CELEBREX 1.

DENOMINACIONES DEL MEDICAMENTO CELEBREX

2.

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada cápsula de 200 mg contiene 200 mg de celecoxib y excipientes c.s.p (Ver Lista de exipientes).

3.

FORMA FARMACÉUTICA Cápsulas duras para uso oral. Cápsulas de 200 mg: Cápsulas blancas, opacas, con una banda dorada marcada 7767 y 200

4.

DETALLES CLÍNICOS

4.1

INDICACIONES Y USO Considerar de manera cuidadosa los beneficios y riesgos potenciales de CELEBREX y otras opciones de tratamiento antes de decidir usar CELEBREX. Usar la dosis efectiva más baja durante el tiempo más corto posible consistente con los objetivos de tratamiento para el paciente individual [ver Advertencias y Precauciones] Osteoartritis (OA) CELEBREX está indicado para el alivio de los signos y síntomas de OA. Artritis Reumatoidea (RA) CELEBREX está indicado para el alivio de los signos y síntomas de RA Artritis Reumatoidea Juvenil (JRA) CELEBREX está indicado para el alivio de los signos y síntomas de JRA en pacientes mayores de 2 años de edad Espondilitis Anquilosante (AS) CELEBREX está indicado para el alivio de los signos y síntomas de AS. Dolor Agudo (AP) CELEBREX está indicado para el manejo de AP en adultos. Dismenorrea Primaria (PD) CELEBREX está indicado para el tratamiento de PD . Dolor crónico de Espalda Baja (LBP)

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CELEBREX está indicado para el manejo del LBP.

4.2

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN Usar la dosis efectiva más baja durante el tiempo más corto posible consistente con los objetivos de tratamiento para el paciente individual. Estas dosis pueden administrarse independientemente de la hora de las comidas. Osteoartritis Para el alivio de los signos y síntomas de OA la dosis oral recomendada es 200 mg por día administrados como dosis única o como 100 mg dos veces al día. Artritis Reumatoidea Para el alivio de los signos y síntomas de RA la dosis oral recomendada es 100 a 200 mg dos veces al día. Artritis Reumatoidea Juvenil Para el alivio de los signos y síntomas de JRA la dosis oral recomendada para pacientes pediátricos (mayores de 2 años de edad) se basa en el peso. Para pacientes  10 kg a  25 kg la dosis recomendada es 50 mg dos veces al día. Para pacientes 25 kg la dosis recomendada es 100 mg dos veces al día. Para pacientes que tienen dificultad para deglutir las cápsulas, puede añadirse el contenido de una cápsula de CELEBREX a puré de manzana. Se vacía cuidadosamente todo el contenido de la cápsula en una cucharita rasa de puré de manzana frío o a temperatura ambiente y se ingiere inmediatamente con agua. El contenido de la cápsula rociado en el puré de manzana es estable hasta por 6 horas en condiciones refrigeradas (2-8° C/ 35-45° F). Espondilitis Anquilosante Para el manejo de los signos y síntomas de AS, la dosis recomendada de CELEBREX es 200 mg diarios en dosis única (una vez al día) o dividida (dos veces al día). Si no se observa efecto después de 6 semanas, puede ser de beneficio realizar un ensayo de 400 mg diarios. Si no se observa efecto después de 6 semanas bajo 400 mg diarios, no es probable una respuesta y debe considerarse opciones de tratamiento alternativas. Manejo de Dolor Agudo y Tratamiento de Dismenorrea Primaria La dosis recomendada de CELEBREX es 400 mg inicialmente, seguido por una dosis adicional de 200 mg si es necesario en el primer día. En los días posteriores, la dosis recomendada es 200 mg dos veces al día según sea necesario. Manejo del Dolor crónico de Espalda Baja La dosis recomendada de CELEBREX es 200 mg diarios en dosis única (una vez al día) o dividida (dos veces al día). Dosis de 400 mg diarios de CELEBREX ,en dosis única (una vez al día) o dividida (dos veces al día) puede proporcionar beneficio adicional a algunos sujetos.

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Poblaciones Especiales Insuficiencia hepática: La dosis diaria recomendada de CELEBREX cápsulas en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B) debe reducirse en 50%. No se recomienda el uso de CELEBREX en pacientes con insuficiencia hepática severa [ver Advertencias y Precauciones, Uso en Poblaciones Específicas y Farmacología Clínica]. Metabolizadores Deficientes de Sustratos de CYP2C9: Los pacientes que se sabe o se sospecha son metabolizadores deficientes de CYP2C9 en base a la historia/experiencia previa con otros sustratos de CYP2C9 (como warfarina, fenitoína) deben recibir celecoxib con precaución. Considerar iniciar el tratamiento a la mitad de la dosis más baja recomendada en metabolizadores deficientes. Considerar usar un manejo alternativo en pacientes con JRA que sean metabolizadores deficientes. [ver Uso en Poblaciones Específicas, y Farmacología Clínica]. 4.3

CONTRAINDICACIONES CELEBREX está contraindicado:     

4.4

En pacientes con hipersensibilidad conocida a celecoxib, aspirina u otros AINES. En pacientes que han demostrado reacciones de tipo alérgico a las sulfonamidas. En pacientes que han experimentado asma, urticaria o reacciones de tipo alérgico después de tomar aspirina u otros AINES. Se ha informado reacciones anafilactoides severas a los AINES, algunas de ellas fatales, en estos pacientes [ver Advertencias y Precauciones]. Para el tratamiento de dolor perioperatorio en el entorno de una cirugía de bypass arterial coronario por injerto (CABG) [ver Advertencias y Precauciones]. En pacientes con hemorragia gastrointestinal activa [ver Advertencias y Precauciones].

ADVERTENCIA Y PRECAUCIONES Eventos Trombóticos Cardiovasculares El uso crónico de CELECOXIB puede causar un aumento en el riesgo de eventos adversos trombóticos cardiovasculares serios, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular, los cuales pueden ser fatales. En el ensayo APC (Prevención de Adenoma con Celecoxib), la razón de riesgo para el criterio de valoración compuesto de muerte cardiovascular, MI o accidente cerebrovascular fue 3.4 (95% CI 1.4 – 8.5) para CELEBREX 400 mg dos veces al día y 2.8 (95% CI 1.1 – 7.2) con CELEBREX 200 mg dos veces al día comparado con placebo. Las tasas acumuladas para este criterio de valoración compuesto a lo largo de 3 años fueron 3.0% (20/671 participantes) y 2.5% (17/685 participantes), respectivamente, comparado con 0.9% (6/679 participantes) con tratamiento con placebo. Los aumentos en ambos grupos de dosis de celecoxib frente a los pacientes tratados con placebo se debieron principalmente a un aumento en la incidencia de infarto de miocardio. Todos los AINES, tanto selectivos como no selectivos de la COX-2, pueden tener un riesgo similar. Los pacientes con enfermedad CV conocida o factores de riesgo para enfermedad CV pueden estar en un mayor riesgo. Para minimizar el riesgo potencial de un evento CV adverso en pacientes tratados con CELEBREX, debe usarse la dosis efectiva más baja durante el tiempo más

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corto posible consistente con los objetivos de tratamiento para el paciente individual. Médicos y pacientes deben mantenerse alerta con respecto al desarrollo de estos eventos, incluso en la ausencia de síntomas CV previos. Debe informarse a los pacientes sobre los signos y/o síntomas de toxicidad CV seria y los pasos que deben tomarse si éstos ocurren. No hay evidencia consistente de que el uso concurrente de aspirina disminuya el aumento en el riesgo de eventos trombóticos CV serios asociados con el uso de AINES. El uso concurrente de aspirina y CELEBREX sí aumenta el riesgo de eventos GI serios [ver Advertencias y Precauciones]. Dos ensayos clínicos, controlados, amplios de un AINE selectivo de la COX-2 diferente para el tratamiento de dolor en los primeros 10-14 días luego de cirugía CABG hallaron un aumento en la incidencia de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular [ver Contraindicaciones]. Hipertensión Al igual que todos los AINES, CELEBREX puede conducir al inicio de una hipertensión nueva o a un empeoramiento de la hipertensión preexistente, pudiendo contribuir cualquiera de los dos a un aumento en la incidencia de eventos CV. Los pacientes que toman tiazidas o diuréticos de asa pueden tener una respuesta deteriorada a estas terapias cuando toman AINES. Los AINES, incluyendo CELEBREX, deben usarse con precaución en pacientes con hipertensión. Debe monitorearse atentamente la presión arterial durante el inicio de la terapia con CELEBREX y durante todo el ciclo de terapia. Las tasas de hipertensión del ensayo CLASS en los pacientes tratados con CELEBREX, ibuprofeno y diclofenaco fueron 2.4%, 4.2% y 2.5%, respectivamente. Insuficiencia Cardiaca Congestiva y Edema Se ha observado retención de líquido y edema en algunos pacientes que toman AINES, incluyendo CELEBREX [ver Reacciones Adversas]. En el estudio, las tasas Kaplan-Meier acumuladas a los 9 meses para edema periférico en pacientes bajo tratamiento con CELEBREX 400 mg dos veces al día (4 veces y 2 veces las dosis recomendadas para OA y RA, respectivamente,), ibuprofeno 800 mg tres veces al día y diclofenaco 75 mg dos veces al día fueron 4.5%, 6.9% y 4.7%, respectivamente. CELEBREX debe usarse con precaución en pacientes con retención de líquido o insuficiencia cardiaca. Efectos Gastrointestinales (GI) Riesgo de Ulceración, Sangrado y Perforación GI Los AINES, incluyendo CELEBREX, pueden causar eventos gastrointestinales serios incluyendo sangrado, ulceración y perforación del estómago, intestino delgado o intestino grueso, los cuales pueden ser fatales. Estos eventos adversos serios pueden ocurrir en cualquier momento, con o sin síntomas de advertencia, en pacientes tratados con AINES. Sólo uno de cinco pacientes que desarrollan un evento adverso GI superior serio bajo terapia con AINE es sintomático. Las tasas de úlceras complicadas y sintomáticas fueron 0.78% a los nueve meses para todos los pacientes en el ensayo CLASS y 2.19% para el subgrupo bajo ASA a dosis baja. Los pacientes mayores de 65 años de edad tuvieron una incidencia de 1.40% a los nueve meses, y de 3.06% cuando también tomaron ASA. Con una duración de uso más prolongada de los AINES, hay una tendencia hacia un aumento de la probabilidad de desarrollar un evento GI serio en algún momento durante el ciclo de terapia. Sin embargo, incluso la terapia a corto plazo no está exenta de riesgo.

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Los AINES deben prescribirse con suma precaución en pacientes con historia previa o enfermedad de úlcera o sangrado gastrointestinal. Los pacientes con historia previa de enfermedad de úlcera péptica y/o sangrado gastrointestinal que usan AINES tienen un aumento en el riesgo mayor a 10 veces de desarrollar sangrado GI comparado con pacientes con ninguno de estos factores de riesgo. Otros factores que aumentan el riesgo de sangrado GI en pacientes tratados con AINES incluyen uso concomitante de corticosteroides orales o anticoagulantes, duración más prolongada de terapia con AINE, tabaquismo, uso de alcohol, edad avanzada y un estado general de la salud deficiente. La mayoría de informes espontáneos de eventos GI fatales ocurren en pacientes adultos mayores o debilitados y por lo tanto debe tenerse un cuidado especial cuando se trate a esta población. Para minimizar el riesgo potencial de un evento GI adverso, debe usarse la dosis efectiva más baja durante el tiempo más corto posible consistente con los objetivos de tratamiento para el paciente individual. Médicos y pacientes deben mantenerse alerta con respecto a los signos y síntomas de ulceración y sangrado GI durante la terapia con CELEBREX e iniciar de manera inmediata una evaluación y tratamiento adicionales si se sospecha un evento adverso GI serio. Para pacientes de alto riesgo, debe considerarse terapias alternativas que no involucren AINES. Celebrex está contraindicado en pacientes con hemorragia gastrointestinal activa. Efectos Hepáticos Puede ocurrir elevaciones dudosas de una o más enzimas asociadas con el hígado hasta en 15% de pacientes que toman AINES, y se ha informado elevaciones notables de ALT o AST (aproximadamente 3 o más veces el límite superior de la normal) en aproximadamente 1% de pacientes en ensayos clínicos con AINES. Estas anormalidades de laboratorio pueden progresar, pueden mantenerse inalteradas o pueden ser transitorias con la terapia continua. Se ha informado casos raros de reacciones hepáticas severas, incluyendo ictericia y hepatitis fulminante fatal, necrosis hepática e insuficiencia hepática (algunos con resultado fatal) con AINES, incluyendo CELEBREX [ver Reacciones Adversas]. En los ensayos clínicos controlados de CELEBREX, la incidencia de elevaciones dudosas (mayores o iguales a 1.2 veces y menores a 3 veces el límite superior de lo normal) de enzimas asociadas con el hígado fue 6% para CELEBREX y 5% para placebo, y aproximadamente 0.2% de pacientes que tomaron CELEBREX y 0.3% de pacientes que tomaron placebo tuvieron elevaciones notables de ALT y AST. Debe monitorearse atentamente a un paciente con síntomas y/o signos que indiquen disfunción hepática, o en quien haya ocurrido una prueba hepática anormal, con respecto a evidencia de desarrollo de una reacción hepática más severa mientras estuvo bajo terapia con CELEBREX. Si se desarrolla signos y síntomas clínicos consistentes con enfermedad hepática, o si ocurre manifestaciones sistémicas (p. ej., eosinofilia, rash, etc.), debe descontinuarse CELEBREX. Efectos Renales La administración prolongada de AINES ha resultado en necrosis papilar renal y otra lesión renal. Asimismo, se ha observado toxicidad renal en pacientes en quienes las prostaglandinas renales tienen un rol compensatorio en el mantenimiento de la perfusión renal. En estos pacientes, la administración de un AINE puede causar una reducción dependiente de la dosis en la formación de prostaglandinas y, de manera secundaria, en el flujo sanguíneo renal, lo cual puede precipitar una descompensación renal manifiesta. Los pacientes en mayor riesgo de esta reacción son aquéllos con deterioro de la función renal, insuficiencia cardiaca, disfunción hepática, aquéllos que toman diuréticos, inhibidores ECA, antagonistas del receptor de angiotensina II y los adultos

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mayores. La descontinuación de la terapia con AINE usualmente es seguida por recuperación al estado previo al tratamiento. Los ensayos clínicos con CELEBREX han mostrado efectos renales similares a aquéllos observados con AINES de comparación. No se dispone de información de estudios clínicos controlados con respecto al uso de CELEBREX en pacientes con nefropatía avanzada. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con CELEBREX en estos pacientes con nefropatía avanzada. Si debe iniciarse terapia con CELEBREX, se recomienda el monitoreo atento de la función renal del paciente. Reacciones Anafilactoides Al igual que con los AINES en general, ha ocurrido reacciones anafilactoides en pacientes sin exposición conocida previa a CELEBREX. En la experiencia posterior a la comercialización, se ha informado casos raros de reacciones anafilactoides y angioedema en pacientes que recibieron CELEBREX. CELEBREX no debe administrarse a pacientes con la triada de la aspirina. Este complejo de síntomas ocurre por lo general en pacientes asmáticos que experimentan rinitis con o sin pólipos nasales, o que presentan broncoespasmo severo, potencialmente fatal después de tomar aspirina u otros AINES [ver Contraindicaciones, Advertencias y Precauciones]. Debe buscarse ayuda de emergencia en casos en los que ocurra una reacción anafilactoide. Reacciones Cutáneas CELEBREX es una sulfonamida y puede causar eventos adversos cutáneos serios como dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y necrólisis epidérmica tóxica (TEN), los cuales pueden ser fatales. Estos eventos serios pueden ocurrir sin advertencia y en pacientes sin alergia conocida previa a las sulfas. Debe informarse a los pacientes sobre los signos y síntomas de las manifestaciones cutáneas serias y debe descontinuarse el uso del fármaco ante la primera aparición de rash cutáneo o cualquier otro signo de hipersensibilidad. Embarazo En el último trimestre de embarazo, que comienza a las 30 semanas de gestación, debe evitarse CELEBREX debido a que puede causar un cierre prematuro del conducto arterioso [ver Uso en Poblaciones Específicas]. Tratamiento Corticosteroide No puede esperarse que CELEBREX sustituya a los corticosteroides o que trate la insuficiencia corticosteroide. La descontinuación repentina de corticosteroides puede conducir a exacerbación de la enfermedad que responde a corticosteroides. Los pacientes bajo terapia corticosteroide prolongada deben reducir su terapia lentamente si se toma la decisión de descontinuar los corticosteroides. Efectos Hematológicos A veces se observa anemia en pacientes que reciben CELEBREX. En ensayos clínicos controlados, la incidencia de anemia fue 0.6% con CELEBREX y 0.4% con placebo. Los pacientes bajo tratamiento prolongado con CELEBREX deben someterse a una revisión de su hemoglobina o hematocrito si presentan cualquier signo o síntoma de anemia o pérdida de sangre. Por lo general, CELEBREX no afecta el recuento plaquetario, tiempo de protrombina (PT) o tiempo parcial de tromboplastina (PTT), y no inhibe la agregación plaquetaria a las dosis indicadas [ver Farmacología Clínica].

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Coagulación Intravascular Diseminada (DIC) CELEBREX debe usarse solamente con precaución en pacientes pediátricos con JRA de inicio sistémico debido al riesgo de coagulación intravascular diseminada. Asma Preexistente Los pacientes con asma pueden tener asma sensible a la aspirina. El uso de aspirina en pacientes con asma sensible a la aspirina se ha asociado con broncoespasmo severo, lo cual puede ser fatal. Debido a que se ha informado reactividad cruzada, incluyendo broncoespasmo, entre aspirina y otros antinflamatorios no esteroides en estos pacientes sensibles a la aspirina, no debe administrarse CELEBREX a pacientes con esta forma de sensibilidad a la aspirina y debe usarse con precaución en pacientes con asma preexistente. Pruebas de Laboratorio Debido a que puede ocurrir ulceraciones y sangrado serio del tracto GI sin síntomas de advertencia, los médicos deben monitorear los signos y síntomas de sangrado GI. Los pacientes bajo tratamiento prolongado con AINES deben someterse periódicamente a revisión de CBC y del perfil bioquímico. Si las pruebas hepáticas o pruebas renales anormales persisten o empeoran, debe descontinuarse CELEBREX. En ensayos clínicos controlados, la elevación de BUN ocurrió de manera más frecuente en pacientes que recibieron CELEBREX comparado con pacientes bajo tratamiento con placebo. Esta anormalidad de laboratorio también se vio en pacientes que recibieron AINES de comparación en estos estudios. No se ha establecido el significado clínico de esta anormalidad. Inflamación La actividad farmacológica de CELEBREX para reducir la inflamación, y posiblemente la fiebre, puede disminuir la utilidad de estos signos diagnósticos para detectar complicaciones infecciosas de condiciones dolorosas, no infecciosas supuestas. Uso Concomitante de AINE Debe evitarse el uso concomitante de CELEBREX con cualquier dosis de un AINE diferente a la aspirina debido al potencial para causar un aumento en el riesgo de reacciones adversas. 4.5

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Generales: El metabolismo de celecoxib está mediado predominantemente por el citocromo P450 (CYP) 2C9 en el hígado. La coadministración de celecoxib con fármacos que se sabe inhiben CYP2C9 debe hacerse con precaución. Puede ocurrir interacciones significativas cuando se administra celecoxib junto con fármacos que inhiben CYP2C9. Estudios in vitro indican que celecoxib, aunque no es un sustrato, es un inhibidor de CYP2D6. Por lo tanto, existe potencial para causar una interacción medicamentosa in vivo con fármacos que son metabolizados por CYP2D6. Warfarina Debe monitorearse la actividad anticoagulante, particularmente en los primeros días, después de

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iniciar o cambiar la terapia con CELEBREX en pacientes que reciben warfarina o agentes similares, debido a que estos pacientes están en un riesgo cada vez mayor de complicaciones por sangrado. Se estudió el efecto de celecoxib en el efecto anticoagulante de warfarina en un grupo de participantes sanos que recibieron dosis diarias de 2-5 mg de warfarina. En estos participantes, celecoxib no alteró el efecto anticoagulante de warfarina determinado por el tiempo de protrombina. Sin embargo, en la experiencia posterior a la comercialización, se ha informado eventos serios de sangrado, algunos de los cuales fueron fatales, predominantemente en el adulto mayor, en asociación con aumentos en el tiempo de protrombina en pacientes que recibieron CELEBREX de manera concurrente con warfarina. Litio En un estudio llevado a cabo en participantes sanos, los niveles plasmáticos medios del litio en estado estable aumentaron aproximadamente 17% en los participantes que recibieron litio 450 mg dos veces al día con CELEBREX 200 mg dos veces al día comparado con los participantes que recibieron litio solo. Debe monitorearse atentamente a los pacientes bajo tratamiento con litio cuando se introduzca o se retire CELEBREX. Aspirina CELEBREX puede usarse con aspirina a dosis baja. Sin embargo, la administración concomitante de aspirina con CELEBREX aumenta la tasa de ulceración GI u otras complicaciones comparado con el uso de CELEBREX solo [ver Advertencias y Precauciones]. Debido a su falta de efecto en las plaquetas, CELEBREX no es un sustituto de la aspirina para profilaxis cardiovascular [ver Farmacología Clínica]. Inhibidores ECA y Antagonistas de Angiotensina II Los informes sugieren que los AINES pueden disminuir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (ECA) y los antagonistas de angiotensina II. Debe prestarse atención a esta interacción en pacientes que toman CELEBREX de manera concomitante con inhibidores ECA y antagonistas de angiotensina II [ver Farmacología Clínica ]. En pacientes ancianos con disminución del volumen de orina (incluidos los que toman diuréticos) o con función renal comprometida, la coadministración de AINE, incluidos los inhibidores selectivos de la COX-2, con inhibidores de la ECA podría provocar un deterioro de la función renal y una posible insuficiencia renal aguda. Generalmente, la descontinuación del tratamiento con AINE favorece una recuperación al estado previo al tratamiento. Fluconazol La administración concomitante de fluconazol a 200 mg una vez al día resultó en un aumento de dos veces en la concentración plasmática de celecoxib. Este aumento se debe a la inhibición del metabolismo de celecoxib a través de P450 2C9 por fluconazol [ver Farmacología Clínica]. CELEBREX debe introducirse a la dosis más baja recomendada en pacientes que reciben fluconazol. Furosemida Los estudios clínicos, así como las observaciones posteriores a la comercialización, han mostrado que los AINES pueden reducir el efecto natriurético de furosemida y las tiazidas en algunos pacientes. Esta respuesta se ha atribuido a la inhibición de la síntesis de las prostaglandinas renales.

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Metotrexato En un estudio de interacción de pacientes con artritis reumatoidea que tomaron metotrexato, CELEBREX no tuvo efecto en la farmacocinética de metotrexato [ver Farmacología Clínica ]. Uso Concomitante de AINE Debe evitarse el uso concomitante de CELEBREX con cualquier dosis de un AINE diferente a la aspirina debido al potencial para causar un aumento en el riesgo de reacciones adversas. 4.6

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS Embarazo Embarazo Categoría C. Embarazo categoría D de 30 semanas de gestación en adelante. Efectos teratogénicos: Celecoxib a dosis orales 150 mg/kg/día (aproximadamente 2 veces la exposición en humanos a 200 mg dos veces al día medida por el AUC0-24) causó un aumento en la incidencia de defectos del septo ventricular, un evento raro, y alteraciones fetales, como fusión de costillas y esternebras deformes cuando se trató conejos durante toda la organogénesis. Se observó un aumento dependiente de la dosis en las hernias diafragmáticas cuando se administró celecoxib a ratas a dosis orales 30 mg/kg/día (aproximadamente 6 veces la exposición en humanos en base al AUC0-24 a 200 mg dos veces al día) durante toda la organogénesis. No hay estudios en mujeres embarazadas. CELEBREX debe usarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Efectos no teratogénicos: Celecoxib produjo pérdidas preimplantacionales y postimplantacionales, y una reducción en la supervivencia embriofetal en ratas a dosis orales 50 mg/kg/día (aproximadamente 6 veces la exposición en humanos en base al AUC0-24 a 200 mg dos veces al día). Se espera estos cambios con la inhibición de la síntesis de prostaglandinas y no como resultado de una alteración permanente de la función reproductora de las hembras, ni a exposiciones clínicas. No se ha llevado a cabo estudios para evaluar el efecto de celecoxib en el cierre del conducto arterioso en humanos. Por lo tanto, debe evitarse el uso de CELEBREX durante el tercer trimestre de embarazo. Trabajo de Parto y Parto Celecoxib no produjo evidencia de retardo en el trabajo de parto o parto a dosis orales máximas de 100 mg/kg en ratas (aproximadamente 7 veces la exposición en humanos medida por el AUC024 a 200 mg BID). Se desconoce los efectos de CELEBREX en el trabajo de parto y parto en mujeres embarazadas. Madres Lactantes Datos limitados de 3 estudios publicados que incluyeron un total de 12 mujeres que daban de lactar mostraron niveles bajos de CELEBREX en la leche materna. La dosis diaria promedio calculada en los lactantes fue 10-40 mcg/kg/día, menos de 1% de la dosis terapéutica en base al peso para un niño de dos años de edad. Un informe de dos lactantes de 17 y 22 meses de edad no mostró ningún evento adverso. Debe tenerse precaución cuando se administre CELEBREX a mujeres lactantes. Uso Pediátrico CELEBREX está aprobado para el alivio de los signos y síntomas de la Artritis Reumatoidea

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Juvenil en pacientes mayores de 2 años de edad. No se ha estudiado la seguridad y eficacia más allá de los seis meses en niños. No se ha evaluado la toxicidad cardiovascular a largo plazo en niños expuestos a CELEBREX y se desconoce si los riesgos a largo plazo pueden ser similares a los vistos en adultos expuestos a CELEBREX u otros AINES selectivos y no selectivos de la COX-2 [(ver Recuadro de Advertencia, Advertencias y Precauciones]. Se estudió el uso de celecoxib en pacientes de 2 a 17 años de edad con JRA de curso pauciarticular, poliarticular o en pacientes con JRA de inicio sistémico en un estudio farmacocinético, en doble ciego, controlado con comparador activo, de seguridad y eficacia, con una extensión de etiqueta abierta de 12 semanas. No se ha estudiado celecoxib en pacientes menores de 2 años de edad, en pacientes con un peso corporal menor a 10 kg (22 lbs) y en pacientes con características sistémicas activas. Los pacientes con JRA de inicio sistémico (sin características sistémicas activas) parecen estar en riesgo de desarrollar pruebas de laboratorio anormales de coagulación. En algunos pacientes con JRA de inicio sistémico, tanto celecoxib como naproxeno se asociaron con una prolongación leve del tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) pero no del tiempo de protrombina (PT). Los AINES incluyendo celecoxib sólo deben usarse con precaución en pacientes con JRA de inicio sistémico, debido al riesgo de coagulación intravascular diseminada. Debe monitorearse a los pacientes con JRA de inicio sistémico con respecto al desarrollo de pruebas anormales de coagulación [ver Dosis y Administración, Advertencias y Precauciones, Reacciones Adversas, Toxicología Animal]. Debe considerarse terapias alternativas para el tratamiento de JRA en pacientes pediátricos identificados como metabolizadores deficientes de CYP2C9 [ver Metabolizadores Deficientes de sustratos de CYP2C9]. Uso Geriátrico Del número total de pacientes que recibieron CELEBREX en los ensayos clínicos previos a la aprobación, más de 3,300 tenían 65-74 años de edad, mientras que aproximadamente 1,300 pacientes adicionales tenian más de 75 años de edad. No se observó diferencias sustanciales en la eficacia entre estos participantes y participantes más jóvenes. En estudios clínicos que compararon la función renal medida por GFR, BUN y creatinina, y la función plaquetaria medida por el tiempo de sangrado y la agregación plaquetaria, los resultados no fueron diferentes entre los voluntarios adultos mayores y jóvenes. Sin embargo, al igual que con otros AINES, incluyendo aquéllos que inhiben la COX-2 de manera selectiva, ha habido más informes espontáneos posteriores a la comercialización de eventos GI fatales e insuficiencia renal aguda en los pacientes adultos mayores que en los pacientes jóvenes [ver Advertencias y Precauciones]. Insuficiencia Hepática La dosis diaria recomendada de CELEBREX cápsulas en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B) debe reducirse en 50%. No se recomienda el uso de CELEBREX en pacientes con insuficiencia hepática severa [ver Dosis y Administración y Farmacología Clínica]. Insuficiencia Renal No se recomienda CELEBREX en pacientes con insuficiencia renal severa [ver Advertencias y Precauciones y Farmacología Clínica ]. Metabolizadores Deficientes de Sustratos de CYP2C9 Los pacientes que se sabe o se sospecha son metabolizadores deficientes de CYP2C9 en base a la

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historia/experiencia previa con otros sustratos de CYP2C9 (como warfarina, fenitoína) deben recibir celecoxib con precaución. Considerar iniciar el tratamiento a la mitad de la dosis más baja recomendada. Debe considerarse un manejo alternativo en pacientes con JRA identificados como metabolizadores deficientes de CYP2C9. [ver Dosis y Administración y Farmacología Clínica]. 4.7

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA MANEJAR Y UTILIZAR MÁQUINAS El efecto del celecoxib sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria no se ha estudiado, pero de acuerdo con sus propiedades farmacodinámicas y su perfil de seguridad general, es improbable que tenga algún efecto.

4.8

REACCIONES ADVERSAS De los pacientes tratados con CELEBREX en los ensayos clínicos controlados previos a la comercialización, aproximadamente 4,250 fueron pacientes con OA, aproximadamente 2,100 fueron pacientes con RA y aproximadamente 1,050 fueron pacientes con dolor postquirúrgico. Más de 8,500 pacientes recibieron una dosis diaria total de CELEBREX de 200 mg (100 mg dos veces al día o 200 mg una vez al día) o más, incluyendo más de 400 tratados a 800 mg (400 mg dos veces al día). Aproximadamente 3,900 pacientes recibieron CELEBREX a estas dosis durante 6 meses o más; aproximadamente 2,300 de éstos lo han recibido durante 1 año o más y 124 de éstos lo han recibido durante 2 años o más. Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones que varían ampliamente, las tasas de reacción adversa observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. Sin embargo, la información sobre reacciones adversas de los ensayos clínicos sí proporciona una base para identificar los eventos adversos que parecen estar relacionados con el uso de un fármaco y para aproximar las tasas. Ensayos Controlados en Artritis Previos a la Comercialización El Cuadro 1 consigna todos los eventos adversos, independientemente de la causalidad, que ocurrieron en 2% de pacientes que recibieron CELEBREX de 12 estudios controlados llevados a cabo en pacientes con OA o RA que incluyeron un grupo placebo y/o de control positivo. Debido a que estos 12 ensayos fueron de duraciones diferentes, y los pacientes en los ensayos pueden no haber sido expuestos durante el mismo tiempo, estos porcentajes no registran las tasas acumuladas de ocurrencia.

Cuadro 1: Eventos Adversos que Ocurrieron en 2% de Pacientes CELEBREX de los Ensayos Controlados en Artritis Previos a la Comercialización CBX Placebo NAP DCF IBU N = 4146 N = 1864 N = 1366 N = 387 N = 345 Gastrointestinales Dolor Abdominal 4.1% 2.8% 7.7% 9.0% 9.0% Diarrea 5.6% 3.8% 5.3% 9.3% 5.8% Dispepsia 8.8% 6.2% 12.2% 10.9% 12.8% Flatulencia 2.2% 1.0% 3.6% 4.1% 3.5% Náuseas 3.5% 4.2% 6.0% 3.4% 6.7%

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Cuerpo como un todo Dolor de Espalda Edema Periférico Lesión - Accidental Sistema Nervioso Central Periférico Mareos Dolor de Cabeza Psiquiátricos Insomnio Respiratorios Faringitis Rinitis Sinusitis Infección Respiratoria Alta Cutáneos Rash

2.8% 2.1% 2.9%

3.6% 1.1% 2.3%

2.2% 2.1% 3.0%

2.6% 1.0% 2.6%

0.9% 3.5% 3.2%

2.0% 15.8%

1.7% 20.2%

2.6% 14.5%

1.3% 15.5%

2.3% 15.4%

2.3%

2.3%

2.9%

1.3%

1.4%

2.3% 2.0% 5.0% 8.1%

1.1% 1.3% 4.3% 6.7%

1.7% 2.4% 4.0% 9.9%

1.6% 2.3% 5.4% 9.8%

2.6% 0.6% 5.8% 9.9%

2.2%

2.1%

2.1%

1.3%

1.2%

CBX = CELEBREX 100 – 200 mg dos veces al día o 200 mg una vez al día; NAP = Naproxeno 500 mg dos veces al día; DCF = Diclofenaco 75 mg dos veces al día; IBU = Ibuprofeno 800 mg tres veces al día. En los ensayos clínicos controlados con placebo o con comparador activo, la tasa de descontinuación debido a eventos adversos fue 7.1% para pacientes que recibieron CELEBREX y 6.1% para pacientes que recibieron placebo. Entre las razones más comunes para descontinuación debido a eventos adversos en los grupos de tratamiento con CELEBREX estuvieron dispepsia y dolor abdominal (citados como razones para descontinuación en 0.8% y 0.7% de pacientes CELEBREX, respectivamente). Entre los pacientes que recibieron placebo, 0.6% descontinuaron debido a dispepsia y 0.6% se retiraron debido a dolor abdominal. Las siguientes reacciones adversas ocurrieron en 0.1 - 1.9% de pacientes tratados con CELEBREX (100 - 200 mg dos veces al día o 200 mg una vez al día): Gastrointestinales:

Estreñimiento, diverticulitis, disfagia, eructo, esofagitis, gastritis, gastroenteritis, reflujo gastroesofágico, hemorroides, hernia hiatal, melena, boca seca, estomatitis, tenesmo, vómitos.

Cardiovasculares:

Hipertensión agravada, angina pectoris, trastorno arterial coronario, infarto de miocardio.

Generales:

Alergia agravada, reacción alérgica, dolor torácico, quiste NOS, edema generalizado, edema de rostro, fatiga, fiebre, sofoco, síntomas seudogripales, dolor, dolor periférico.

Sistema nervioso

Calambres en las piernas, hipertonía, hipoestesia, migraña, parestesia, vértigo.

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central periférico: Sordera, tinnitus Auditivas y vestibulares: Frecuencia cardiaca y ritmo:

Palpitación, taquicardia.

Hepáticas y biliares:

Función hepática anormal, aumento de SGOT, aumento de SGPT.

Metabólicas y nutricionales:

Aumento de BUN, aumento de CPK, hipercolesterolemia, hiperglucemia, hipocalemia, aumento de NPN, aumento de creatinina, aumento de fosfatasa alcalina, aumento de peso.

Musculoesqueléticas:

Artralgia, artrosis, mialgia, sinovitis, tendinitis.

Plaquetas (sangrado o coagulación):

Equimosis, epistaxis, trombocitemia.

Psiquiátricas:

Anorexia, ansiedad, aumento del apetito, depresión, nerviosismo, somnolencia.

Hémicas:

Anemia.

Respiratorias:

Bronquitis, broncoespasmo, broncoespasmo agravado, tos, disnea, laringitis, neumonía.

Piel y apéndices:

Alopecia, dermatitis, reacción de fotosensibilidad, prurito, rash eritematoso, rash maculopapular, trastorno cutáneo, piel seca, aumento de la sudoración, urticaria.

Trastornos del sitio de aplicación:

Celulitis, dermatitis de contacto.

Urinarias:

Albuminuria, cistitis, disuria, hematuria, micción frecuente, cálculo renal.

Los siguientes eventos adversos serios (causalidad no evaluada) ocurrieron en 0.1% de pacientes (los casos informados solamente en la experiencia posterior a la comercialización se indican en itálicas): Cardiovasculares:

Síncope, insuficiencia cardiaca congestiva, fibrilación ventricular, embolia pulmonar, accidente cerebrovascular, gangrena periférica, tromboflebitis, vasculitis, trombosis venosa profunda.

Gastrointestinales:

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Obstrucción intestinal, perforación intestinal, sangrado gastrointestinal, colitis con sangrado, perforación esofágica, pancreatitis, íleo. Hepáticos y biliares: Hémicos y linfáticos:

Metabólicos: Nerviosos:

Renales: Cutáneos:

Generales:

Colelitiasis, hepatitis, ictericia, insuficiencia hepática. Trombocitopenia, agranulocitosis, pancitopenia, leucopenia.

anemia

aplástica,

Hipoglucemia, hiponatremia. Ataxia, suicidio, meningitis aséptica, ageusia, anosmia, hemorragia intracraneal fatal [ver Interacciones Medicamentosas (7.1)]. Insuficiencia renal aguda, nefritis intersticial. Eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, síndrome de StevensJohnson, necrólisis epidérmica tóxica, erupción cutánea debido a medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome de hipersensibilidad o DRESS). Sepsis, muerte súbita, reacción anafilactoide, angioedema.

El Estudio de Seguridad a Largo Plazo de Celecoxib en Artritis Eventos Hematológicos: La incidencia de disminuciones clínicamente significativas en la hemoglobina (2 g/dL) fue menor en pacientes bajo tratamiento con CELEBREX 400 mg dos veces al día (0.5%) comparado con pacientes bajo tratamiento con diclofenaco 75 mg dos veces al día (1.3%) o ibuprofeno 800 mg tres veces al día (1.9%). La incidencia más baja de eventos con CELEBREX se mantuvo con o sin uso de ASA [ver Farmacología Clínica]. Retiros/Eventos Adversos Serios: Las tasas Kaplan-Meier acumuladas a los 9 meses para retiros debido a eventos adversos para CELEBREX, diclofenaco e ibuprofeno fueron 24%, 29% y 26%, respectivamente. Las tasas para eventos adversos serios (es decir, que causaron hospitalización o que se creyó fueron una amenaza para la vida o de otro modo médicamente significativos), independientemente de la causalidad, no fueron diferentes a lo largo de los grupos de tratamiento (8%, 7% y 8%, respectivamente). Estudio en Artritis Reumatoidea Juvenil En un estudio en doble ciego, controlado con comparador activo, de 12 semanas, 242 pacientes con JRA de 2 a 17 años de edad fueron tratados con celecoxib o naproxeno; 77 pacientes con JRA fueron tratados con celecoxib 3 mg/kg BID, 82 pacientes fueron tratados con celecoxib 6 mg/kg BID y 83 pacientes fueron tratados con naproxeno 7.5 mg/kg BID. Los eventos adversos que ocurrieron de manera más común (5%) en los pacientes tratados con celecoxib fueron dolor de cabeza, fiebre (pirexia), dolor abdominal superior, tos, nasofaringitis, dolor abdominal, náuseas, artralgia, diarrea y vómitos. Los eventos adversos que ocurrieron de manera más común (5%) para pacientes tratados con naproxeno fueron dolor de cabeza, náuseas, vómitos, fiebre, dolor abdominal superior, diarrea, tos, dolor abdominal y mareos (Cuadro 2). Comparado con naproxeno, celecoxib a dosis de 3 y 6 mg/kg BID no tuvo un efecto nocivo observable en el

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crecimiento y desarrollo durante el transcurso del estudio en doble ciego de 12 semanas. No hubo diferencia sustancial en el número de exacerbaciones clínicas de uveítis o de características sistémicas de JRA entre los grupos de tratamiento. En una extensión de etiqueta abierta, de 12 semanas del estudio en doble ciego descrito anteriormente, se trató a 201 pacientes con JRA con celecoxib 6 mg/kg BID. La incidencia de eventos adversos fue similar a la observada durante el estudio en doble ciego; no se observó la aparición de eventos adversos inesperados de importancia clínica. Cuadro 2: Eventos Adversos que Ocurrieron en 5% de Pacientes con JRA en Cualquier Grupo de Tratamiento, por Grupo Sistémico (% de pacientes con eventos) Todas la Dosis Dos Veces al Día Celecoxib Celecoxib Naproxeno 3 mg/kg 6 mg/kg 7.5 mg/kg Grupo Sistémico N = 77 N = 82 N = 83 Término Preferido Cualquier Evento 64 70 72 Trastornos Oculares 5 5 5 Gastrointestinales 26 24 36 Dolor abdominal NOS 4 7 7 Dolor abdominal superior 8 6 10 Vómitos NOS 3 6 11 Diarrea NOS 5 4 8 Náuseas 7 4 11 Generales 13 11 18 Pirexia 8 9 11 Infecciones 25 20 27 Nasofaringitis 5 6 5 Lesión y Envenenamiento 4 6 5 Investigaciones* 3 11 7 Musculoesqueléticos 8 10 17 Artralgia 3 7 4 Sistema Nervioso 17 11 21 Dolor de cabeza NOS 13 10 16 Mareos (excl. vértigo) 1 1 7 Respiratorios Tos Cutáneos y Subcutáneos

8 7 10

15 7 7

15 8 18

* Pruebas de laboratorio anormales, las cuales incluyen: Prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activado, presencia de Bacteriuria NOS, Aumento de creatina fosfoquinasa en sangre, Hemocultivo positivo, Aumento de glucosa en sangre, Aumento de presión arterial, Aumento de ácido úrico en sangre, Disminución de hematocrito, Presencia de hematuria, Disminución de hemoglobina, Pruebas de función hepática NOS anormales, Presencia de proteinuria, Aumento de transaminasas NOS, Análisis de orina NOS anormal. Otros Estudios Previos a la Aprobación

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Eventos Adversos de los Estudios en Espondilitis Anquilosante: Se trató un total de 378 pacientes con CELEBREX en los estudios AS controlados con placebo y comparador activo. Se estudió dosis máximas de 400 mg una vez al día. Los tipos de eventos adversos informados en los estudios AS fueron similares a los informados en los estudios OA/RA. Eventos Adversos de los Estudios en Analgesia y Dismenorrea: Se trató aproximadamente 1,700 pacientes con CELEBREX en los estudios en analgesia y dismenorrea. Todos los pacientes en los estudios en dolor posterior a cirugía oral recibieron una dosis única del fármaco de estudio. Se estudió dosis máximas de 600 mg/día de CELEBREX en los estudios en dismenorrea primaria y dolor posterior a cirugía ortopédica. Los tipos de eventos adversos en los estudios en analgesia y dismenorrea fueron similares a los informados en los estudios en artritis. El único evento adverso adicional informado fue osteítis alveolar posterior a extracción dental (alveolo seco) en los estudios en dolor posterior a cirugía oral. Los Ensayos APC y PreSAP Reacciones adversas de los estudios a largo plazo, controlados con placebo en prevención de pólipos: La exposición a CELEBREX en los ensayos APC y PreSAP fue 400 a 800 mg diarios hasta por 3 años. Algunas reacciones adversas ocurrieron en porcentajes mayores de pacientes que en los ensayos en artritis previos a la comercialización (duración del tratamiento hasta de 12 semanas; ver Eventos adversos de los ensayos controlados en artritis previos a la comercialización de CELEBREX, más arriba). Las reacciones adversas para las cuales estas diferencias en los pacientes tratados con CELEBREX fueron mayores comparado con los ensayos en artritis previos a la comercialización fueron las siguientes: CELEBREX (400 a 800 mg diarios) N = 2285

Placebo N = 1303

10.5% 4.7% 6.8% 3.2% 2.8% 12.5%

7.0% 3.1% 5.3% 2.1% 1.6% 9.8%

Diarrea Enfermedad por reflujo gastroesofágico Náuseas Vómitos Disnea Hipertensión

Las siguientes reacciones adversas adicionales ocurrieron en 0.1% y 1% de pacientes que tomaron CELEBREX, a una incidencia mayor que placebo en los estudios a largo plazo en prevención de pólipos y que, o no se informaron durante los ensayos controlados en artritis previos a la comercialización u ocurrieron con mayor frecuencia en los estudios a largo plazo, controlados con placebo en prevención de pólipos: Trastornos del sistema nervioso:

Infarto cerebral.

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Trastornos oculares:

Flotadores vítreos, hemorragia conjuntival.

Oído y laberinto:

Laberintitis.

Trastornos cardiacos:

Angina inestable, incompetencia de la válvula aórtica, aterosclerosis en las arterias coronarias, bradicardia sinusal, hipertrofia ventricular.

Trastornos vasculares:

Trombosis venosa profunda.

Trastornos del sistema reproductor y Quiste ovárico. las mamas:

4.9

Investigaciones:

Aumento de potasio en sangre, aumento de sodio en sangre, disminución de testosterona en sangre.

Lesión, envenenamiento y complicaciones relacionadas con el procedimiento:

Epicondilitis, rotura del tendón.

SOBREDOSIFICACIÓN No se informó sobredosis de CELEBREX durante los ensayos clínicos. Dosis máximas de 2400 mg/día hasta por 10 días en 12 pacientes no resultaron en toxicidad seria. Los síntomas luego de una sobredosis aguda del AINE se limitan usualmente a letargo, mareos, náuseas, vómitos y dolor epigástrico, los cuales son generalmente reversibles con atención complementaria. Puede ocurrir sangrado gastrointestinal. Puede ocurrir hipertensión, insuficiencia renal aguda, depresión respiratoria y coma, pero éstos son raros. Se ha informado reacciones anafilactoides con la ingesta terapéutica de AINES, y pueden ocurrir luego de una sobredosis. Luego de una sobredosis del AINE, debe manejarse a los pacientes mediante una atención sintomática y complementaria. No existe antídotos específicos. No se dispone de información con respecto a la eliminación de celecoxib por hemodiálisis, pero en base a su alto grado de unión a las proteínas plasmáticas (97%) es poco probable que la diálisis sea útil en sobredosis. Puede indicarse emesis y carbón activado (60 a 100 g en adultos, 1 a 2 g/kg en niños) y/o purgante osmótico en pacientes vistos dentro de las 4 horas de la ingesta con síntomas o luego de una sobredosis masiva. La diuresis forzada, alcalinización de la orina, hemodiálisis o hemoperfusión pueden no ser útiles debido a la elevada unión a las proteínas.

5.0

DESCRIPCIÓN CELEBREX (celecoxib) está químicamente designado como 4-[5-(4-metilfenil)-3(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il] benzenesulfonamida y es un pirazol diaril sustituido. La fórmula empírica es C17H14F3N3O2S, y el peso molecular es 381.38.

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6.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mecanismo de Acción CELEBREX es un antinflamatorio no esteroide que presenta actividades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas en modelos animales. Se cree que el mecanismo de acción de CELEBREX se debe a inhibición de la síntesis de prostaglandinas, principalmente a través de inhibición de la ciclooxigenasa 2 (COX-2), y a concentraciones terapéuticas en humanos, CELEBREX no inhibe la isoenzima ciclooxigenasa 1 (COX-1). En modelos animales de tumores de colon, CELEBREX redujo la incidencia y multiplicidad de los tumores. Farmacodinámica Plaquetas: En ensayos clínicos que usaron voluntarios normales, CELEBREX a dosis únicas máximas de 800 mg y dosis múltiples de 600 mg dos veces al día hasta por una duración de 7 días (mayores que las dosis terapéuticas recomendadas) no tuvo efecto en la reducción de la agregación plaquetaria o aumento en el tiempo de sangrado. Debido a su falta de efectos en las plaquetas, CELEBREX no es un sustituto de la aspirina para profilaxis cardiovascular. No se sabe si hay algún efecto de CELEBREX en las plaquetas que pueda contribuir al aumento del riesgo de eventos adversos trombóticos cardiovasculares serios asociados con el uso de CELEBREX. Retención de Líquido: La inhibición de la síntesis de PGE2 puede conducir a retención de sodio y agua a través de un aumento en la reabsorción en la porción medular renal ascendente gruesa del asa de Henle y tal vez en otros segmentos del nefrón distal. En los conductos colectores, PGE2 parece inhibir la reabsorción de agua neutralizando la acción de la hormona antidiurética. Farmacocinética Absorción: Los niveles plasmáticos pico de celecoxib ocurren aproximadamente 3 horas después de una dosis oral. En condiciones de ayuno, tanto los niveles plasmáticos pico (Cmax) como el área bajo la curva (AUC) son aproximadamente proporcionales a la dosis hasta 200 mg BID; a dosis mayores hay aumentos menores que proporcionales a la dosis en la Cmax y el AUC [ver Efectos de los Alimentos]. No se ha llevado a cabo estudios de biodisponibilidad absoluta. Con administración de dosis múltiples, las condiciones en estado estable se alcanzan en o antes del Día 5. En el Cuadro 3 se muestra los parámetros farmacocinéticos de celecoxib en un grupo de participantes sanos. Cuadro 3 Resumen de la Cinética de Disposición de Dosis Única (200 mg) de Celecoxib en Participantes Sanos1 Cmax, ng/mL 705 (38)

Valores Medios (% CV) de los Parámetros PK Tmax, hr t½ efectiva, hr VSS/F, L 2.8 (37) 11.2 (31) 429 (34)

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CL/F, L/hr 27.7 (28)

1

Participantes en condiciones de ayuno (n = 36, 19-52 años.) Efectos de los Alimentos: Cuando se tomó CELEBREX cápsulas con una comida con alto contenido graso, los niveles plasmáticos pico se retrasaron durante aproximadamente 1 a 2 horas con un aumento en la absorción total (AUC) de 10% a 20%. En condiciones de ayuno, a dosis por encima de 200 mg, hay un aumento menor que proporcional a la dosis en la Cmax y el AUC, lo cual se cree que se debe a la solubilidad lenta del fármaco en medios acuosos. La coadministración de CELEBREX con antiácidos que contienen aluminio y magnesio resultó en una reducción en las concentraciones plasmáticas de celecoxib con una disminución de 37% en la Cmax y 10% en el AUC. CELEBREX, a dosis máximas de 200 mg dos veces al día, puede administrarse independientemente de la hora de las comidas. Las dosis más altas (400 mg dos veces al día) deben administrarse con alimentos para mejorar la absorción. En voluntarios adultos jóvenes, la exposición sistémica global (AUC) de celecoxib fue equivalente cuando se administró celecoxib como cápsula intacta o cuando se roció el contenido de una cápsula en puré de manzana. No hubo alteraciones significativas en la Cmax, Tmax o t½ después de administración del contenido de una cápsula en puré de manzana [ver Dosis y Administración (2)]. Distribución: En participantes sanos, celecoxib se une altamente a las proteínas (~97%) dentro del rango de dosis clínica. Estudios in vitro indican que celecoxib se une principalmente a la albúmina y, en un menor grado, a la 1 glicoproteína ácida. El volumen de distribución aparente en estado estable (VSS/F) es aproximadamente 400 L, lo que sugiere una distribución extensa en los tejidos. Celecoxib no se une de forma preferente a los eritrocitos. Metabolismo: El metabolismo de celecoxib está mediado principalmente por CYP2C9. Se ha identificado en el plasma humano tres metabolitos, un alcohol primario, el ácido carboxílico correspondiente y su conjugado glucurónido. Estos metabolitos son inactivos como inhibidores de la COX-1 o la COX-2. La actividad de CYP2C9 se reduce en personas con polimorfismos genéticos que conducen a una reducción de la actividad enzimática, como los homozigotos para los polimorfismos CYP2C9*2 y CYP2C9*3. Datos limitados de 4 informes publicados que incluyeron un total de 8 participantes con el genotipo homozigoto CYP2C9*3/*3 mostraron niveles sistémicos de celecoxib que fueron 3 a 7 veces mayores en estos participantes comparado con participantes con los genotipos CYP2C9*1/*1 o *I/*3. No se ha evaluado la farmacocinética de celecoxib en participantes con otros polimorfismos de CYP2C9, como *2, *5, *6, *9 y *11. Se estima que la frecuencia del genotipo homozigoto *3/*3 es 0.3% a 1.0% en varios grupos étnicos. [ver Dosis y Administración, Uso en Poblaciones Específicas]. Excreción: Celecoxib se elimina predominantemente por metabolismo hepático recuperándose una cantidad mínima (3%) del fármaco inalterado en la orina y las heces. Luego de una dosis oral única del fármaco radiomarcado, aproximadamente 57% de la dosis se excretó en las heces y 27% se excretó en la orina. El metabolito primario tanto en la orina como en las heces fue el metabolito ácido carboxílico (73% de la dosis) apareciendo también cantidades bajas del glucurónido en la orina. Parece que la baja solubilidad del fármaco prolonga el proceso de absorción haciendo las determinaciones de la vida media (t½) más variables. La vida media efectiva es aproximadamente 11 horas en condiciones de ayuno. La depuración plasmática

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aparente (CL/F) es aproximadamente 500 mL/min. Pacientes Geriátricos: En estado estable, los participante adultos mayores (mayores de 65 años de edad) tuvieron una Cmax 40% mayor y un AUC 50% mayor comparado con los participantes jóvenes. En mujeres adultas mayores, la Cmax y el AUC de celecoxib son mayores que los de los hombres adultos mayores, pero estos aumentos se deben predominantemente al menor peso corporal en las mujeres adultas mayores. Por lo general no es necesario ajustar la dosis en el adulto mayor. Sin embargo, para pacientes de menos de 50 kg de peso corporal, iniciar la terapia a la dosis más baja recomendada [ver Dosis y Administración y Uso en Poblaciones Específicas]. Pacientes Pediátricos: Se evaluó la farmacocinética en estado estable de celecoxib administrado como suspensión oral de investigación en 152 pacientes de 2 a 17 años de edad con JRA que pesaron 10 kg con JRA de curso pauciarticular o poliarticular y en pacientes con JRA de inicio sistémico. El análisis de farmacocinética poblacional indicó que la depuración oral (no ajustada para el peso corporal) de celecoxib aumenta menos que proporcionalmente al aumento creciente de peso, con pacientes de 10 kg y 25 kg el análisis pronosticó tener una depuración 40% y 24% menor, respectivamente, comparado con un paciente adulto con RA de 70 kg. La administración dos veces al día de cápsulas de 50 mg a pacientes con JRA que pesan 12 a 25 kg y cápsulas de 100 mg a pacientes con JRA que pesan 25 kg debe lograr concentraciones plasmáticas similares a las observadas en un ensayo clínicos que demostró la no inferioridad de celecoxib con respecto a naproxeno 7.5 mg/kg dos veces al día (ver Dosis y Administración). No se ha estudiado celecoxib en pacientes con JRA menores de 2 años de edad, en pacientes con un peso corporal menor de 10 kg (22 lbs) o más allá de 24 semanas. Raza: Un metanálisis de estudios farmacocinéticos ha sugerido un AUC aproximadamente 40% mayor de celecoxib en participantes negros comparado con caucásicos. Se desconoce la causa y significado clínico de este hallazgo. Insuficiencia Hepática: Un estudio farmacocinético en participantes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A) y moderada (Child-Pugh Clase B) ha mostrado que el AUC en estado estable de celecoxib aumenta alrededor de 40% y 180%, respectivamente, por encima del visto en los participantes sanos de control. Por lo tanto, la dosis diaria recomendada de CELEBREX cápsulas debe reducirse en aproximadamente 50% en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B). No se ha estudiado a pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh Clase C). No se recomienda el uso de CELEBREX en pacientes con insuficiencia hepática severa [ver Dosis y Administración y Uso en Poblaciones Específicas]. Insuficiencia Renal: En una comparación de estudio cruzado, el AUC de celecoxib fue aproximadamente 40% menor en pacientes con insuficiencia renal crónica (GFR 35-60 mL/min) que lo visto en participantes con función renal normal. No se halló una relación significativa entre GFR y depuración de celecoxib. No se ha estudiado a pacientes con insuficiencia renal severa. Al igual que otros AINES, no se recomienda CELEBREX en pacientes con insuficiencia renal severa [ver Advertencias y Precauciones]. Interacciones medicamentosas: Los estudios in vitro indican que celecoxib no es un inhibidor del citocromo P450 2C9, C219 o 3A4.

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Los estudios in vivo han mostrado lo siguiente: Litio: En un estudio llevado a cabo en participantes sanos, los niveles plasmático medios de litio en estado estable aumentaron aproximadamente 17% en participantes que recibieron litio 450 mg dos veces al día con CELEBREX 200 mg dos veces comparado con participantes que recibieron litio solo [ver Interacciones Medicamentosas ]. Fluconazol: La administración concomitante de fluconazol a 200 mg una vez al día resultó en un aumento de dos veces en la concentración plasmática de celecoxib. Este aumento se debe a la inhibición del metabolismo de celecoxib a través de P450 2C9 por fluconazol [ver Interacciones Medicamentosa]. Otros Fármacos: Se ha estudiado in vivo los efectos de celecoxib en la farmacocinética y/o farmacodinámica de gliburida, ketoconazol, metotrexato [ver Interacciones Medicamentosas], fenitoína y tolbutamida, y no se ha hallado interacciones clínicamente importantes. 7.

TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad Celecoxib no fue carcinogénico en ratas que recibieron dosis orales máximas de 200 mg/kg para machos y 10 mg/kg para hembras (aproximadamente 2 a 4 veces la exposición en humanos medida por el AUC0-24 a 200 mg dos veces al día) o en ratones que recibieron dosis orales máximas de 25 mg/kg para machos y 50 mg/kg para hembras (aproximadamente igual a la exposición en humanos medida por el AUC0-24 a 200 mg dos veces al día) durante dos años. Celecoxib no fue mutagénico en una prueba de Ames y en un ensayo de mutación en células de ovario de hámster chino (CHO), ni clastogénico en un ensayo de aberración cromosómica en células CHO y en una prueba de micronúcleo in vivo en médula ósea de rata. Celecoxib no deterioró la fertilidad del macho y la hembra en ratas a dosis orales máximas de 600 mg/kg/día (aproximadamente 11 veces la exposición en humanos a 200 mg dos veces al día en base al AUC0-24). Toxicología Animal Se vio un aumento en la incidencia de los hallazgos de fondo de espermatocele con o sin cambios secundarios como hipospermia epididimal así como una dilatación mínima a ligera de los túbulos seminíferos en la rata juvenil. Estos hallazgos en la reproducción si bien estuvieron aparentemente relacionados con el tratamiento no aumentaron en incidencia o severidad con la dosis y pueden indicar una exacerbación de una condición espontánea. No se observó hallazgos similares en la reproducción en estudios de perros juveniles o adultos o en ratas adultas tratados con celecoxib. No se conoce el significado clínico de esta observación.

8.

INFORMACIÓN DE ORIENTACIÓN PARA EL PACIENTE Debe informarse a los pacientes de la siguiente información antes de iniciar terapia con CELEBREX y periódicamente durante el transcurso de la terapia progresiva. Efectos Cardiovasculares Debe informarse a los pacientes que CELEBREX puede causar efectos secundarios CV serios

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como MI o accidente cerebrovascular, los cuales pueden resultar en hospitalización e incluso muerte. Debe informarse a los pacientes de los signos y síntomas de dolor torácico, falta de aire, debilidad, dificultad en el habla, y que deben buscar consejo médico inmediato si observan alguno de estos signos o síntomas. [ver Advertencias y Precauciones]. Debe informarse a los pacientes que CELEBREX puede conducir al inicio de una nueva hipertensión o al empeoramiento de la hipertensión preexistente, y que CELEBREX puede deteriorar la respuesta de algunos agentes antihipertensivos. Debe instruirse a los pacientes acerca del seguimiento adecuado para el monitoreo de la presión arterial. [ver Advertencias y Precauciones e Interacciones Medicamentosas]. Efectos Gastrointestinales Debe informarse a los pacientes que CELEBREX puede causar malestar gastrointestinal y efectos secundarios más serios, como úlceras y sangrado, los cuales pueden resultar en hospitalización e incluso muerte. Debe informarse a los pacientes de los signos y síntomas de ulceraciones y sangrado, y que deben buscar consejo médico inmediato si observan algún signo o síntoma que sea indicativo de estos trastornos, incluyendo dolor epigástrico, dispepsia, melena y hematemesis. [ver Advertencias y Precauciones]. Efectos Hepáticos Debe informarse a los pacientes de los signos de advertencia y síntomas de hepatotoxicidad (p. ej., náuseas, fatiga, letargo, prurito, ictericia, sensibilidad en el cuadrante superior derecho y síntomas “seudogripales”). Debe indicarse a los pacientes que deben interrumpir la terapia y buscar terapia médica inmediata si ocurren estos signos y síntomas [ver Advertencias y Precauciones, Uso en Poblaciones Específicas]. Reacciones Cutáneas Adversas Debe informarse a los pacientes que CELEBREX es una sulfonamida y puede causar efectos secundarios cutáneos serios como dermatitis exfoliativa, SJS y TEN, los cuales pueden resultar en hospitalizaciones e incluso muerte. Aunque puede ocurrir reacciones cutáneas serias sin advertencia, debe informarse a los pacientes de los signos y síntomas de rash y ampollas cutáneas, fiebre u otros signos de hipersensibilidad como picazón, y que deben buscar consejo médico inmediato cuando observen cualquier signo o síntoma revelador. Debe indicarse a los pacientes que interrumpan CELEBREX de manera inmediata si desarrollan cualquier tipo de rash y que se comuniquen con su médico lo más pronto posible. Los pacientes con historia previa de alergia a las sulfas no deben tomar CELEBREX [ver Advertencias y Precauciones]. Aumento de Peso y Edema La administración prolongada de AINES incluyendo CELEBREX ha resultado en lesión renal. Los pacientes en mayor riesgo son aquéllos que toman diuréticos, inhibidores ECA, antagonistas de angiotensina II, o aquéllos con disfunción renal o hepática, insuficiencia cardiaca, y los adultos mayores [ver Advertencias y Precauciones, Uso en Poblaciones Específicas]. Debe indicarse a los pacientes que informen de manera inmediata a sus médicos los signos o síntomas de un aumento de peso o edema inesperado luego de tratamiento con CELEBREX [ver

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Advertencias y Precauciones]. Reacciones Anafilactoides Debe informarse a los pacientes de los signos y síntomas de una reacción anafilactoide (p. ej., dificultad para respirar, inflamación del rostro o la garganta). Debe indicarse a los pacientes que busquen ayuda inmediata de emergencia si desarrollan cualquiera de estos signos y síntomas [ver Advertencias y Precauciones]. Efectos Durante el Embarazo Debe informarse a los pacientes que debe evitarse CELEBREX en el tercer trimestre de embarazo debido a que puede causar el cierre prematuro del conducto arterioso [ver Advertencias y Precauciones, Uso en Poblaciones Específicas]. Asma Preexistente Debe indicarse a los pacientes que informen a sus médicos si tienen historia de asma o asma sensible a la aspirina debido a que el uso de AINES en pacientes con asma sensible a la aspirina se ha asociado con broncoespasmo severo, el cual puede ser fatal. Debe indicarse a los pacientes con esta forma de sensibilidad a la aspirina que no tomen CELEBREX. Debe indicarse a los pacientes con asma preexistente que busquen atención médica inmediata si su asma empeora después de tomar CELEBREX [ver Advertencias y Precauciones]. 9.

DATOS FARMACEUTICOS:

9.1

Lista de excipientes: Croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, Lactosa Monohidrato, Lauril sulfato de sodio, Povidona (K29/32), agua purificada.

9.2

Periodo de validez: 2 años

9.3

Precauciones especiales de conservación: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

9.4

Precauciones especiales de eliminación: La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará conforme a la normatividad local.

Importado por: PFIZER S.A Av. Javier Prado Este 6230, 2do Piso Lima 12 – Perú Teléfono: 615-2100, Fax: 615-2106

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Acondicionado por PFIZER S.A. DE CV. - MEXICO Importado por PFIZER BOLIVIA S.A. Teléfono: 591-2-2112202 LLD basado en el USPI (10-01-2013) V2

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