VIDA Y MUERTE DEL LINFOCITO B E l brazo efector de la respuesta inmunológica humoral son los anticuerpos. Los anticuerpos se identificaron por su capacidad de neutralizar toxinas, aglutinar bacterias, lisar eritrocitos, etc. Los inmunólogos descubrieron la sorprendente capacidad de los anticuerpos para discriminar entre sustancias muy relacionadas estructuralmente. Refiriéndonos, exclusivamente a la respuesta humoral, se demostró que los anticuerpos aparecen después del contacto con el antígeno, definiendo a este último como una sustancia extraña al organismo que induce a una respuesta inmunológica. Antes del contacto con el antígeno, existe la capacidad de producir anticuerpos, pero esta capacidad no se manifiesta sino hasta un tiempo después, de que las células del sistema inmunológico tuvieron su primer contacto con el antígeno. Los anticuerpos son específicos, ya que sólo reconocerán al antígeno que indujo su producción. Finalmente la respuesta tiene memoria, ya que contactos posteriores con el antígeno inducen una respuesta más rápida, con una mayor concentración sérica de anticuerpos y con mayor afinidad por el antígeno. A fines de la década de los treintas, Michael Heidelberger descubrió que los anticuerpos son proteínas y durante la siguiente década, se logró su purificación y caracterización. Se descubrió que los anticuerpos más abundantes son globulinas, que migran en una electroforesis en la región conocida como gamma por lo que desde entonces también se les conoce como gammaglobulinas. El descubrimiento de otra clase de anticuerpos, que no son gammaglobulinas, llevó a la adopción del término de inmunoglobulinas (cuya sigla es Ig), para relacionarlas genéricamente y asociarlas a la respuesta inmunológica. Sin embargo, tuvieron que transcurrir al menos otras dos décadas para descubrir qué células eran las responsables de su síntesis. L as células B se originan en el saco vitelino e hígado fetal. Después del nacimiento, la médula ósea es el principal proveedor de estos linfocitos. Una vez que las células completan su proceso de maduración pasan a los órganos linfoides secundarios, donde al ser estimuladas con su antígeno específico proliferan y se diferencian en células plasmáticas. El linfocito y la célula plasmática son morfológica y funcionalmente muy diferentes. El distintivo principal de la célula B es la presencia de inmunoglobulinas sobre su membrana. Estas inmunoglobulinas fueron sintetizadas intrínsecamente, y le sirve al linfocito B para reconocer al antígeno. Así, el desarrollo de la célula B dentro del hígado fetal o de la médula ósea tiene como característica importante el rearreglo de los genes para poder expresar inmunoglobulinas sobre la superficie. La capacidad de reconocer y responder contra diversos antígenos es casi ilimitada y la génesis de los receptores es aleatoria, por esta razón, durante el proceso, se generan linfocitos con inmunoglobulinas capaces de reconocer moléculas propias. Estas células autorreactivas son las responsables del fenómeno de autoinmunidad. El proceso de maduración de las células B requiere de un microambiente especial en el hígado fetal o en la médula ósea; en estos sitios, un grupo de células especializadas generan las condiciones para que una célula multipotencial se convierta en un linfocito B. El grupo de células especializadas del estroma, proporcionan moléculas de adhesión, y factores de crecimiento y diferenciación. Estos factores pueden ser solubles, o asociados a la membrana de las células que conforman el microambiente que rodea a estos linfocitos en proceso de maduración. Sin embargo, esta es todavía una célula inexperta, por lo que se le denomina célula naive. Estas células ya 1

están totalmente capacitadas para reconocer a su antígeno específico a través de las inmunoglobulinas de superficie. La unión del antígeno con la inmunoglobulina de la membrana puede disparar el proceso de proliferación; sin embargo, si el estímulo no es suficientemente poderoso, la célula corre el riesgo de quedarse en un estado anérgico, o incluso puede ser programada para apoptosis. Si el estímulo fue lo suficientemente fuerte, esta célula podrá proliferar y diferenciarse hasta una célula plasmática productora de clase IgM. La célula B reconoce al antígeno a través de su inmunoglobulina de superficie, sin embargo, para activarse requiere que el antígeno forme puentes entre estas moléculas; así, un estímulo fuerte será aquel que tenga estructuras muy repetitivas, como las de los polisacáridos de las cápsulas bacterianas, del glicocalix de algunos protozoarios, o los flagelos bacterianos formados por subunidades proteicas idénticas. Algunos otros antígenos pueden estimular células B por mecanismos no bien entendidos, pero que no requieren de la inmunoglobulina de superficie. Si el antígeno tiene una capacidad entrecruzadora pobre, no podrá estimular la proliferación y diferenciación de linfocitos B, por lo que la célula B que ha sido estimulada por antígenos con estas características, deberá buscar la ayuda de los linfocitos T cooperadores en un periodo relativamente corto, antes de entrar en un estado anérgico para apoptosis. Para que se lleve a cabo la cooperación, se requiere un contacto físico entre las membranas de ambas células. En este contacto íntimo se prenden y se apagan diversos interruptores y se establece una comunicación bidireccional muy estrecha entre ambas células. Se ha demostrado que las células B toman el antígeno soluble a través de sus anticuerpos de superficie, lo internalizan, lo procesan y lo reexpresan ya procesado y montado sobre moléculas del MHC clase II, y así activan a los linfocitos T que en respuesta a éste y otros estímulos, producen factores solubles y moléculas sobre su membrana que ayudarán al linfocito B en su proceso de proliferación y diferenciación. Un linfocito B estimulado con el antígeno, que recibe ayuda de la célula T cooperadora, podrá proliferar y diferenciarse a célula plasmática productora de anticuerpos de clase: IgG (la inmunoglobulina más abundante en la sangre), IgA (una inmunoglobulina de exportación, presente en grandes cantidades en el calostro y la leche materna, así como en muchas secreciones), o IgE (identificada como responsable de los fenómenos alérgicos, pero que por otra parte tiene una actividad antiparasitaria muy importante). El tipo de inmunoglobulina producido dependerá de la combinación de citocinas y factores de la membrana del linfocito T, que activaron sendas moléculas en la superficie del linfocito B. La respuesta de anticuerpos si ayuda de los linfocitos T no deja memoria, y la capacidad de los anticuerpos para unirse a su antígeno es moderada. En encuentros subsecuentes, la calidad de la respuesta, será la misma. Si estas mismas vacuna se acoplan a antígenos proteicos, se recluta la ayuda de linfocitos T, generándose respuestas de anticuerpos con afinidad promedio más elevada, en mayor concentración y con memoria por lo que en encuentros posteriores la respuesta será más rápida, más intensa y más prolongada, lográndose con ello una mejor protección. De lo expuesto anteriormente se desprende que uno de los retos actuales es entender cómo el linfocito B es activado desde su interacción con el antígeno, qué interruptores son encendidos o apagados en su membrana y cuáles son las señales que van modificando el proceso de diferenciación, a fin de tener una célula plasmática productora de una determinada clase de anticuerpos, o un linfocito b de memoria, que será la célula responsable de responder en los encuentros subsecuentes con el antígeno. Las células del linfocito B son las siguientes: CD22

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Es una glicoproteína integral presente únicamente en la superficie de linfocitos B. Esta molécula se presenta perfectamente en células que ya han completado su proceso de maduración, y que residen en los órganos linfoides secundarios. CD38 Es una glicoproteína integral de tipo II. Esta molécula se encuentra presente en la membrana de linfocitos B. En el humano, esta proteína se encuentra predominantemente en linfocitos T. Es una ectoenzima que cataliza la hidrólisis del NAD (nicotinamida adenina dinucleótido) hacia un producto intermedio de reacción, la cADPr (difosfato de adenosina ribosa cíclica) y finalmente ADPr (difosfato de adenosina ribosa). Otro aspecto muy interesante de esta molécula es que se encuentra funcionalmente asociada a una inmunodeficiencia en los linfocitos B. Esta inmunodeficiencia se le conoce como agammaglobulinemia tipo Bruton, la cual se manifiesta por la incapacidad para activarse con antígeno y transformarse en células plasmáticas productoras de anticuerpos. El defecto se manifiesta con la presencia de una enzima citoplasmática defectuosa denominada btk (proteína tirosina cinasa de Bruton). Esta proteína, es incapaz de fosforilar a otras proteínas, lo cual seguramente impide que la señal generada en la membrana llegue al núcleo, por lo que la célula no inicia su proliferación. CD40L Al descubrirse CD40L, se demostró que esta licoproteína de la membrana aparece de forma transitoria (durante sólo algunas horas) sobre la superficie de linfocitos T ayudan a la célula B en su proceso de diferenciación, para dar lugar a células plasmáticas productoras de anticuerpos de clase IgG, IgA ó IgE. CD44 Es una glicoproteína integral de membrana. A diferencia de las moléculas expuestas en los párrafos previos, CD44 se encuentra sobre la superficie de muchos tipos celulares incluyendo obviamente, linfocitos B y T. El ligando natural de CD44 es el ácido hialurónico (HA), un componente de la matriz extracelular. Una característica de los linfocitos que no se había mencionado antes es su enorme capacidad migratoria. La migración se realiza a través de los componentes de la matriz extracelular (entre los que se encuentra el HA). De todo lo anterior se desprende la importancia de entender cuales son los mecanismos importantes que facilitan la proliferación, y cuáles favorecen la diferenciación de los linfocitos B. Entender la manera en la que funcionan estas moléculas permitirá un mejor manejo de la respuesta inmunológica, para mejorarla, en aquellos casos en los que la respuesta es pobre o inexistente, o disminuirla, en los casos en los que el sistema inmunológico es el causante del daño (autoinmunidad, alergia). Muerte y vida del Linfocito B. Ciencia y Desarrollo. Núm. 125 Noviembre/Diciembre de 1995, México, pp. 23−29.

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