Capítulo

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Neoplasias mieloproliferativas: policitemia vera, trombocitosis esencial y mielofibrosis Olga Graciela Cantú Rodríguez

Las neoplasias mieloproliferativas, antes conocidas como síndromes mieloproliferativos crónicos, son trastornos clonales que se caracterizan por la proliferación crónica de una o más de las tres estirpes celulares de la sangre, o células del estroma medular en diferente proporción. La policitemia vera, la trombocitosis esencial, la mielofibrosis idiopática y la leucemia granulocítica crónica se conocen como neoplasias mieloproliferativas. En estas enfermedades, en las que se experimenta una transformación clonal de la célula madre pluripotencial, hay una sobreproducción de una o más de las líneas mieloides sin la presencia de un estímulo definido en relación con ciertas mutaciones genómicas que contribuyen al desarrollo del padecimiento. Estas alteraciones comparten entre ellas varias características clínicas y de laboratorio y pueden presentar propiedades de más de una de ellas, como en los casos en los que además de la trombocitosis esencial se reconocen signos de una médula prefibrótica y esplenomegalia; en tales situaciones se define la enfermedad como una neoplasia mieloproliferativa no clasificada.

POLICITEMIA VERA

Definición Como otras neoplasias mieloproliferativas, la policitemia vera (PV), o policitemia rubra vera, es resultado de la proliferación anormal de una célula madre pluripotencial que da lugar a hematopoyesis clonal de glóbulos rojos, blancos y plaquetas, entre los que predomina la hiperplasia eritroide. En cultivos in vitro de progenitoras hematopoyéticas de pacientes con PV se ha demostrado tanto hipersensibilidad de estas células progenitoras eritroides a la acción de la eritropoyetina como capacidad de formar colonias inde102   

pendientes del estímulo de ésta. En cerca de 95% de los casos se puede identificar la mutación adquirida del gen JAK2.

Datos epidemiológicos La incidencia de PV es de 2.6 casos/100 000 habitantes/año. La mediana de edad al momento del diagnóstico es de 60 años y menos de 10% de los pacientes es menor de 40 años. La distribución por género es de dos varones por cada mujer, se presenta con mayor frecuencia en caucásicos que en personas de raza negra, y también se ha observado que es más común en individuos de origen judío (asquenazí).

Cuadro clínico Los pacientes que sufren PV presentan síntomas secundarios al aumento de la cantidad de células de la sangre: cefalea, astenia, mareo, alteraciones visuales, disnea, prurito, diaforesis, pérdida de peso; asimismo, tienen dolor epigástrico, una complicación común que resulta de la mayor secreción gástrica debido a las cifras elevadas de histamina secundarias a la basofilia existente. La eritromelalgia (dolor ardoroso en pies y manos, acompañado de eritema, palidez o cianosis) se observa con frecuencia y se considera que es efecto de complicaciones trombóticas microvasculares. El prurito en la piel, en particular después de bañarse, puede ser muy grave. Los pacientes pueden desarrollar gota y su cuadro clínico característico a causa del aumento de las concentraciones de ácido úrico originado por el acelerado recambio celular. Los pacientes suelen ser delgados, lo que es un reflejo del estado hipermetabólico vinculado con hematopoyesis aumentada. Durante la exploración física se puede encontrar aspecto pletórico, inyección conjuntival y cianosis en piel y mucosas; 66% de los pacientes muestra esplenomegalia e hipertensión arterial; la mitad tiene también hepatomegalia.

Capítulo 22  Neoplasias mieloproliferativas: policitemia vera, trombocitosis esencial y mielofibrosis 

Son comunes las manifestaciones por trastornos de la hemostasia. Las complicaciones trombóticas son la principal causa de morbilidad y mortalidad; de ellas, 66% es arterial y su frecuencia de presentación tiene una relación directa con el valor del hematócrito; con valores de hematócrito superiores a 60% el riesgo alcanza los 60 a 75 episodios de trombosis por cada 100 pacientes por año. Las complicaciones hemorrágicas ocurren en 30 a 40% de los pacientes y son consecuencia de trastornos funcionales de las plaquetas.

Datos de laboratorio La biometría hemática muestra un aumento de la concentración de hemoglobina (varía entre 18 y 24 g/100 ml) y el hematócrito (>60% en la mitad de los pacientes); la masa de glóbulos rojos se halla incrementada hasta >36 ml/kg en el varón y >32 ml/kg en la mujer. Como consecuencia de este aumento, la viscosidad sanguínea puede ser cinco a ocho veces mayor que lo normal. Existe leucocitosis moderada, con cifras de 11 000 a 25 000/µl, con incremento del porcentaje de bandas, basófilos y eosinófilos pero sin mieloblastos. En 75% de los casos hay trombocitosis con recuento de plaquetas superior a 450 000/µl. Para el diagnóstico, la evaluación morfológica del aspirado o la biopsia de la médula ósea no muestran un patrón característico. Los datos que orientan el diagnóstico son la hipercelularidad, aumento de los megacariocitos (lo que establece la diferencia entre la policitemia vera y otro tipo de policitemia) y ausencia de sideroblastos en la tinción de hierro de Peris o azul de Prusia (evidencia del consumo excesivo del hierro almacenado para la síntesis aumentada de hemoglobina); puede observarse un incremento de la reticulina y en casos avanzados fibrosis, que puede llegar a convertirse hasta en una tercera parte de los casos en verdadera mielofibrosis. En 40% de los pacientes la vitamina B12 sérica está incrementada (>900 ng/L); en 70% aumenta la capacidad de saturación de la transcobalamina, con hiperuricemia (en 30% de los individuos) y el incremento de la deshidrogenasa láctica observada en los estados caracterizados por un alto recambio celular. Las cifras de eritropoyetina pueden ser normales o reducidas. En presencia de trombocitosis, puede encontrarse hiperpotasemia espuria. En 15 a 20% de los enfermos hay alteraciones citogenéticas al momento del diagnóstico; las más frecuentes son: +8, +9 y deleción 20. La mutación V617F del gen JAK-2 se encuentra presente con mucha frecuencia en las neoplasias mieloproliferativas, y en particular en esta enfermedad se observa hasta en 95% de los casos. Esta mutación podría intervenir en su patogenia.

Diagnóstico En 1975 el Polycythemia Vera Study Group estableció los siguientes criterios diagnósticos:

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Criterios mayores: • A1, masa eritrocitaria: Varones ≥36 ml/kg. Mujeres ≥32 ml/kg. • A2, saturación arterial de O2 (PO2): ≥92%. • A3, esplenomegalia. Criterios menores: • • • •

B1, trombocitosis: ≥400 000/µl. B2, leucocitosis: ≥12 000/µl en ausencia de fiebre. B3, fosfatasa alcalina leucocitaria: >100. B4, vitamina B12 sérica alta.

El diagnóstico se establece con la presencia de A1 + A2 + A3 o A1 + A2 + dos criterios B. Estos criterios, aunque válidos, no son útiles en ocasiones para detectar este trastorno en pacientes con manifestaciones moderadas o en fase inicial; existen también los criterios de la OMS, los cuales se han modificado con la inclusión de algunos datos, como la presencia de la mutación del gen JAK2 para incluir los casos en los que el diagnóstico es complicado (cuadro 22-1).

Diagnóstico diferencial Las policitemias pueden clasificarse en los siguientes grupos: • Policitemia vera o policitemia primaria: enfermedad de la célula madre hematopoyética, de origen clonal, caracterizada por aumento de la producción no sólo de glóbulos rojos, sino también de granulocitos y plaquetas. • Policitemia secundaria: complicación de una gran variedad de enfermedades, como las hemoglobinopatías con gran afinidad por el oxígeno y la enfermedad pulmonar con hipoxemia, en las cuales una Cuadro 22-1. Criterios diagnósticos de la OMS para la policitemia vera Criterios mayores A1 Hb >18.5 en varones Hb >16.5 en mujeres o evidencia de aumento de la masa de eritrocitos A2 presencia de la mutación V617F del JAK-2 u otra mutación funcional similar Criterios menores B1 morfología medular (hiperplasia medular de las tres líneas celulares, megacariocitos pleomórficos, tinción de hierro negativa, ausencia de otros datos de inflamación) B2 eritropoyetina sérica por debajo del límite de referencia normal B3 formación de colonias eritroides endógenas in vitro Diagnóstico = A1 + A2 + un criterio B o A1 + 2 criterios B

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Hematología. La sangre y sus enfermedades

mayor producción de eritropoyetina conduce al aumento de la masa de glóbulos rojos sin incremento de la cantidad de leucocitos y plaquetas. En la policitemia secundaria se identifica un aumento de la eritropoyetina de origen diferente: a) fisiológicamente apropiado, es decir, una respuesta a la hipoxia hística y causa habitual de policitemia secundaria, y b) fisiológicamente inapropiado, secundario a la secreción o producción de eritropoyetina por neoplasias, como hipernefroma, hepatoma, tumores del cerebelo, miomas uterinos y riñones poliquísticos. • Policitemia reactiva: se conoce también como policitemia del estrés, policitemia espuria o síndrome de Geisbock. Es un síndrome común que puede tener muchas causas; se considera que puede originarse en una disminución del volumen plasmático con una masa eritrocitaria normal o un poco elevada. En estos casos, la saturación arterial de oxígeno es normal, no hay trombocitosis ni leucocitosis, la fosfatasa alcalina leucocitaria es normal y las cifras séricas de vitamina B12 y eritropoyetina también son normales.

Evolución A medida que progresa la enfermedad, alrededor de 25% de los pacientes desarrolla una fase tardía del padecimiento en la que se observa una disminución de la eritropoyesis y el desarrollo de mielofibrosis, cuyas características son las siguientes: • Anemia: es secundaria a la reducción de la eritropoyesis, quizá por la fibrosis de la médula ósea, con aparición de dacriocitos (eritrocitos en forma de lágrima) en la sangre periférica. En ocasiones, la anemia puede deberse a la deficiencia de hierro a causa de las flebotomías que implica el tratamiento. • Leucocitosis: sólo de forma ocasional es mayor de 50 000/mm3; a menudo se vincula con un cuadro leucoeritroblástico, definido por la presencia de sangre periférica de formas jóvenes de las células mieloides y eritroides. • Esplenomegalia progresiva. • Aumento del tejido fibroso de la médula ósea. Si el paciente recibe atención por primera vez en la fase tardía de la enfermedad, puede ser muy difícil distinguirla de la mielofibrosis con metaplasia mieloide agnógena o extramedular. Algunas veces, el individuo con policitemia vera puede tener leucemia mieloblástica aguda, con menos frecuencia en los casos tratados con flebotomías que en los que reciben fósforo radiactivo o alquilantes.

Tratamiento El paciente que no se trata muere antes de dos años, por lo general debido a algún fenómeno trombótico o hemo-

rrágico. En 60% de los casos, el tratamiento adecuado hace posible una supervivencia prolongada, que puede ser de 10 años o más. Hay diferentes opciones terapéuticas que representan tipos de complicaciones particulares; sin embargo, la única potencialmente curativa es el trasplante de células hematopoyéticas.

Flebotomía Reduce el volumen sanguíneo y el de la masa eritrocitaria a cifras normales. Su objetivo es suprimir la eritropoyesis mediante la inducción de deficiencia de hierro. En un inicio se practica a intervalos de dos a tres días; la finalidad es reducir la masa de glóbulos rojos y mantener el hematócrito por debajo de 45%. Sin embargo, este procedimiento incrementa las posibilidades de mielofibrosis y complicaciones trombóticas, por lo que no está indicado en sujetos que sufren un estado hipercoagulable o con antecedentes de accidente cerebrovascular, infarto del miocardio o trombosis venosa profunda.

Quimioterapia La hidroxiurea es el mielosupresor más utilizado en el tratamiento de los síndromes mieloproliferativos; es un agente que inhibe la síntesis de DNA y no eleva el riesgo de inducir leucemia secundaria. El busulfán es un alquilante administrado sobre todo en individuos de edad avanzada y con el cual se puede lograr una mielosupresión duradera a dosis bajas (2 a 4 mg/kg). Uno de sus principales efectos secundarios es la fibrosis pulmonar. Otras opciones de tratamiento son el interferón α2, que puede suprimir la proliferación de progenitores hematopoyéticos, y la anagrelida, una quinazolona oral que afecta la maduración de los megacariocitos y es útil para controlar la trombocitosis.

Tratamiento antitrombótico Se utiliza el ácido acetilsalicílico a dosis baja (80 a 100 mg/ día) y se recomienda en pacientes con antecedente de trombosis o enfermedad cardiovascular junto con el tratamiento citorreductor. Si dicho fármaco es insuficiente, puede prescribirse el clopidogrel o la ticlopidina.

Otros fármacos El interferón α2 se ha indicado a dosis de 3 millones de unidades por vía subcutánea tres veces por semana; sin embargo, se relaciona con notorios efectos colaterales, como ataque al estado general, mialgias y cefalea. En fecha reciente, el peginterferón (α2b) ha mostrado una elevada tasa de respuesta clínica y hematológica completa hasta de 95%, con respuesta molecular y disminución de V617F del gen JAK-2 en cerca de 90% de los pacientes. Hoy en día existe en investigación un considerable número de inhibidores del gen JAK-2, los cuales han demostrado la capacidad de reducir el potencial mieloproliferativo

Capítulo 22  Neoplasias mieloproliferativas: policitemia vera, trombocitosis esencial y mielofibrosis 

de la enfermedad, aunque no abaten el riesgo trombótico o hemorrágico.

Pronóstico Los pacientes sin tratamiento tienen una mediana de supervivencia de 18 meses; en quienes reciben alguna forma terapéutica es mayor de 12 años. El principal factor determinante de la supervivencia de los pacientes es la edad al diagnóstico; por consiguiente, los individuos más jóvenes que reciben tratamiento apropiado tienen una mejor supervivencia. Las principales causas de defunción son fenómenos trombóticos, aparición de enfermedad maligna hematológica y no hematológica, hemorragia y mielofibrosis.

TROMBOCITOSIS ESENCIAL

Definición Es un trastorno mieloproliferativo de origen clonal de las células pluripotenciales; tiene expresión fenotípica, sobre todo en las líneas de megacariocitos y plaquetas, pero afecta a todas las células sanguíneas.

Etiopatogenia

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de los pies). Cuando se presenta en mujeres en edad reproductiva puede ocasionar abortos espontáneos recurrentes y retraso del crecimiento fetal. El hallazgo más común durante la exploración física es la esplenomegalia de grado I (hasta en 40% de los individuos), además de equimosis y otras manifestaciones hemorrágicas que se presentan con mayor frecuencia que las trombóticas.

Diagnóstico Los resultados de la biometría hemática al inicio de la enfermedad son hemoglobina y hematócrito normales, recuento de leucocitos normal y recuento plaquetario alto, que en la mayoría de los pacientes es mayor de 1 000 000/μl. En el frotis de sangre periférica se observan agregados de plaquetas con morfología anormal. En la aspiración de médula ósea hay hiperplasia megacariocítica, las más de las veces sin grandes cambios displásicos. El cariotipo es casi siempre normal y son raras las alteraciones citogenéticas. Como la trombocitosis esencial no tiene un marcador biológico característico, su diagnóstico se basa en criterios de exclusión (cuadro 22-2). En fecha reciente se ha encontrado la mutación V617F del gen JAK-2 hasta en 50% de los casos; esto, a pesar de no ser un marcador específico de la enfermedad, contribuye al diagnóstico y más aún a su evolución, ya que su presencia es un indicador de mal pronóstico.

Se desconoce la causa de la trombocitosis esencial, si bien se ha demostrado su origen clonal. Registra una incidencia de 2 casos/100 000 habitantes/año. Esta enfermedad suele presentarse en personas de 50 a 70 años de edad y afecta en igual proporción a mujeres y varones. En este trastorno, las plaquetas sufren diversas anomalías morfológicas, bioquímicas y funcionales, ya que se observa una disminución o ausencia de gránulos citoplásmicos junto con alteraciones del tamaño y volumen plaquetario. En la agregometría plaquetaria se advierte una atenuación o falta de respuesta a los agonistas plaquetarios usuales, como ADP, trombina y colágena.

Diagnóstico diferencial

Cuadro clínico

El inicio del tratamiento depende más del cuadro clínico que del recuento plaquetario, dado que no debe olvidarse el potencial leucemógeno del uso crónico de algunos agentes utilizados para el tratamiento a largo plazo. Aunque el criterio es controvertido, hay consenso para iniciar el tratamiento cuando el recuento de plaquetas se encuentra entre 1.0 y 1.5 millones/μl, debido al riesgo elevado de sufrir hemorragias. La mejor opción para tratar las presentaciones agudas es la plaquetoféresis; sin embargo, su efecto es limitado y transitorio, por lo cual debe acompañarse de la administración de algún agente terapéutico. Las opciones consisten en administrar hidroxiurea, melfalán, clorambucilo, busulfán

En muchos de los casos, el diagnóstico es un hallazgo fortuito durante la realización de una biometría hemática; no obstante, lo más frecuente en pacientes que refieren síntomas son las manifestaciones hemorrágicas (sobre todo del tubo digestivo y la mucosa nasal) o trombóticas (en la mayor parte de los casos, trombosis arterial). Estas manifestaciones trombóticas pueden conducir a datos clínicos de ataque isquémico transitorio o incluso infarto cerebral, isquemia coronaria, claudicación intermitente y eritromelalgia (enrojecimiento y dolor intenso, manifestada como ardor y dolor en las extremidades, sobre todo en las plantas

Incluye entidades que causan trombocitosis secundaria, como neoplasias mieloproliferativas (leucemia granulocítica crónica, mielofibrosis idiopática y policitemia vera), síndromes mielodisplásicos (anemia sideroblástica y síndrome 5q-) y trombocitosis reactiva por esplenectomía, deficiencia de hierro, hemorragia aguda, hemólisis, infecciones, neoplasias epiteliales, cáncer metastásico, vincristina, trastornos linfoproliferativos y enfermedades autoinmunes, entre otros.

Tratamiento

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Hematología. La sangre y sus enfermedades

o pipobromán. Las alternativas son interferón y anagrelida (antiagregante para el control de la trombocitosis resistente a hidroxiurea e interferón). Los criterios para definir a los pacientes como de alto o bajo riesgo y con base en ello definir su tratamiento son los siguientes: • Riesgo alto: mayores de 60 años, antecedente de trombosis o hemorragia vinculada con la enfermedad, diabetes o hipertensión que requieren atención farmacológica. • Riesgo bajo a moderado: menores de 60 años, sin antecedentes de trombosis o cualquiera de las anomalías de alto riesgo. Los pacientes considerados de alto riesgo deben recibir alguna de las opciones terapéuticas descritas y en los de bajo riesgo asintomáticos se recomienda sólo el ácido acetilsalicílico (80 a 100 mg/día). La supervivencia de los pacientes con trombocitosis esencial no difiere en gran medida respecto de la población sana, y la evolución de la enfermedad hacia leucemia aguda es rara; cuando esto ocurre, suele derivar a LMA M4 o M7.

MIELOFIBROSIS

Definición Esta enfermedad, también conocida como metaplasia mieloide agnógena, es una neoplasia mieloproliferativa que tiene su origen en las células precursoras hematopoyéticas; se caracteriza por la presencia en la sangre periférica de granulocitos inmaduros, precursores eritroides y dacriocitos (eritrocitos con forma de lágrima), con grados variables de fibrosis en la médula ósea y esplenomegalia. El nombre se refiere al depósito excesivo de colágena en la médula ósea.

Datos epidemiológicos La mielofibrosis es el síndrome mieloproliferativo crónico menos frecuente, con incidencia de 1.5 por cada 100 000 habitantes en Estados Unidos. Suele afectar a personas de edad avanzada, con edad media de presentación de 65 años. Aunque puede aparecer en personas jóvenes, es excepcional antes de los 20 años y no tiene un claro predominio en algún género. Esta entidad es la neoplasia mieloproliferativa relacionada con mayor morbilidad y una menor expectativa de vida.

pluripotencial común a las tres series hematopoyéticas. Aunque hay proliferación de fibroblastos en la médula ósea, éstos no forman parte de la proliferación neoplásica, ya que son normales y policlonales. La proliferación fibroblástica intramedular ocurre como consecuencia de la liberación del factor de crecimiento relacionado con las plaquetas, producido por los megacariocitos y almacenada en los gránulos α de las plaquetas. Esta proliferación da lugar a la formación de depósitos de colágena tipos I y II, fibronectina, proteoglucanos, neoformación ósea, fibrosis reticulínica y dilatación de sinusoides en la médula ósea con hematopoyesis intrasinusoidal.

Cuadro clínico Los síntomas tienen un inicio insidioso y reflejan tres aspectos fundamentales: anemia, que se manifiesta con astenia, palidez, palpitaciones, disnea de esfuerzo y edema; estado hipermetabólico, con febrícula, diaforesis y pérdida de peso; y esplenomegalia, con dolor en hipocondrio izquierdo, distensión abdominal y plenitud posprandial. También puede haber manifestaciones hemorrágicas o trombóticas, y prurito en algunos casos. En la exploración física, el hallazgo más constante es la presencia de esplenomegalia (en 90% de los pacientes); en la mayor parte de los casos es moderada, pero puede llegar a ser masiva.

Datos de laboratorio La anemia tipo normocítica normocrómica es la manifestación más frecuente (en 80% de los casos); la valoración morfológica de la sangre periférica muestra anisocitosis, poiquilocitosis y dacriocitos (eritrocitos en lágrima), y es característico un cuadro leucoeritroblástico, es decir, la preCuadro 22-2.  Criterios diagnósticos de la trombocitosis esencial

según el PVSG* I. Recuento de plaquetas >400 000/µl II. Hematócrito