ATENCIÓN FARMACÉUTICA EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA RENAL Y HEPÁTICA

2ª parte

Autores Ana Clopés. Farmacéutico Adjunto. Hospital Sant Pau. Barcelona María Gámez. Farmacéutico Colaborador. Hospital Sant Pau. Barcelona Carlos Pardo. Farmacéutico Adjunto. Hospital General Granollers. Granollers.

Indice Utilización de medicamentos en pacientes con insuficiencia renal Utilización de medicamentos en pacientes sometidos a técnicas dialíticas Insuficiencia hepática Hepatotoxicidad inducida por fármacos Utilización de medicamentos en insuficiencia hepática

UTILIZACION DE MEDICAMENTOS EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA RENAL

La prescripción de medicamentos en pacientes con insuficiencia renal puede suponer un alto riesgo de yatrogenia si no se tienen en cuenta normas de individualización de la posología. El deterioro de la función renal condiciona la modificación de los parámetros farmacocinéticos, especialmente los que tienen que ver con los mecanismos de eliminación renal. Sin embargo también factores asociados a la absorción y distribución de los medicamentos también deberán tenerse en cuenta. La absorción de aquellos medicamentos que requieren un pH ácido puede estar afectada. La uremia y la utilización habitual de preparados de aluminio y calcio para el control de la hiperfosfatemia pueden condicionar la absorción, por ejemplo en el caso de ketoconazol disminuyendo su biodisponibilidad. Asimismo la 1

presencia de dichos preparados de calcio y aluminio puede generar interacciones medicamentosas en la administración conjunta con otros medicamentos. También se deberá considerar distintos cuadros condicionados por la presencia de uremia tales como vómitos alteraciones de la motilidad gastro-intestinal (27). La distribución de medicamentos también puede estar modificada en pacientes con insuficiencia renal. La unión a proteinas plasmáticas puede estar disminuida condicionando una mayor proporción de fármaco libre. Esto es especialmente importante para aquellos medicamentos de carácter ácido y para aquellos medicamentos que tienen una elevada proporción de unión a proteinas plasmáticas, superior al 80%. Los mecanismos responsables de estos cambios para los medicamentos ácidos son multifactoriales. Influye la hipoalbuminemia, cuadro muy frecuente en estos pacientes, cambios configuracionales en los sitios de unión de la albúmina y la acumulación de metabolitos no eliminados y que compiten por los lugares de unión a proteinas. Cefoxitina, fenitoína y ácido valproico son ejemplos de fármacos que en condiciones de insuficiencia renal tienen modificaciones en la unión a proteinas plasmáticas. En caso de medicamentos de carácter básico la conducta sería opuesta aumentando la proporción de unión a proteínas plasmáticas. La excreción de medicamentos es el proceso con mayor afectación en caso de insuficiencia renal. Los fármacos y sus metabolitos pueden sufrir todos los procesos que se dan en la nefrona: filtración glomerular, secreción tubular y reabsoción tubular. Actualmente la tasa de filtración glomerular se puede utilizar como estimador del funcionalismo renal. La capacidad de un medicamento de ser filtrado depende de su peso molecular y de la unión a proteinas plasmáticas. La estimación de la tasa de filtración glomerular se puede realizar con distintos métodos. El aclaramiento de inulina sería el método ideal sin embargo se han tenido que buscar otras alternativas por ser este un método demasiado complejo para la práctica clínica habitual. En la actualidad el aclaramiento de creatinina y principalmente su estimación a partir de la creatinina sérica es el método más utilizado.

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Son numerosas las fórmulas propuestas para el estudio del aclaramiento de creatinina de todas ellas se han seleccionado tres que a continuación se exponen:

1. Cálculo del aclaramiento de creatinina a partir de la recogida de orina en 24h

Cr en orina (mg/dL) x volumen orina (ml) ClCr (orina 24h) = Cr plasmática (mg/dL) x tiempo de recogida* (minutos)

* Si recogida en 24h= 1440 minutos

2. Método de Cockcroft y Gault para la estimación del aclaramiento de creatinina a partir de la creatinina sérica (28).

(140 -edad en años) x peso (Kg) ClCr estimada (hombre)= 72 x creatinina sérica (mg/dl)

Cl Cr estimada (mujer) = Cl Cr estimada hombre x 0,85

El peso a utilizar será el peso ideal en caso de que el peso real exceda el ideal.

3. Cálculo del aclaramiento en niños (29).

K x Talla (cm) Cl = Cr sérica (mg/dL)

Valores de K:

EDAD

K

Neonato bajo peso

0,33 3

1 año

0,45

2-12 años

0,55

13-21 año en mujer

0,55

13-21 año en hombre

0,70

Para considerar el aclaramiento de creatinina un método preciso de estimación de la tasa de filtración glomerular se deben cumplir los siguientes requisitos: §

Producción anabólica a partir de la masa muscular de creatina constante.

§

Conversión hepática de creatina en creatinina constante.

El primer punto no se cumple en pacientes desnutridos y/o encamados durante largos periodos de tiempo y punto número dos no se cumple para los pacientes con insuficiencia hepática. A pesar de estas limitaciones éste es un método indispensable para individualización posológica de los pacientes con insuficiencia renal. La estimación de la depuración de creatinina mediante la fómula de Cockcroft y Gault ha demostrado ser el método más preciso y práctico de estimación de la tasa de filtración glomerular. En caso de pacientes desnutridos o encamados durante períodos largos de tiempo y en patologías como la miastenia gravis o la insuficiencia hepática será de elección el aclaramiento de creatinina en orina en 24 h. (30, 31). A fin de conseguir una relación beneficio/riesgo aceptable cuando se instaure una pauta terapéutica farmacológica se deberán considerar una serie de precauciones entre las que cabe destacar: •

Se deberan evitar medicamentos cuya respuesta farmacológica está disminuida en caso de insuficiencia renal.

•

Se deberá evitar la utilización de medicamentos con conocida acción nefrotóxica.

•

Se deberá utilizar medicamentos con mecanismos de eliminación no renal.

•

En caso de utilizar fármacos con mecanismos de eliminación renal se deberá ajustar la dosis al grado de depuración de creatinina que presente el paciente.

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Los ajustes posológicos se realizaran modificando la dosis o bien el intérvalo de administración o ambos al mismo tiempo. En la tabla 6 se propone una relación de ajustes posológicos para distintos medicamentos. Se ha de hacer notar la variabilidad de información que existe en la bibliografía por tanto se deberá tener en cuenta las necesidades del paciente en el momento de decidir el ajuste posológico a realizar. Asimismo se deberá considerar siempre la monitorización de niveles plasmáticos para aquellos medicamentos con margen terapéutico estrecho, por ejemplo: aminoglucósidos, vancomicina, digoxina etc. Para estos fármacos también exiten tablas de dosificación (Tabla 7), que se deben utilizar para definir dosis inicial y en los casos que no sea posible la monitorización. Los programas de Atención Farmacéutica han hecho habitualmente especial énfasis en el control de pacientes con insuficiencia renal. La observación de una correcta dosificación de los medicamentos en este grupo de pacientes se ha considerado prioritaria. Tras la puesta en marcha de sistemas de prescripción informatizados con su consiguiente mejora en la seguridad en el uso de fármacos las ayudas a la prescripción que consideran los ajustes posológicos,

han

demostrado un alto nivel de eficiencia en el control de pacientes con insuficiencia renal (32, 33).

UTILIZACIÓN

DE

MEDICAMENTOS

EN

PACIENTES

SOMETIDOS

A

TÉCNICAS DIALÍTICAS

Las consecuencias de la hemodiálisis convencional y de la diálisis peritoneal en la cinética de los farmacos han sido ampliamente estudiados desde los años 60. Pero debido a las importantes innovaciones en la tecnología (principalmente de membranas) y a la introducción de nuevas técnicas dialíticas, estos conocimientos aprendidos de técnicas convencionales no son aplicables hoy en día. Por esta razón se necesitan más estudios para conocer más a fondo los factores de las técnicas dialíticas que influyen en la cinética de los fármacos y como se han de aplicar estos cambios en la práctica diaria, al dosificar los fármacos (34). - Hemodiálisis

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Los fármacos presentes en la sangre siguen los mismos procesos que el resto de sustancias de la circulación sanguinea sufren en la hemodiálisis: difusión pasiva o ultrafiltración. La hemodiálisis contribuye al aclaramiento de un fármaco depende del flujo de sangre a través de la membrana, del área de superficie de la membrana y del flujo del líquido de diálisis. Las características de la membrana condicionan de forma importante la eliminación de un fármaco por la hemodiálisis, principalmente el tipo de membrana y material del que esta hecho, área de superficie y grosor y capacidad de saturación. Estas variaciones en las características de la membrana conducen a una variabilidad en la eliminación de fármacos por la hemodiálisis. Por ejemplo, el aclaramiento de la vancomicina puede variar en un 50% en una hemodialisis de 4h según la membrana utilizada. Pero la eficiencia de aclaramiento del fármaco por hemodiálisis también depende de características del propio fármaco: peso molecular, solubilidad en agua, unión de proteínas y volumen de distribución (35). 1. Peso Molecular: cuanto mayor es el peso molecular del fármaco, menor es su aclaramiento. Pero esta relación tiene sus limitaciones y no siempre se mantiene ya que los fármacos pueden variar en el resto de características (unión a proteínas, Vd...). 2. Solubilidad en agua: aquellos fármacos con una alta solubilidad en agua tienen una mayor probabilidad de tener una menor resistencia a ser transportado al líquido de diálisis, independientemente del tamaño de la molécula. 3. Unión a proteínas: cuanta mayor unión a proteínas, menor es el aclaramiento del fármaco por hemodiálisis. 4. Volumen de distribución: cuanto mayor es el Vd, menor es el impacto de la hemodiálisis en el aclaramiento del fármaco, manteniendo el resto de factores iguales Para aquellos fármacos cuya cinética se adapta más a modelos bi y tri compartimentales, se ha de tener en cuenta el fenómeno de “rebote” post hemodiálisis. Este fenómeno de “rebote” en las concentraciones plasmáticas se produce cuando la velocidad de eliminación de fármaco por la HD excede la velocidad de transporte del fármaco del compartimento periférico al central. En

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estos casos el utilizar un nivel pre y otro post hemodiálisis sobreestimaria el aclaramiento de la HD (34). Este efecto rebote lo presentan tanto sustancias endógenas como la urea y el potasio, como fármacos como la vancomicina. - Diálisis peritoneal La influencia en la cinética de los fármacos de la técnica de diálisis peritoneal ambulatoria contínua (CAPD) se ha estudiado mucho más que la influencia del resto de técnicas de diálisis peritoneal. Ello es debido a la gran utilización de esta técnica que se hace actualmente, principalmente por las grandes ventajas que representa para el paciente. Los fármacos que principalmente se han estudiado son los antibióticos. (36). Una vía habitual de administración de los antibióticos en estos pacientes es la intraperitoneal. Por ello un importante factor a estudiar es la biodisponibilidad de los fármacos cuando es administran por esta vía. Otro factor importante es el efecto de la peritonitis en la absorción sistémica y en el aclaramiento de los fármacos. Se ha observado que para muchos fármacos estudiados, la peritonitis incrementa tanto el aclaramiento como la absorción sistémica de los fármacos (Tabla 8). - Técnicas dialíticas contínuas Los factores y normas de influencia de la hemodiálisis y de la DP en la cinética de los fármacos no son aplicables a las técnicas dialíticas contínuas aunque hay pocos estudios disponibles que evaluen el efecto de estas técnicas en la eliminación de los fármacos del organismo. Igualmente los factores que se han definido como los determinantes en la eficacia de la eliminación de fármacos por las técnicas contínuas son: el coeficiente de cribaje y la saturación del líquido de diálisis, el aclaramiento y la fracción de dosis extraída por la técnica y el volumen de distribución. (37). 1. Coeficiente de cribaje: El coeficiente de cribaje (“sieving coefficient”) es la capacidad del fármaco de pasar a través de la membrana. Un coeficiente cercano a la unidad indica un movimiento del fármaco a través de la membrana, mientras que cercano a cero indica retención del fármaco. En la hemofiltración (CVVH y CAVH), si corresponde a la fracción de fármaco libre, mientras que en la hemodiafiltración (CVVHD y CAVHD) no, ya que hay un proceso de diálisis adicional. 7

La saturación y cribaje pueden estar influidos por la adsorción de fármaco a la membrana que a su vez puede estar relacionado con las características del fármaco y de la membrana. 2. Aclaramiento y fracción extraído por la técnica: La fracción extraída por la técnica dialítica continua (Frextraida) se considera clínicamente relevante si supera el 25% del total del fármaco eliminado del organismo. Esta fracción extraída por la técnica se puede estimar a partir de la relación entre el Cltécnica respecto al Cltotal del fármaco del organismo.

Cltécnica Frextraida = Cltotal Para el cálculo de la dosis se ha de aplicar un factor que multiplicado por la dosis en un paciente anúrico da la dosis a administrar. En la tabla 9 se da este factor para diferentes fármacos y para flujos del ultrafiltrado de 1,5 l/h, que es el estimado en técnicas que combinan la hemofiltración y la diálisis (CVVHD y CAVHD) (37).

INSUFICIENCIA HEPATICA

El hígado es el principal órgano del cuerpo humano que interviene en el metabolismo de las proteínas, hidratos de carbono y lípidos transformándolos en sustancias indispensables para el organismo. También es el responsable de eliminar medicamentos, toxinas y hormonas. Las células hepáticas son las encargadas de la secreción biliar o formación de la bilis. El hígado contiene un gran número de enzimas y la modificación de estos enzimas en sangre como son transaminasas, fosfatasas alcalinas, gammaglutamil transferasa, y la alteración de la síntesis de bilirrubina, albúmina y factores de la coagulación nos determinará que tipo de hepatopatía presenta el paciente. La insuficiencia hepática produce una alteración en la eliminación de los fármacos pudiendo producir una intoxicación farmacológica debido a las altas concentraciones de fármaco que pueden llegar a acumularse. Las alteraciones hepáticas pueden ser debido a factores farmacocinéticos o farmacodinámicos (38). 8

Los factores farmacocinéticos siguen el perfil de absorción, distribución, excreción renal, metabolismo y excreción biliar. Cuando hay una alteración hepática, los fármacos que se administran por vía oral, que presentan un primer paso hepático y que se metabolizan en el hígado más del 50% (Tabla 1) antes de alcanzar la circulación sistémica, se produce un menor primer paso hepático aumentando la concentración de fármaco en sangre y favoreciendo una mayor absorción. Si existe hipertensión portal parte de la sangre no pasa por el hígado aumentando la concentración de fármaco en sangre porque no se produce el primer paso hepático. Cuando hay una insuficiencia hepática los fármacos (Tabla 2) no se unen tanto a las proteínas porque la síntesis de albúmina y de alfa1-glicoproteína ácida está disminuida por lo tanto hay una menor unión de fármaco a éstas. Tampoco se unen cuando hay una hiperbilirrubinemia. Las alteraciones más relevantes se presentan con los fármacos que presentan una alta afinidad a las proteínas, volumen de distribución pequeño y una baja fracción de extracción. La cirrosis compromete la función renal reteniendo sodio y agua; además, puede estar reducido el aclaramiento renal de algunos fármacos. El metabolismo de los fármacos depende del flujo sanguíneo hepático, de la presencia de hipoalbuminemia e hiperbilirrubinemia, de la masa hepática y de la actividad microsomal. Estos factores se alteran según el tipo y gravedad de la lesión hepática si es cirrosis (moderada o grave) o si es hepatitis (vírica o alcohólica). Los fármacos con una fracción de extracción muy alta (> 0,8) o dependientes del flujo sanguíneo hepático (como clometiazol, labetalol, lidocaína, meperidina, pentazocina, propranolol) son poco sensibles a las variaciones de la actividad microsomal o de la unión a proteínas, su aclaramiento depende principalmente de las variaciones de la masa hepática y del flujo sanguíneo hepático. El metabolismo de los fármacos con una fracción de extracción baja (< 0,2) o dependientes de la capacidad metabólica hepática, está afectado de manera proporcional a la reducción de la masa hepática, depende principalmente de la capacidad metabólica hepática y es independiente del flujo sanguíneo hepático. Los fármacos dependientes de la capacidad metabólica que se unen proteínas plasmáticas (>80%) son sensibles a la hipoalbuminemia y a la hiperbilirrubinemia, disminuyendo la unión. Esto produce un aumento de la concentración libre de fármaco y un mayor aclaramiento mientras que la capacidad 9

metabólica lo reduce por lo tanto los efectos de la enfermedad hepática sobre el aclaramiento de este grupo de fármacos (Tabla 3) es variable. Los fármacos dependientes de la capacidad metabólica que se unen poco a proteínas plasmáticas (< 20%) son independientes del flujo sanguíneo hepático y no les afecta la hipoalbuminemia ni la hiperbilirrubinemia por lo que sólo dependen de la capacidad metabólica hepática. La excreción biliar de los fármacos (Tabla 4) está alterada en la colestasis de origen hepático. Los factores farmacodinámicos están alterados en un paciente con hepatopatía. Se observa una mayor respuesta en aquellos fármacos que deprimen el sistema nervioso central (SNC). Se desconoce porqué sucede pero se cree que hay una mayor permeabilidad de la barrera hematoencefálica o que existe un incremento en la sensibilidad de los receptores. Los efectos depresores de la morfina y barbitúricos en el SNC están aumentados por ello el uso de éstos puede llegar a provocar un episodio de pre-coma o coma hepático con dosis únicas. El uso de meperidina y diazepam está recomendado porque se toleran mejor a dosis únicas pero deben evitarse tratamientos prolongados porque se acumulan. Otros fármacos que también presentan mayor efecto a nivel de SNC son clorpromazina, inhibidores de la MAO, amitriptilina y cimetidina. El uso de diuréticos no ahorradores de potasio puede producir hipopotasemia y alcalosis hipoclorémica y finalmente acabar en una encefalopatía hepática. Para evitar esto se debe dar suplementos de potasio o asociarlos a ahorradores de potasio. Algunos fármacos en este tipo de pacientes presentan mayor sensibilidad a los anticoagulantes orales porque presentan una disminución en la síntesis de los factores de coagulación o una disminución de la absorción de la vitamina K.

HEPATOTOXICIDAD INDUCIDA POR FÁRMACOS

La hepatotoxicidad de los fármacos, desde el punto de vista clínico, puede ser hepatocelular o citotóxica, coléstasica y mixta. Y éstas a su vez pueden ser agudas o crónicas (39, 40). El daño hepatocelular puede ser directo o idiosincrásico (tabla 5). El mecanismo directo es más frecuente, se manifiesta con un cuadro necrótico o esteatótico, el 10

período de latencia es corto, dosis dependiente, predecible y reproducible. En cambio, el mecanismo idiosincrásico suele ser menos frecuente, el período de latencia es prolongado, la afectación hepática es variable, dosis independiente, no predecible ni reproducible. Este tipo de mecanismo es el típico de las reacciones alérgicas o de la formación de metabolitos tóxicos. Hay fármacos que producen mayor incidencia de reacciones adversas como son halotano, clorpromazina, anticonceptivos orales, cotrimoxazol y AINEs. Mientras que antituberculostáticos, clorpromazina y halotano se relacionan más con reacciones mortales. Las estadísticas muestran que el 5% de las ictericias son debidas a fármacos y el 10% de las hepatitis diagnosticadas en el hospital. El 6% de las reacciones adversas son por hepatotoxicidad y el 12% representa la mortalidad por fármacos (41,42).

UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS EN INSUFICIENCIA HEPÁTICA

Los fármacos deben utilizarse con precaución en aquellos pacientes que tengan problemas hepáticos y ajustar las dosis según su función hepática (Tabla 6) para evitar efectos adversos que comprometan la salud del paciente. También es necesario realizar una constante monitorización de los enzimas hepáticos para adecuar la dosis de los fármacos. A la hora de seleccionar cuál es el parámetro que debe monitorizarse debe tenerse en cuenta el potencial hepatotóxico del fármaco y la predicción de la reacción si es o no idiosincrática. El metotrexato es un fármaco que daña el parénquima y produce fibrosis por lo tanto es mejor monitorizar parámetros que miden el daño hepatocelular (AST y ALT). Los pacientes en tratamiento con metrotrexato deberían realizarse controles de dichos parámetros hepáticos cada 4 semanas. La clorpromazina produce lesiones colestásicas y durante el primer mes los controles deberían ser quincenales y posteriormente semestrales. Los parámetros a monitorizar serían bilirrubina, fosfatasa alcalina y gamma glutamil transferasa. El tratamiento prolongado (15-20 años) con anticonceptivos orales está relacionado con el desarrollo de carcinoma hepatocelular o alteración veno-oclusiva.

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Si los pacientes tratados con fármacos potencialmente hepatotóxicos pertenecen a un grupo de alto riesgo para desarrollar alguna reacción hepatotóxica, por ello es recomendable que los intervalos de la determinación de los enzimas hepáticos se acorte. Por ejemplo, la isoniazida produce hepatotoxicidad idiosincrática y de forma rutinaria no debería hacerse controles pero pacientes menores de 14 años y mayores de 35 años son pacientes de alto riesgo por lo tanto los controles deberían ser mensuales. El ácido valproico produce mayor toxicidad en aquellos pacientes menores de 20 años. Las determinaciones bioquímicas que deben monitorizarse son específicas para cada fármaco o grupo farmacológico. La determinación rutinaria de AST, ALT y LDH puede ser útil en la población general que está en tratamiento con análogos de citidina, interleukinas, análogos del ácido fólico, antracendionas, amiodarona, valproato sódico, megadosis de vitamina A, ácido retinoico y derivados y anestésicos inhalados. La determinación de estos mismos enzimas hepáticos en pacientes de alto riesgo en tratamiento con quinolonas, AINEs, estrógenos, paracetamol, sales de hierro, antifúngicos diazólicos puede ser de utilidad. La determinación rutinaria de GGTP, FA y LDH puede ser útil en la población general en tratamiento con L-asparraginasa, carmustine, agentes alquilantes, antimetabolitos púricos, goserelina, flutamida y tiomalato sódico. Mientras que en la población de alto riesgo es útil la determinación de estos enzimas para los pacientes tratados con tetraciclinas, griseofulbina, quimioterápicos metálicos, tetosterona y derivados, clozapina, fenotiazinas, butirofenonas, megadosis alfatocoferol y tioxantonas.

No hay que olvidar que el hígado tiene una gran reserva funcional y cuando la alteración metabólica de los fármacos es notable, el grado de afectación hepática es muy grave. Y que prevenir la hepatotoxicidad idiosincrásica en pacientes que no son de alto riesgo mediante monitorización rutinaria no tiene gran valor terapéutico, por lo tanto, sólo se monitorizarán aquellos pacientes con insuficiencia hepática y que estén en tratamiento con fármacos hepatotóxicos.

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Tabla 6. Ajuste posológico de fármacos según función renal. Medicamento Acetazolamida (43) Aciclovir IV (44) Aciclovir oral (44) Ac. Acetilsalicílico (44) Ac. Aminocaproico (45) Ac. Tranexámico IV (45) Ac. Tranexámico oral (45) Alendronato (44) Alopurinol (45) Amantadina (47) Amikacina Amilorida (45) Amoxicilina (47) Amoxicilina-Ac. Clavulánico (44) Ampicilina (47) Atenolol (27) Aurotiomalato (46) Azatioprina (46) Aztreonam (47) Bezafibrato (48) Captopril (46) Cefalexina (47) Cefazolina (47) Cefotaxima (47) Cefoxitina (47) Ceftazidima (47) Cefuroxima (47) Cefuroxima axetil (45) Cetirizina (44) Cidofovir ind (49) Cidofovir mto (49) Cimetidina (48) Ciprofloxacino oral (49) Ciprofloxacino IV (49) Cisaprida (44) Claritromicina (49) Clortalidona (45) Colchicina tto agudo (45) Colchicina tto crónico (45) Cotrimoxazol (47) Penicilamina (46) Didanosina >60Kg (50) Didanosina