CDIS: Experiencia del SGHI de Buenos Aires

Carcinoma Ductal In situ: Experiencia del SGHI de Buenos Aires. Autores: Carola Allemand1, Claudio Lorusso1, Roberto Orti1, Francisco Corrao1, Héctor Guixa1, Florencia Ilzarbe1, Karina Pesce1, Alejandra Wernicke2, Jorge Piccolini1. 1 Servicio de Ginecología del Hospital Italiano de Buenos Aires Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Italiano de Buenos Aires.

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Resumen El carcinoma ductal in situ de la mama (CDIS), representa una proliferación de células anormales confinadas en los conductos de la mama y es un factor de riesgo para desarrollar cáncer de mama invasor. El diagnóstico del CDIS ha aumentado considerablemente a través del tiempo, a partir del uso rutinario de la mamografía en 1980. Existen controversias en relación al tratamiento óptimo luego de la cirugía (Cuadrantectomía o mastectomía). Material y Métodos Estudio retrospectivo donde se incluyeron 462 pacientes tratadas por CDIS entre enero de 1971 a junio del 2009. Durante el período 2000-2009 se analizaron los CDIS y aquellos con microinvasión. Durante el periodo 1971-1999 se diagnosticaron 130 CDIS (se excluyeron 32 por falta de seguimiento) y durante el periodo 2000-2009 se diagnosticaron 332 CDIS (se excluyeron 23 pacientes). Por lo tanto se analizaron 407 pacientes. El objetivo primario fue evaluar la sobrevida libre de enfermedad (calculado desde la fecha de la cirugía hasta la fecha de la recaída local, regional y/o a distancia, o la fecha de la última visita). El objetivo secundario fue evaluar la aparición de carcinomas de mama contralaterales y la muerte especifica. Resultados La edad media de presentación fue 57 años (31-89 años). En relación al cáncer de mama invasor durante este período se diagnosticaron 4085, representa una tasa de CDIS de 10%. Analizado por decenios se observa un aumento en la proporción de CDIS en relación al total de carcinomas, de 1,6% en la década del 80 a 14,9% en el período 2000- 2009. La forma de presentación durante el período 1971-2009 fue un hallazgo mamográfico en 327 pacientes (80,3%) y clínico (palpable y/derrame por pezón) en 80 pacientes (19,7%). A partir del año 2000 se introdujo la punción estereotáxica con aguja mammotome 11G, durante este periodo 175 pacientes realizaron punción previa a la cirugía (56,6%). Se realizo tratamiento conservador en 347 (85,2%) pacientes y cirugía radical en 60 (14,8%) pacientes. En el grupo de pacientes con tratamiento conservador recibió radioterapia el 83,5% (290 casos). En cuanto a la evaluación de los márgenes se encontró un 31,6% (129 pacientes) de márgenes comprometidos, que luego de la retumorectomía o mastectomía subsiguiente disminuyo a un 11% (38 casos). Si analizamos los márgenes en el grupo de pacientes con cirugía conservadora y diagnóstico previo con punción mammotome encontramos 17,6% (27/153 pacientes) de márgenes comprometidos inicialmente. El total de pacientes que recibió tamoxifeno fue 233 (57,2%). En el período 2000-2009 78% de las pacientes recibieron tamoxifeno. Luego de un seguimiento medio de 4,8 años (9 meses-30 años), el número de eventos ocurridos fue 30 (7,36%), incluyendo 14 (46,7%) recidivas como carcinomas invasores y 16 (53,3%) recidivas como CDIS. Las recaídas locales fueron más frecuentes en las más jóvenes ( de 81 fueron 15 (3,6%) pacientes. La mediana de seguimiento fue de 4,8 años, con un mínimo de 9 meses y un máximo de 30 años. En relación al cáncer de mama invasor durante este período se diagnosticaron 4085, representa una tasa de CDIS de 10% (Gráfico 1). Analizado por decenios se observa un aumento en la proporción de CDIS en relación al total de carcinomas, de 1,6% en la década del 80 a 14,9% en el período 2000- 2009 (Grafico2 y Tabla 1).

Gráfico 1

Gráfico 2 Proporción de casos de CDIS y total de carcinomas de mama

Pocentajes de Cáncer de mama CDIS 9%

14,90%

CDIS con microinva sión 1%

11,60% 0,90%

Ca de mama invasor 90%

1,60%

1971-1979 1980-1989 1990-1999 2000-2009

1971-1979 1980-1989 1990-1999 2000-2009

CDIS 6 12 116 328

Total de Carcinomas 606 712 993 2195

Proporción de CDIS/Ca invasor 0,9% 1,6% 11,6% 14,9%

Tabla 1. Proporción de CDIS / Cáncer de mama invasor. Se consideran los 462 casos del período analizado.

La forma de presentación durante el período 1971-2009 fue un hallazgo mamográfico en 327 pacientes (80,3%) y clínico (palpable y/derrame por pezón) en 80 pacientes (19,7%). Si lo analizamos por decenios observamos que durante 1971-1979 el 100% era clínico, durante 1980-1989 el 50% era clínico, durante 1990-1999 era clínico en un 23% y hallazgo mamográfico en un 76%e y por ultimo durante 2000-2009 fue clínico en un 15% de los casos y hallazgo mamográfico en un 85% (Gráfico 3 y Tabla 2).

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CDIS: Experiencia del SGHI de Buenos Aires

Gráfico 3

100%

85%

50% 1971-1979

1971-1979 1980-1989 1990-1999 2000-2009

1980-1989

15% 1990-1999

Hallazgo mamográfico 0% 50% 23% 15%

2000-2009 Clínico 100% 50% 76% 85%

Tabla 2: Forma de presentación según decenios.

Se analizaron las imágenes mamográficas del período 2000-2009 (309 casos): 206 pacientes presentaron microcrocalcificaciones como único hallazgo (66%), 91 pacientes microcalcificaciones asociadas a distorsión (29%) y 12 pacientes presentaron mamografía normal (3,8%). A partir del año 2000 se introdujo la punción estereotáxica con aguja mammotome 11G, durante este periodo 175 pacientes realizaron punción previa a la cirugía (56,6%) (Gráfico 4). Gráfico 4 Diagnóstico período 2000-2009 57%

Diagnóstico por mammotome

43%

Diagnóstico por BRQ

No hubo diferencia en la edad de las pacientes y el grado y tipo de CDIS. El porcentaje de CDIS de bajo grado fue 32,4% (132 pacientes), con una edad media de 61 años, CDIS de grado intermedio 30% (122 pacientes), con una edad media de 57 años y de CDIS de alto grado 37,5% (153 pacientes), con una edad media de 57 años (Gráfico 5). Las pacientes con CDIS asociado microinvasión fueron 43 de 309 a partir del 2000 En relación a la arquitectura se reportaron 140 cribiforme (34,3%), 51 micropapilar (12,5%), 163 sólidos (40%), 24 papilares (5,8%) y 29 variantes mixtas (7,12%). En cuanto a la presencia de necrosis, 51 pacientes presentaron comedonecrosis y 128 necrosis focal. Se presentaron como unifocal 335 pacientes (82,3%) y 72 como multifocal (17,6%). En relación al tamaño tumoral 81 pacientes presentaron tumores menores de 0,5 cm (19,9%), 109 pacientes entre 0,5-1cm (26,7%), 127 pacientes entre 1-2 cm (31,2%) y por ultimo en 5

CDIS: Experiencia del SGHI de Buenos Aires

mayores de 2 cm 90 pacientes (22%) (Gráfico 6). Representando un 77,8% los tumores menores de 2 cm. En cuanto a la evaluación de los márgenes se encontró un 31,6% (129 pacientes) de márgenes comprometidos, que luego de la retumorectomía o mastectomía subsiguiente disminuyo a un 11% (38 casos). El compromiso fue unifocal en todos los casos, excepto en uno (Gráfico 7). Gráfico 5

CDIS según el grado histológico 32%

Gráfico 7

Gráfico 6

30%

38%

27%

31%

31,20%

20%

CDIS BG CDIS GII CDIS AG

Evaluacion de los márgenes

Tamaño Tumoral 22%

Iniciales < 0,5 cm

0,5-1 cm

1-2 cm

11%

Finales

> 2 cm

Si analizamos los márgenes en el grupo de pacientes con cirugía conservadora y diagnóstico previo con punción mammotome encontramos 17,6% (27/153 pacientes) de márgenes comprometidos inicialmente. Se realizo tratamiento conservador en 347 (85,2%) pacientes y cirugía radical en 60 (14,8%) pacientes. En el grupo de pacientes con tratamiento conservador recibió radioterapia el 83,5% (290 casos) (Gráfico 8). Dentro de las cirugías conservadoras agrupamos a la cuadrantectomía por biopsia radioquirúrgica (BRQ) en 263 pacientes (75,7%), BRQ + biopsia del ganglio centinela en 34 pacientes (9,7%), cuadrantectomía mas linfadenectomía axilar en 31 pacientes (8,9%), operación de Urban en 19 pacientes (5,4%). Dentro de las cirugía radical se agrupo la mastectomía simple que se realizo en 14 pacientes (22,5%), la mastectomía + biopsia del ganglio centinela en 17 pacientes (27,4%) y por último la mastectomía radical modificada (MRM) en 31 pacientes (50%). La evaluación axilar se realizo en 113 pacientes (27,7%), biopsia del ganglio centinela en 51 (12,5%) pacientes y el vaciamiento axilar en 62 (15,2%) pacientes. En todos los casos el estudio de los ganglios axilares fue negativo para metástasis. Se evaluaron los receptores hormonales en 181 pacientes. Los receptores hormonales fueron positivos en 144 pacientes (79%). A partir de 2000 las pacientes con tumores hormono dependientes y cirugía conservadora recibieron tratamiento adyuvante con tamoxifeno 20 mg/día. Previo a esta fecha según criterio medico se indico tamoxifeno como quimioprevención. El total de pacientes que recibió tamoxifeno fue 233 (57,2%). En el período 2000-2009 78% de las pacientes recibieron tamoxifeno (Grafico 9 y 10). Se adjunta tabla con las características generales de las pacientes (Tabla 3).

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CDIS: Experiencia del SGHI de Buenos Aires

Gráfico 8

Gráfico 10

Gráfico 9

Tipo de Cirugía

Tto con Tamoxifeno

71% 14%

57%

15%

43%

78% 22%

Tamoxifeno 2000-2009

Cirugía conservadora sin RT

CON TAM SIN TAM

Cirugía conservadora C RT Cirugía radical

CON TAM SIN TAM

No hubo diferencias en el porcentaje de pacientes irradiadas en los 2 períodos. Luego de un seguimiento medio de 4,8 años (9 meses-30 años), el número de eventos ocurridos fue 30 (7,37%) (Gráfico 11), incluyendo 14 (46,7%) recidivas como carcinomas invasores y 16 (53,3%) recidivas como CDIS (Gráfico 13). Tabla 3 Características de la población analizada.

Pacientes Nº Paciente (%)

Papilar Sólido Mixtos

24 (5,8) 163 (40) 29 (7,12) 128 (41) 51 (16)

Edad < 40 años > 41 años

25 (6) 382 (94)

Forma de presentación Clínico Subclínico

Necrosis Necrosis focal Comedonecrosis

80 (20) 327 (80)

Distribución Unifocal Multifocal

206 (66) 91 (29) 12 (3,8)

Tamaño < 2 cm > 2 cm

317 (78) 90 (22)

Margen Comprometido Libre

38 (11) 309 (89)

Hallazgo mamográfico Microcalcificaciones Microcalcificaciones + distorsión Mamografía normal Tipo de Diagnóstico Diagnóstico por BRQ Diagnostico por mammotome

134 (43) 175 (57)

Determinación de RH Receptores hormonales positivos

Grado Bajo Intermedio Alto

132 (32) 122 (30) 153 (38)

Cirugía Cirugía conservadora Cirugía radical

Microinvasión

43 (13,9)

Patrón arquitectural Cribiforme Micropapilar

140 (34,3) 51 (12,5)

Evaluación axilar Biopsia del ganglio centinela Vaciamiento axilar

335 (82,3) 72 (17,6)

181 (44) 144 (78)

347 (85) 60 (15) 51 (45) 62 (54)

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CDIS: Experiencia del SGHI de Buenos Aires

Si analizamos las recaídas según los diferentes periodos observamos que durante el 1971-1999 la tasa de recaídas fue 15% (15 recaídas / 98 pacientes) vs 4,8% durante el período 2000-2009 (15 recaídas / 309 pacientes) (gráfico 12). Gráfico 12

Gráfico 11 Recaída local 1971-2010

Gráfico 13

Recaída local

15%

92,6%

4,8%

7,30%

si

1971-1999

no

2000-2009

Tipo de recaída

46,70%

53,30 %

Ca de mama invasor

CDIS

Ocurrieron 7 (1,7%) carcinomas contralaterales, de los cuales fueron 4 invasores (57,2%) y 3 CDIS (42,8%). El porcentaje de pacientes que recayeron y que no realizaron radioterapia luego de la cirugía conservadora es del 3,5% (2 recaídas locales/57 pacientes), versus un 9,6% en aquellas que realizaron radioterapia luego de la cirugía conservadora (28 recaídas locales/290 pacientes). No ocurrieron recaídas en pacientes mastectomizadas. Fallecieron por su enfermedad 4 (0.9%) pacientes que presentaban recaída local como carcinoma invasor. La sobrevida global de las pacientes tratadas es del 99%. La sobrevida libre de enfermedad es de 92,63% (30/407 pacientes). Se observo una incidencia acumulada a los 5 años del 10% y a los 10 años de casi el 18% (Curva 2).

10% 18%

Curva 2: Curva de sobrevida libre de recaída (Las barras verticales representan el IC del 95% para el valor estimado de la sobrevida).

Del grupo de pacientes que recayeron observamos que fue más frecuente en aquellas menores de 40 años (5/25 pacientes < de 40 años (20%) que las mayores de 41 años 25/382 pacientes (3,9%)), estadísticamente significativo (p 0.03) (Tabla 4 y 5). Solo 2 de 38 (6%) pacientes con margen focalmente comprometido recayeron. El 83% (nº23) de las pacientes tenían un tamaño tumoral < de 2cm y en cuanto al grado 10 presentaron alto grado (33,3%), 16 intermedio (53,3%) y 4 bajo grado (13,3%). Las recaídas fueron más frecuentes en aquellas con alto o mediano grado que las de bajo grado (p 0.07) (Tabla 5). El 53% (16 pacientes) recibió 8

CDIS: Experiencia del SGHI de Buenos Aires

tamoxifeno. De las pacientes que recayeron 20 (66%) lo hicieron en los 3 primeros años, 10 (34%) recayeron dentro de los 4 - 7 años. De las 30 pacientes que recayeron 4 fallecieron por la enfermedad (Tabla 7).

Tabla 4. Nº (%) Recaídas locales según grupo etario.

51 años 15 (50%)

Tabla 5. Análisis univariado de pacientes con recaídas locales vs no recaídas locales Nº (%).

Recaída local Nº Paciente (%)

No recaída local Nº Paciente (%)

5 (20) 25 (6,5)

20 (80) 357 (93,5)

p 0.03

4 (3) 16 (14) 10 (6,5)

128 (97) 106 (86) 143 (93,5)

p 0.007

2 (5,2) 28 (9)

36 (94,8) 281 (91)

p 0.63

23 (8) 7 (8)

294 (92) 83 (92)

p 0.86

12 (10) 2 (3,9)

116 (90) 49 (96)

p 0.35

Edad < 40 años > 41 años Grado Bajo Intermedio Alto Margen Comprometido Libre Tamaño < 2 cm > 2 cm Necrosis Necrosis focal Comedonecrosis

Tabla 6. Análisis univariado. Nº (%) de pacientes que recibieron RT y Tamoxifeno adyuvante.

Tamoxifeno adyuvante Con Tamoxifeno Sin Tamoxifeno Radioterapia (vol mamario + boost) Cirugía conservadora + RT Cirugía conservadora sola

Recaída local Nº Paciente (%)

No recaída local Nº Paciente (%)

16 (7) 14 (7,2)

217 (93) 178 (92,7)

p 0.86

28 (9,6) 2 (3,6)

262 (90,3) 55 (96,4)

p 0.21

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CDIS: Experiencia del SGHI de Buenos Aires

Tabla 7: Características de las pacientes con recaída local. (Clínica 1: subclínica, 2: palpable y/o derrame.) Paciente

Edad

Clínica

Fecha Cirugía

Grado

Tamaño

Margen fianl

TH

RT

Fecha Recaída

Tipo RL

Intervalo

SV

1

69

1

04/04/1995

2

1-2 cm

Libre

No

Si

11/06/1996

CDIS

1 año

Viva

2

42

2

14/11/1991

3

0,5-1 cm

Libre

No

Si

11/11/1993

Invasor

2 años

Muerta

3

48

1

02/04/1992

3

1-2 cm

Libre

No

Si

11/09/1993

Invasor

1 años

Viva

4

43

2

07/05/1992

2

2 cm

Libre

No

Si

11/04/2000

CDIS

1 años

Viva

15

66

1

12/08/1999

1

0,5-1 cm

Libre

Si

Si

27/06/2005

Invasor

6 años

Viva

16

49

1

27/09/2001

2

0,5-1 cm

Libre

Si

Si

20/05/2005

CDIS

4 años

Viva

17

43

1

10/01/2002

2

0,5-1 cm

Libre

Si

Si

22/12/2006

Invasor

4 años

Viva

18

54

1

01/04/2002

2

0,5-1 cm

Libre

Si

Si

08/06/2009

CDIS

7 años

Viva

19

36

1

22/10/2002

2

1-2 cm

Libre

Si

Si

19/01/2004

CDIS

2 años

Viva

20

40

1

29/04/2003

3

1-2 cm

Libre

No

No

25/06/1905

CDIS

2 años

Viva

21

40

1

20/05/2004

2

< 0,5 cm

Libre

Si

Si

01/06/2007

Invasor

3 años

Viva

22

55

1

13/07/2004

2

0,5-1 cm

Compromiso focal

Si

Si

19/05/2009

Invasor

5 años

Viva

23

58

1

26/10/2004

3

0,5-1 cm

Libre

Si

Si

20/02/2007

CDIS

3 años

Viva

24

49

1

13/02/2005

3