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REVISIONES

Beneficios y riesgos de los antiinflamatorios no esteroides inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2

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Antonio Vallano, Roser Llop y Montserrat Bosch Fundació Institut Català de Farmacologia. Servei de Farmacologia Clínica. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Universitat Autònoma de Barcelona. Barcelona. España.

La comercialización de los nuevos antiinflamatorios no esteroides (AINE) inhibidores selectivos de la enzima ciclooxigenasa-2 (COX-2), rofecoxib y celecoxib, ha generado muchas expectativas respecto a una mayor seguridad gastrointestinal en comparación con los AINE clásicos, que carecen de esta selectividad de acción. Cabe recordar que los AINE clásicos inhiben las dos isoenzimas COX, que sintetizan las prostaglandinas. La COX-1 es la responsable de la síntesis de prostaglandinas con funciones citoprotectoras de la mucosa gástrica. En cambio, la COX-2 está relacionada con la síntesis de prostaglandinas en los procesos inflamatorios. A dosis terapéuticas, celecoxib y rofecoxib inhiben la COX-2, pero no se ha observado que inhiban prácticamente la COX1, y por esta razón se ha planteado que producirían menos reacciones adversas gastrointestinales1,2. No obstante, es preciso tener en cuenta que la toxicidad gastrointestinal de los AINE inhibidores selectivos de la COX-2 se ha evaluado en estudios de diseño experimental, es decir, ensayos clínicos en los que se han examinado variables endoscópicas o clínicas y en unas condiciones de uso muy concretas. Sin embargo, la información sobre los efectos indeseados registrados en la práctica clínica, obtenida a partir de estudios observacionales en la población general, es escasa. Por otra parte, todavía se desconocen los efectos de la inhibición selectiva de la COX-2 sobre otros órganos y sistemas anatómicos, además del gastrointestinal. Así, se ha señalado que estos fármacos podrían alterar diversos procesos fisiológicos como la ovulación, la remodelación ósea, o tener efectos protrombóticos e incluso aumentar la inflamación3,4. Por tanto, es conveniente analizar los posibles beneficios, así como también los posibles riesgos asociados a su uso. A continuación se revisan la eficacia clínica, los efectos indeseados y las interacciones farmacológicas con otros fármacos a partir de los resultados procedentes de estudios experimentales y observacionales.

sis de igualdad en eficacia y de superioridad en seguridad, en comparación con los AINE clásicos. En el tratamiento de la artrosis o la artritis reumatoide, el celecoxib (200 a 400 mg al día) ha demostrado una mejoría sintomática similar a 1.000 mg al día de naproxeno5 o a 150 mg al día de diclofenaco6,7. En el tratamiento de la espondilitis anquilosante, celecoxib (200 mg) también es eficaz8. Sin embargo, en el dolor de los pacientes tras cirugía dental, el efecto analgésico de una dosis única de 100 o 200 mg de celecoxib es inferior al de 550 mg de naproxeno o al de 400 mg de ibuprofeno9. Asimismo, se ha observado que el tratamiento con celecoxib reduce el tamaño y el número de pólipos en pacientes con poliposis adenomatosa familiar10. En la artrosis de rodilla o cadera, el tratamiento con rofecoxib (12,5 a 25 mg al día) es tan eficaz como el tratamiento con diclofenaco (150 mg al día)11,12, ibuprofeno (2.400 mg al día)12 y nabumetona (1.500 mg al día)13. En un estudio reciente en 382 pacientes con artrosis de rodilla sintomática que ya habían recibido analgésicos o AINE, rofecoxib (25 mg al día) tuvo una eficacia analgésica superior a la de celecoxib (200 mg al día) y paracetamol (4 g al día), aunque la magnitud de las diferencias fue pequeña14. En el tratamiento del dolor postextracción, rofecoxib (50 mg)15 ha demostrado poseer una eficacia similar a 400 mg de ibuprofeno16 o 550 mg de naproxeno15 y superior a 200 mg de celecoxib17. En el tratamiento del dolor postoperatorio tras cirugía ortopédica, la eficacia de una dosis de 50 mg de rofecoxib es similar a la de una dosis de 550 mg de naproxeno18. No obstante, el tratamiento preoperatorio con rofecoxib no ha demostrado tener eficacia analgésica tras prostatectomía radical19. En el tratamiento de la dismenorrea una dosis diaria de 25 mg de rofecoxib ha demostrado ser tan eficaz como una dosis de 1.100 mg de naproxeno y más eficaz que placebo20. Efectos adversos gastrointestinales

Eficacia clínica La eficacia clínica de los inhibidores selectivos de la COX-2 se ha evaluado sobre todo en el tratamiento de la artrosis. Aunque hay menos ensayos clínicos, también se han evaluado en el tratamiento de la artritis reumatoide, en cuadros clínicos de dolor, como el asociado a la cirugía dental, el dolor postoperatorio y la dismenorrea, y en el tratamiento de la poliposis adenomatosa familiar. En nuestro país, celecoxib está aprobado para el tratamiento de la artrosis y la artritis reumatoide, y rofecoxib para el tratamiento de la artrosis. Cabe destacar que la investigación ha ido dirigida a hipóte-

Correspondencia: Dr. A. Vallano. Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitari Vall d’Hebron. P.o Vall d’Hebron, 119-129. 08035 Barcelona. Recibido el 12-2-2002; aceptado para su publicación el 7-3-2002.

En estudios endoscópicos con un seguimiento de hasta 24 semanas, se ha observado que los pacientes tratados con celecoxib o rofecoxib presentan menos úlceras gastroduodenales que los tratados con otros AINE21,22. No obstante, no se ha establecido una correlación entre la lesión endoscópica y el riesgo de complicaciones gastrointestinales. En una revisión de 8 ensayos clínicos a doble ciego en 5.435 pacientes con artrosis durante un período de seguimiento entre 6 semanas y un año se comparó rofecoxib (12,5, 25 o 50 mg al día) con otros AINE (2,4 g de ibuprofeno al día, 150 mg al día de diclofenaco o 1,5 g al día de nabumetona). La variable principal analizada fue una combinación de las complicaciones gastrointestinales que se elaboró a posteriori e incluyó episodios de hemorragia, perforación y úlcera sintomática. Las diferencias entre ambos grupos fueron muy reducidas; en el grupo tratado con rofecoxib la incidencia fue de un 1,3% y en el grupo tratado con otros AINE de Med Clin (Barc) 2002;119(11):429-34

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un 1,8% (riesgo relativo [RR] = 0,51; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,26-1)23. Según los resultados de esta revisión, se evitaría una complicación gastrointestinal en uno de cada 200 pacientes tratados con rofecoxib. En un análisis combinado de 14 ensayos clínicos con un total de 11.008 pacientes con artrosis o artritis reumatoide seguidos entre 2 y 24 semanas, se compararon 6.376 pacientes tratados con celecoxib (a dosis de 50-800 mg al día), 2.768 pacientes que recibían otros AINE (1 g al día de naproxeno, 100-150 mg al día de diclofenaco, 2,4 g al día de ibuprofeno), y 1.864 pacientes tratados con placebo. La variable principal fue la incidencia anual de complicaciones de la úlcera elaborada a posteriori y que incluyó un episodio de hemorragia, perforación u obstrucción gastrointestinal. Los resultados evidenciaron diferencias entre los tres grupos: un 1,68% en el grupo tratado con AINE, un 0,2% en el grupo tratado con celecoxib y un 0% en el grupo tratado con placebo (RR = 0,12; IC del 95%, 0,03-0,54)24. No obstante, dado que los ensayos clínicos incluidos en ambas revisiones son heterogéneos y la variable principal no había sido establecida en los ensayos originales, la relevancia clínica de la diferencia identificada es discutible y la interpretación de los resultados, difícil. Posteriormente se publicaron dos grandes ensayos clínicos en los que se evaluó la toxicidad gastrointestinal de los inhibidores selectivos de la COX-225,26. El ensayo clínico CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Study)25 incluyó a 8.059 pacientes con artrosis o artritis reumatoide, de los que 4.573 (57%) finalizaron 6 meses de tratamiento, y entre los cuales había un grupo de pacientes que también tomaban ácido acetilsalicílico (AAS) a dosis bajas como profilaxis cardiovascular. Se evaluó la toxicidad gastrointestinal del celecoxib (800 mg al día) durante 6 meses, y se comparó con ibuprofeno (2.400 mg al día) o diclofenaco (150 mg al día). La incidencia de complicaciones ulcerosas (perforación, obstrucción y hemorragia gastrointestinal), variable principal del estudio, no fue significativamente menor en el grupo tratado con celecoxib. Sin embargo, en los pacientes que no tomaban simultáneamente AAS (un 80% de los participantes), el uso de celecoxib se asoció a una menor incidencia de hemorragia gastrointestinal que la de ibuprofeno o diclofenaco. En el ensayo VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research)26 se incluyó a 8.073 pacientes con artritis reumatoide y se comparó el rofecoxib (50 mg al día) con naproxeno (1.000 mg al día). Los pacientes tratados con AAS, ticlopidina, anticoagulantes orales y fármacos antiulcerosos fueron excluidos. Los resultados demostraron que el rofecoxib se asocia a un menor riesgo de úlcera sintomática, perforación, obstrucción y hemorragia que el naproxeno (2,1 frente a 4,5 por 100 pacientes y año). No obstante, no se especificó la incidencia de complicaciones gastrointestinales en los grupos de riesgo, como los pacientes de edad avanzada. Además, en un ensayo clínico en 483 pacientes con artrosis, el tratamiento con rofecoxib (12,5 mg al día) causó menos efectos adversos gastrointestinales y abandonos del tratamiento por su causa que el tratamiento con la combinación de diclofenaco y misoprosotol (a dosis de 100 mg y 400 µg al día, respectivamente)27. Sin embargo, no hay estudios comparativos entre un AINE inhibidor selectivo de la COX-2 y la combinación de un AINE no selectivo y un antiulceroso inhibidor de la bomba de protones o antihistamínico H2. Aunque el precio de estos fármacos es muy superior al de los AINE clásicos, dado el elevado consumo de AINE en nuestro medio y el enorme impacto económico que tiene el coste de los efectos adversos gastrointestinales, se ha apuntado que los AINE inhibidores selectivos de la COX-

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2, con un mejor perfil de seguridad gastrointestinal, supondrían un importante ahorro económico28,29. No obstante, todavía no hay estudios de coste-efectividad con los AINE inhibidores selectivos de la COX-2. Por otra parte, los datos actuales sobre el riesgo gastrointestinal observado en la práctica clínica proceden de algunas series de casos obtenidas a partir de los programas de notificación espontánea de reacciones adversas a medicamentos en diferentes países. Casi la mitad de las notificaciones de rofecoxib recogidas por los sistemas de notificación espontánea inglés30 y canadiense31, y más de un 30% de las notificadas por celecoxib en Australia32 y Canadá33 han descrito reacciones gastrointestinales; las más frecuentes fueron náusea, dispepsia, dolor abdominal y diarrea. De éstas, entre un 6 y un 9% eran reacciones digestivas graves (úlceras, perforaciones, hemorragias digestivas), de las que algunas fueron mortales. Además se han publicado algunos casos anecdóticos de complicaciones gastrointestinales hemorrágicas graves asociadas al uso de rofecoxib34 y de celecoxib35. También se han publicado casos de exacerbación de la enfermedad inflamatoria intestinal relacionados con el uso de celecoxib en pacientes con colitis ulcerosa y con enfermedad de Crohn36. En resumen, los resultados de los ensayos clínicos inducen a pensar que los pacientes tratados con los AINE inhibidores selectivos de la COX-2 presentarían menos complicaciones gastrointestinales. No obstante, estos resultados no indican la relevancia de estos efectos en la práctica clínica, porque en general se ha incluido a pacientes sin factores de riesgo. Cabe destacar que los pacientes de riesgo o bien fueron excluidos o, si se los incluyó, fueron pocos los pacientes de edad avanzada (sólo un 25-40% de los pacientes incluidos tenían más de 65 años y un 10-12% tenían más de 75 años), con complicaciones gastrointestinales previas (sólo un 8-10% de los tratados con estos nuevos AINE presentaban antecedente de úlcera y menos de un 2% habían presentado hemorragia gastrointestinal), y los tratados con otros fármacos que incrementan el riesgo. Además, los datos procedentes de los programas de notificación voluntaria en diversos países indican que los efectos adversos más frecuentes de estos AINE son también los gastrointestinales. Todavía no se han publicado estudios de cohortes ni de casos y controles que evalúen y cuantifiquen el riesgo gastrointestinal de estos fármacos. Efectos indeseados trombóticos Actualmente existe una gran polémica sobre los efectos cardiovasculares trombóticos asociados al uso de los AINE inhibidores selectivos de la COX-2. Un hallazgo inesperado del ensayo VIGOR fue una menor incidencia de infarto agudo de miocardio (IAM) entre los pacientes tratados con naproxeno (0,1%) que entre los tratados con rofecoxib (0,4%). Los autores atribuyeron esta diferencia a la ausencia de efecto antiagregante plaquetario del rofecoxib. Sin embargo, también se ha apuntado que la inhibición de la COX-2 podría aumentar el riesgo de acontecimientos cardiovasculares trombóticos porque inhibiría la síntesis de prostaciclina endotelial y no la del tromboxano de las plaquetas. En cualquier caso, no se debe olvidar que este estudio no se diseñó para evaluar el riesgo cardiovascular de rofecoxib y que su objetivo principal fue otro26. El riesgo de trombosis cardiovascular de los AINE inhibidores selectivos de la COX-2 ha sido estudiado en una revisión sistemática reciente37 que ha incluido los datos procedentes de los ensayos VIGOR, CLASS y dos ensayos de alrededor de 1.000 pacientes cada uno, así como las notificaciones voluntarias de reacciones

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adversas de trombosis cardiovasculares desde su comercialización. Se comparó el riesgo de los AINE inhibidores selectivos de la COX-2 con los resultados agregados de cuatro ensayos clínicos que evaluaron la prevención cardiovascular con AAS frente a placebo38. Los autores dieron a entender que existía un incremento del riesgo trombótico cardiovascular con los AINE inhibidores selectivos de la COX-2, porque el riesgo de IAM en el grupo placebo (0,52%) fue menor que el de rofecoxib (0,74%; p=0,04) y el de celecoxib (0,80%; p=0,02). Sin embargo, las conclusiones de esta revisión han sido criticadas por su diseño metodológico, porque se analizaron estudios heterogéneos, con diferentes criterios de inclusión y exclusión de los pacientes, cuyo objetivo no era examinar el riesgo trombótico cardiovascular de estos fármacos, sino otro. En cambio, otra revisión sistemática más reciente39, que ha incluido datos individuales de los pacientes de 23 ensayos clínicos, no mostró diferencias respecto a las complicaciones cardiovasculares trombóticas entre rofecoxib, placebo y varios AINE diferentes de naproxeno (diclofenaco, ibuprofeno y nabumetona). Se ha evaluado el efecto específico de los AINE inhibidores de la COX-2 sobre la agregación plaquetaria en algunos estudios clínicos. En un ensayo clínico con 24 voluntarios sanos en el que se comparó el efecto antiagregante de rofecoxib y placebo, se observó que una dosis de 50 mg durante 4 días no inhibe la producción de tromboxano sérico ni altera la agregación plaquetaria40. En otro ensayo clínico también se comparó el efecto antiagregante de celecoxib, pero a dosis superiores a las recomendadas (1.200 mg al día durante 10 días), con el de naproxeno (1.000 mg al día), y con placebo. En el grupo tratado con naproxeno se observó una disminución de la agregación plaquetaria y del tromboxano B2, así como un incremento del tiempo de sangría que no se constató en los pacientes tratados con celecoxib o placebo41. Finalmente, en otro ensayo en 35 voluntarios sanos en el que se evaluó el efecto de rofecoxib (25 mg al día) y de naproxeno (750 mg al día) durante 7 días, no se observaron cambios en la función endotelial42. En definitiva, los resultados de estos estudios indican que los AINE inhibidores selectivos de la COX-2 no interfieren con los mecanismos normales de la agregación plaquetaria y la hemostasia. Por último, cabe destacar la publicación de cuatro casos de complicaciones isquémicas por trombosis arterial periférica en pacientes con diferentes conectivopatías y fenómeno de Raynaud43. Globalmente, los resultados contradictorios de los diversos estudios indican que es necesario estudiar con más profundidad los efectos trombóticos cardiovasculares de estos fármacos, así como las potenciales interacciones con tratamientos habituales como el AAS a dosis bajas (véase «Interacciones farmacológicas»). Efectos indeseados renales y otros cardiovasculares Diferentes estudios de diseño experimental han analizado los efectos renales de los AINE inhibidores de la COX-2. En un estudio en 75 pacientes de edad avanzada con insuficiencia renal (IR) leve, el rofecoxib (12,5 o 25 mg al día) redujo la tasa de filtrado glomerular de manera similar a la indometacina (50 mg cada 8 h)44. Los resultados de otro estudio en 29 personas sanas de edad avanzada indican que el celecoxib (200-400 mg cada 12 h) reduce la excreción urinaria de sodio, prostaglandina E2 y 6-cetoprostaglandina F1 de manera similar al naproxeno (500 mg cada 12 h), pero no afecta de manera significativa al filtrado glomerular45. Un análisis conjunto de 5 estudios comparativos entre celecoxib, otros AINE y placebo –en más de 9.000 pa-

cientes con artrosis o artritis reumatoide tratados durante 12 semanas– no halló diferencias en la frecuencia de efectos adversos renales entre celecoxib (4,4%) y los otros AINE (4,1%), aunque en ambos casos fue superior a la de placebo (2,5%)46. Los datos disponibles indican que los AINE inhibidores de la COX-2 afectan la función renal y causan retención de sodio en pacientes con IR leve preexistente, y presumiblemente también en algunos pacientes de edad avanzada (p. ej., con depleción de volumen). Además, se debería hacer un seguimiento estrecho de los posibles efectos indeseados cardíacos y renales en pacientes hipertensos tratados con fármacos antihipertensivos que inician un tratamiento con los nuevos AINE inhibidores de la COX-2. En un ensayo clínico que incluyó a 810 pacientes hipertensos tratados con fármacos antihipertensivos y con artrosis –de edad superior o igual a 65 años– se compararon los efectos indeseados cardíacos y renales de 6 semanas de tratamiento con celecoxib (200 mg) y con rofecoxib (25 mg). Los pacientes tratados con celecoxib presentaron menos edema, y menores aumentos significativos de la presión arterial sistólica y diastólica (4,9, 11 y 1,5%, respectivamente) que los tratados con rofecoxib (9,5, 17 y 2,3%). Estas diferencias fueron estadísticamente significativas47. Los primeros datos procedentes de los programas de notificación espontánea de reacciones adversas confirman el riesgo de efectos adversos cardiovasculares y renales asociados a los nuevos AINE inhibidores de la COX-2. Un 16% de las notificaciones de reacciones a rofecoxib recogidas por los programas de notificación espontánea del Reino Unido30 y Canadá31 fueron efectos cardiovasculares como edema, hipertensión arterial (HTA), palpitaciones, insuficiencia cardíaca (IC) e IAM, algunos mortales. Entre un 1,5 y un 3,3% de notificaciones describían casos de insuficiencia renal. En Suecia se registraron 7 notificaciones de insuficiencia renal aguda (IRA) por rofecoxib en pacientes de edad avanzada (dos de ellas, mortales)48. En Australia, un 7% de las notificaciones de reacciones adversas por celecoxib fueron edemas periféricos o HTA y un 1% de IRA o empeoramiento de insuficiencia renal crónica (IRC) en pacientes de edad avanzada32. En Canadá, un 8% de las notificaciones recibidas fueron cardiovasculares (insuficiencia cardíaca, hipertensión e infarto de miocardio) y otro 8% fueron urinarias (IRA, polaquiuria)33. También se han publicado diversos casos de empeoramiento de HTA asociados con el uso de celecoxib49 y de rofecoxib49,50, de IRA por rofecoxib (en pacientes con trasplante de riñón51 y comorbilidad cardíaca y hepática52) y por celecoxib (uno en una paciente tratada de forma crónica con diuréticos por episodios repetidos de derrame pleural idiopático53 y otro con dosis altas de celecoxib54), y de empeoramiento de la función renal en pacientes con IRC relacionados con el uso de celecoxib y de rofecoxib55, así como de nefritis tubulointersticial aguda asociada a rofecoxib56. En conclusión, los datos disponibles en la actualidad apuntan a que los efectos de la inhibición de la COX-2 sobre el riñón son similares a los observados con los AINE clásicos y, por tanto, en principio, hay que tener las mismas precauciones cuando se administren a pacientes de riesgo. Efectos adversos cutáneos También se han observado diversas reacciones cutáneas con celecoxib y rofecoxib. En el ensayo CLASS, ya comentado, se observó una mayor frecuencia de reacciones cutáneas, y de abandonos del tratamiento por este motivo, en el grupo de pacientes tratados con celecoxib (7,5 y 2,7%, respectivamente) que en el grupo de pacientes tratados con Med Clin (Barc) 2002;119(11):429-34

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ibuprofeno o diclofenaco (4,1 y 1,2%)25. Las principales reacciones cutáneas observadas fueron erupciones cutáneas (5,5%), prurito (2,3%) y urticaria (0,6%). Por otra parte, los datos de los programas de notificación espontánea de reacciones adversas confirman este riesgo de reacciones cutáneas. Así, de todas las reacciones notificadas en Australia y Canadá por celecoxib, alrededor de un 35% fueron cutáneas, sobre todo en forma de erupción, prurito y urticaria; pero un 5% describían reacciones de hipersensibilidad, como angioedema, y se notificaron dos casos de eritema multiforme y uno de síndrome de Stevens-Johnson32,33. Además, también se han publicado casos anecdóticos de seudoporfiria57 y de erupciones maculopapulares por celecoxib58. Se ha planteado que la elevada proporción de reacciones adversas cutáneas por celecoxib podría atribuirse a su estructura sulfamídica. En relación con rofecoxib, un 3% de las notificaciones recibidas en el Reino Unido describían angioedemas. Entre las notificaciones de reacciones cutáneas, cabe resaltar que hubo un caso de síndrome de Stevens-Johnson y dos de eritema multiforme30. Efectos adversos respiratorios Los resultados de diversos estudios recientes de diseño experimental y observacional han indicado que los AINE inhibidores selectivos de la COX-2 no presentan reactividad cruzada con los otros AINE y, por tanto, son fármacos seguros en pacientes asmáticos con antecedentes de intolerancia al AAS y otros AINE59-62. No obstante, también se ha descrito una reacción anafilactoide muy grave tras la administración de un inhibidor selectivo de la COX-2 en un paciente con antecedentes de intolerancia a los AINE63. Así, aunque es posible que haya pacientes asmáticos con intolerancia al AAS que puedan utilizar sin problemas los nuevos AINE, no se puede asegurar que sean seguros en todos estos pacientes. Otros efectos adversos Cerca de un 5% de las notificaciones de reacciones adversas por rofecoxib recibidas en el Reino Unido, y un 10-12% de las notificadas por celecoxib en Australia y Canadá describen reacciones psiquiátricas, como depresión, confusión y alucinaciones, y un 19% de las notificadas por celecoxib en Canadá son neurológicas, como mareo y cefalea30,32,33. También se han publicado casos de alucinaciones auditivas por celecoxib64. Además, se han publicado algunos casos de hepatitis colestásica65,66, y de hepatitis y pancreatitis aguda por celecoxib67. Por otro lado, en mujeres en edad fértil se ha descrito una alteración del ciclo ovulatorio tras la administración de los AINE inhibidores selectivos de la COX-2. En un estudio que incluyó a 13 mujeres sanas de 30 a 40 años de edad, después de un tratamiento diario durante 9 días con rofecoxib (25 mg) se observó un retraso de la rotura del folículo ovárico, es decir, en un período superior a 48 h después del «pico» de la hormona LH (en condiciones normales ocurre a partir de las 36 h)68. Sin embargo, este hallazgo no se relacionó con cambios en las concentraciones de hormonas plasmáticas. Aunque este estudio indica que los AINE inhibidores selectivos de la COX-2 modifican el período ovulatorio sin alterar las concentraciones hormonales, todavía se desconoce su relevancia práctica. Interacciones farmacológicas Se han documentado varias interacciones farmacológicas con los inhibidores selectivos de la COX-2. En los pacientes

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tratados con litio se ha observado un aumento de las concentraciones plasmáticas de litio cuando se administra una dosis diaria de 200 mg de celecoxib69. También se han descrito aumentos de las concentraciones de metotrexato con rofecoxib70, mientras que en pacientes tratados con celecoxib y metotrexato no se han observado alteraciones farmacocinéticas, ni del aclaramiento renal de metotrexato71. No obstante, no se puede descartar que pueda haber interacciones entre celecoxib y metotrexato en ancianos y en pacientes con insuficiencia renal. Asimismo se ha descrito un aumento del efecto anticoagulante de la warfarina con ambos fármacos. Rofecoxib aumenta las concentraciones plasmáticas de warfarina, sobre todo a expensas del enantiómero R (+), menos activo biológicamente, que condiciona un aumento de International Normalized Ratio (INR). Este incremento de la INR es variable según la dosis de rofecoxib utilizada; así, con una dosis de 12,5 mg aumenta un 5%; con una dosis de 25 mg, un 8%, y con una dosis de 50 mg, un 11%. Se ha planteado que este aumento de la INR con una dosis de 25 mg probablemente no sea clínicamente importante en la mayoría de los pacientes tratados con warfarina, pero debería hacerse una monitorización de los valores de la INR en todos ellos72. Por otra parte, la administración de celecoxib en voluntarios sanos no ha alterado de forma significativa la farmacocinética de warfarina, ni el tiempo de protrombina73. Sin embargo, entre un 1 y un 5% de los casos de reacciones adversas por celecoxib recogidos por los sistemas de notificación espontánea australiano y canadiense son de interacción con warfarina e incremento de la INR32,33. Además, se han publicado tres casos de interacción entre celecoxib y warfarina, uno de ellos con incremento de la INR pero sin manifestaciones hemorrágicas74, y otros dos con alargamiento de la INR y complicaciones hemorrágicas clínicamente relevantes75,76. También se ha investigado una posible inhibición del efecto antiagregante del AAS. En un estudio experimental en voluntarios sanos se observó que la administración de rofecoxib a dosis de 50 mg al día durante 10 días en combinación con dosis bajas de AAS (81 mg) no alteró el efecto antiagregante plaquetario del AAS40. En otro estudio experimental más reciente también se ha observado que una dosis de 25 mg de rofecoxib no antagoniza el efecto antiagregante de dosis bajas de AAS (81 mg), a diferencia de ibuprofeno77. Sin embargo, en este estudio se analizaron las concentraciones de tromboxano B2 y la capacidad de agregación de las plaquetas ex vivo. Por tanto, aunque los datos actuales apuntan a que los inhibidores selectivos de la COX-2 no interfieren con la capacidad antiagregante del AAS a dosis bajas, son necesarios estudios que analicen las posibles implicaciones clínicas con el uso de esta asociación, tanto cardiovasculares como gastrointestinales. Finalmente, es importante tener en cuenta que celecoxib es metabolizado en el hígado a través del CYP2C9, y por tanto la administración simultánea de otros inhibidores de esta isoenzima –p. ej., amiodarona, omeprazol, zafirlukast, fluconazol o fluvastatina– podría aumentar las concentraciones plasmáticas de celecoxib. Por otra parte, celecoxib inhibe la actividad CYP2DE y también podría aumentar las concentraciones de algunos bloqueadores β-adrenérgicos (propranolol, metoprolol y timolol), antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina (fluoxetina, paroxetina y sertralina) y tricíclicos (amitriptilina, imipramina y nortriptilina), antipsicóticos (haloperidol y risperidona), opiáceos (codeína y dextrometorfano) y antiarrítmicos (flecainida)70. Sin embargo, se desconoce la relevancia clínica de estas interacciones y, por tanto, se debería valorar esta posibilidad de forma individualizada.

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Conclusiones – En el tratamiento de la artrosis los inhibidores selectivos de la COX-2 han demostrado poseer una eficacia comparable a la de otros AINE, y en la artritis reumatoide la eficacia de celecoxib también ha sido similar. En el dolor agudo y la dismenorrea, la eficacia analgésica de rofecoxib ha sido similar a la de otros AINE. – Los resultados de los ensayos clínicos indican que los pacientes tratados con los AINE inhibidores selectivos de la COX-2 presentarían menos complicaciones gastrointestinales. No obstante, se desconoce la relevancia en la práctica clínica, porque la magnitud del efecto es discreta y generalmente no se ha incluido en los estudios a los pacientes de mayor riesgo (edad avanzada, con complicaciones gastrointestinales previas y los tratados con otros fármacos que incrementan el riesgo). Los datos procedentes de los programas de notificación voluntaria indican que los efectos adversos más frecuentes de estos AINE son también los gastrointestinales. Sin embargo, todavía no se han publicado estudios de cohortes ni de casos y controles que evalúen el riesgo gastrointestinal de estos fármacos en la práctica clínica habitual. – Existe polémica en relación con el riesgo trombótico cardiovascular de los AINE inhibidores selectivos de la COX-2, porque algunos estudios han señalado un incremento del riesgo y otros no lo han documentado. Es necesario estudiar con más profundidad los efectos cardiovasculares de estos fármacos, así como las potenciales interacciones con tratamientos habituales como el AAS a dosis bajas. – Los datos disponibles apuntan a que los efectos de la inhibición de la COX-2 sobre el riñón son similares a los observados con los AINE clásicos y, por tanto, en principio, hay que tener las mismas precauciones cuando se administren a pacientes de riesgo. En comparación con los AINE clásicos, los datos actuales indican que los AINE inhibidores selectivos de la COX-2, sobre todo celecoxib, se asocian a un aumento del riesgo de reacciones adversas cutáneas, aunque generalmente son leves, y a un menor riesgo de efectos indeseados respiratorios en los pacientes con asma inducida por AAS. No existen estudios que evalúen el coste-efectividad del uso de los nuevos AINE inhibidores selectivos de la COX-2. – En conclusión, no está justificado el uso generalizado de los nuevos AINE inhibidores selectivos de la COX-2 en lugar de los AINE clásicos. Aunque podrían ser una opción terapéutica útil en pacientes que no responden a tratamientos analgésicos previos o con factores clínicos que aumentan el riesgo de complicaciones gastrointestinales, son necesarios más estudios que evalúen su relación beneficio/riesgo para poder establecer su lugar en terapéutica. Agradecimiento Agradecemos la colaboración de la Dras. Consuelo Pedrós y la Dra. Dolores Rodríguez por sus comentarios y sugerencias en la revisión del manuscrito.

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