Agradecimientos: A las pacientes y voluntarias del IMSS y Hospital O’Horán. A CONACyT por el apoyo otorgado (181640) a RC-R.

Resultados: Solo rs28399504 fue monomórfico; el resto de los SNPs resultaron polimórficos y en EHW (p≥0.387). De los alelos posibles, CYP2C19*4 no se observó. La distribución del resto de variantes en casos y controles fue de: CYP2C19*1 85 y 84.9%, CYP2C19*2 7.5 y 5.8%, CYP2C19*3 0 y 0.7% y CYP2C19*17 7.5 y 8.7%, respectivamente. En cuanto

Bibliografía: 1. Ferlay J, et al. Int J Cancer. 2015; 136: E359-E386. 2. Wang H, et al. PLOS ONE. 2013; 8:e73126. 3. Favela-Mendoza AF, et al. J Gen. 2015; 94(1):3-7.

318

TRABAJOS LIBRES

PRESENTACIONES EN CARTEL CITOGENÉTICA

319

Viernes 13 de noviembre de 2015, 17:00 – 18:00 Hrs COMENTARISTA QFB. Luz María Garduño Zarazúa Dra. Leda Torres Maldonado Dr. Horacio Rivera Ramírez Dr. Coztli Ocelotl Azotla Vilchis

Clave

Mampara

CG-11

83-V. vesp.

CG-12

85-V. vesp.

CG-13

87-V. vesp.

CG-14

89-V. vesp.

CG-15

91-V. vesp.

CLAVE DEL CARTEL CG-11, CG-12, CG-13, CG-14, CG-15, CG-16 CG-17, CG-18, CG-19, CG-20, CG-21, CG-22

Autores

Ponencia

Alan Caro Contreras, Victoria del Castillo Ruiz, Roberto Cruz Alcívar, Esther LiebermanHernández. Melissa Lizeth Carrillo Cuevas, Liliana Nayeli Romero Gutiérrez, Iris Gisell Tirado Torres, Viviana Maricela Gómez Puente, Laura Martínez de Villarreal, Graciela Arelí López Uriarte. Dulce M. Castro-Coyotl, Ana Y. Aparicio-Onofre, Sandra E. Sánchez-Camacho, Roberto Cruz-Alcivar. Gloria Beatriz García Castañeda, Viviana Maricela Gómez Puente, José Lugo Trampe, Luis Daniel Campos Acevedo, Laura E. Martínez Garza, Graciela Arelí López Uriarte María de Jesús Gaytán García, David Eduardo Cervantes Barragán, Luis David López Velázquez, Ana Elena Limón Rojas, Salvador Ruíz Pérez, Lisa Edelmann, Irina Nazarenko, Lee Beom Hee, Robert J. Desnick, Juana Inés Navarrete Martínez.

TETRASOMÍA 18p. REPORTE DE UN CASO Y REVISIÓN DE LA LITERATURA.

320

ALTERACIÓN CROMOSÓMICA NUMÉRICA Y ESTRUCTURAL EN UN MISMO INDIVIDUO

PACIENTE CON SÍNDROME DE r(13) CON MOSAICISMO DINÁMICO IDENTIFICACIÓN DE DOS REARREGLOS ESTRUCTURALES EN UNA PACIENTE CON SINDROME DISMÓRFICO

EXPANSIÓN DEL FENOTIPO EN UN CASO SÍNDROME DE DELECION 2q37 (OSTEODISTROFIA HEREDITARIA DE ALBRIGHT-LIKE): PRESENTACIÓN DE UN CASO Y REVISIÓN DE LA LITERATURA

CG-16

93-V. vesp.

CG-17

95-V. vesp.

CG-18

97-V. vesp.

CG-19

99-V. vesp.

CG-20

101-V. vesp.

CG-21

103-V. vesp.

Daniel Martínez-Anaya, Consuelo Salas-Labadía, Roberto Cruz-Alcívar, Verónica Ulloa-Avilés, María del Pilar Navarrete-Meneses, Adriana Reyes-León, Oscar CastroAyala, Samuel GómezCarmona, Carola DuránMcKinster, Emiy YokoyamaRebollar, Victoria Del CastilloRuiz, Patricia Pérez-Vera, David Cervantes-Barragán. Pedro Vicente Reyes Jiménez, Silvia Sánchez Sandoval, Emiy Yokoyama Rebollar, Camilo Villarroel Cortés, Leda Torres Maldonado, Rehotbevely Barrientos Rios, Sara Frías Vázquez Rigoberto Rosendo, Sandra Rosas, Enrique López-Mora, Haydee Miranda, Sandra Romero-Hidalgo, Fabián Reyes, Gilberto VargasAlarcón, Alessandra Carnevale. Sandra Elma Sánchez Camacho, Gabriela Ortiz de Zárate Alarcón, Ma. del Carmen Sierra Romero, Aurora Ibarra Arce, Laura Gabriela Flores Peña, Silvia Ma. Carmen Arenas Díaz, Ma. Teresa Bautista Tirado, Mónica Díaz García, Norberto Leyva García. Silvia Sánchez Sandoval, Leda Torres Maldonado, Victoria del Castillo Ruiz, Lorena Orozco Orozco, Alessandra Carnevale Cantoni, Dora G Mayén Molina, Patricia Grether González, Sara Frias Vázquez. María De Jesús Zavaleta, Irma Monroy Muñoz, Guadalupe Razo Aguilera, Bertha Molina Alvarez, Patricia Grether González, Monica Aguinaga Rios.

321

ANÁLISIS CITOGENÉTICO EN PACIENTES CON MOSAICISMO PIGMENTARIO

TETRASOMIA CROMOSOMA CASO.

15:

PARCIAL REPORTE

DEL DE UN

CARACTERIZACIÓN GENÓMICA DE LA MIOCARDIOPATÍA DILATADA DE CAUSA GENÉTICA EN UN GRUPO DE PACIENTES MEXICANOS DIAGNÓSTICADOS CON MIOCARDIOPATÍA DILATADA IDIOPÁTICA O FAMILIAR. PACIENTE CON LABIO PALADAR HENDIDO Y t(4;6)(p15.1;p24)mat ASPECTOS CLÍNICOS, CITOGENETICOS Y REVISIÓN DE LA LITERATURA.

VARIANTES EN EL NÚMERO DE COPIAS Y REGIONES DE HOMOCIGOCIDAD EN TEJIDOS DE ABORTO ESPONTÁNEO Y PACIENTES NACIDOS VIVOS CON TRISOMÍA 21.

CICLOPIA Y ENCEFALOCELE FRONTAL ASOCIADOS CON REARREGLOS ESTRUCTURALES DEL CROMOSOMA 2

CG-22

105-V. vesp.

Oliver De la Torre-García, SÍNDROME DE ANEUPLOIDÍA VARIEGATA Roberto Guevara-Yañez, EN MOSAICO TIPO 2 (AVM2) Angélica Martínez-Hernández, Lorena Orozco

322

CG-11 TETRASOMÍA 18p. REPORTE DE UN CASO Y REVISIÓN DE LA LITERATURA. Alan Caro Contreras (1), Victoria del Castillo Ruiz (1), Roberto Cruz Alcívar (2), Esther LiebermanHernández (1)

(1)

Departamento de Genética Humana. Instituto Nacional de Pediatría, México D.F.; (2) Laboratorio de Genética y Cáncer, Departamento de Genética Humana, Instituto Nacional de Pediatría, México D.F. [email protected] Palabras clave: tetrasomía 18p, cromosoma 18, isocromosoma.

Introducción. La tetrasomía 18p consiste en una anomalía cromosómica estructural a razón de un cromosoma extra anormal compuesto por dos copias de brazos cortos del cromosoma 18, originando así un isocromosoma supernumerario. Este síndrome se caracteriza por distintos grados de déficit intelectual, retraso del crecimiento, microcefalia, estrabismo, anormalidades en tono muscular, cifosis/escoliosis y dismorfias craneofaciales(1). La prevalencia se estima en 1:40,000(2) en Estados Unidos a 1:180,000 en Europa. Todos los casos que se han reportado hasta ahora son esporádicos. La región cromosómica involucrada contiene aproximadamente 60 genes, por lo que la correlación clínica de estos en la tetrasomía 18p es compleja (3). Debido a que es una condición rara, no hay una gran cantidad de estudios prospectivos, y la bibliografía se basa en su mayoría en reportes de casos. El objetivo del presente es contribuir a dichas bases de datos para ampliar nuestro conocimiento sobre la entidad

pequeña, hipotonía axial e hiperreflexia generalizada (Fig. 1). Cuenta con estudios de imagen cerebral, cardiaca y renal reportados como normales. Resultados. El análisis citogenético con bandas GTG en linfocitos de sangre periférica evidenció la presencia de un cromosoma marcador supernumerario con sospecha de isocromosoma de brazos cortos del cromosoma 18, el cual se confirmó con FISH con sonda centromérica para dicho cromosoma, reportándose lo siguiente: 47,XX,+mar.ish i(18)(p10)(D18Z1+).

Fig 1. Obsérvese el fenotipo facial característico.

Conclusiones. Los estudios de citogenética convencional son indispensables como parte del abordaje de un paciente con sospecha de una anomalía genética. En muchas ocasiones es necesario complementar dichos estudios con procedimientos más complejos, para caracterizar el rearreglo cromosómico involucrado. Nuestra paciente comparte muchos rasgos clínicos con los casos ya descritos en la literatura. Se mantendrá en seguimiento a fin de establecer en ella la historia natural del padecimiento y compararla con cohortes previamente descritas (4).

Reporte de caso. Femenino de 4 años y 11 meses de edad, madre sana de 42 años y padre de 35 años al nacimiento, él con Diabetes Mellitus insulinodependiente desde los 18 años de edad. Producto de gesta 2/2 de ambos padres, dos medias hermanas por rama materna y un medio hermano por rama paterna, sanos. Sin consanguinidad ni endogamia. Carga familiar para Diabetes Mellitus por rama paterna. Embarazo que cursa con retraso en crecimiento intrauterino y diabetes gestacional manejada con dieta a partir de la semana 20. Por sufrimiento fetal agudo a las 36 semanas se resuelve por vía abdominal, peso 2040 gr, talla 46 cm, APGAR 7/9, SA 3. Permanece hospitalizada por 21 días por adversos al nacimiento e hiperbilirrubinemia. Cursa con retraso psicomotor moderado, falla de medro, dismorfias faciales tales como cejas en arco con sinofris, fisuras palpebrales oblicuas hacia arriba, epicanto interno e inverso bilateral, endotropia de ojo izquierdo, dacrioestenosis bilateral, nariz

Bibliografía: (1) Sebold C, Roeder E, Zimmerman M,

Soileau B, Heard P, et. al. 2010. Am J Med Genet Part A 152A:2164-2172 (2) Soileau B, Hasi M, Sebold C, Hill A, O’Donell L, et al. 2015. J Genet Counsel 24:663-674. (3) Wei J, Xie Y, He W, Liu W, Jian W, et al. 2014. Cytogenet Genome Res 144:294-298 (4) O’Donell L, Soileau BT, Sebold C, Gelfond J, Hale DE, et al. 2015. Am J Med Genet 167A:1474-1482.

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CG-12 ALTERACIÓN CROMOSÓMICA NUMÉRICA Y ESTRUCTURAL EN UN MISMO INDIVIDUO Trisomía 21 regular y translocación recíproca balanceada: reporte de un caso

Melissa Lizeth Carrillo Cuevas2, Liliana Nayeli Romero Gutiérrez2, Iris Gisell Tirado Torres1, Viviana Maricela Gómez Puente2, Laura Martínez de Villarreal1, Graciela Arelí López Uriarte1 1 Departamento de Genética, Hospital Universitario, UANL. 2Laboratorio de Citogenética, Departamento de Genética, Hospital Universitario, UANL. [email protected] Palabras clave: trisomía 21, translocación recíproca, portador rearreglo estructural.

Introducción. Las aberraciones cromosómicas más frecuentes en humanos son las translocaciones recíprocas, se estima una incidencia de 1:500 a 1:625 en recién nacidos1. La mayoría de las translocaciones balanceadas no tienen repercusión clínica, excepto que en los sitios de ruptura se afecte la integridad de un gen. Es importante distinguir las translocaciones cromosómicas que ocurren en la gametogénesis, de las que ocurren de manera postcigótica, ya que el asesoramiento genético a la familia es muy diferente en casa caso. Las translocaciones recíprocas que coexisten con una alteración numérica de otro cromosoma son raras; en México las translocaciones recíprocas que involucran otros cromosomas diferentes al 21 asociados a una trisomía regular corresponden al 0.21% de todos los casos con Síndrome de Down2.Ser portador de una translocación recíproca predispone a producir gametos aneuploides para otro cromosoma no involucrado con la translocación, más frecuentemente de los cromosomas 13, 18, 21 o X3. Objetivo. Se presenta el caso de un masculino con trisomía 21 regular quien además presenta una translocación (1;2). Caso Clínico. Masculino recién nacido de 24 hs de vida evaluado por genética al presentar fenotipo Down. Es la 2ª gesta de madre de 33 años, 1ª gesta de papá de 32 años, sanos, probable endogamia. Hermano de 12 años, sano. Embarazo no planeado si deseado, inicia control prenatal a las 12 semanas de gestación (SDG) en centro de salud, madre con diabetes gestacional con Metformina y dieta a las 26 SDG. Se obtiene a las 36 SDG vía cesárea por oligoamnios y presentación pélvica, pesa 2090 g, talla 43 cm, PC 31 cm, Apgar 8,9. A la exploración física: braquicefalia, perfil facial plano, aperturas palpebrales oblicuas hacia arriba, epicanto, labios y paladar íntegros, orejas pequeñas y redondas, piel redundante en nuca, cuello corto. Ruidos cardiacos rítmicos sin soplos, abdomen con diástasis de músculos rectos. Extremidades íntegras, simétricas, hiperlaxitud articular, clinodactilia del 5º dedo bilateral, pliegues y uñas

normales. Genitales masculinos, fimosis, testículos descendidos; ano normal. Hoyuelo sacro. Barlow y Ortolani negativos. Hipotonía de tronco principalmente. ROT´s normales. Moro incompleto. Babinski presente. Permanece 6 días en UCIREN por poliglobulia, posteriormente presenta ictericia a expensas de la bilirrubina directa. Se solicita cariotipo GTG en sangre periférica. Resultados. Cariotipo 47, XY, t(1;2)(q25;q21), +21. Se solicita realizar cariotipo a ambos padres. Pendiente el resultado. Actualmente el paciente tiene 6 meses de vida, presenta foramen oval pequeño, acude a terapia física y estimulación temprana desde los 3 meses, perfil tiroideo normal, emisiones otoacústicas normales. Revisión oftalmológica normal. Conclusiones. En pacientes que presentan un rearreglo cromosómico estructural está indicado realizar cariotipo a ambos padres, actualmente están en proceso. De acuerdo a la literatura el 61% de los productos con alguna alteración estructural tienen origen materno3. La coincidencia de la translocación con la trisomía regular se observa en familias portadoras, ya que los casos de novo son raros4. Es posible que la asociación entre la trisomía 21 regular y la translocación recíproca se deba a un efecto intercromosómico5..En la literatura no existe un reporte previo con esta misma alteración. Bibliografía. 1.

2. 3. 4. 5.

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Schinzel A. Catalogue of Unbalanced Chromosome Aberrations in Man. 2a ediciión recas portadoras, ya qu Flores-Ram. Catalogue of Unbalanced Chromoedical research, vol 46, pág 484-89 Gardner, R.J.M, Chromosome abnormalities and genetic counseling, 4a ed, Oxford, 2011. Tunca, Y. et al. 2013, Fetal and Pediatric Pathology, vol 32, pág 210-12. Cyru, C. et al. 2007, Genetic Testing, vol 11, pág 459-62

CG-13 PACIENTE CON SÍNDROME DE r(13) CON MOSAICISMO DINÁMICO

Dulce M. Castro-Coyotl1, Ana Y. Aparicio-Onofre2, Sandra E. Sánchez-Camacho2, Roberto Cruz-Alcivar2 1 Centro de Rehabilitación Infantil Teletón Puebla, 2Genos Médica Centro Especializado en Genética Palabras clave: cromosoma 13 en anillo, fenotipo, mosaicismo dinámico

Introducción: El síndrome de cromosoma 13 en anillo r(13), se observa en 1/ 58,000 RNV (1), presenta expresividad clínica variable debido a los diferentes puntos de ruptura del cromosoma, Brown en 1993 realizó una determinación preliminar de la región crítica q32-qter (2). Las características clínicas más frecuentes son: alteraciones del SNC, cardiacas, genitales, de las extremidades, esqueléticas y anales (3). Los cromosomas en anillo se originan a través de la ruptura en ambos brazos y fusión de los segmentos distales con deleciones terminales. El mosaicismo cromosómico implica la presencia de dos o más líneas celulares citogeneticamente distintas originadas de un mismo cigoto. (1). La inestabilidad mitótica de los anillos cromosómicos, debido a recombinación entre cromátidas hermanas, genera alteraciones secundarias como perdida (monosomía) anillos duplicados, o supernumerarios, produciendo así lo que se conoce como mosaicismo dinámico (4). Objetivo: Describir una paciente con el síndrome de cromosoma 13 en anillo con mosaicismo dinámico.

meses de edad. Por USG trasfontanelar se detectó esquisencefalia de labio abierto, la TAC de cráneo, además de lo anterior, muestra atrofia cerebral, en placas de RX de columna se observa hipoplasia de tercera vertebra torácica, ecocardiograma reporta comunicación interauricular, los PEV reportaron ceguera bilateral, la evaluación oftalmológica detectó coloboma de retina bilateral. Se realizó estudio de cariotipo en linfocitos de sangre periférica mediante técnica convencional de bandas GTG Resultados: El cariotipo mostró el siguiente complemento cromosómico: mos 46,XX,r(13)(p11.2q32)[53]/45,XX,-13[10]/ 46,XX,dic r(13;13)(p11.2q32;p11.2q32)[2]/ 47,XX,r(13)(p11.2q32),+r(13)(p11.2q32)[2] Corresponde a un individuo del sexo femenino con un anillo del cromosoma 13 en mosaico dinámico. Se detectaron 4 líneas celulares, con monosomía del 13, con un r(13), con dos r(13) y con duplicación del r(13). Clínicamente hay correlación fenotípica con los puntos de ruptura y el material cromosómico perdido. Tabla 1

Material y método Reporte de caso: Paciente femenino de 1 año 6 meses de edad, producto de la GI, de padres de 29 años, aparentemente sanos, no consanguíneos. El USG a los 7 meses de gestación mostró múltiples malformaciones y oligohidramnios severo motivo por el cual se realizó interrupción del embarazo, peso al nacimiento 1280grs, talla 40cm, APGAR 7/8, hospitalizada durante un mes. El examen físico mostró cráneo plagioefalo, válvula de derivación ventrículo peritoneal en región parietal izquierda, perfil facial plano, puente nasal deprimido, microftalmia, implantación baja de pabellones auriculares, estrabismo, nariz corta, narinas antevertidas, paladar alto, frenillo sublingual corto, cuello lateralizado a la derecha, tórax simétrico, presencia de soplo cardiaco, columna alineada, abdomen sin megalias, luxación de cadera bilateral, genitales con labios mayores escrotalizados, ano imperforado, fistula rectovaginal, miembros torácicos asimétricos, con región radio-cubital en varo, agenesia de pulgares, clinodactilia de dedo medio bilateral 30°, miembros pélvicos asimétricos por hipoplasia de fémur izquierdo, pie equinovaro bilateral, sindactilia cutánea entre cuarto y quinto ortejos de pie derecho, segundo ortejo de ambos pies con encurvamiento, acortamiento de quinto ortejo de pie izquierdo. Inicio con crisis convulsivas a los 4

Tabla 1. Correlación fenotípica. Fenotipo Deficiencia hormona de crecimiento Talla baja Microcefalia Microftalmia Columnela prominente Micrognatia Atresia anal y alteración genital Aplasia del pulgar Pie equinovaro

Región crítica

13q31.1-q32.3 13q31.3 13q33.3-q34 13q31.3-qter 13q31.3 y 13q33.3 13q21.33 y 13q31.1 13q32.2-q34 13q31.3-q33.1 y q33.3-q34 13q31.3-q33.1 y q33.3-q34

Conclusiones. Presentamos un caso con síndrome de anillo del cromosoma 13 que corresponde clínica y citogenéticamente a una deleción terminal del cromosoma 13 a partir de la región q32. Sin embargo, el fenotipo es el resultado de un desbalance genómico por disminución o aumento de material genético en las diversas líneas celulares. Bibliografía:

1. Genetics and Molecular Research. 2013;12(2):1311-1317 2. Memorias Convención Internacional de Salud Pública. Cuba Salud. 2012. ISBN 978-959-212-811-8 3. Korean Journal of pediatrics. 2009;52(2):242-246 4. BMC Medical Genetics. 2011; 12:171

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CG-14 IDENTIFICACIÓN DE DOS REARREGLOS ESTRUCTURALES EN UNA PACIENTE CON SINDROME DISMÓRFICO QCB. Gloria Beatriz García Castañeda, MC Viviana Maricela Gómez Puente, QFP José Lugo Trampe, Dr. Luis Daniel Campos Acevedo, Dr. med. Laura E. Martínez Garza, Dra. Graciela Arelí López Uriarte Universidad Autónoma de Nuevo León Hospital Universitario José Eleuterio González Departamento de Genética Palabras clave: cariotipo, arreglos de CGH, síndrome dismórfico

Introducción. Los rearreglos genómicos desbalanceados pequeños pueden ser causa de retraso global del desarrollo y síndrome dismórfico, casos que no son determinados por citogenética convencional debido a que la resolución estándar de estos estudios es de 5 mega bases (Mb). Los microarreglos basados en la hibridación genómica comparativa (aCGH) ofrecen una mayor resolución y análisis del genoma completo incrementando así el índice de detección de éstos rearreglos en este grupo de desórdenes.

megalias. Genitales femeninos sin alteración, ano normal. Dorso íntegro, columna central, no marcadores cutáneos; extremidades íntegras simétricas, aberrantes palmares, hiperlaxitud en dedos de manos. Uñas normales. Reflejos osteotendinosos (ROT´s) normales. Babinski +. Se solicita cariotipo GTG en sangre periférica. La familia regresa a consulta cuando el caso índice tiene 4 años y medio, con una segunda gesta, afectada con un fenotipo muy similar a la hermana mayor. Se solicita cariotipo a ambos padres.

Caso clínico. Femenino de 13 meses de vida, acude a genética por presentar crisis convulsivas. Es la 1ª gesta de padres de 30 años, sanos, no consanguíneos; embarazo planeado y deseado; a las 30 SDG restricción del crecimiento intrauterino (RCIU); a las 32 SDG por ruptura prematura de membranas.. Llora y respira al nacer, P=2 kg, T= 48 cm. Succión débil e hipotonía. Se egresa con sospecha de craniosinostosis. Desarrollo psicomotor: sonrisa social 4 meses, sostén cefálico 10 meses, gira sobre si misma 11 meses. Dentición 4 meses. No camina. Emite sonidos. Integrada a dieta familiar al año. Inmunizaciones al corriente. Reflujo gastroesofágico desde los 3 meses. A los 11 meses inicia con crisis convulsivas (CC), en relación a cuadro febril. TAC cerebro: plagiocefalia posicional. A la exploración física: peso 6.7 kg (-3.9 DE), talla 75 cm (P50), PC: 41 cm (-3.7 DE). Plagiocefalia occipital derecha, fontanela anterior abierta, cabello implantación alta. Frente amplia, cejas arqueadas escasas, ojos almendrados, iris íntegros, apariencia proptósica, puente nasal prominente, giba en dorso nasal, punta bulbosa, alas nasales gruesas, filtrum marcado, labios íntegros, gruesos, paladar plano, íntegro, incisivos coloración gris. Orejas de implantación baja, displásicas, conductos auditivos permeables. Cuello sin alteraciones. Cardiopulmonar sin datos patológicos. Abdomen plano, no hernias ni

Resultados. Cariotipo bandas GTG, resolución 500550: 46, XX en 20 metafases. Se ingresa a protocolo de microarreglos con el siguiente resultado: arr[hg19] 4p16.3(72447-2401945) x1,9q34.3(137883660141018984) x3. Pendiente resultado del cariotipo de los padres y continuar el estudio citogenético molecular específico en la hermana menor. Conclusiones. El estudio citogenético molecular en este caso permite dar un diagnóstico específico a la paciente y, aunque de forma tardía, ofrecer asesoramiento genético a la familia; es importante conocer las limitaciones que presenta el cariotipo, dada la magnitud de la ganancia (3.1 Mb) y pérdida (2.3 Mb) de material genético en el caso índice. Bibliografía 1. Schinzel A. Catalogue of Unbalanced Chromosome Aberrations in Man. 2a edición, Walter de Gruyter, 2001. P. 437. 2. Ronald J. Wapner, Christa Lese Martin, Brynn Levy, Laird Jackson, et al, Chromosomal Microarray versus Karyotyping for Prenatal Diagnosis, The New England Journal of Medicine, 2012;367(23).

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CG-15 EXPANSIÓN DEL FENOTIPO EN UN CASO SÍNDROME DE DELECION 2q37 (OSTEODISTROFIA HEREDITARIA DE ALBRIGHT-LIKE): PRESENTACIÓN DE UN CASO Y REVISIÓN DE LA LITERATURA

María de Jesús Gaytán García 1, David Eduardo Cervantes Barragán 1, Luis David López Velázquez2, Ana Elena Limón Rojas 3, Salvador Ruíz Pérez 4, Lisa Edelmann 5, Irina Nazarenko 5, Lee Beom Hee5, Robert J. Desnick 5, Juana Inés Navarrete Martínez 1 1 .Departamento de Genética, 2.Servicio de Oftalmología, 3. Dirección General, Hospital Central del Sur de Alta Especialidad PEMEX. 4. Servicio de Pediatría, Hospital Regional Ciudad Madero, Tamaulipas. 5. Department of Genetics and Genomic Sciences, Mount Sinai, New York. USA. [email protected] Palabras clave: deleción 2q37, osteodistrofia de Albright-like, TWIST2

Introducción: La deleción 2q37 u osteodistrofia hereditaria de Albright-like (OMIM#600430), es una alteración cromosómica poco frecuente, reportada en cerca de 115 casos. Se caracteriza por discapacidad intelectual leve a moderada, obesidad, braquidactilia tipo E, riesgo de autismo y dismorfias faciales. El 95% de los casos son de novo y el 5% son heredados por diversos rearreglos cromosómicos de alguno de los padres. El tamaño de la deleción es variable, desde un 80 a 85% de casos detectados por citogenética convencional hasta deleciones submicroscopicas detectadas por técnicas moleculares. Al menos 197 genes se han ubicado en la región 2q37, de estos, once se han propuesto como causantes del fenotipo incluyendo los genes HDAC4, FARP2 y TWIST2. Mutaciones heterocigotas en el gen TWIST2 se asocian manifestaciones mínimas de la displasia dérmica focal tipo 3 o síndrome de Setleis (OMIM#227260), como alteraciones en pestañas y punta nasal en forma de “V”.

Resultados: Cariotipo 46,XY,del(2)(q37)[25] 400 a 450 bandas de resolución. Cariotipo en la madre 46,XX[25] 400 a 450 bandas de resolución. CGH array del paciente en proceso. Conclusiones: El síndrome de deleción 2q37, es una entidad con amplia variabilidad fenotípica desde únicamente dismorfias faciales y braquidactilia tipo E hasta casos más severos con autismo, malformaciones cardiacas, renales y discapacidad intelectual grave dependiendo de la deleción y los genes involucrados. Existe evidencia de que la pérdida del gen HDAC4 esta relacionado con la discpacidad intelectual, trastornos de comportamiento, incluido el riesgo de autismo en estos casos. Otro de los genes es TWIST2 , se ha propuesto como candidato para las alteraciones musculoesqueléticas como la braquidactilia tipo E y las alteraciones vertebrales, sin embargo los paciente con mutaciones heterocigotas presentan distiquiasis y punta nasal en forma de “V”. El presente caso presenta manifestaciones oftalmológicas y faciales descritas en pacientes heterocigotos portadores de mutaciones en TWIST2 (distiquiasis y dismorfias faciales), por lo que la ausencia del gen TWIST2 pudiera contribuir a las carácterísticas faciales presentes en pacientes con deleción 2q37.

Objetivo: Reportar los hallazgos clínicos y citogenéticos de un paciente con síndrome de deleción 2q37. Material y Métodos: Paciente masculino de 7 años 5 meses referido al departamento de Genética por discapacidad intelectual, escoliosis secundaria hemivertebra y dismorfias faciales. Producto de la GI/I por FIVTE, con donador de esperma no relacionado. A la E.F. con peso y talla (p>3), facies redonda, hipoplasia medio facial, punta nasal hacia abajo y en forma de V, columnela hipoplásica, labio superior delgado, filtrum poco marcado, pabellones auriculares acopados, braquidactilia tipo E en manos y pies. Escolioisis con convexidad a la derecha.

El presente caso se suma a los previamente publicados y contribuye a expandir el cuadro clínico de los pacientes con esta deleción. Bibliografía:

1. Leroy C, Landais C, Briault S, et al. 2013. Eur J Hum Genet. 21: 602-612 2. Villavicencio-Lorini P, Klopocki E, Trimborn M, et al . 2013. Eur J Hum Genet. 21:743-748 3. Cervantes-Barragán DE, Villarroel CE, Medrano Hernandez A, et al.2011. J Med Genet. 48:710-720

A la exploración oftalmológica intencionada con distiquiasis generalizada, principalmente el párpado superior izquierdo. US renal con doble sistema colector izquierdo. Ecocardiograma normal.

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CG-16 ANÁLISIS CITOGENÉTICO EN PACIENTES CON MOSAICISMO PIGMENTARIO Daniel Martínez-Anaya1, Consuelo Salas-Labadía1, Roberto Cruz-Alcívar1, Verónica Ulloa-Avilés1, María del Pilar Navarrete-Meneses1, Adriana Reyes-León1, , Oscar Castro-Ayala1, Samuel GómezCarmona1, Carola Durán-McKinster1, Emiy Yokoyama-Rebollar1, Victoria Del Castillo-Ruiz1, Patricia Pérez-Vera1, David Cervantes-Barragán2 1) Instituto Nacional de Pediatría, México D.F. 2) Hospital Central Sur de Alta Especialidad, PEMEX, México D.F. [email protected]

Palabras clave: Mosaicismo cromosómico, Mosaicismo pigmentario, Análisis citogenético. Introducción: El mosaicismo pigmentario (MP) se caracteriza por la presencia de lesiones hipo e hiperpigmentadas en la piel, que siguen un patrón determinado que se conoce como líneas de Blaschko. En la mayoría de los pacientes con MP se han reportado manifestaciones extra cutáneas, principalmente en los sistemas nervioso central, músculo esquelético y oftalmológico. En el 30-60% de estos pacientes, la entidad se asocia con la presencia de alteraciones cromosómicas, y de estas hasta un 80% se presentan en estado de mosaico. Por lo que se sugiere que los pacientes con MP pueden presentar mosaico cromosómico (MC). Los objetivos de este trabajo son: 1) Detectar MC en linfocitos de sangre periférica (SP) y fibroblastos de piel clara (PC) y de piel oscura (PO) en pacientes con MP. 2) Identificar y caracterizar mediante técnicas moleculares, las alteraciones cromosómicas no detectadas previamente por citogenética convencional. Material y Métodos: Hasta el momento, se cuenta con muestras de SP, PC y PO de 8 pacientes en edad pediátrica con diagnóstico de MP asociado a retraso psicomotor y/o dismorfias, que acudieron al Instituto Nacional de Pediatría entre el periodo del 2014 al 2015 y firmaron carta de consentimiento informado. La obtención de cromosomas se realizó en los tres tejidos, siguiendo las condiciones de cultivo, cosecha y obtención de laminillas estandarizadas en el laboratorio. El análisis con bandas GTG fue en 50 metafases para poder descartar MC superior al 5%, con base en los criterios de Hook y utilizando las recomendaciones del ISCN, 2013. Resultados: El estudio citogenético ha arrojado los siguientes resultados: 1) Cariotipo normal en 5/8 pacientes en los tres tejidos.

2) Dos pacientes con alteración cromosómica, la cual se observó de igual forma en los tres tejidos analizados: a) 46,XX,del(13)(q14q22)[50] b) 46,XX,del(4)(p15.32p15.2),16qh+[50] En ninguno de los 8 pacientes se han detectado alteraciones en estado de mosaico con análisis citogenético. En el caso de las dos alteraciones que se encontraton, ambas fueron deleciones intersticiales en todas las células analizadas. Hasta el momento no ha sido necesario utilizar las herramientas moleculares para la caracterización de las alteraciones. Sin embargo, para delimitar a nivel molecular la alteración, conocer a los genes involucrados en la deleción, y así obtener una mejor asociación con el fenotipo, habrá que considerar la aplicación de FISH y/o microarreglos. Conclusiones: Con base en la asociación que existe entre la presencia de MP y MC, el análisis citogenético realizado en 50 metafases y en tres diferentes tejidos, es una estrategia valiosa que permite descartar mosaico en un número bajo de células, el cual no se presentó en ninguno de nuestros pacientes. Con los resultados obtenidos hasta ahora se sugiere la posibilidad de llevar a cabo la caracterización de las alteraciones a nivel molecular, lo cual comtribuiría a precisar la correlación genotipo-fenotipo. Agradecimientos. CONACyT SALUD-2012-01182277. Bibliografía: 1) Iourov YI, Vorsanova SG y Yurov YB.

2008. Mol Cytogenet. 5:1-6. 2) Silverberg NB y Mc Kinster CD. 2015: Baselga E. Primera Edición, Springer, Nueva York, 97-99. 3) Hook EB. 1997. Am J Hum Genet 29:94-97.

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CG-17 TETRASOMIA PARCIAL DEL CROMOSOMA 15: REPORTE DE UN CASO. Pedro Vicente Reyes Jiménez (1), Silvia Sánchez Sandoval (1), Emiy Yokoyama Rebollar (2), Camilo Villarroel Cortés (2), Leda Torres Maldonado (1) Rehotbevely Barrientos Rios (1) Sara Frías Vázquez (1,3) 1. Laboratorio de Citogenética, Departamento de Investigación en Genética Humana, Instituto Nacional de Pediatría, México, D.F; 2. Departamento de Investigación en Genética Humana, Instituto Nacional de Pediatría, México, D.F.3. Unidad de Genética de la Nutrición INP/Instituto de Investigaciones Biomédicas, UNAM, México, D.F. correo electrónico: [email protected] Palabras clave: tetrasomia 15,cromosomopatía, FISH, microarreglos. Introducción. El síndrome de duplicación invertida del cromosoma 15 [inv dup (15)], también conocido como idic (15) o tetrasomía 15 (OMIM 608636), es una entidad clínica que presenta hipotonía central, retraso en el desarrollo, discapacidad intelectual, epilepsia de difícil control y comportamiento autista, así como dismorfias menores (1). En conjunto, este cuadro constituye un desorden neurogenético distintivo, con una incidencia estimada de 1 caso por cada 30,000 nacidos vivos. Generalmente, esta entidad ocurre como un evento de novo (2). El objetivo del siguiente trabajo es describir el abordaje clínico y el análisis citogenético (estándar y molecular) que permitió llegar al diagnóstico en un paciente enviado al servicio de Genética. Reporte del caso. Paciente masculino de 11 años, GII, P0, AI, CI, de padres sanos y no consanguíneos. Embarazo con control prenatal regular, con amenaza de pérdida al tercer mes. Se obtiene por vía abdominal con peso de 2885g, talla de 51cm y APGAR 9.. Al nacer, se observa pie equino varo congénito (PEVAC). Desarrollo psicomotor con ausencia de sostén cefálico a los 5 meses, e incapacidad para sentarse a los 6 meses, actualmente logra marcha con apoyo. A la exploración física normocéfalo, con fisuras palpebrales rectas, puente nasal ancho, filtrum marcado, cuello corto, tórax asimétrico (teletelia). Acude al servicio por presentar retraso psicomotor, crisis convulsivas, síndrome hipotónico y PEVAC. Métodos. Se realizó cariotipo con bandas GTG en sangre periférica en paciente y ambos padres. Para establecer el origen del cromosoma marcador se realizó FISH en metafases con sonda CEP (15) (D15Z1) (Vysis, Abbott Molecular). Para la determinación de la región involucrada así como puntos de ruptura, se realizó un microarreglo Cytoscan 750 de Affymetrix a partir de DNA genómico del paciente. ). Posteriormente, se realizó una búsqueda en la base de datos Genome Browser para encontrar los genes asociados a la región involucrada.

Resultados. El análisis de 20 metafases reveló un cariotipo 47,XY,9qh-,+mar. El cariotipo en ambos padres fue normal. Para deducir el origen del cromosoma marcador, por cariograma y por frecuencia, se decidió utilizar la sonda centromérica correspondiente al cromosoma 15 para el estudio FISH, el cual mostró 47,XY,9qh- + mar.ish idic(15) (q11.1)(D15Z1++). Posteriormente, el resultado del microarreglo determinó que la región involucrada en la tetrasomía del cromosoma 15 tiene una extensión de 6 244 604 pb y abarca la banda 15q11.2q13.1 arr [hg19] 15q11.2q13.1(22,770,42129,015,025)x4. Discusión. El síndrome de tetrasomía 15q es el más común de un grupo heterogéneo de anomalías que implican cromosomas extra, estructuralmente anormales (2). La región cromosómica 15q11q13, estudiada en este caso, es conocida por su inestabilidad, que la hacen altamente susceptible a rearreglos clínicamente relevantes, como la formación de marcadores supernumerarios formados por la duplicación invertida del cromosoma 15 (3). El paciente presenta varias características fenotípicas asociadas al síndrome y descritas en la literatura, que son compatibles con el hallazgo citogenético y el estudio de los genes asociados a la región (como GABRB3, cercano a la región PWS/ASCR) podría ser la base biológica para explicar algunas manifestaciones, como la epilepsia, la hiperactividad y el desorden autista (1). Agradecimientos. INP, Recursos fiscales 89/2009; CONACYT-FOSISSS 87583; Beca a PVRJ del Instituto Venezolano de los Seguros Sociales (IVSS), Caracas, Venezuela. Bibliografía. 1) Battaglia, A. 2008 Orphanet Journal of Rare Diseases 3:30. 2) Park, DH; Lim, S; Park, ES, Sim, EG 2013. Ann Rehabil Med 37(2):291-4. 3) Gordillo-González, G; Hernández, M; Tamayo, M; Osorio, G. 2013. Neurología 28(3):191-3.

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CG-18 CARACTERIZACIÓN GENÓMICA DE LA MIOCARDIOPATÍA DILATADA DE CAUSA GENÉTICA EN UN GRUPO DE PACIENTES MEXICANOS DIAGNÓSTICADOS CON MIOCARDIOPATÍA DILATADA IDIOPÁTICA O FAMILIAR. Rigoberto Rosendo1, Sandra Rosas1, Enrique López-Mora2, Haydee Miranda1, Sandra RomeroHidalgo1, Fabián Reyes1, Gilberto Vargas-Alarcón2, Alessandra Carnevale1 Instituto Nacional de Medicina Genómica1, Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez2 Palabras Clave: cardiomiopatía dilatada, mutaciones, herencia digénica Introducción. La Miocardiopatía Dilatada (MCD) se clasifica en primaria y secundaria, la primaria se divide en idiopática y familiar. Se caracteriza por dilatación y alteraciones en la contracción del ventrículo izquierdo o ambos, con disfunción sistólica, con fracción de eyección menor a 45% y falla cardiaca, a menudo asociada con arritmia y muerte súbita. Su prevalencia es de 1 en 2740 personas, su incidencia de 7.100,000 anual, y causa de 50,000 hospitalizaciones y 10,000 muertes al año en E.U.A.; es la primera indicación de trasplante de corazón y la primera causa de muerte por insuficiencia cardiaca no isquémica en adolescentes y adultos. Los estudios moleculares han mostrado que la MCD idiopática en 20 a 50% es de causa genética con diferentes modos de herencia. Se han identificado mutaciones en más de 50 genes causales de MCD familiar, que han mostrado diferencias en frecuencia y expresión dependiendo de la población. En México no hay estudios genéticos de MCD familiar. El diagnóstico molecular en un paciente permite identificar familiares portadores de la mutación en forma presintomática y ofrecer seguimiento y tratamiento oportuno, que incide positivamente en la morbimortalidad, mejorando el pronóstico de los pacientes (1)(2).

de MCD. Para el análisis de los resultados se usaron software especializados, se comprobaron las mutaciones y las variantes con secuenciación capilar y se completará el estudio con otras plataformas y abordajes. Resultados. Se secuenció el DNA genómico de 22 casos índice, en los cuales se identificó al menos una mutación conocida o variante probablemente patológica en 12 casos, que constituyen el 54% de la muestra; nueve tuvieron una mutación conocida causante de MCD, uno una mutación puntual en el gen SCN5A, descrita en el Síndrome de Brugada y uno presentó una variante probablemente patológica por ser un codón de paro en LMNA. En dos casos se encontró una mutación descrita en MYBPC3 y en cuatro casos una mutación en TMPO. En cuatro casos se encontró más de una mutación o variante probablemente causal y en el resto sólo una variante o mutación. Conclusiones. En algunas familias no se puede concluir con precisión un evento molecular causal con los resultados que obtuvimos, esto ilustra lo complejo que es el diagnóstico molecular de la MCD de causa genética, por lo tanto será necesario ampliar el estudio con más casos, utilizando otras plataformas de secuenciación masiva y otros abordajes, para completar los datos obtenidos, identificar más datos nuevos y poder establecer una propuesta de diagnóstico molecular para MCD en nuestra población. Bibliografía

Objetivo. Identificar las mutaciones causantes de MCD en un grupo de pacientes mexicanos con MCD esporádica y familiar, utilizando secuenciación de nueva generación para 31 genes. Métodos. Se incluyeron los pacientes con diagnóstico de MCD idiopática o familiar del INCICH estudiados durante doce meses. Todos firmaron el consentimiento informado; se realizó historia clínica, árbol genealógico y se recolectaron datos de laboratorios y gabinete. Se extrajo el DNA de una muestra de sangre venosa de cada caso índice y de los familiares accesibles para proceder a la preparación de librerías, enriquecimiento de las regiones blanco y la secuenciación de los exones y de las regiones intrónicas flanqueantes de 31 genes responsables

1.Haas, J. (2015). Atlas of the clinical genetics of human dilated cardiomyopathy. European Heart Journal, 1123-1135. 2Raju, H. (2011). Inherited cardiomyopathies. British medical journal, 343.

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CG-19 PACIENTE CON LABIO PALADAR HENDIDO Y t(4;6)(p15.1;p24)mat ASPECTOS CLÍNICOS, CITOGENETICOS Y REVISIÓN DE LA LITERATURA. Sandra Elma Sánchez Camacho1, Gabriela Ortiz de Zárate Alarcón1, Ma. del Carmen Sierra Romero1, Aurora Ibarra Arce1, Laura Gabriela Flores Peña1, Silvia Ma. Carmen Arenas Díaz2, Ma. Teresa Bautista Tirado2, Mónica Díaz García2, Norberto Leyva García2. División de Genética Hospital General “Dr. Manuel Gea González” 1, Departamento de Genética, Instituto Nacional de Rehabilitación CENIACQ2. México, D.F. [email protected] Palabras clave: Translocación cromosómica, LPH, MSIX, BMP6 Introducción: La incidencia de Labio y paladar hendido (LPH) no sindromático es 1/1500rnv, se considera la malformación congénita más frecuente de cabeza y cuello, puede acompañarse con de hendidura labial o alveolar (1). Diversos estudios demuestran que existen factores genéticos responsables de la aparición de una hendidura facial, entre los que podemos mencionarlos siguientes: factores transformadores de crecimiento (TGFA, TGFB2, TGFB3); gen del receptor del ácido retinoico (RARA), el gen receptor de la metilen tetrahidrofolato reductasa (MTHFR), el gen del ácido fólico (FOLR1) (2). Gene o locus cromosómico como gen MSX1 localizado 4p16, MSX2 y MSX3. El gen MSX1 afecta la interacción entre el epitelio y el mesénquima durante el desarrollo óseo y dental, por lo que se considera el gen responsable de PH y la oligodontia (3). El origen de las hendiduras puede ser mono o poligénico, genoma-ambiente (multifactorial), también se relaciona con el consumo de alcohol, tabaco, así como por agentes biológicos como virus durante el embarazo (rubeola, influenza, parotiditis, hepatitis B, citomegalovirus y Epstein-Barr) y la administración de ciertos medicamentos (antiepilépticos, fenobarbital y difenilhidantoína, ácido retinoico, etc. (2). En 6p24.3 se localiza el gen BMP6 que codificacodifica para proteínas que intervienen en la condrogénesis y osteogénesis, sus mutaciones están relacionadas con LPH (4) Pierpont E. M., et al. Reporta dos hermanos con características clínicas de WHS y cariotipo 46,XY,der(4),t(4;6)(p16.3;p21.2)mat, portadores de un cromosoma derivativo producto de una translocación balanceada heredada de la madre (5). El Objetivo de este trabajo es presentar los hallazgos clínicos y citogenéticos en un paciente con LPH y t(4;6)(p15.1;p24)mat. Caso clínico: Femenino 5 años, G2, padres jóvenes, no consanguíneos. Producto de término, Apgar 8/9, peso 2820g, talla 49cm. Dx. Prenatal a la semana 24 de LPH bilateral por USG. Antecedente de interrupción embarazo G3 a las 12SG por producto

con LPH, cardiopatía compleja, agenesia renal bilateral y oligohidramnios. DPM normal. EF: Peso y talla normales, epicanto interno, puente nasal ancho, queiloplastía bilateral a los 4 meses, paladar primario hendido y premaxila libre con núcleo dentario, palatoplastía a los 9 meses, filtrum largo, sindactilia cutánea de ambas manos. Material y Métodos: Se realizó estudio de cariotipo en linfocitos de sangre periférica mediante técnica convencional GTG en el propósito y los padres. Se realizó FISH con la sonda WCP 4 (Kreatech) y WHS/CEP 4SG (Vysis) para caracterizar el rearreglo. Resultados: El estudio citogenético y FISH mostró el

mismo rearreglo cromosómico tanto en la paciente como en su madre: 46,XX,t(4;6)(p15.1;p24)mat.ish t(4;6)(p15.1;p24) (WHS-,WCP4+,CEP4+;WHS+,WCP4+) El cariotipo del padre fue normal.

Conclusión: El rearreglo cromosómico presente en la paciente fue heredado por una segregación alterna de origen materno, cerca de los puntos de ruptura del cromosomas 4 en la región 4p16.1 se encuentra el gen MSX1 y en 6p24.3 el gen BMP6 ambos genes están relacionados con labio y paladar hendido. Bibliografía:

1.http://www.els.net/wileyCDA/ElsTpics/L1GED,L2CHR.html 2 http://bloggenetica13.blogspot.mx/ 3 Ingersoll GR, Hetmanski J, Park JW, Fallin DM, McIntosh I, et al. Association between genes on chromosome 4p16 y non-syndromic oral clef in four populations. European Journal of Human Genetics 2010; 18:726-732. 4. http://omim.org/entry/11226 5.-Pierpont MM, Hentges SA, Gears JL, Hirsch B, Sinaiko A. Unbalance 4;6 Translocation and Progressive Renal Disease. American Journal of Medical Genetics 2000 95:275-280

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CG-20 VARIANTES EN EL NÚMERO DE COPIAS Y REGIONES DE HOMOCIGOCIDAD EN TEJIDOS DE ABORTO ESPONTÁNEO Y PACIENTES NACIDOS VIVOS CON TRISOMÍA 21. Silvia Sanchez Sandoval1, Leda Torres Maldonado1, Victoria del Castillo Ruiz1, Lorena Orozco Orozco2, Alessandra Carnevale Cantoni2, Dora G Mayén Molina3, Patricia Grether González4, Sara Frias Vázquez1, 5 1 2 Instituto Nacional de Pediatría, Instituto Nacional de Medicina Genómica, 3Hospital Angeles Lomas, 4 Instituto Nacional de Perinatología, 5Instituto de Investigaciones Biomédicas UNAM. [email protected] Palabras clave: CNV, síndrome de Down, pérdida de heterocigocidad. Tabla 1. Variantes en el número de copias en pacientes y abortos con T21 y controles. Controles NVT21 AET21 (n=20) (n=20) (n= 5) 14q11.2 CN =1 6/20 10/20 0/5 CN =2 14/20 10/20 5/5 15q11.2 LOC727924, OR4M2, OR4N4, OR4N3P, REREP3. CN =1 4/20 5/20 4/5 CN =2 16/20 15/20 1/5 21p 11.1 TPTE CN =2 20/20 4/20 CN =3 16/20 5/5 21p 11.1 BAGE3,4,5 CN =3 11/20 18/20 5/5 CN =4 2/20 Regiones de homocigocidad 2q11.2 2/20 7/20 0/5 11p11.12 6/20 8/20 2/5 16p11.2 14/20 18/20 3/5

Introducción. El síndrome de Down (SD) es la aneuploidía autosómica más común en los humanos, es causada generalmente por la presencia de un cromosoma 21 extra (T21). Se ha propuesto que la expresión de genes localizados en el cromosoma 21 extra, resulta en una dosis total de 1.5, y ésta es la responsable del fenotipo de SD así como de la elevada frecuencia de pérdida gestacional. La mayoría de los fetos aneuploides se abortan y no existe información que indique qué es lo que hace que algunos pocos continúen su desarrollo hasta el nacimiento. Consideramos que es posible que las variantes genómicas en el número de copias pueden contribuir a este hecho. Este trabajo se realizó para determinar las posibles diferencias genómicas entre nacidos vivos y abortos con T21 por medio del análisis en las variantes en el número de copias. Método. Se captaron 20 pacientes nacidos vivos (NVT21) y 5 tejidos de aborto espontáneo con trisomia 21 regular (AET21) sin mosaicismo, así como de 20 individuos sanos (10 femeninos y 10 masculinos). Se extrajo DNA genómico de sangre periférica o los tejidos de aborto. Se evaluó la cantidad y calidad del DNAg. Se realizaron microarreglos Affymetrix Genome Wide Human SNP 6.0. Las variantes en el número de copias (CNV) y regiones de homocigocidad se identificaron con el programa Chromosome Analysis Suite (ChAS, Affymetrix) y se usó el UCSC genome browser para la identificación de los genes involucrados en dichas regiones. Resultados. La comparación de las diferencias entre los grupos estudiados de acuerdo a las variantes en el número de copias y las regiones de homocigocidad, se muestran en la tabla 1. El grupo NVT21, mostró variantes genómicas en la región del cromosoma 21p11.1 donde se localizan los genes BAGE y TPTE. Tanto el grupo de NVT21 como los AET21 mostraron pérdidas en el número de copias en las regiones 14q11.2 y 15q11.2. Finalmente, tanto muestras con T21 como sujetos sanos mostraron regiones con homocigocidad en 2q11.2, 11p11.12 y 16q11.2.

Discusión. La diferencia más evidente fue que en la región 21p11.1 TPTE 4 individuos NVT21 mostraron CN=2; lo cual indica una disminución de una copia, si consideramos la condición trisómica para este cromosoma en este grupo de individuos. Así mismo, en esta misma región cromosómica, los genes BAGE, mostraron CN=3 ó 4, al igual que la mitad de nuestra población sana disómica para dicho cromosoma, por lo que consideramos que esto es una diferencia con respecto a los AET21. En la población estudiada no encontramos diferencias en cuanto a la presencia de regiones de homocigocidad. Es probable que estas CNV pudieran o compensar de alguna manera el material del cromosoma 21 extra en los nacidos vivos e intervenir en la sobrevivencia o letalidad de los embriones aneuploides. Agradecimientos. Proyecto FONCICYT 95419. CONACYT 142040. INP 84/2010. SSS Fue becario CONACyT, PCB, UNAM. Bibliografía. Lyle R, Bena F, Gagos S, Gehrig C, et al. Eur J Hum Genet, 2009 17: 454–466 Redon R, Shumpei Ishikaw, Karen R. Fitch, Lars Feuk4, et al, Nature. 2006, 444(7118): 444–454.

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CG-21 CICLOPIA Y ENCEFALOCELE FRONTAL ASOCIADOS CON REARREGLOS ESTRUCTURALES DEL CROMOSOMA 2 María De Jesús Zavaleta Abreu1, Guadalupe Razo Aguilera1, Irma Monroy Muñoz1 , Bertha Molina Alvarez2, Patricia Grether Gonzalez1, Monica Aguinaga Rios1. 1.Instituto Nacional De Perinatologia “Isidro Espinosa De Los Reyes” SS. 2.Instituto Nacional De Pediatría SS. México D.F. [email protected] PALABRAS CLAVE: CICLOPIA, ISOCROMOSOMA, DELECION RESULTADOS: El estudio de 60 metafases con

La etiología de la holoprosencefalia (HPE) es heterogénea y compleja e incluye factores ambientales, aberraciones cromosómicas y mutaciones génicas (1,2). El fenotipo es muy variable desde cíclopia hasta individuos clínicamente normales. Entre los factores genéticos al menos 12 loci cromosómicos han sido implicados, entre los que se encuentra el gen SIX3 que mapea en el locus HPE2 en la región cromosómica 2p21. (1,2,3). Las translocaciones de brazo completo entre cromosomas homologos de autosomas son raros; la evidencia molecular indican que la mayoría son isocromosomas, sin embargo, las translocaciones entre cromosomas homologos también se han descrito (4,5). Presentamos un paciente con cíclopia y encefalocele frontal con rearreglos estructurales de cromosoma 2. REPORTE CASO: Se trata de paciente masculino Gesta 1 de madre de 21 años con diagnóstico prenatal de encefalocele frontal. Se resuelve embarazo por vía abdominal obteniéndose recién nacido masculino con muerte neonatal temprana. Peso: 2255 gr, talla: 48 cm, PC: 48 cm, PT: 28.5 cm, PA: 28 cm. Apgar: 2/1/1. Capurro: 39 semanas. Exploración física (post-mortem): Microcefalia con encefalocele frontal cubierto por piel, cara con cíclopia, ausencia de nariz, boca pequeña con encías hipertróficas. Paladar estrecho e integro. Pabellones auriculares bien implantados y conformados. Cuello cilíndrico. Tórax y abdomen íntegro. Cordón umbilical con arteria umbilical única. Genitales masculinos con criptorquidia bilateral. Ano permeable, extremidades con segmentos conservados, mano izquierda con pliegues aberrantes. Dorso integro. MÉTODOS: Se realizó estudio citogenético con bandas GTG en sangre periférica al paciente y a los padres y bandas CBG al paciente. INTRODUCCIÓN:

bandas GTG del paciente, con nivel de resolución de 550 bandas por set haploide, mostró un complemento cromosómico 46,XY,der(2)del(2)(p23p21)t(2;2)(p10;p10), der (2)t(2,2)(q10;q10)? El estudio de bandas CBG en el paciente mostró ambos derivativos con un solo centrómero. El cariotipo de los padres fue normal en 30 metafases, 46, XX y 46,XY. DISCUSIÓN: La deleción intersticial de novo del brazo corto del cromosoma 2p21 se ha asociado con HPE2 (1,2). En esta región cromosómica se ha mapeado el gen SIX3, que tiene un papel crucial en la formación de la línea media del cerebro y la formación del ojo (3). En este caso, la cíclopia del paciente se relaciona con la deleción 2p21, sin embargo no explica la presencia del encefalocele frontal. Aunque la morfología citogenética no permite distinguir translocaciones entre cromosomas homologos de brazo completo de isocromosomas, en este caso, la deleción intersticial en uno de los brazos cortos del derivativo 2p, indica una translocación entre cromosomas homologos del cromosoma 2, sin embargo, no podemos descartar que se trate de un isocromosoma. La aplicación de técnicas moleculares, es importante para corroborar el rearreglo cromosómico, la presencia de Disomía Uniparental del cromosoma 2 (UPD2) y establecer el mecanismo que originó el rearreglo cromosómico y la correlación clínica. BIBLIOGRAFIA:

1.- Solomon BD., Lacbawan F., Jain M., Domené S., Roessler E., et al 2010. Am J Med Genet 149ª(5):919-925 2.- . Bendavivd C., Dupé, Rochard L., Gicquel I.,Dubourg C and David V. 2010. Am J Med Genet Part C (Seminars in Medical Genet) 154C:86-92 3.- Pasquier L., Dubourg C., Blayau M., Lazaro L., Le Marec B., et al. 2000. Eu J Hum Genet 8:797-800 4.- Almeida C., Dória S., Moreira M., Pinto J., Barros A. 2012. J Assist Reprod Genet 29:665-668 5.- Bernasconi F., Karagüzel A., Celep F., Keser I Lüleci G. et al 1996. Am J. Hum. Genet. 59:1114-1118

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CG-22 SÍNDROME DE ANEUPLOIDÍA VARIEGATA EN MOSAICO TIPO 2 (AVM2) Oliver De la Torre-García1,3, Roberto Guevara-Yañez2, Angélica Martínez-Hernández3, Lorena Orozco3 1 Genética Médica, HOSGENAES SEMAR, 2Laboratorio BIOGEN, 3INMEGEN, México, D.F. e-mail: [email protected]

Palabras clave: Aneuploidía variegata, CEP57, Secuenciación, Duplicación.

Introducción Es una entidad autosómica recesiva caracterizada por aneuploidías constitutivas en mosaico de diferentes cromosomas en células cultivadas >10% 1. Hay 6 casos reportados en el mundo1. Los individuos afectados presentan retraso en el crecimiento pre/postnatal, dismorfias y microcefalia. La etiología es por la mutación del gen CEP57, que está implicado en la estabilización del huso mitótico y microtúbulos2. Abordaje Clínico. Masculino de 3 años, tercer hijo de padres sanos no consanguíneos. En las tres gestaciones se realizó diagnóstico prenatal de probable acondroplasia fetal. La primer gesta fue óbito a las 36 SDG. Segunda gesta nació a las 40 SDG, talla 42 cm. -3.84 SD, con diagnostico al nacimiento de acondroplasia y falleció a los 14 meses por meningitis + PCA. La tercera gesta (propositus), nació a las 35 SDG, presentaba RCIU asimétrico, Apgar 3/4; se manejo en UCIN y dado de alta a las 39.1 SDG corregidas con diagnostico al nacimiento de probable cromosomopatía. Actualmente talla 72 cm. -6.05 SD; peso 8.5 kg. -3.93 SD; perímetro cefálico 46.5 cm. -1.42 SD; circunferencia tórax 45.5 cm. -2 SD; abombamiento frontal, fisuras palpebrales hacia abajo, pabellones auriculares de baja implantación, criptorquidia bilateral, extremidades superiores e inferiores con acortamiento rizomélico. Metodología Se realiza en el paciente y ambos padres citogenética clásica con bandas GTG con un nivel de resolución de 450-550 bandas y secuenciación Sanger para el gen CEP57.

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Resultados. Cariotipo de la madre normal, y del padre: mos46,XY[98]/54,XY[1]/46,XY,chrb(1)(q10)[1].

Al nacimiento el niño tuvo un cariotipo:

mos55XY,+4,+6,+6,+7,+9,+11,+15,+18,+20[ 4]/49,XY,+4,+4,+13[3]/49,XY,+1,+11,+der(18)t18; 18)[1]/47,XY,+19[1]/45,XY,t(3;5)[1]/46,XY[40]. 12 meses después, mos ANEUPLOIDIAS (3852)[12]/46,XY[88]/38,XY,-7,-10,-11,-12,-13,-15,20,-21/42,XY,-11,-17,-21,-22/44,XY,-6,19/45,XY,-1/45,XY,-14/47,XY,12,+16,+18/48,XY,7,+3,+15/48,XY,+5,+15/48,XY,21,+3,+14,+14/51,XY,-2,-11,-11,-12,-16,21/52,XY,+3,+8,+12,+14,+19,+20/52,XY,+3,+5,+8 ,+10,+13,+20. El análisis molecular revelo que

el paciente es homocigoto para la duplicación CAATGTTCAGC (c.915-925dup11) y los padres son portadores heterocigotos.

Discusión. A diferencia de lo previamente descrito, el paciente presenta criptorquidia bilateral y restricción del crecimiento del tórax que condiciona dificultad respiratoria e hipertensión pulmonar leve secundaria. El acortamiento rizomélico se ha descrito en las extremidades superiores en 3 casos, en este caso lo presenta en las 4 extremidades. Conclusiones. AVM2 es una condición rara y son pocos los casos descritos, al parecer el compromiso del aparato esquelético es una característica principal de esta condición y es probable que no se asocié a cáncer como en AVM1. Bibliografía. 1. Pinson, L., et al. CEP57 mutation in a girl with mosaic variegated aneuploidy syndrome. Am. J. Med. Genet. 164A: 177-181, 2014. 2. Snape, K., et al. Mutations in CEP57 cause mosaic variegated aneuploidy syndrome. Nature Genet. 43: 527-529, 2011.

TRABAJOS LIBRES

PRESENTACIONES EN CARTEL ENFERMEDADES METABÓLICAS

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Viernes 13 de noviembre de 2015, 17:00 – 18:00 Hrs COMENTARISTA Dra. Consuelo Cantú Reyna Dra. María Eugenia Reyes Martínez

Clave

Mampara

EM-6

107-V. vesp.

EM-7

109-V. vesp.

EM-8

111-V. vesp.

EM-9

113-V. vesp.

EM-10

115-V. vesp.

CLAVE DEL CARTEL EM-6, EM-7, EM-8, EM-9, EM-10

Autores

Ponencia

Paola Mariana Ramírez Hernández, Agustín Esteban Rodas Serrano, María José Ybarra Ramírez, Yuritzi Santillán Hernández Ivonne Natalia Flores Estrada; Rocio Adriana Villafuerte Cruz; Antonio Miranda Duarte. Jesús Alejandro Juárez Osuna, Sandra del Carmen Mendoza Ruvalcaba, Angela Porras Dorantes, Thiago Donizete Da Silva José, José Elías García Ortiz David Eduardo Cervantes Barragán, Luis David López Velázquez, María de Jesús Gaytán García, Marisela Hernández Hernández, Limón Rojas Ana Elena, Juana Ines Navarrete Martínez Laura Cristina Orta Castillón, Rosalba Sevilla, Patricia Grether González, Alma Laura Serrano González

DEFICIENCIA DE 6PIRUVOILTETRAHIDROPTERINA SINTASA EN UNA PACIENTE MEXICANA

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REPORTE DE UN CASO FAMILIAR DE MUCOPOLISACARIDOSIS IV-A FRECUENCIA DE PSEUDODEFICIENCIA DE ARILSULFATASA A EN EL OCCIDENTE DE MÉXICO

ENFERMEDAD DE NIEMANN PICK TIPO C JUVENIL ASOCIADO CON POLIQUISTOSIS RENAL AUTOSÓMICA DOMINANTE EN UN NUEVO CASO MEXICANO TRATADO CON MIGLUSTAT

GALACTOSEMIA NO CLÁSICA

EM-6 DEFICIENCIA DE 6-PIRUVOILTETRAHIDROPTERINA SINTASA EN UNA PACIENTE MEXICANA. Paola Mariana Ramírez Hernández1, Agustín Esteban Rodas Serrano1, María José Ybarra Ramírez1, Yuritzi Santillán Hernández1. 1. Servicio de Genética Médica, Centro Médico Nacional “20 de Noviembre”, ISSSTE. E-mail: [email protected] Palabras clave: Tetrahidrobiopterina(BH4), hiperfenilalaninemia(HPA), 6-piruvoiltetrahidropterina sintasa(PTS). Introducción. La BH4 es un cofactor esencial de tres hidroxilasas de aminoácidos aromáticos que participan en la degradación de la fenilalanina (Phe), en la síntesis de neurotransmisores (NT) monoaminérgicos y en la producción de óxido nítrico. Su síntesis es mediada por las enzimas GTP ciclohidrolasa, PTS y sepiapterina reductasa. La deficiencia de este cofactor es causante de menos del 1% de todas las HPA, con una incidencia de 1:1,000,000 recién nacidos vivos, con herencia autosómica recesiva y de mayor prevalencia en caucásicos. Al año 2010 existían registrados sólo 208 casos con 28 mutaciones descritas. La semiología presente se debe al aumento en las concentraciones de fenilpiruvato, fenilactato y fenilacetato que pueden conducir a retraso mental, crisis convulsivas, microcefalia, hipertermia, opistótonos, hipoglicemia neonatal y lesiones escamosas. El diagnóstico inicial se realiza a través del tamiz neonatal y se confirma mediante la cuantificación de pterinas y NT, la reducción de la actividad enzimática y el análisis de mutaciones. Por lo tanto, el tratamiento debe dirigirse a normalizar los niveles séricos de NT y Phe.

solicita cuantificación de pterinas que reportó deficiencia de BH4, iniciando tratamiento con dihidrocloruro de BH4, 5-hidroxitriptamina, levodopa y carbidopa. Debido a que la deficiencia enzimática más común en esta HPA se debe a mutaciones en la PTS, se solicitó secuenciación de dicho gen, obteniendo una variante no descrita previamente. Pruebas de laboratorio realizadas. Tamiz neonatal. Hiperfenilalaninemia. Neobiopterina Biopterina 0.01 0.96 nmol/g nmol/g Hb (0.08Hb (0.241.42) Pterinas en sangre 3.65) (Zürich, % biopterina Actividad de DHPR 07/08/2013). 1.5 (11.44.0 mU/mg Hb (1.857.3) 3.8) Fenilalanina simultánea: 290 μmol/L. Sospecha de deficiencia de PTS. Secuenciación de PTS por Variante C.331 G>T electroforesis capilar (30/06/14). p.Ala111Ser.

Conclusiones. Actualmente existen pocos casos registrados de esta deficiencia a nivel mundial, por lo que tras un resultado de HPA en tamiz neonatal cuyo cuadro clínico no remite con una dieta libre de Phe, deben descartarse formas malignas de la enfermedad.

Objetivo. Describir el caso clínico de una paciente con deficiencia de tetrahidrobiopterina.

Agradecimientos. Servicio de Genética de la Nutrición del Instituto Nacional de Pediatría por el manejo y tratamiento inicial.

Material y métodos. Presentación de caso clínico y revisión de la literatura. Resultados. Paciente femenino valorada en el servicio de Genética Médica al año 11 meses, sin antecedentes heredofamiliares de enfermedades metabólicas, producto de la gesta 3 con preeclampsia durante el tercer trimestre, obtenida a término por cesárea sin complicaciones, APGAR 9/9 y peso y talla adecuados para la edad gestacional; a quien se realiza tamiz neonatal a los 45 días de vida con reporte de HPA, diagnosticándose fenilcetonuria e iniciando manejo con leche libre de Phe. A partir de los 3 meses de vida presenta convulsiones acompañadas de cianosis, 3 meses después cursa con crisis epiléptica que se acompaña de opistótonos y dificultad respiratoria y lesiones descamativas, requiriendo ventilación mecánica por 1 mes. Se

Bibliografía.

 Blau N, et. al. Diagnosis, classification, ad genetics of phenylketonuria and tetrahydrobiopterin (BH4) deficiencies. Mol Genet Metab 2011;104 Suppl:S2-9.  Longo N. Disorders of biopterin metabolism. J Inherit Metab Dis 2009 Jun;32(3):333-42.  Martínez-Pardo, M. Deficiencias de tetrahidrobiopterina (BH4): diagnóstico y tratamiento. Acta Pediatr Mex.2012;33(6):319-323.  Martínez Rey, Laritza. Las hiperfenilalaninemias. Recomendaciones para el genetista clínico. Editorial Ciencias Médicas. 2006, Cuba. 48 pp.  Sanjurjo, Pablo, et. al. Diagnóstico y tratamiento de las enfermedades metabólicas hereditarias. 3ª Edición. Editorial Ergon. Madrid, España, 2010. 1309 pp.

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EM-7 REPORTE DE UN CASO FAMILIAR DE MUCOPOLISACARIDOSIS IV-A. Ivonne Natalia Flores Estrada 1; Rocio Adriana Villafuerte Cruz1; Antonio Miranda Duarte 1. 1 Servicio de Genética, Instituto Nacional de Rehabilitación, [email protected] Palabras claves: Síndrome de Morquio, mucopolisacaridosis, N-galactosamina-6-sulfato. Introducción. Las mucopolisacaridosis (MPS) pertenecen al grupo de enfermedades por deposito lisosomal, están causadas por deficiencia en la degradación de glucosaminoglucanos, los cuales son componentes fundamentales de la matriz extracelular y consisten en unidades de disacáridos repetidos. El síndrome de Morquio o MPS IVA es una entidad autosómica recesiva causado por la deficiencia de Nacetilgalactosamina-6-sulfato sulfatasa (GALNS), codificada por el gen GALNS (16q24.3), lo que conlleva a acumulación de condroitin 6 sulfato y queratán sulfato. Sus principales características son la disostosis múltiple, las manifestaciones extra esqueléticas son opacidad corneal, enfermedad cardiaca, compresión espinal, enfermedad respiratoria, hipoacusia mixta, neurosensorial o conductiva, e inteligencia normal. La implementación en el manejo sintomático oportuno, así como el reemplazo enzimático mejoran la calidad de vida en estos pacientes, así como las comorbilidades.

articulaciones interfalangicas. Extremidades inferiores con genu valgo bilateral y contracturas en rodilla. Caso 2. Masculino de 9 años que es referido al INR por presentar características clínicas similares a las de su hermana. Exploración física: talla baja desproporcionada (-7 desviaciones estándar), mismos datos clínicos de la hermana. Ambos fueron valorados por los servicios de audiología y cardiología. Presentan Hipoacusia neurosensorial superficial bilateral, así como estenosis pulmonar. Perfil radiológico caso 1. Radiografía de columna lateral con platispondilia, tórax óseo con costillas en forma de remo, radiografía de manos con metacarpos cortos y fusiformes. Perfil radiográfico Caso 2. Características similares a su hermana. La actividad enzimática en plasma de Galactosa -6-sulfato sulfatasa fue de 0.0 nMol/mg prot/18 hrs. Conclusión. Los casos presentados con MPS tipo IVA tienen una deficiencia enzimática severa, lo cual se correlaciona con las características clínicas que presentan los probandos. Por ello la intervención temprana de las manifestaciones impactará en la calidad de vida de los pacientes. Actualmente existe terapia de reemplazo enzimático por lo que el diagnóstico en edad pediátrica es esencial.

Objetivo. Reporte de una familia con dos miembros afectados con MPS IVA. Reporte del caso. Hermanos de 11 y 9 años de edad (femenino y masculino), productos de la primera y segunda gesta. Padres sanos. Consanguinidad y endogamia positiva. Ambos pacientes con control prenatal adecuado, de término, sin complicaciones durante el embarazo, con diagnóstico de niños sanos al nacer. Caso 1. Femenina de 11 años, referida al Instituto Nacional de Rehabilitación (INR) por presentar talla baja y deformidad en tórax a la edad de 6 años, es valorada por el servicio de Ortopedia pediátrica quienes refieren al servicio de Genética por probable displasia ósea. Exploración física: talla baja desproporcionada (-5.6 desviaciones estándar), facies tosca, nariz central con puente ancho, paladar alto, hipoplasia medio facial, dientes con diastema, cuello corto con limitación a los movimientos. Tórax con aumento del diámetro anteroposterior. Extremidades superiores con limitación a la extensión del codo, ambas manos con desviación ulnar, hiperlaxitud de

Agradecimientos. Gracias a Biomarin por las facilidades para realizar el estudio de actividad enzimática. Bibliografia. Hendriksz CJ, Berger KI, Giugliani R,

Harmatz P, Kampmann C et al. 2014. Am J Med Genet Part A.167A:11–25. Hendriksz CJ, Burton B, Fleming TR, Harmatz P, Hughes D et al. 2014. J Inherit Metab Dis. 37:979–990.

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EM-8 FRECUENCIA DE PSEUDODEFICIENCIA DE ARILSULFATASA A EN EL OCCIDENTE DE MÉXICO. Jesús Alejandro Juárez Osuna(1,2), Sandra del Carmen Mendoza Ruvalcaba(2), Angela Porras Dorantes(1,2), Thiago Donizete Da Silva José(1,2), José Elías García Ortiz(2). 1) Instituto de Genética Humana, Centro Universitario de Ciencias de la Salud, Universidad de Guadalajara, Guadalajara, Jalisco; 2) Laboratorio de Bioquímica IB, División de Genética, Centro de Investigación Biomédica de Occidente, Instituto Mexicano del Seguro Social, Guadalajara, Jalisco. [email protected] Palabras clave: Actividad enzimática, Pseudodeficiencia, Arilsulfatasa A. (14 heterocigotos y 1 homocigoto) con una frecuencia de 0.04 (4%). Tabla 1. Frecuencias genotípicas, alélicas y de haplotipos de los alelos de PD-ASA en 200 individuos del Occidente de México. n=200

c.1055A>G p=0.2484 (EHW)

c.*96 A>G p=0.2105 (EHW)

Frecuencias genotípicas AA 126 (0.63) AG 62 (0.31) GG 12 (0.06)

Frecuencias alélicas A 314 (0.785) G 86 (0.215)

Frecuencias de Haplotipos AA 312 (0.78) AG 0 (0.0) GA 72 (0.18)

AA

A

GG

AG GG

nmol/mg de proteína/min

Introducción. Uno de cada 50 individuos sanos presenta una deficiencia sustancial de arilsulfatasa A (ASA; EC 3.1.6.8). Estos individuos expresan hasta una décima parte de la actividad enzimática normal, sin desarrollar la enfermedad. La pseudodeficiencia de ASA (PD-ASA) se ha asociado principalmente a la presencia de dos alelos. El primero; c.1055A>G (p.N352S; rs2071421), provoca la pérdida de uno de los tres sitios de N-glucosilación en ASA, mientra que el segundo; c.*96A>G (rs6151429), conduce a la pérdida de señal de poliadenilación en el exón 8. Se ha estimado que, pacientes con Leucodistrofia Metacromática (MLD; OMIM#250100) presentan los polimorfismos asociados a la PD-ASA en un 13.5% de los casos. Actualmente no existen estudios poblacionales en México que describan las frecuencias de estos polimorfismos. El objetivo de este trabajo fue el determinar la frecuencia de PD-ASA en población del occidente de México. Material. Se incluyeron muestras de 200 individuos de población sana (residentes del estado de Jalisco), en 93 de ellas se realizó de manera adicional la determinación de actividad enzimática en leucocitos de ASA. Se utilizaron las enzimas de restricción BsrI y DdeI (Time-SaverTM New England, BioLabs® Inc.), así como el sustrato 4-nitrocatecol sulfato (Sigma® LifeScience).

185 (0.925) 14 (0.07) 1 (0.005)

G

384 (0.96) 16 (0.04)

16 (0.04)

6.0 5.0

4.0 3.0 2.0 1.0 0.0 AA

AG

GA

GG

Haplotipo observado Figura 1. Gráfico de la actividad de ASA por haplotipo en 93 individuos sanos del Occidente de México.

Conclusiones. Por primera vez en México, se comprueba de manera molecular la presencia de los alelos de PD-ASA, las frecuencias se encontraron en equilibrio Hardy-Weinberg. El haplotipo GG se encontró en 15 individuos, por lo que la frecuencia de PD-ASA en México es del 7.5%, correspondiendo a lo observado en otras poblaciones. No se observó el haplotipo AG. Se encontró un individuo de población abierta con una actividad enzimática de ASA del 13%, dicho individuo fue homocigoto para el alelo G de ambos polimorfismos.

Métodos. Se obtuvieron leucocitos con ACDDextran y se determinó la concentración de proteínas totales [1]. El ensayo de actividad enzimática se llevó a cabo con una modificación al ensayo de Percy [2]. El análisis de las variantes se realizó por RFLP [3]. Se confirmó el genotipo por secuenciación Sanger, con el kit Big Dye Primer (Applied Biosystems) y el equipo ABI Prism 310 (Applied BioSystems). Resultados. La frecuencias genotípicas, alélicas y de haplotipos se muestran en la tabla 1. Los resultados de actividad enzimática presentaron un IC al 95% de 1.74-2.09 nmol/mg de proteína/min, dichos valores se esquematizan con su respectivo haplotipo (figura 1). 15 individuos fueron positivos para el haplotipo GG

Bibliografía. 1. Lowry OH, Rosebrough NJ, Farr AL, Randall RJ. 1951. J Biol Chem. 193(1):265-75. 2. Percy AK, Brady RO.1968. Science161(3841):594-5. 3. Barth, et al. 1994. J Med Genet. 31(9):667-71.

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EM-9 ENFERMEDAD DE NIEMANN PICK TIPO C JUVENIL ASOCIADO CON POLIQUISTOSIS RENAL AUTOSÓMICA DOMINANTE EN UN NUEVO CASO MEXICANO TRATADO CON MIGLUSTAT

David Eduardo Cervantes Barragán1, Luis David López Velázquez2, María de Jesús Gaytán García1, Marisela Hernández Hernández3, Limón Rojas Ana Elena4, Juana Ines Navarrete Martínez1 1. Departamento de Genética, 2. Servicio de Oftalmología, 3. Servicio de Neurología, 4. Dirección General, Hospital Central del Sur de Alta Especialidad PEMEX. [email protected] Palabras clave: Enfermedad de Niemann Pick tipo C, Poliquistosis renal autosómica dominante, miglustat

Introducción: La enfermedad de Niemann Pick tipo C (NP-C), es una enfermedad neurovisceral crónica poco frecuente, secundaria al acúmulo lisosomal de lípidos (colesterol no esterificado, gangliosidos GM2 y GM3, principalmente) por un defecto en su transporte intracelular. Está causada por mutaciones homocigotas en los genes NPC1 (18q11) y NPC2 (14q23). Se caracteriza por manifestaciones clínicas neurológicas (parálisis supranuclear de la mirada vertical, cataplejía gelástica), psiquiátricas (psicosis) y viscerales (hepatoesplenomegalia). Existe diversidad en su presentación clínica desde casos perinatales graves hasta casos en adultos, generalmente asociada a una disminución en la calidad y la esperanza de vida de los pacientes. El miglustat (terapia de inhibición de sustrato), es el único tratamiento aprobado para esta enfermedad, disminuyendo el tráfico de lípidos a nivel de sistema nervioso central.

a los 7 años 3 meses con disartria, limitación de los movimientos verticales de ambos ojos, ataxia. Se realiza índice de sospecha de NPC con 140 puntos. Resultados: US abdominal con hígado y bazo en la p95 para la edad. US renal con 2 quistes bilaterales. Niveles quitotriosidasa 1,059.82 (149.82 nMol/ml plasma/hr). Niveles de oxiesteroles elevados. Niveles de NPC-509 1,1 (T/(p.Arg607*) en el exon 12 y la c.3019C>T /p.Pro1007Ala en el exon 20. Negativo para mutaciones en el gen NPC2. Se inicia tratamiento con miglustat desde mayo de 2015, con mejoría del cuadro clínico. Conclusiones: La enfermedad de NP-C es una entidad rara, con una incidencia de 1 en 100,000 a 120,000 recién nacidos vivos. La forma juvenil o clásica es la presentación mas frecuente de la enfermedad caracterizada por manifestaciones neuroviscerales como la esplenomegalia, ataxia, disartria, disfagia y parálsis supranuclear de la mirada como en nuestra paciente.

Objetivo: Se presenta el caso de una paciente con enfermedad de NP-C asociado a poliquistosis renal autosómica dominante (ADPKD). Material y Métodos: Se trata de un paciente femenino de 7 años 3 meses referido al departamento de Genética a los 6 años inicialmente por la presencia de poliquistosis renal bilateral. Producto de la GIII/III de madre 35 años con ADPKD y padre 37 años sano. Abuela y tío materno con ADPKD. Consanguinidad y endogamia negada. Embarazo normoevolutivo. P:3kg, T:52cm, ictericia neonatal tratada con helioterapia. Disfagia desde el año de edad, trastorno en el lenguaje con disartria desde los 3 años manejado con terapia de lenguaje. Antecedente de esplenomegalia a los 4 años aparentente secundaria a infección por CMV. A la E.F. de los 6 años con limitación a la supraversión de la mirada vertical como hallazgo a la exploración, perdió seguimiento. Y posteriomente

Existen en la literatura 5 casos mexicanos de reportes de NP-C , 2 con formas infantiles y tres con formas juveniles. El hecho de que coexistan dos enfermedades genéticas en la paciente (la ADPKD cuya indicencia es de 1 en 500 recién nacidos vivos) puede crear confusión en el momento del diagnóstico, por lo que una historia clínica y exploración física adecuada ayudan a esclarecer el diagnóstico. Bibliografía:

1. Vanier MT. 2010. Orphanet J Rare Dis. 5:16 2. Mengel E, Klünemann HH, Lourenco CM et al. 2013. Orphanet J Rare Dis. 8:166 3. Piña-Aguilar RE, Vera-Loaiza A, Chacón Camacho OF et al. 2014. Case Rep Neurol Med. 2014: 785890.

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EM-10 GALACTOSEMIA NO CLÁSICA Dra. Laura Cristina Orta Castillón, Dra. Rosalba Sevilla, Dra. Patricia Grether González, Enf. Alma Laura Serrano González Instituto Nacional de Perinatología PALABRAS CLAVE: Galactosemia, clásica, Errores innatos.

DISEÑO: CASO CLINICO

No

DESCRIPCION DEL CASO: Se trata de RN de género masculino con antecedente de ser producto de la gesta 5. Gesta 1 finado a los 11 meses, diagnóstico de muerte de cuna, Gesta 2 aborto a los 2 meses de gestación, Gesta 3 finado a los 7 meses por neumonía, Gesta 4 femenino 2 años de edad Sana. Gesta 5 la actual, con percepción del embarazo al mes, 20 consultas 3 ultrasonidos. Se obtiene a las 40.5 SDG por parto vaginal Apgar 9/9, Silverman de 2, con peso de 3045gr talla de 52 cm pasa a alojamiento conjunto y se egresa sin complicaciones. Por antecedente de las muertes tempranas se solicitó tamiz metabólico ampliado el cual se reportó con Galactosa total de 9.0mg/dl (>8.1mg/dL), se localiza paciente, se suspende lactancia materna y se cita para segundo tamiz metabólico ampliado, el día de la toma se presenta con tinte ictérico Krammer III, por lo cual se solicitan bilirrubinas con hiperbilirrubinemia e expensas de la indirecta con reticulocitos normales. Se toma segunda muestra de tamiz ampliado la cual se reporta con galactoa total de 4.5 (