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Calcifilaxis A propósito de tres casos María Virginia Campoy1, María José Ibañez2, Amalia Luna3, Evangelina Matamoros1, María de los Ángeles Michelena4, Roxana Maradeo4, María Victoria Garritano4, Gabriela Arena4, Mariana Teberobsky4 y Ana María Chiavassa5

RESUMEN La calcifilaxis o arteriolopatía urémica es una patología que afecta principalmente a pacientes con insuficiencia renal en diálisis, trasplantados renales e hiperparatiroidismo. Se manifiesta con úlceras necróticas intensamente dolorosas en piel. Presentamos tres pacientes con arteriolopatía urémica. Palabras clave: calcifilaxis, calcificación, insuficiencia renal, hiperparatiroidismo

ABSTRACT Calciphylaxis. Three-case report Uremic arteriolopathy or calciphylaxis is a condition primarily affecting patients with kidney failure on dialysis, kidney transplant and hyperparathyroidism. It is characterized by intensely painful necrotic skin ulcers. We report three cases with uremic arteriolopathy. Key words: calciphylaxis, calcification, renal insufficiency, hyperpathyroidism

► INTRODUCCIÓN

► CASOS CLÍNICOS

La arteriolopatía calcificante urémica, también conocida como calcifilaxis, se caracteriza por la presencia de úlceras necróticas isquémicas debidas a la calcificación de la capa media de las arteriolas de mediano y pequeño calibre de la unión dermo-epidérmica y del tejido celular subcutáneo. Se desarrolla principalmente en pacientes con insuficiencia renal en diálisis, trasplantados renales e hiperparatiroidismo. Se encuentran descriptos factores de riesgo adicionales. La calcifilaxis es una patología de difícil manejo terapéutico. Presentamos 3 pacientes con úlceras necróticas en miembros inferiores con diagnóstico de calcifilaxis.

Caso 1: Paciente femenina de 58 años, con antecedentes de insuficiencia renal crónica en diálisis desde 2003 por poliquistosis renal e hiperparatiroidismo. Consultó al Servicio de Dermatología por lesiones ulceradas en miembros inferiores de un mes de evolución. Al examen físico presentaba, en pierna derecha, una úlcera de 5 cm de diámetro cubierta por una costra necrótica, y otra lesión ulcerada en manguito con fondo fibrinoso y necrótico en pierna izquierda (Fig. 1). Refería intenso dolor espontáneo. Nos planteamos los siguientes diagnósticos presuntivos: calcifilaxis, úlceras arteriales, vasculitis y pioderma

Médica concurrente Residente de 2° año de dermatología 3 Ex Jefa de residentes 4 Médica de planta 5 Jefa de servicio Servicio de Dermatología. Hospital Interzonal General de Agudos “General San Martín”, La Plata, Provincia de Buenos Aires, República Argentina 1 2

Recibido: 24-6-2014. Aceptado para publicación: 30-10-2014.

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gangrenoso. Se solicitaron rutina de laboratorio con PTH (hormona paratiroidea) y ecografía doppler color (EDC) arterial de miembros inferiores. Se realizó una biopsia del borde de la lesión cutánea de pierna derecha para estudio histopatológico y cultivo. Como datos relevantes en el laboratorio se evidenció: anemia (Hemoglobina 8,9 g/dl, Hematocrito 28%) y PTH 800 pg/ml (valor de referencia 10 a 60 pg/ml). La EDC era de características normales. El estudio histopatológico (protocolo 1165/13) informó proceso necrótico en epidermis y dermis superior. Infiltrado inflamatorio que predomina en unión dermo-hipodérmica. En hipodermis, arteriola con engrosamiento de la pared y calcificación de la capa media (Fig. 2). Los cultivos fueron negativos.

Con los antecedentes personales, la clínica y los exámenes complementarios solicitados llegamos al diagnóstico de arteriolopatía urémica o calcifilaxis. Se realizó escarectomía. Se indicaron fomentos con borato de sodio y gel hidrocoloide. Junto con el Servicio de Nefrología se decidió la realización de paratiroidectomía, que fue llevada a cabo en febrero de este año, con normalización de PTH (9 pg/ ml) y de los valores de calcio y fósforo. Actualmente continúa con el mismo tratamiento tópico junto con sesiones en cámara hiperbárica. Las lesiones presentan mejoría, disminuyeron de tamaño y presentan fondo con fibrina y tejido de granulación (Fig.3). Además la paciente refiere menos dolor. Caso 2: Paciente femenina de 53 años, con antecedente de lupus eritematoso sistémico con afectación renal en diálisis desde el año 2010. Consultó derivada del Servicio de Reumatología por lesiones ulceradas, dolorosas, en miembros inferiores, de un mes de evolución. Al examen dermatológico presentaba múltiples úlceras de aproximadamente dos cm de diámetro cubiertas con costras necróticas, bordes netos e irregulares, sobre piel violácea, en cara externa de pierna izquierda. En la

Fig. 1: úlcera con fibrina y tejido necrótico en pierna izquierda.

Fig. 2: arteriola con engrosamiento de la pared y calcificación de la capa media (HE 100x).

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Fig. 3: úlcera con fibrina y tejido de granulación en pierna izquierda.

María Virginia Campoy y colaboradores cara interna de pierna derecha se observaban máculas eritemato-violáceas (Fig. 4). Todas las lesiones se acompañaban de intenso dolor. Los diagnósticos presuntivos planteados fueron calcifilaxis, vasculitis, pioderma gangrenoso y úlceras arteriales. Solicitamos laboratorio completo con PTH, EDC arterial de miembros inferiores y se tomó muestra para estudio histopatológico y cultivos de lesión de piel de mayor tamaño de pierna izquierda. El laboratorio mostró anemia, trombocitopenia, leucocitosis, hipoalbuminemia (28 g/l), hipocalcemia (6,9 mg%), hiperfosfatemia (5,9 mg%), PTH 275 pg/ml. En la EDC se observó la arteria tibial posterior con calcificaciones parietales y disminución de las velocidades con morfología de onda conservadas en ambos miembros inferiores. En el estudio histopatológico (protocolo 0577/13) se observó epidermis indemne e infiltrado inflamatorio difuso en dermis superficial. En hipodermis, engrosamiento de la pared arteriolar con calcificación de de la capa media y de la íntima (Fig. 5). Los cultivos fueron negativos. Con los antecedentes personales, la clínica y los exámenes complementarios solicitados llegamos al diagnóstico de arteriolopatía urémica o calcifilaxis. Se instauró tratamiento con gel hidrocoloide, cinecalcet 30 mg/día, meprednisona 10 mg/día y tramadol 50 mg cada 8 horas. Las lesiones evolucionaron desfavorablemente a úlceras profundas de bordes sobreelevados, cubiertas por escaras necróticas gruesas, con intenso dolor y edema de miembros inferiores (Fig. 6). Se observó progresión de las lesiones en sentido proximal hasta comprometer tronco. En conjunto con Servicio de Nefrología se decidió la realización de paratiroidectomía, la cual no pudo realizarse por óbito de la paciente. Caso 3: Paciente femenina de 52 años, con antecedentes de hipotiroidismo, artritis reumatoidea desde los 19 años de edad e insuficiencia renal terminal en hemodiálisis, desde 2001 secundaria a glomerulonefritis proliferativa endo y extracapilar con semilunas. Paratiroidectomizada en año 2006, con hipocalcemia subsiguiente. Recibió trasplante renal en el año 2010. En abril de 2012 presentó proteinuria en aumento, por lo cual se realizó una biopsia del órgano trasplantado en la cual se evidenció glomerulonefritis con cambios mínimos y datos microscópicos compatibles con rechazo. Fue derivada al Servicio de Dermatología por presentar lesión ulcerada en miembro inferior izquierdo de un mes de evolución. Al examen físico presentaba una úlcera de ocho por cuatro cm cubierta por costra necrótica en cara interna del tercio inferior de pierna izquierda (Fig. 7) y otra de similares características en cara anterior de la misma pierna, ambas con dolor intenso. Diagnósticos presuntivos: calcifilaxis, úlcera arterial, vasculitis y pioderma gangrenoso. Se solicitó rutina de laboratorio con PTH, EDC arterial de miembros inferiores y se tomó muestra de lesión de piel

Fig. 4: úlceras cubiertas de costra necrótica y máculas violáceas en cara externa de pierna izquierda. Máculas similares en cara interna de pierna derecha.

Fig. 5: engrosamiento y calcificación de la capa media arteriolar (HE400x).

Fig. 6: úlceras con necrosis y máculas violáceas en cara externa de pierna derecha. Arch. Argent. Dermatol. 2014 (en prensa)

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de cara interna de pierna izquierda para estudio histopatológico y cultivo. Como datos positivos se evidenció en el laboratorio PTH 11 pg/ml. El estudio histopatológico (Protocolo 3972/13) informó epidermis sin afectación. En dermis superficial infiltrado inflamatorio con disposición difusa. A nivel de dermis profunda se observó un vaso con engrosamiento de la pared a expensas de la capa media con fibrosis y calcificación. (Fig. 8). Los cultivos fueron negativos. Con los antecedentes personales, la clínica y los exámenes complementarios solicitados llegamos al diagnóstico de arteriolopatía urémica o calcifilaxis. Se realizó escarectomía y se indicaron fomentos con borato de sodio y curaciones diarias con gel hidrocoloide. En la evolución, las lesiones presentaron importante mejoría, con abundante tejido de granulación en el fondo (Fig. 9) y disminución del dolor.

Fig. 9: úlcera con fibrina y tejido de granulación en pierna izquierda.

► DISCUSIÓN Fig. 7: úlcera con costra necrótica en cara interna de pierna izquierda.

Fig. 8: vaso con engrosamiento de la capa media con fibrosis y calcificación (HE 100x). Arch. Argent. Dermatol. 2014 (en prensa)

La asociación entre calcificación tisular e insuficiencia renal fue notada en 1855 por Virchow. Luego fue descripta la calcifilaxis en 1898 por Briant y White. En 1962 Selye y colaboradores la denominaron arterilopatía calcificante urémica luego de un estudio experimental en ratas nefrectomizadas en donde observaron la calcificación de varios órganos1-3. La frecuencia de presentación ha aumentada en los últimos años. Se presenta en el 1% de los pacientes con insuficiencia renal: pacientes en diálisis durante un periodo prolongado (4%), prediálisis y trasplantados. También se han descripto casos aislados en hiperparatiroidismo primario, enfermedad inflamatoria intestinal, tumores malignos de mama y mieloma múltiple2-5,7. La fisiopatología es multifactorial pero aún no se conoce en su totalidad. Los pacientes con enfermedad renal crónica presentan un riesgo elevado de desarrollar arterilopatía calcificante urémica asociada a alteraciones del metabolismo calcio-fósforo, pero sólo un pequeño porcentaje la presentan, por lo cual otros factores estarían implicados1,2,5,7,8. Se encuentran descriptos múltiples factores de riesgo para calcifilaxis, entre ellos: sexo femenino, hiperparatiroidismo, suplemento de vitamina D, hiperfosfatemia, hiper-

María Virginia Campoy y colaboradores calcemia, obesidad, etc. (Cuadro 1). El riesgo de calcifilaxis aumenta con la duración del tiempo de diálisis4,5,7,9. La calcifilaxis es un proceso cutáneo infrecuente que comienza con prurito, pápulas o nódulos eritematosos y que luego evoluciona a úlceras necróticas secundarias a la calcificación de pequeños vasos y necrosis tisular. Es característico el intenso dolor que ocasionan las lesiones. Las lesiones presentan una tendencia a desarrollarse en zonas de trauma previo. La localización más frecuente es en miembros inferiores (90%), principalmente tobillos y piernas. Cuando la afectación es proximal (muslos, nalgas, abdomen, pecho, genitales, hombros) se asocia con peor pronóstico1,2,5,7,9,10. Las alteraciones del metabolismo fósforo-calcio son menos importantes en los pacientes con lesiones proximales que en los que tienen afectación distal8. Fueron descriptos casos de calcifilaxis asociada a sangrado gastroduodenal masivo debido a alteraciones en arteria mesentérica superior y sus tributarias. Esto se explicaría por la afinidad por el tejido elástico, siendo los órganos más afectados: pulmón, estómago, riñón, corazón y vasos. Se manifiesta con arritmias, enfermedad restrictiva pulmonar y pancitopenia (por fibrosis medular)1,3. Los diagnósticos diferenciales más importantes son: úlceras vasculares, vasculitis, ������������������������� pioderma gangrenoso, oxalosis, calcificación metastásica, calcificación idiopática, calcificación distrófica, pseudoxantoma elástico, criofibrinogenemia y coagulación intravascular diseminada1,4,7,11. El diagnóstico es clínico y se confirma con estudio histopatológico de las lesiones. Niveles elevados de calcio, fosforo o PTH también son sugerentes de calcifilaxis2,9. En la anatomía patológica se observa ulceración epidérmica, infiltrado inflamatorio, calcificación y fibrosis de la capa media de las arteriolas con formación ocasional

de células gigantes, proliferación de la íntima, trombosis intraluminal e isquemia con necrosis secundaria y depósito de calcio subcutáneo. Las técnicas de Von Kossa y Alizarin identifican depósitos de calcio. La primera no es tan específica (tiñe de negro), siendo la segunda técnica más especifica (tiñe de rojo brillante) 2,7,9,10. Se han reportado adenomas paratiroideos y antecedentes de niveles elevados de PTH en pacientes con calcifilaxis. La elevación persistente de los niveles de PTH por encima de 800 pg/ml se relaciona con aumento del riesgo de calcificación vascular. Sin embargo, no se ha establecido la relación entre los niveles elevados de PTH con la fisiopatología de la patología2. La calcifilaxis es de mal pronóstico. Presenta una mortalidad al año del 80 %, la causa más frecuente es la sepsis de origen cutáneo. La alta mortalidad se relaciona con las comorbilidades asociadas, entre ellas la enfermedad cardiovascular, la mala nutrición y la diabetes. En estudios se ha demostrado aumento de la mortalidad en enfermedad renal crónica con hiperfosfatemia, de allí la importancia de tratar la misma1,2,5,7, 9. El tratamiento es complejo, debido a que no se conoce completamente la fisiopatogenia. El mismo debe ser multidisciplinario y debe incluir control del hiperparatiroidismo, uremia, normalización del producto Ca/P y seguimiento de las úlceras. Se deben controlar los factores de riesgo, y aumentar la frecuencia de diálisis a 5- 6 sesiones semanales con bajo concentración de calcio1,4-7, 9. Los tratamientos específicos son: tiosulfato sódico (disuelve sales de Ca depositadas en los vasos, antioxidante y quelante de Ca), bifosfonatos como etidronato, clodronato, pamidronato, ibandronato, alendronato, entre otros, cinacalcet en hiperparatiroidismo secundario y cámara hiperbárica. La paratiroidectomía está indicada en pacientes

Cuadro 1 Factores de riesgo de calcifilaxis Sexo femenino

Traumatismos locales

Hiperparatiroidismo

Hipoalbuminemia

Suplementos de vitamina D

Insuficiencia cardiaca congestiva

Hiperfosfatemia

Fístula arterio venosa

Hipercalcemia

Sepsis

Obesidad

Endocarditis

Tabaquismo

Cirrosis Hepática

Ateromatosis

Glucocorticoides

Hiperlipemia

Ciclosporina

Hipertensión arterial

Tacrolimus

Diabetes

Estrógenos

Malnutrición

Anticoagulantes orales

Pérdida de peso

Sobrecarga de hierro intravenoso

Etnia caucásica

Déficit de proteína C y/o S

Fosfatasa alcalina elevada Arch. Argent. Dermatol. 2014 (en prensa)

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con hiperparatiroidismo refractario al tratamiento médico, aunque algunos autores no encontraron diferencias significativas en la supervivencia entre los pacientes sometidos a la cirugía y los que no lo fueron. En forma local se realiza debridamiento de zonas necróticas en forma mecánica o con agentes fibrinolíticos1,4-7,9,11. Son fundamentales la prevención en los pacientes de mayor riesgo y el diagnóstico precoz para disminuir la presentación de la calcifilaxis4.

► CONCLUSIÓN La arteriolopatía calcificante urémica, es una patología infrecuente presente en pacientes con insuficiencia renal crónica terminal en diálisis o trasplantados, con un elevado índice de morbimortalidad, por lo que son fundamentales la prevención sobre el control de los factores de riesgo, el diagnóstico precoz y el cuidado de las lesiones a fin de evitar la sobreinfección bacteriana. Agradecimiento: Le agradecemos a la Dra. María Verónica Schiavina por su colaboración en los casos.

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