J01C4A. ASOCIACIONES DE PENICILINAS CON INHIBIDORES DE PENICILINASAS L os inhibidores de penicilinasas son análogos estructurales de las penicilinas, cuyo objetivo es actuar como sustratos suicidas (irrecuperables) de diversos tipos de betalactamasas. Es decir, a diferencia de las penicilinas y cefalosporinas, la unión enzima−sustrato no es lábil, y el resultado es la inactivación de la betalactamasa. Por sí mismos carecen de actividad antibacteriana, pero asociados a antibióticos betalactámicos son capaces de ampliar sensiblemente el espectro antibacteriano de estos últimos. Puesto que la producción de betalactamasas es el principal mecanismo de resistencia microbiana a los antibióticos betalactámicos, y particularmente a las penicilinas, la adición de un inhibidor de penicilinasas aumenta significativamente el espectro de acción de dichos antibióticos. Incluye a los organismos que son naturalmente susceptibles, a los que inicialmente lo eran pero han dejado de serlo por la difusión de cepas productoras de penicilinasas (como Sthaphyllococcus aureus), e incluso a especies como Klebsiella y Bacteroides fragilis donde la producción de penicilinasas es tan natural que tradicionalmente se habían considerado fuera del espectro de las penicilinas. La principal limitación está en que los medicamentos actualmente disponibles inhiben la mayoría de las penicilinasas, pero no todas. Son susceptibles de inhibición las betalactamasas de los tipos II a V de la clasificación de Richmond−Sykes, pero no las de tipo I, producida por Serratia, Enterobacter, Citrobacter y cepas de Pseudomonas aeruginosa. Tampoco son sensibles las cepas de estafilococos meticilina−resistentes ni en general las bacterias en las que la resistencia se debe a que la penicilina no penetra la pared bacteriana. Hay tres inhibidores de penicilinasas en el mercado. El ácido clavulánico es una sustancia natural producida por una especie de Streptomyces; por el contrario, sulbactam y tazobactam son sintéticos. Las diferencias principales entre ellos se reflejan en la tabla 1 y orientan en cierta forma sus aplicaciones terapéutica. El ácido clavulánico se usa en antibioterapia oral y los otros dos son medicamentos inyectables, con interés especial en infecciones donde pueda haber bacterias gram (−) productoras de penicilinasa tipo I, ya que aunque no la inhiben al menos no inducen su producción, como ocurre con el ácido clavulánico. TABLA 1. INHIBIDORES DE PENICILINASA

Activo frente a beta−lactamasas tipo I Induce beta−lactamasas tipo I Activo frente a otras beta−lactamasas Absorción por vía oral

Acido Sulbactam clavulánico

Tazobactam

No

No

No

Si No (débilmente) Todas, pero en algunas Todas (especialmente tipo III) es (tipos II a V) menos activo que el ácido clavulánico. Buena Pobre*

No Todas, con actividad parecida al ácido clavulánico. Pobre

* La asociación molecular del sulbactam con la ampicilina (sultamicilina) se absorbe bien por vía oral. De todas formas, como estos productos sólo se usan en asociación, las diferencias que pueda haber entre ellos aisladamente apenas tienen interés práctico. Los medicamentos que se manejan son siempre combinaciones 1

con una penicilina de amplio espectro, que es la que en definitiva va a determinar la aplicación terapéutica. Hay tres asociaciones comercializadas: • Amoxicilina + ácido clavulánico oral e inyectable. • Ampicilina + sulbactam inyectable, con sultamicilina para formas orales. • Piperacilina + Tazobactam inyectable. Amoxicilina/clavulanato y ampicilina/sulbactam (además de sultamicilina) tienen un espectro antibacteriano superponible, aunque sobre el papel la asociación amoxicilina/clavulánico parece mejor que la ampicilina/sulbactam. En la práctica las diferencias no deben ser muy grandes, pero la experiencia internacional ha orientado los tratamientos orales a la amoxicilina/clavulánico, y la ampicilina/sulbactam se considera fundamentalmente un preparado para uso inyectable en infecciones graves. La asociación peperacilina/tazobactam, en virtud de las propiedades específicas de la piperacilina, tiene un espectro de acción mas amplio que las anteriores y mayor actividad frente a gram−negativos, incluyendo las cepas de Pseudomonas aeruginosa no productoras de penicilina tipo Y. Es un medicamento de uso exclusivamente inyectable.

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