ACTUALIZACIÓN

Cáncer de ovario A. Redondo Sáncheza, B. Castelo Fernándeza, C. Gómez Raposob y P. Cruz Castellanosa a Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario La Paz. Madrid. España. bUnidad de Oncología Médica. Hospital Infanta Sofía. San Sebastián de los Reyes. Madrid. España.

Palabras Clave:

Resumen

- Cáncer de ovario

El cáncer de ovario se asocia a una elevada mortalidad, principalmente debido a que en la mayoría de las pacientes se diagnostica en estadios avanzados. La estadificación se establece tras la realización de una cirugía reglada, y supone el principal factor pronóstico de esta enfermedad. En los estadios iniciales el tratamiento será la cirugía, seguida de quimioterapia adyuvante cuando existan factores de riesgo. En los estadios avanzados, la cirugía citorreductora será la primera aproximación terapéutica siempre que sea posible, seguida de quimioterapia. El esquema de tratamiento estándar debe contener al menos un platino y un taxano y, aunque todavía existen controversias, la eficacia podría incrementarse con la administración semanal de paclitaxel, la administración intraperitoneal de la quimioterapia o la adición de bevacizumab a la quimioterapia. En la recaída, la quimioterapia será el tratamiento principal. En la recaída platino-sensible el estándar es carboplatino en combinación. En la recaída platino-resistente existen varias opciones de monoquimioterapias.

- Quimioterapia - Cirugía citorreductora - Recaída

Keywords:

Abstract

- Ovarian cancer

Ovarian cancer

- Chemotherapy - Cytoreductive surgery - Relapse

Ovarian cancer is associated with high mortality, primarily because the majority of patients are diagnosed at advanced stages. Staging is set after the completion of formal surgery, and is the main prognostic factor for this disease. In the initial stages the treatment is surgery followed by adjuvant chemotherapy when there are risk factors. In advanced stages, cytoreductive surgery is the first therapeutic approach wherever possible, followed by chemotherapy. The standard treatment regimen should contain at least platinum and taxane and, although it is still controversial, the efficiency could be increased with weekly administration of paclitaxel, intraperitoneal administration of chemotherapy or the addition of bevacizumab to chemotherapy. At relapse, chemotherapy is the main treatment. In the platinum-sensitive relapse is standard carboplatin in combination. In the platinum-resistant relapse there are several options of monochemotherapies.

Concepto y epidemiología La denominación de cáncer de ovario suele hacer referencia al cáncer epitelial o carcinoma de ovario. Hay otras dos entidades, el carcinoma primario de peritoneo y el carcinoma de trompa, que comparten con el carcinoma de ovario las mismas características histológicas y biológicas, así como el tratamien-

to quirúrgico y sistémico, por lo que muchos autores las engloban dentro de una misma enfermedad. Otros tipos histológicos de cáncer de ovario menos frecuentes, como los tumores de malignidad intermedia (borderline), los tumores del estroma o los tumores germinales, no serán tratados en esta revisión. El cáncer epitelial de ovario supone un grave problema de salud. Representa la quinta neoplasia por orden de freMedicine. 2013;11(27):1641-8

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cuencia en la mujer y se asocia a una elevada mortalidad, de manera que actualmente es el tumor ginecológico que más muertes ocasiona en países desarrollados. Aunque en las últimas décadas se ha producido una mejoría progresiva en la tasa de supervivencia a 5 años (37% en 1976, 41% en 1985 y 53% en 1998), todavía aproximadamente la mitad de las enfermas fallecerá a consecuencia de la enfermedad1. A nivel mundial, el cáncer de ovario es el tercer tumor ginecológico más frecuente, después del cáncer de endometrio y cérvix, pero en los países desarrollados desde hace años su incidencia ha superado a la del cáncer de cérvix, a pesar de que en los últimos 30 años ha experimentado un ligero descenso1,2. La incidencia del cáncer de ovario en estos países es de 13,5 por 100.000 mujeres y año, y una de cada 74 mujeres lo desarrollará a lo largo de su vida. La mayoría de las neoplasias de ovario se diagnostican en mujeres postmenopáusicas, con una mediana de edad de 63 años.

Factores etiológicos No existen factores etiológicos claramente definidos en el cáncer de ovario, aunque sí se ha observado una incidencia aumentada o disminuida en determinadas circunstancias o patologías. Por un lado, las mujeres que presentan periodos prolongados de supresión de la ovulación tienen una menor incidencia de cáncer de ovario, como ocurre en las multíparas o en las que tienen historia de menarquia tardía, menopausia precoz, antecedente de toma de anovulatorios, lactancia materna, etc.3. La ovulación ocasiona un continuo proceso de reparación de la superficie ovárica que podría favorecer los cambios metaplásicos del epitelio y su posterior degeneración maligna. La endometriosis y la infertilidad son factores de riesgo independientes del cáncer de ovario, describiéndose en el carcinoma de células claras antecedentes de endometriosis hasta en un 35% de los casos4. La obesidad también se ha asociado a un pequeño pero estadísticamente significativo incremento de la incidencia de este tumor. Sin embargo, el tabaco, el alcohol y la dieta no se han relacionado con el cáncer de ovario. Por último, existen factores genéticos que serán los responsables de un 10-15% de los cánceres de ovario. Estos factores ocasionarán los síndromes de cáncer de ovario hereditario, siendo el más frecuente el asociado a las mutaciones de los genes BRCA-1 o BRCA-2. Este síndrome otorga a los portadores un riesgo incrementado de desarrollar diversas neoplasias, pero principalmente cáncer de mama y ovario. El riesgo de desarrollar un cáncer de ovario es variable en las diferentes series publicadas, oscilando entre el 40 y el 50% para las portadoras de mutación en BRCA-1, y entre el 15 y el 25% para las portadoras BRCA-2 mutado5. El síndrome de Lynch tipo II o cáncer colorrectal no polipósico hereditario, que se desarrolla por una mutación en los genes MSH-2, MLH-1 o MSH-6, además de incrementar el riesgo de cáncer de colon o cáncer de endometrio, también ocasiona un aumento del riesgo de cáncer de ovario (9-12%)6. Además de estos síndromes hereditarios, se ha observado que el riesgo de cáncer de ovario también se incrementa 1642

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cuando existen antecedentes familiares de esta neoplasia (se estima un riesgo del 5% cuando hay un familiar afectado y del 7-15% cuando hay dos o más familiares). Sin embargo, a diferencia de los síndromes hereditarios, todavía no se conocen las alteraciones génicas responsables de estos casos de agregación familiar.

Características biológicas Actualmente se consideran dos mecanismos de patogénesis en el cáncer de ovario: por un lado, aquellos tumores que se originarían de novo en la superficie del epitelio del ovario, sin una lesión precursora identificable y, por otro, los que se desarrollarían de forma secuencial desde una lesión precursora (adenoma o hiperplasia), pasando por un tumor de bajo potencial de malignidad (borderline) hasta llegar a un carcinoma, de manera similar a la secuencia descrita en el cáncer de colon. Esta teoría, cada vez más aceptada, tiene un claro soporte molecular. Los carcinomas serosos de alto grado, con un rápido crecimiento y casi siempre diagnosticados en estadios avanzados, son los que se originarían de novo. Se caracterizan por presentar mutaciones en p53 y ausencia del resto de mutaciones presentes en los otros tumores. El resto de tipos histológicos seguirían la secuencia adenoma-carcinoma. Presentan mutaciones en p53 con mucha menos frecuencia. Los carcinomas serosos de bajo grado tienen mutaciones en B-RAF y K-RAS, los carcinomas endometrioides en PTEN y los carcinomas mucinosos en K-RAS7.

Histología Desde el punto de vista histopatológico, los tumores de ovario se clasifican en tres tipos: carcinomas epiteliales, tumores del estroma gonadal y tumores germinales. Pueden ser malignos, de malignidad intermedia (borderline) o benignos8. Entre el 80 y el 90% de las neoplasias ováricas son carcinomas epiteliales que se producen por una transformación neoplásica del epitelio celómico y del estroma ovárico adyacente. El 75% de los tumores epiteliales son carcinomas de tipo seroso-papilar y en el 25% restante se engloban otros tipos de carcinomas: mucinoso (10%), endometrioide (10%) y, con menor frecuencia, células claras, células transicionales (tumor de Brenner) e indiferenciados2. También se describen tumores epiteliales mixtos en los que están presentes más de un subtipo histológico. Los carcinomas mucinosos tienden a permanecer más tiempo confinados al ovario que los seroso-papilares, y suelen presentar un tamaño mayor. Muchas veces se asocian al pseudomixoma peritoneal, y puede ser difícil diferenciarlos de metástasis ováricas de tumores mucinosos del tracto intestinal, aunque estos últimos suelen ser bilaterales y de menor tamaño. Los carcinomas endometrioides tienen unas características histológicas que recuerdan al carcinoma de endometrio y pueden surgir de un foco de endometriosis.

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Los carcinomas de células claras se diagnostican con un gran tamaño y confinados al ovario con más frecuencia que los seroso-papilares, aunque tienen un mayor riesgo de recaída que el resto de histologías. Como ya se indicó previamente, son los que se asocian con más frecuencia a un antecedente de endometriosis.

Manifestaciones clínicas y formas de comienzo La sintomatología asociada al cáncer de ovario localizado es habitualmente vaga e inespecífica, y a veces inexistente. Síntomas que pueden estar presentes son: dolor abdominal, distensión abdominal, estreñimiento, sangrado vaginal, alteraciones de la menstruación, dispareunia, astenia, anorexia, náuseas, dolor de espalda o polaquiuria. Debido a esta sintomatología poco definida, la mayoría de los casos se diagnostican en etapas avanzadas de la enfermedad, cuando ya se ha producido una diseminación peritoneal. En la enfermedad avanzada, la presencia de ascitis es muy frecuente, habitualmente asociada a distensión abdominal, náuseas, estreñimiento y plenitud postprandial. El derrame pleural también es frecuente y, en función de su cuantía, puede ocasionar disnea. En la exploración física, además de la ascitis o el derrame pleural, puede palparse una masa pélvica. Se han descrito varios síndromes paraneoplásicos asociados al cáncer de ovario, aunque su incidencia es baja. La degeneración cerebelosa subaguda es uno de los más típicos, y se manifiesta inicialmente con un cuadro de mareo, náuseas y vómitos que, posteriormente y de forma progresiva, evoluciona a inestabilidad, ataxia, disartria y/o disfagia. Otros síndromes paraneoplásicos son: la hipercalcemia tumoral, principalmente asociada al carcinoma de células claras; el signo de Leser-Trelat que consiste en una aparición repentina de una queratosis seborreica múltiple o el síndrome de Trousseau, caracterizado por una tromboflebitis migratoria.

Historia natural Tras la proliferación celular inicial que se produce a nivel intraovárico, el cáncer epitelial tiende a diseminarse por extensión directa a las estructuras pélvicas adyacentes (trompa, útero, vejiga, intestino), por siembra peritoneal por vía linfática y, menos frecuentemente, por vía hematógena. La siembra peritoneal es la vía de diseminación más típica del cáncer de ovario. Se produce por el desprendimiento de células neoplásicas del tumor primario y su posterior implantación en el peritoneo y el epiplón. Las variaciones de presión intraabdominal debidas a la respiración crean una circulación del líquido peritoneal desde la pelvis hasta el diafragma, sobre todo por el canal parietocólico derecho, que facilita la dispersión de los implantes por toda la cavidad abdominal. Los implantes del peritoneo diafragmático obstruyen los vasos linfáticos a ese nivel, impidiendo así la reabsorción del líquido peritoneal. Esto ocasiona la ascitis y el derrame pleural, sobre todo derecho, tan frecuente en esta neoplasia.

La diseminación linfática también es frecuente, con una vía principal de drenaje a los ganglios retroperitoneales próximos a los hilios renales. Secundariamente se pueden afectar los ganglios ilíacos externos e hipogástricos y, de forma menos habitual, los ganglios inguinales. La diseminación hematógena es poco frecuente, pero en enfermedades muy evolucionadas pueden producirse metástasis hepáticas, pulmonares, óseas y cerebrales.

Complicaciones El cáncer de ovario en etapas iniciales no suele dar lugar a complicaciones; sólo excepcionalmente puede comenzar como un abdomen agudo debido a la torsión, sangrado o infección del tumor ovárico. En las etapas avanzadas las complicaciones más frecuentes son las siguientes:

Distensión abdominal Secundaria a la ascitis. Cuando la distensión es muy marcada, puede asociarse a dolor abdominal y disnea (esta última por compresión del diafragma) y ocasionar una induración abdominal con la palpación, dando lugar a lo que se denomina ascitis a tensión. Cuando esto ocurre, o bien existe una mala tolerancia de la enferma a la distensión, está indicado realizar una paracentesis evacuadora.

Insuficiencia respiratoria Es secundaria a la aparición de un derrame pleural uni o bilateral. Este derrame puede estar causado por obstrucción de los linfáticos, o bien por extensión del tumor a la pleura. En cualquier caso, cuando ocasione disnea se debe realizar una evacuación del mismo bien mediante una toracocentesis o tras la colocación de un tubo de tórax.

Suboclusión/obstrucción intestinal Aunque puede ocurrir en el momento del diagnóstico, suele ser una complicación más frecuente en las fases finales de la enfermedad, y secundaria a la infiltración tumoral de la pared intestinal. Como esta infiltración habitualmente se produce a múltiples niveles, es difícil resolverla con una cirugía derivativa, por lo que el tratamiento habitual suele ser conservador.

Estrategias diagnósticas y de estadificación Pruebas diagnósticas Habitualmente, la primera prueba complementaria que se realiza a una mujer con sospecha de un tumor ovárico es la Medicine. 2013;11(27):1641-8

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ecografía ginecológica transvaginal, que ha demostrado ser más sensible que la tomografía computadorizada (TC) en la detección de masas pélvicas9. La identificación en la ecografía de un componente sólido en la masa anexial, septos gruesos (mayores de 2-3 mm), ascitis o nódulos peritoneales deben hacer sospechar una etiología maligna. La elevación del marcador tumoral CA 125 orienta igualmente hacia la presencia de un cáncer de ovario, aunque también puede ocurrir en diversas patologías benignas (endometriosis, leiomiomas o salpingitis), en determinadas situaciones fisiológicas (menstruación o embarazo) o en tumores de otros orígenes. El valor predictivo positivo del CA 125 es mayor en las enfermas postmenopáusicas, en las que se sitúa en torno al 97%. Además de su utilidad en el diagnóstico, el CA 125 es una buena herramienta para el seguimiento de las pacientes tratadas de un cáncer de ovario, ya que sus niveles se correlacionan con la evolución de la enfermedad. El aumento de la concentración del CA 125 precede a la progresión clínica, con una mediana de 4,5 meses, y su descenso durante la quimioterapia indica una respuesta al tratamiento10. Hay que tener presente que el carcinoma mucinoso puede elevar el CEA y CA 19.9 en lugar del CA 125. La TC abdómino-pélvica complementa el diagnóstico por imagen de un cáncer de ovario, para determinar antes del procedimiento quirúrgico la posible extensión de la enfermedad. También se debe realizar una prueba de imagen del tórax (radiografía o TC) para descartar la presencia de derrame pleural. Las punciones o biopsias dirigidas de tumoraciones anexiales, por control laparoscópico o de TC, no son aconsejables por los riesgos de diseminación peritoneal, y por la posibilidad de incrementar el estadio al ocasionar una rotura capsular. El diagnóstico histológico del cáncer de ovario se realizará tras el estudio anatomopatológico de la cirugía reglada.

Un método de diagnóstico precoz sensible y específico podría reducir la mortalidad al aumentar los casos diagnosticados en etapas precoces. Las pruebas más investigadas en la detección del cáncer de ovario han sido la ecografía transvaginal y el marcador tumoral sérico CA 125, pero hasta la fecha no se ha conseguido demostrar que su utilización reduzca la mortalidad, ni en la población general ni en las enfermas de alto riesgo11,12. Actualmente, hay estudios aleatorizados en marcha que terminarán de definir el papel de estas pruebas en el diagnóstico precoz del cáncer de ovario.

Estadificación

Factores pronósticos

La estadificación del cáncer de ovario se realiza tras el estudio anatomopatológico de los hallazgos quirúrgicos, según los criterios de la Federation International of Gynecologic Oncologists (FIGO) que se indican en la tabla 1. Entre el 70 y el 80% de las pacientes se diagnosticarán en estadios avanzados (III y IV), y entre el 20 y 30% en estadios iniciales (I y II). En la actualidad, sigue existiendo la controversia sobre si el estadio IIC debe ser considerado un estadio inicial o avanzado. Las pruebas radiológicas realizadas antes de la cirugía nos podrán indicar la ausencia o presencia de metástasis viscerales (estadio IV) y la sospecha o no de diseminación peritoneal. Cuando se identifique un derrame pleural, será necesario realizar un estudio citológico del mismo, ya que sólo se clasificará como estadio IV cuando la citología sea positiva para células malignas. En los estadios aparentemente localizados (I y II) es fundamental realizar una estadificación quirúrgica reglada, como se detallará posteriormente, ya que un 30-40% de estas pacientes tendrá enfermedad a nivel peritoneal o ganglionar.

El estadio postquirúrgico y el tamaño de las lesiones residuales tras la primera cirugía son los dos factores pronósticos más importantes del cáncer de ovario. La supervivencia del cáncer de ovario está principalmente relacionada con el estadio de la enfermedad en el momento del diagnóstico; así, varía desde un 90% a los 5 años para las pacientes diagnosticadas en estadio I, hasta sólo un 10% para las que presentan un estadio IV. La elevada mortalidad asociada a esta neoplasia es debida a que en el 75% de los casos el tumor se diagnostica cuando se ha extendido fuera de los ovarios. Las pacientes con cáncer de ovario en estadio I sin otros factores desfavorables (tumores bien o moderadamente diferenciados, sin ruptura capsular ni ascitis) tienen una supervivencia global (SG) a los 5 años superior al 90%, disminuyendo esta al 80% en los estadios I de mal pronóstico o estadios II13. Como se ha comentado previamente, la correcta estadificación quirúrgica de las pacientes con cáncer de ovario en estadio inicial resulta crucial y además tiene un valor pronóstico. En series históricas, en las que no se realizaba una esta-

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Clasificación por estadios del carcinoma de ovario según la FIGO (1998) Estadio I: limitado a ovario/s IA: limitado a un ovario, con cápsula intacta, sin tumor en la superficie y sin ascitis IB: afectación de ambos ovarios, con cápsula intacta, sin tumor en la superficie y sin ascitis IC: tumor que afecta a uno o ambos ovarios, pero que se encuentra en la superficie, se ha producido rotura capsular o existe ascitis o lavado peritoneal con citología positiva Estadio II: afectación de ovario/s y pelvis IIA: extensión o metástasis en útero y/o trompa/s de Falopio IIB: extensión a otros órganos pélvicos IIC: extensión a la pelvis, con presencia de tumor en superficie ovárica, rotura de cápsula ovárica o citología positiva de ascitis o lavado peritoneal Estadio III: extensión al peritoneo extrapélvico, incluida la superficie hepática, epiplón, intestino delgado y/o ganglios retroperitoneales o inguinales IIIA: afectación peritoneal microscópica, ganglios negativos IIIB: afectación peritoneal macroscópica, pero con implantes < 2 cm, ganglios negativos IIIC: implantes peritoneales > 2 cm o afectación ganglionar retroperitoneal y/o inguinal Estadio IV: metástasis a distancia. En caso de derrame pleural sólo se clasificará como estadio IV con citología positiva

Diagnóstico precoz

CÁNCER DE OVARIO

dificación patológica adecuada, la supervivencia a los 5 años de enfermas en aparente estadio I era sólo del 60%, frente al 80-90% que se obtiene cuando se realiza una estadificación adecuada14. Los principales factores pronósticos del estadio I y estadio II son: 1. Grado histológico: el pronóstico empeora proporcionalmente según avanza el grado. 2. Subtipo histológico: el carcinoma de células claras se asocia a un peor pronóstico15. En las enfermas con estadios avanzados la supervivencia a los 5 años se reduce drásticamente, siendo de un 35% y menor de un 10% para las que presentan un estadio III o un estadio IV, respectivamente. Dentro de los estadios avanzados, el principal factor pronóstico es el volumen de enfermedad residual tras la cirugía citorreductora. Diversos estudios han mostrado cómo la supervivencia a los 4 años de enfermas en estadio III descendía desde un 60%, para las pacientes con enfermedad residual microscópica, a un 35% si quedaba enfermedad residual macroscópica menor de 1 cm, y hasta menos de un 20% cuando era mayor de 2 cm16. En otro estudio realizado en enfermas con cáncer de ovario en estadio IV, el volumen de tumor residual tras la cirugía también influía de forma significativa e independiente en el pronóstico, con una mediana de supervivencia de 64 meses si el tumor residual era microscópico, de 30 meses si era menor de 5 cm y de 19 meses si era mayor de 5 cm17. Además del volumen tumoral residual, los factores que han demostrado un valor pronóstico independiente en los estadios III y IV son16,17: 1. Edad: empeoramiento progresivo del pronóstico según avanza la edad. 2. Estado general: peor pronóstico en performance status (ECOG) 1-2 frente a 0. 3. Subtipo histológico: peor pronóstico para los carcinomas de células claras y mucinosos. 4. Localización de las metástasis: en los estadios IV el pronóstico empeora cuando existen metástasis hepáticas o derrame pleural con citología positiva. El valor de CA 125 frecuentemente refleja el volumen de enfermedad neoplásica. Los niveles postoperatorios del CA 125 se han correlacionado con el pronóstico, pero los diferentes estudios realizados para determinar su valor pronóstico preoperatorio han fracasado. Por otro lado, los niveles de CA 125 después de tres ciclos de quimioterapia se asocian a la probabilidad de que la paciente alcance una remisión completa tras finalizar el tratamiento. Existen diversas publicaciones que han evaluado el papel pronóstico de factores moleculares (c-erbB-2, BRCA-1, BRCA-2, p53, catepsina-D, CD 44, interleucina-6, factor derivado de plaquetas, VEGF, aurora-cinasas, etc.), pero la mayoría son estudios retrospectivos sin análisis multivariantes, y todavía ninguno de ellos se emplea en la práctica clínica18. Además, en los últimos años, se han llevado a cabo diversos estudios que han analizado la expresión de múltiples genes, con el objetivo de determinar perfiles génicos relacionados con el pronóstico o con la predicción de respuesta a tratamientos19. Sin embargo, algunos de estos perfiles han sido validados sólo en pequeñas series retrospectivas por el

mismo grupo de investigadores que los generó, mientras que otros han sido publicados sin ninguna validación. Por tanto, antes de que lleguen a la clínica será necesario que se demuestre su eficacia y validez en estudios prospectivos con gran tamaño muestral realizados por investigadores independientes a los que generaron el perfil20.

Estrategias terapéuticas La cirugía y la quimioterapia son los pilares fundamentales del tratamiento del cáncer de ovario. La realización de una correcta cirugía es importante tanto en los estadios iniciales como en los avanzados, y para ello es esencial que la lleve a cabo un ginecólogo oncológico experimentado; varios estudios retrospectivos han demostrado que el nivel de especialización del cirujano influye de manera significativa en la supervivencia de estas pacientes21,22. La quimioterapia es la otra parte importante del tratamiento de esta neoplasia, empleándose en la adyuvancia de algunos estadios iniciales, pero sobre todo en la enfermedad avanzada y en la recaída.

Tratamiento de los estadios iniciales Cirugía En los estadios iniciales, además de ser un procedimiento terapéutico esencial, la cirugía es necesaria para la confirmación del diagnóstico histológico y para realizar una correcta estadificación. Se realizará habitualmente una histerectomía con salpingooforectomía bilateral, aunque en mujeres con un estadio IA se acepta la posibilidad de preservar el útero y el ovario contralateral si desean mantener la fertilidad22. Cuando se realiza sólo una salpingooforectomía unilateral, si se tratara de un carcinoma endometrioide, estaría indicado realizar además una biopsia endometrial para descartar un cáncer de endometrio sincrónico. En cualquier caso, la cirugía inicial se deberá completar con la estadificación quirúrgica, cuyo procedimiento, detallado en la tabla 2, está consensuado a nivel internacional desde hace años. Aunque cada vez se está extendiendo más la cirugía laparoscópica, su papel sigue siendo controvertido en el cáncer

TABLA 2

Procedimiento recomendado por la FIGO y la EORTC para la estadificación quirúrgica del cáncer de ovario en estadios iniciales Histerectomía total + salpingo-ooforectomía bilateral* Omentectomía infracólica Citología de la ascitis y, si no la hubiera, citología del lavado peritoneal Inspección cuidadosa de toda la superficie peritoneal Biopsias de lesiones y adherencias sospechosas Biopsias a ciegas de la superficie peritoneal, a nivel de hemidiafragma derecho, fondo de saco, repliegues paracólicos derecho e izquierdo, vejiga y pared pélvica Linfadenectomía selectiva a nivel pélvico y paraaórtico Apendicectomía en tumores mucinosos *En mujeres jóvenes que desean preservar la fertilidad se permite la salpingooforectomía unilateral. Medicine. 2013;11(27):1641-8

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de ovario, ya que podría favorecer una diseminación del tumor por los lugares de acceso, y a veces resulta muy difícil extraer la masa ovárica de forma íntegra. Sin embargo, en los estadios iniciales es un procedimiento de gran utilidad para completar una estadificación quirúrgica cuando la cirugía inicial fue inadecuada23. Tratamiento adyuvante Desde la década de los 70 se han ido publicando diversos ensayos clínicos para evaluar el tratamiento complementario a la cirugía en los estadios iniciales de alto riesgo (estadios IA/IB pobremente diferenciados o con histología de células claras, y estadios IC y II), ya que las pacientes con tumores de bajo riesgo (estadios IA y IB grado 1) presentan un pronóstico excelente, con una supervivencia a los 5 años superior al 90%, sin realizar ningún tratamiento complementario a la cirugía. Antes de la llegada del cisplatino, se habían realizado estudios con radioterapia o 32P intraperitoneal, que mostraron un beneficio como tratamiento adyuvante. Desde que comenzaron los estudios con cisplatino, estas otras terapias dejaron de utilizarse. Dos estudios aleatorizados europeos (ICON-1 y ACTION) confirmaron el beneficio de la quimioterapia basada en platino en la adyuvancia de los estadios iniciales. En ambos ensayos la quimioterapia mejoró la supervivencia libre de enfermedad (SLE), aunque sólo el ICON-1 consiguió mostrar diferencias en la SG a favor del brazo de quimioterapia (79 frente a 71%). La publicación conjunta de los datos de los dos estudios mencionados ratificó los resultados favorables a la utilización de quimioterapia adyuvante, con una mejor SLE (76 frente a 65%) y SG (82 frente a 74%)13. En base a los estudios realizados en el cáncer de ovario avanzado, que establecieron como tratamiento estándar el esquema carboplatino AUC 5-7 y paclitaxel 175 mg/m2, se llevó a cabo el estudio GOG-157, que comparó 3 ciclos frente a 6 ciclos de dicho esquema como tratamiento adyuvante. Se observó una menor tasa de recaídas en el brazo de 6 ciclos sin alcanzar la significación estadística, y sin encontrarse diferencias en la SG. Como era esperable, la neurotoxicidad y mielotoxicidad fue significativamente superior en el brazo de 6 ciclos24. Actualmente, las principales guías clínicas y conferencias de consenso recomiendan un tratamiento adyuvante con carboplatino-paclitaxel (x 3-6 ciclos) en los estadios iniciales de alto riesgo (IA-IB grado III o células claras, IC y IIA), no lo recomienda en los estadios IA-IB grado I, y lo deja como opcional en los estadios IA-IB grado II.

Tratamiento de la enfermedad avanzada Cirugía Desde la década de los 70, la cirugía citorreductora ha formado parte del tratamiento inicial del cáncer de ovario avanzado. El objetivo de la cirugía en el cáncer de ovario avanzado debe ser conseguir una citorreducción óptima, concepto que en la actualidad se reserva para cuando no queda enfermedad macroscópica residual25. Cuando el cirujano estime que la citorreducción óptima no será posible inicialmente, ya 1646

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sea por el estado general de la enferma, por el compromiso de determinadas estructuras intraabdominales o por la existencia de metástasis a distancia, se planteará una quimioterapia neoadyuvante para facilitar la posterior realización de una cirugía citorreductora de intervalo, habitualmente tras 3 ciclos de tratamiento26. El beneficio de la citorreducción óptima, antes o después de la quimioterapia, está demostrado también en las enfermas con un estadio IV, en las que se ha observado una supervivencia superior a aquellas con un estadio III con cirugía subóptima17. La cirugía de second-look es un procedimiento que se realizaba a las pacientes que tras la resección quirúrgica inicial y completar la quimioterapia se encontraban en remisión completa desde el punto de vista radiológico y bioquímico (CA 125). Consistía en la exploración de toda la cavidad abdominal, con toma de biopsias de las lesiones sospechosas, con el objetivo de identificar la enfermedad residual microscópica que se pudiera beneficiar de un tratamiento adicional. Aunque formó parte del tratamiento habitual del cáncer de ovario avanzado durante muchos años, en la actualidad no se realiza, ya que las terapias adicionales en la enfermedad residual microscópica no han demostrado ningún beneficio en la supervivencia2. En los estadios avanzados, la laparoscopia se emplea tan solo para evaluar la resecabilidad de un tumor antes de realizar la citorreducción, y en la actualidad no se recomienda para llevar a cabo la cirugía citorreductora27. Quimioterapia En la década de los 90 se demostró la superioridad del esquema de tratamiento cisplatino-paclitaxel frente a cisplatinociclofosfamida, y poco después quedó establecido como tratamiento estándar la combinación carboplatino AUC 5-7 y paclitaxel 175 mg/m2 cada 3 semanas, que hoy en día sigue siendo el esquema de referencia para muchos autores28,29. Los esquemas carboplatino AUC 5-docetaxel 75 mg/m2 cada 3 semanas y carboplatino AUC 5-doxorrubicina liposomal pegilada (DLP) 30 mg/m2 cada 4 semanas han mostrado una eficacia similar. Los intentos que se han realizado para mejorar la eficacia de este tratamiento añadiendo un tercer quimioterápico han fracasado; sin embargo, la modificación de la pauta de paclitaxel a una administración semanal a 80 mg/m2 (también llamado esquema de dosis densas) mejoró, en un estudio del grupo cooperativo japonés, la supervivencia libre de progresión (SLP) y la S30. A pesar de ello, aún no ha sido aceptado a nivel internacional como un esquema superior al tradicional, y están en marcha varios ensayos para confirmarlo. Otra aproximación terapéutica que ha intentado mejorar la eficacia de los esquemas de quimioterapia intravenosa ha sido la quimioterapia intraperitoneal (IP). La historia natural del cáncer de ovario, que en muchos casos permanece confinado a la cavidad peritoneal hasta etapas finales de la enfermedad, y las elevadas concentraciones que alcanzan los fármacos cuando se administran por vía intraperitoneal (20 veces superior a la intravenosa para cisplatino y 1.000 veces para paclitaxel) favorecieron la investigación de esta vía de administración en las enfermas con estadio III y enfermedad residual menor de

CÁNCER DE OVARIO

1 cm postcitorreducción. Hasta la fecha, se han publicado tres estudios aleatorizados y un metaanálisis que han demostrado que la quimioterapia IP mejora los resultados de la quimioterapia intravenosa31. El mayor beneficio se observó con el esquema de tratamiento del estudio publicado por Armstrong y colaboradores, en el que se administraba paclitaxel intravenoso el día 1 a 135 mg/m2 en 24 horas (aunque actualmente se recomienda administrarlo a 175 mg/m2 en 3 horas), cisplatino IP a 100 mg/m2 el día 2 y paclitaxel IP a 60 mg/m2 el día 832. A pesar de estos resultados favorables, la quimioterapia IP no ha sido considerada un tratamiento estándar por todos los autores, debido a la complejidad técnica y a la importante toxicidad asociada, pero en centros especializados sí debería ofrecerse a enfermas jóvenes y con buen estado general que se encuentren en la situación mencionada. Terapias dirigidas Actualmente, bevacizumab es la única terapia dirigida que ha demostrado un beneficio en el tratamiento inicial del cáncer de ovario. Se han publicado dos ensayos aleatorizados que muestran un aumento significativo de la SLP en los grupos de enfermas a los que se añadió bevacizumab al esquema carboplatino-paclitaxel y se continuó con bevacizumab tras la quimioterapia33,34. En uno (ICON-7) se empleó bevacizumab en dosis de 7,5 mg/kg cada 3 semanas durante 12 meses, y en otro (GOG 218) en dosis de 15 mg/kg cada 3 semanas durante 15 meses. Los resultados preliminares del ICON-7 señalan también un beneficio en la SG para las enfermas con enfermedad macroscópica residual tras la cirugía, por lo que este sería el subgrupo de pacientes que más se beneficiaría de la adición de bevacizumab33. Están pendientes los resultados de ensayos fase III con otras terapias dirigidas, principalmente antiangiogénicos. Como resumen del tratamiento sistémico para la enfermedad avanzada, hoy en día no existe un único esquema de tratamiento estándar para emplear en primera línea. En la IV Conferencia de Consenso se estableció que carboplatinopaclitaxel trisemanal podría continuar siendo considerado un estándar, aunque el resto de esquemas que habían demostrado cumplir su objetivo primario en los respectivos ensayos clínicos también deberían ser considerados como alternativas válidas y podrían ser utilizados como brazos controles de futuros ensayos clínicos. En estos esquemas alternativos se incluirían: carboplatino-paclitaxel semanal, quimioterapia intraperitoneal (para las pacientes con citorreducción óptima) y carboplatino-paclitaxel-bevacizumab (para las pacientes con citorreducción subóptima)25.

La elección del tratamiento más adecuado depende de varios factores, pero principalmente del intervalo libre de platino (ILP), definido como el tiempo transcurrido entre la finalización de la quimioterapia basada en platino y el momento de la recaída. Permite clasificar estas en tres tipos: cuando el intervalo es menor de 6 meses se denomina recaída platino-resistente, cuando está entre 6 y 12 meses recaída parcialmente sensible a platino, mientras que si es superior a 12 meses se denomina recaída platino-sensible. Habitualmente el tratamiento de la recaída será la administración de quimioterapia, mientras que las opciones de resección quirúrgica serán en general escasas, y prácticamente nulas si la recaída es platino-resistente. Recaída platino-sensible (más de 12 meses) Aunque en la mayoría de las enfermas con una recaída platino-sensible el tratamiento consistirá sólo en la quimioterapia, en ciertos casos se puede valorar inicialmente la resección de la recaída. Varias series retrospectivas han mostrado que la cirugía de la recaída puede tener un impacto en la supervivencia cuando la resección es completa. Se han establecido una serie de criterios que ayudan a seleccionar las pacientes candidatas a esta cirugía: SLE mayor de 12 meses, ausencia de ascitis, recaída localizada, paciente joven y con buen estado general35. Ensayos clínicos aleatorizados en marcha terminarán de definir el papel de la cirugía de rescate. Actualmente varios ensayos clínicos aleatorizados han establecido como tratamiento sistémico estándar de estas recaídas a los esquemas que utilizan carboplatino en combinación con otro fármaco. Existen tres opciones de tratamiento: carboplatino AUC5-paclitaxel 175 mg/m2 día 1 cada 3 semanas36, carboplatino AUC4 día 1-gemcitabina 1.000 mg/m2 días 1 y 815, y carboplatino AUC5-DLP 30 mg/m2 día 1 cada 4 semanas37. Resultados recientes indican que la adición de bevacizumab a la combinación carboplatino-gemcitabina y su mantenimiento hasta la progresión tumoral, tras concluir la quimioterapia, aumenta de forma significativa la SLP (pendientes de datos maduros para ver su posible influencia sobre la SG)38.

Tratamiento de la recaída

Recaída parcialmente sensible a platino (6-12 meses) Tradicionalmente, las pacientes con estas recaídas también han sido tratadas con carboplatino, preferentemente en combinación. En los últimos años, se han experimentado opciones terapéuticas diferentes al platino con el objetivo de prolongar el intervalo libre del mismo y, así, incrementar las opciones de respuesta a un posterior retratamiento con dicho fármaco. Entre estas opciones, la más asentada es la combinación trabectedina 1,1 mg/m2 y DLP 30 mg/m2 cada 3 semanas39. Por tanto, actualmente las enfermas con una recaída platino-sensible podrían tratarse con estos esquemas o con una de las combinaciones de platino descritas en el apartado previo.

Entre el 10 y el 20% de las pacientes con estadios I y II y entre el 70 y el 85% con estadios III y IV sufrirán una recaída de la enfermedad. En pacientes con elevación del CA 125 sin otros hallazgos clínico-radiológicos de enfermedad no hay evidencia de que el inicio de un tratamiento antes de que la enfermedad se manifieste clínicamente tenga un impacto en la supervivencia.

Recaída platino-resistente (menos de 6 meses) Esta situación se asocia a un mal pronóstico, con una expectativa de vida inferior a 10 meses. La cirugía habitualmente no estará indicada en estas enfermas, y los distintos quimioterápicos utilizados obtienen una eficacia limitada, con tasas de respuestas entre el 10 y el 20%. Los ensayos fase III realizados no han conseguido demostrar la superioridad de un Medicine. 2013;11(27):1641-8

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ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (IV)

fármaco frente a otro, ni de la poliquimioterapia frente a la monoquimioterapia, por lo que ésta última debe ser la terapia de elección. Existen varias opciones de tratamiento: paclitaxel semanal, topotecan, DLP, gemcitabina o etopósido. Otro ensayo fase III reciente, también con bevacizumab, de nuevo ha mostrado cómo su adición a la quimioterapia y la continuación del tratamiento hasta la progresión aumenta significativamente la SLP frente a la quimioterapia sola en este grupo de enfermas de mal pronóstico40.

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Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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