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CAPÍTULO 8: DESARROLLO DEL SISTEMA NERVIOSO 1. INTRODUCCIÓN El Sistema Nervioso se desarrolla a partir del ectodermo (hoja embrionaria externa). En el período prenatal nacen la mayoría de las células nerviosas que se instalan en sus lugares de destino y forman las distintas estructuras. Al nacer, el S.N. presenta una organización general que se irá puliendo durante la infancia en interacción con el ambiente. 2. MARCANDO EL TERRITORIO DEL SISTEMA NERVIOSO: NEURULACIÓN

DEL EMBRION El SN adquiere la configuración característica, dentro del proceso general de la morfogénesis del individuo que comienza en la fecundación y la formación del cigoto, que da paso al desarrollo embrionario-fetal. La morfogénesis del SN comienza a partir de la tercera semana. Hasta ese momento el embrión está constituido por dos capas de células (epiblasto e hipoblasto).  Comienza una fase embrionaria denominada gastrulación, donde se formarán las capas embrionarias de las que se desarrollarán todos los órganos corporales. Se inicia con una invaginación en la parte dorsal del disco embrionario, que da comienzo a una gran movilización de células hacia el interior del disco, formándose una capa intermedia (mesodermo). Queda el disco embrionario formado por: ectodermo, endodermo y mesodermo. A partir de estas tres capas se desarrollarán todas las estructuras del organismo. ENDODERMO: - sistema respiratorio - sistema digestivo - glándulas

MESODERMO: - sistema cardiovascular - sistema músculo-esquelético - sistema urinario - sistema reproductor - dermis de la piel

ECTODERMO: - Epidermis de la piel - Sistema Nervioso

El SN se origina del ectodermo, mediante un proceso denominado neurulación del embrión. 2.1.EL COMIENZO DE LA INDUCCIÓN NEURAL DEL ECTODERMO Una parte del ectodermo queda determinada como tejido del que se originará el SN, es decir como neuroectodermo.  Comienza cuando en el mesodermo se forma la notocorda (prolongación precursora de la columna vertebral) que define el eje céfalo-caudal del embrión. Se produce en el período temprano de la gastrulación En ese período, el mesodermo, por interacción con el endodermo, da lugar a la notocorda. Aproximadamente en el día 18 embrionario (E) se produce la inducción neural por interacción entre el mesodermo que contiene la notocorda y el ectodermo. El mesodermo promueve la proliferación de células en el ectodermo que la cubre, e induce la formación de la placa neural. La inducción neural se produce por señales inductoras que envía el mesodermo al ectodermo. Estas señales diferencian el ectodermo de la placa neural como neuroectodermo. La placa neural es la precursora del SN. 2.2.LA PLACA NEURAL FORMA UN TUBO Y UNA CRESTA NEURAL El segundo paso de la neurulación consiste en transformar la placa neural en dos estructuras: el tubo neural y la cresta neural. La formación del tubo neural se da a partir de la placa neural. Alrededor del día 23E el tubo neural está prácticamente cerrado, excepto en los extremos, denominados neuroporos rostral y caudal. Si el cierre de los neuroporos no se realiza correctamente (debido a mutaciones genéticas o factores ambientales como ingesta de alcohol, vitamina A, o falta de ácido fólico) se producen malformaciones congénitas. 1

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Cuando el fallo ocurre en el cierre del neuroporo caudal se producen malformaciones en la médula espinal, que se agrupan bajo el término de espina bífida. Si el fallo se produce en el neuroporo rostral se producen malformaciones en el encéfalo y en el cráneo, que queda escindido. Al final de la 4ª semana el tubo neural se ha fusionado completamente. Cuando se produce el cierre del tubo neural, una parte de los pliegues neurales no se incorpora al mismo, sino que se separa del ectodermo y se sitúa entre éste y el tubo neural. Esta estructura se denomina cresta neural. Formado por una delgada capa de tejido denominada neuroepitelio. De las células germinales del neuroepitelio del tubo neural se originan las neuronas y las células gliales que forman el SNC.  De la cresta neural se derivan muchas neuronas y todas las células gliales del SNP.

3. SE ESTABLECEN LOS LÍMITES: FORMACIÓN DE LAS DIVISIONES DEL SISTEMA NERVIOSO 3.1. DESARROLLO DEL TUBO NEURAL El tubo neural adquiere la forma que caracteriza al SNC a partir del cierre del neuroporo rostral, aproximadamente en el día 25E. Al final de la 4ª semana el embrión ha empezado a curvarse, y en la región cefálica se han formado tres vesículas el prosencéfalo (pros/anterior), el mesencéfalo (meso/medio) y el rombencéfalo. En la 4ª, del prosencéfalo surgen dos prominencias laterales que constituyen las vesículas ópticas. Se inicia también el desarrollo de la hipófisis. En la 5ª semana el prosencéfalo se divide en dos vesículas: el telencéfalo (telos/fin) y el diencéfalo (di/entre). Después de esta división, las vesículas ópticas permanecen unidas a la vesícula diencefálica.  El rombencéfalo sigue el mismo proceso en esta semana y se divide en otras dos vesículas el metencéfalo (meta/más allá de) y el mielencéfalo. La zona caudal del tubo neural, es la futura médula espinal. 3.2.EL TUBO NEURAL SE SEGMENTA: FACTORES QUE ESTABLECEN LOS LÍMITES La segmentación del tubo neural está dirigida por la expresión de varios genes que progresivamente van marcando la identidad de las distintas regiones del encéfalo embrionario. Son los genes denominados homeobox o genes Hox. 3.3.ESTABLECIMIENTO DEL PATRÓN DORSO-VENTRAL EN EL TUBO NEURAL Durante la formación del tubo neural se establece una polaridad dorso-ventral en el tubo neural, Este patrón dorso-ventral es característico del futuro tronco del encéfalo y la médula espinal.  Señales inductoras procedentes de la notocorda diferencian las células situadas en la línea media ventral del tubo neural, la placa del suelo.  Las señales inductoras procedentes del ectodermo dorsal producirán la diferenciación de la placa del techo, de las células dorsales (coordinación sensorial), y de la cresta neural.  A lo largo del tubo neural en la zona intermedia del neuroepitelio entre la placa del techo y la placa del suelo, forma las placas alar (dorsal) y basal (ventral), separadas por un surco limitante.  En la placa alar se sitúan neuronas inmaduras que se convertirán en interneuronas y neuronas de proyección central. Las neuronas inmaduras que ocupan la placa basal se convertirán en interneuronas ventrales, y neuronas que proyectan fuera del SNC. 3.4.LAS CINCO VESÍCULAS SEGMENTADAS ORIGINAN LAS DIVISIONES Y ESTRUCTURAS DEL SNC Del telencéfalo y el diencéfalo se desarrollará el encéfalo anterior.  En el telencéfalo, de los hemisferios cerebrales primitivos se formará la corteza cerebral y las estructuras subcorticales.  En el diencéfalo se formarán los cuatro componentes: tálamo, hipotálamo, subtálamo y epitálamo.  En el mesencéfalo se formarán los colículos y las estructuras del tegmento.

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3.5.DESARROLLO DE LA CRESTA NEURAL Origina el Sistema Nervioso Periférico (SNP).  Las células de la cresta neural forman agrupaciones junto a los somitas.  Hacia la 6ª semana se producirá la unión entre estos ganglios periféricos derivados de la cresta neural y la médula espinal.  De las células de la cresta neural también se originan las células de Schwann, que revisten de mielina los axones periféricos. 4. FASES DEL DESARROLLO 4.1.PROLIFERACIÓN CELULAR De unas pocas células germinales existentes durante la formación del tubo neural, van a originarse los billones de neuronas y células gliales que forman el SN maduro.  En la 4ª semana de desarrollo el tubo neural presenta una delgada capa de tejido llamada neuroepitelio, formado por células germinales embrionarias llamadas células madre del SN.  Las divisiones mitóticas de las células madre en la zona ventricular originan otras células llamadas progenitoras que también se dividen con gran rapidez.  Las progenitoras, realizan una última división que produce o neuronas inmaduras o bien glioblastos, se considera la “fecha de nacimiento de las neuronas”, una vez nacen las neuronas inmaduras, pierden su capacidad proliferativa. Los glioblastos, sin embargo, conservan su capacidad proliferativa durante toda la vida. El cerebelo es otra estructura en la que hay dos zonas proliferativas. Las células de Purkinje, las células de Golgi y las células de los núcleos profundos.  Por este proceso de proliferación de las células madre/progenitoras del tubo neural, se originarán los distintos tipos de neuronas y células gliales que forman la sustancia gris y la sustancia blanca del SNC. Tiempo de nacimiento: neurogénesis Cada zona del tubo neural tiene su propio periodo de neurogénesis. No se da de manera simultánea. Cuando comienza la neurogénesis en una estructura, otras han entrado en fases posteriores del desarrollo.  Las neuronas de proyección nacen antes que las interneuronas.  En el cerebelo nacen células granulares en la capa granular externa y su proliferación dura hasta el 7º mes de vida postnatal. Se da neurogénesis postnatal en el bulbo olfatorio y el hipocampo. 4.2.MIGRACIÓN Las células que han terminado su ciclo proliferativo abandonan la zona ventricular y comienzan a desplazarse por el neuroepitelio dirigiéndose hacia su zona de destino. Mecanismos de migración En el tubo neural, la mayoría de las neuronas inmaduras migran guiadas por un tipo especial de células gliales denominadas glía radial, que sirve de andamiaje para la migración de las neuronas inmaduras.  Las neuronas en migración se desplazan por estas prolongaciones gliales con un movimiento tipo ameboide. Este mecanismo está controlado por moléculas de la membrana celular llamadas moléculas de adhesión celular neurona-glía (MAC-Ng). Este mecanismo de migración guiada desde la zona ventricular por la glía radial se considera universal para todas las células del SNC, a excepción de las células granulares del cerebelo. Patrón de migración en la corteza cerebral Las neuronas que han nacido en la zona ventricular comienzan a migrar y forman una zona intermedia de neuronas migratorias que se dirigen hacia la zona marginal, que es todavía una región sin células.  Las primeras neuronas que llegan se encuentran con fibras procedentes del tronco del encéfalo que forman una capa plexiforme superficial (primer estrato horizontal de la corteza).  Las neuronas entran en esta capa plexiforme y forman la preplaca cortical. Las neuronas que migran posteriormente forman, dentro de la preplaca, la placa cortical.  Las capas de la corteza cerebral se forman siguiendo un patrón de dentro-hacia fuera. 3

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El patrón de migración de las neuronas corticales se caracteriza porque todas las neuronas migratorias alcanzan la capa I, y después descienden hasta alcanzar su capa según el patrón de dentro-hacia afuera. Patrón de migración en el cerebelo Las células granulares del cerebelo no proliferan en la zona ventricular, sino en la capa granular externa.  Siguen un proceso de migración inverso.  Emiten unas prolongaciones bipolares a lo largo de la lámina; cuando han formado estas prolongaciones, que son sus futuros axones, los somas emiten una tercera prolongación y se descuelgan tras ella, lo hacen guiadas por fibras de la glía radial.  A través de esta migración inversa las células granulares de la capa externa pasan a ocupar su sitio definitivo, la capa granular, bajo la capa de células de Purkinje. Migración en las células de la cresta neural Siguen un mecanismo diferente de migración.  El inicio de la migración lo determina la maduración de la matriz extracelular que bordea la cresta neural, y sus células migran guiadas por las vías establecidas por las moléculas de esta matriz extracelular.  Las células de la región craneal migran a través de una vía dorsolateral.  Las de la región del tronco lo hacen por una vía ventromedial.  Se producen cambios en las propiedades adhesivas de las células. Las moléculas de adhesión celular (las MAC) están inactivadas en las células de la cresta neural que están migrando, y se activan cuando se agregan para formar los ganglios. 4.3.DIFERENCIACIÓN CELULAR Y FORMACIÓN DE LAS VÍAS DE CONEXIÓN Cuando la neurona termina su migración comienza a madurar. Comprende las fases de diferenciación, formación de las vías de conexión y el establecimiento de conexiones, existiendo entre ellas cierto solapamiento. Diferenciación celular  Cuando las neuronas inmaduras han terminado su migración y han alcanzado su destino. En esta fase la neurona adquiere las características de la neurona madura (adulta). Maduración  Segunda fase en la que se produce la maduración de la arborización dendrítica y se desarrollan la gran mayoría de espinas dendríticas, está relacionado con la formación de las vías de conexión y el período de establecimiento de conexiones, que son fundamentales para la completa diferenciación neuronal.  La completa diferenciación neuronal es dependiente de las interacciones neuronales, y por tanto, de la actividad neural. El cono de crecimiento El complejo proceso de crecimiento de la neurona inmadura depende de estos conos, que existen en todos los extremos de los procesos neuríticos (axones y dendritas) que están desarrollándose, y son los únicos que propulsan su crecimiento.  En el entorno de las neuronas existen sustancias que favorecen el crecimiento de las prolongaciones. El factor de crecimiento nervioso (FCN) es fundamental para el crecimiento y la maduración de las neuronas del SNP. Factores que guían los axones hacia sus destinos Las neuronas extienden sus axones y deben dirigirlos a sus blancos (estructuras de destino) apropiados.  Los factores que contribuyen a guiar los axones hacia sus destinos implican tanto procesos de reconocimiento molecular o de afinidad química, como soportes de tipo mecánico. Proceso de afinidad química, desde las zonas de destino de los axones emanaban sustancias que los dirigían hacia ellas, llamadas sustancias neurotrópicas. Posteriormente, se le ha atribuido esta capacidad al FCN.  Se ha encontrado en la placa del suelo de la médula espinal, unas moléculas, las netrinas, que tienen este efecto neurotrópico y dirigen las proyecciones comisurales (que cruzan) en la médula espinal. Hipótesis de la quimioafinidad  se considera más probable que existan moléculas de reconocimiento entre grupos de neuronas, que marcas o señales específicas de reconocimiento entre neuronas concretas (como propusieron en un principio con la hipótesis de la quimioafinidad). 4

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4.4.ESTABLECIMIENTO DE CONEXIONES Y MUERTE CELULAR El inicio de la sinaptogénesis coincide con otro acontecimiento regresivo, como es la muerte neuronal que ocurre normalmente durante el desarrollo. Esta muerte natural se llama apoptosis o muerte celular programada, (porque está dirigida genéticamente). La muerte celular es el mecanismo que permite controlar y establecer las poblaciones neuronales realizando un ajuste adecuado entre las poblaciones que emiten axones (presinápticas) y las poblaciones diana que los recibe (postsinápticas). Factores implicados en la supervivencia neuronal Las diana de los axones son uno de los factores implicados en la determinación de las poblaciones neuronales. Experimentos demostraron que la supervivencia de las neuronas dependía del establecimiento de conexiones con sus blancos. Teoría neurotrófica, en principio se aplicó al SNP. Según esta hipótesis, las células diana liberan el FCN (sustancia neurotrófica) que actúa al nivel de las sinapsis, promoviendo el mantenimiento y supervivencia de las neuronas. Un segundo factor neurotrófico llamado factor neurotrófico derivado del cerebro (neurotrofinas). Actúan tanto en el SNC como en el SNP. Las neurotrofinas tienen importancia para la supervivencia neuronal porque las neuronas que no obtienen una cantidad suficiente de estas proteínas mueren. Otros factores implicados en la supervivencia neuronal en el SNC son los axones aferentes y las sinapsis que establecen las neuronas con las diana. Cuando los axones en crecimiento llegan a sus diana establecen sinapsis con las neuronas del mismo. El período en el que se forman las sinapsis se denomina sinaptogénesis. Tanto en el SNC como en el SNP, la sinaptogénesis se lleva a cabo en dos fases. Una primera fase de sobreproducción en la que se forman numerosas sinapsis provisionales. Una segunda en la que se eliminan muchas de las que se realizaron inicialmente y se reorganizan las restantes. Todas las neuronas envían sus axones hacia su blanco, pero sólo sobreviven las que consiguen realizar las sinapsis adecuadas en el mismo. Otros factores que participan en la supervivencia neuronal son endocrinos, donde están implicadas hormonas gonadales o sexuales (son fundamentales durante el desarrollo perinatal). Hipótesis de la organización, se planteaba que en el desarrollo perinatal los andrógenos (hormonas masculinas) diferencian los tejidos neurales responsables de la conducta reproductora. Se ha visto así, la importancia de estas hormonas como factores epigenéticos. Se remodelan las vías de conexión Después de que se han ajustado las poblaciones neuronales el SN experimenta durante el periodo postnatal un remodelado que es fundamental para su funcionamiento que incluye una gran eliminación de sinápsis establecidas previamente. Una causa de eliminación de sinápsis es la muerte neuronal. La eliminación de colaterales de axones en determinadas zonas como el cuerpo calloso. La remodelación incluye también la reorganización de los contactos que establecen los terminales que permanecen. El proceso de remodelación sináptica coincide con el comienzo de la actividad neuronal. La actividad sináptica es fundamental para que se mantengan las conexiones neurales ya que las que no se usan o se usan a destiempo se eliminan. Según la hipótesis de la competencia, los aferentes que llegan a una diana compiten entre sí y sólo establecen contactos fuertes los que tienen mayor actividad. En el encéfalo humano durante los primeros 4 años después del nacimiento aumenta progresivamente el número de contactos sinápticos en respuesta a la actividad neuronal, y a partir de ese periodo y hasta la pubertad se produce una gran reorganización sináptica. La reorganización sináptica aporta precisión y eficiencia de los contactos sinápticos porque se eliminan muchos de los que no se han utilizado y son superfluos, y se preservan sólo los que han mostrado su eficiencia en la actividad neural. 5

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¿Hasta cuando la remodelación? Cuando los axones han terminado su periodo de crecimiento, han emitido sus colaterales y han consolidado sus conexiones comienza el proceso de mielinización. Ésta se da desde el periodo prenatal hasta bien entrada la edad adulta (no termina antes de los 30 e incluso 50 años). La experiencia influye en la mielinización, y ésta influye en la capacidad funcional del SN, en el aprendizaje y en la adquisición de destrezas. La mielinización es un proceso fundamental del desarrollo del SN porque la mielina aumenta la velocidad de conducción de las señales neurales por el axón. También aporta cierta rigidez a los circuitos neuronales, lo que limita la formación masiva de sinapsis, contiene una proteína que impide que los axones se ramifiquen y establezcan nuevas conexiones. La capacidad de que en los contactos sinápticos se produzcan cambios que reflejan las experiencias vividas y que permiten la adaptación al entorno cambiante se denomina plasticidad neural. Es mayor en la infancia, pero se mantienen durante toda la vida.

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