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ACTUALIZACIÓN

Coagulopatías congénitas V. Roldán, V. Pérez-Andreu, M.J. López-Poveda y V. Vicente Servicio de Hematología y Oncología Médica. Hospital Universitario Morales Meseguer. Murcia.

Enfermedad de von Willebrand Es un trastorno congénito transmitido autosómicamente, caracterizado por el déficit cualitativo y/o cuantitativo del factor de von Willebrand (FvW). Es la diátesis hemorrágica más frecuente, habiéndose calculado que en determinadas áreas puede llegar a afectar al 1% de la población, aunque los pacientes con problemas hemorrágicos graves no son numerosos. El FvW se sintetiza en las células endoteliales y en los megacariocitos, existiendo también una parte que se sintetiza a nivel plaquetar. Es una glucoproteína de gran tamaño formada por multímeros de distinto peso molecular. El gen que lo codifica se encuentra en el brazo corto del cromosoma 12. La función del FvW es facilitar la adhesión de las plaquetas al subendotelio mediante la unión a las glucoproteínas de la membrana plaquetaria (GP) Ib y GPIIbIIIa, siendo además la molécula transportadora del factor VIII, lo protege de la degradación. Como el FvW es la proteína trasportadora del factor VIII de la coagulación, un descenso de FvW se acompaña de un descenso proporcional de factor VIII, de ahí que el bajo nivel de factor VIII contribuya a la expresión y gravedad del cuadro hemorrágico.

Clasificación Se basa en la deficiente calidad/cantidad de FvW presente en plasma y/o plaquetas, que generalmente se refleja en una composición multimérica del mismo: Tipo 1 Es la forma más frecuente (70-75%). Consiste en un descenso del FvW en plasma (aunque a veces se afecta también la fracción plaquetar). Se transmite de forma autosómica dominante. Tipo 2 Deficiencia cualitativa de FvW. El subtipo 2A corresponde al 10-15% de los casos de enfermedad de von Willebrand (EvW). Su anomalía corres-

PUNTOS CLAVE Concepto y clasificación. Mostrar las peculiaridades de los principales trastornos congénitos que afectan a las proteínas plasmáticas de la coagulación. Procedimiento para realizar una aproximación diagnóstica en función de las pruebas básicas de coagulación. Clínica. Reconocimiento de la sintomatología básica de las diferentes diátesis hemorrágicas congénitas que suele ser muy similar en todas ellas: hemorragias articulares y musculares principalmente, a excepción de la enfermedad de von Willebrand que produce preferentemente hemorragias en las mucosas. Ser conscientes de la importancia de establecer el diagnóstico precoz para evitar complicaciones tardías. Tratamiento. Conocer el arsenal terapéutico disponible, conocer si existen diferencias, así como establecer sus indicaciones y ser conscientes de la posible aparición de complicaciones con su utilización.

ponde a un déficit de multímeros de alto peso molecular en plasma y plaquetas. Ello propicia una unión anómala a su receptor plaquetario, la GPIb. El tipo de herencia es autosómica dominante. El subtipo 2B constituye menos del 5% de los pacientes con EvW. El FvW anómalo adquiere una gran afinidad por la GPIb, produciéndose un descenso por consumo. La fracción plaquetar es normal y se suele asociar a trombocitopenia. El subtipo 2M se caracteriza por una anomalía en la composición multimérica del FvW que da lugar a una ausencia de fijación del FvW al subendotelio. En el subtipo 2N el rasgo que define la anomalía es la disminución de la afinidad del FvW por factor VIII. Es necesario realizar un diagnóstico diferencial con hemofilia A. Tipo 3 Ausencia completa de FvW. La herencia es autosómica recesiva. Afecta de 1 a 5 pacientes por millón de habitantes.

Clínica Predomina el sangrado en mucosas por la implicación que tiene el FvW en la fisiología de la adhesión plaquetar al subendotelio. Es frecuente que la menorragia sea la primera manifestación en las formas leves. También son frecuentes Medicine. 2008;10(22):1483-7

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

epistaxis y gingivorragias. Pueden aparecer otros síntomas como hematuria, hematemesis y melenas. Hasta en un 10% del sangrado gastrointestinal se asocia a angiodisplasia. En muchos casos no hay sangrado espontáneo y el diagnóstico se realiza después de una maniobra invasiva o quirúrgica, o tras extracción dental. Son típicos los sangrados postparto (a las 24-48 horas, tras el descenso de FvW, que aumenta durante el embarazo). Son raros los hematomas musculares y de partes blandas que normalmente se dan en el tipo 2N. Los pacientes portadores del tipo 3 tienen hemorragias graves en edades tempranas.

TABLA 1

Enfermedad de von Willebrand. Clasificación, características biológicas e indicaciones del 1-deamino8-D-arginina-vasopresina (DDAVP) Subtipo

Definición/herencia

Tipo 1

Déficit parcial cuantitativo de FvW/AD

Actividad FvW

RIPA

↓

↓

Tipo 2

Deficiencia cualitativa de FvW

2A

Déficit de multímeros de alto peso molecular. Unión deficiente a GPIb/AD

↓

↓

2B

Gran afinidad por la GPIb plaquetaria. Se suele asociar a trombocitopenia/AD

↓

↓

2M

Ausencia de fijación del FvW al subendotelio /AD

↓

↓

2N

Disminución de la afinidad del FvW por FVIII/AR

Normal

Normal

Tipo 3

Déficit completo de FvW/AR

↓↓↓

↓↓↓

Se basa en una historia personal de sangrado mucocutáneo unida a una historia familiar, junto con pruebas de laboratorio compatibles, que enumeramos a continuación: 1. Prolongación del tiempo de hemorragia y del tiempo de obturación utilizando el método del PFA-100. 2. Disminución de los niveles plasmáticos del FvW antigénico (FvW:Ag). El factor VIII mostrará un descenso similar, hecho que no sucede en la hemofilia A, donde el FvW es normal. 3. Defecto de la aglutinación plaquetaria con ristocetina (RIPA [aglutinación inducida por ristocetina]). Una modificación de esta prueba sirve para determinar el cofactor de ristocetina (FvW:RCo) que corresponde a la actividad funcional del FvW. 4. Disminución de la interacción del FvW:colágeno (FvW:CB). 5. Modificación de la estructura multimérica del FvW:Ag. Un problema relevante a la hora de establecer el diagnóstico de la EvW, especialmente en el tipo 1, es la alta variabilidad de los niveles plasmáticos del FvW bien inter-sujetos (por ejemplo, los sujetos del grupo 0 tienen una menor concentración plasmática de FvW) e intra-sujeto (el uso de anticonceptivos, estrés, cirugía, embarazo, ejercicio físico, etc., aumentan los niveles circulantes del FvW).

Tratamiento Tiene como objetivo aumentar la cantidad circulante del FvW o mejorar su función favoreciendo la adhesión plaquetaria al subendotelio. 1-deamino-8-D-arginina-vasopresina La 1-deamino-8-D-arginina-vasopresina (DDAVP) es un análogo sintético de la vasopresina capaz de liberar del enMedicine. 2008;10(22):1483-7

Buena respuesta al DDAVP Pobre/ausente

Nula

AD: autosómico dominante; AR: autosómico recesivo; FvW: factor von Willebrand; RIPA: aglutinación plaquetaria inducida por ristocetina.

Diagnóstico

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Respuesta al DDAVP

dotelio FvW vascular al torrente circulatorio, con aumentos de 4-5 veces su valor basal y durante 8-10 horas. Su limitación es que sólo sirve para sujetos que sinteticen FvW normal, por tanto los tipo 1. En el tipo 3 es ineficaz y en el tipo 2 la respuesta es variable (tabla 1). Se recomienda hacer una prueba previa a su uso terapéutico, ya que hasta un 25% de los pacientes no responde. La dosis recomendada es 0,3 ␮g/kg en 100 cc de suero fisiológico a infundir durante 2030 minutos. También se puede administrar por vía subcutánea e intranasal. Se puede repetir la dosis cada 12-24 horas. Si se administra repetidamente a intervalos cortos hay peligro de taquifilaxia. Los efectos adversos son ligeros, habiéndose descrito: enrojecimiento facial, cefalea, hipotensión y taquicardia. El DDAVP está contraindicado en el tipo 2B al producir trombocitopenia, y en niños menores de 3 años con antecedentes de convulsiones, patología cardiovascular y polidipsia. Agentes antifibrinolíticos Para las hemorragias mucocutáneas se ha mostrado especialmente útil la administración de ácido ⑀-aminocaproico y ácido tranexámico. Su indicación es por vía oral, tópica o endovenosa. Está contraindicado en las hematurias. Dosis elevadas pueden producir náuseas acompañadas o no de vómitos. Los estrógenos de síntesis, con o sin progestágenos, son útiles en las menorragias. Tratamiento sustitutivo con hemoderivados En los casos de tipo III o en situaciones donde es necesario mantener niveles elevados de forma continuada de FvW se debe recurrir a los concentrados plasmáticos del factor VIII/FvW. La utilización de preparados exclusivos del factor VIII purificado no deben utilizarse. Para la cirugía mayor se recomienda mantener concentraciones plasmáticas de FvW en torno al 50%, y para la cirugía menor alrededor del 30%. Los pacientes tipo 3 tratados con concentrados plasmáticos del factor VIII/FvW pueden llegar a desarrollar una seria complicación como es la aparición de inhibidores al FvW.

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COAGULOPATÍAS CONGÉNITAS

Hemofilia A y B El déficit de factor VIII se conoce como hemofilia A, y afecta de uno a tres varones de cada 10.000; se trata de la primera coagulopatía conocida. La deficiencia de factor IX se conoce como hemofilia B y afecta a uno de cada 30.000 varones. Ambos tipos de hemofilia se transmiten de forma recesiva ligada al sexo, de tal forma que el 100% de las hijas de hemofílicos son portadoras y el 50% de los hijos de mujeres portadoras son hemofílicos. El factor VIII se sintetiza en los sinusoides hepáticos y el factor IX en los hepatocitos. Clínicamente ambas hemofilias se comportan de forma similar. La inversión en la secuencia de ADN que se encuentra en el intrón 22 del gen del factor VIII es la anomalía molecular más frecuentemente detectada en pacientes con hemofilia A grave, siendo responsable de la enfermedad en el 45% de los casos. Aproximadamente el 50% de hemofílicos con afección grave y la práctica totalidad de hemofílicos con diátesis hemorrágica moderada o leve presentan mutaciones puntuales. En cambio, en la hemofilia B las deleciones parciales o completas del gen representan el principal defecto molecular. Por lo general, estos defectos son fáciles de identificar con enzimas de restricción. La existencia de mutaciones puntuales es responsable de las formas variantes de enfermedad (alteraciones funcionales). También se han identificado un importante número de alteraciones moleculares responsables de la hemofilia B.

Clínica La expresión clínica es la hemorragia fundamentalmente articular, muscular, del sistema nervioso central y de partes blandas. La severidad de la clínica suele estar en relación con la cantidad de factor existente: 1. Forma severa. Cuando la actividad funcional del factor de la coagulación es indetectable, es decir inferior al 1%. Habitualmente encontraremos pacientes con sangrado espontáneo antes de los 6 meses de edad o hemorragia intracraneal en el parto. 2. Forma moderada. Los niveles de factor se encuentran entre el 1 y el 5%. El sangrado aparece generalmente antes de los dos años de edad tras producirse traumas mínimos o postmaniobras invasivas. 3. Forma leve. Los niveles de factor VIII o IX son superiores al 5% e inferiores al 40%. El sangrado es raro y puede aparecer ante traumatismos importantes o postcirugía. Manifestaciones hemorrágicas Hemartrosis. Es el sangrado más frecuente (65-90%). Las articulaciones que se afectan con mayor frecuencia son la rodilla, el codo, el tobillo y los hombros. Produce dolor, tumefacción e impotencia funcional. Los sangrados repetidos producen artropatía hemofílica, caracterizada por hipertrofia sinovial, desaparición de cartílago y atrofia muscular. Durante años ha sido una lesión invalidante.

Hematomas musculares. Corresponde al 30% de las complicaciones hemorrágicas. Pueden complicarse con síndromes compartimentales e incluso shock hemorrágico. A la larga producen atrofia muscular. Hemorragia intracraneal. Es la complicación más grave, constituye entre el 2 y 13% de las complicaciones hemorrágicas. Si no hay un tratamiento rápido puede causar la muerte. Otras complicaciones. Los hemofílicos también pueden presentar complicaciones hemorrágicas en diferentes localizaciones, destacando la hematuria y la hemorragia gastrointestinal y orofaríngea.

Diagnóstico El estudio de coagulación muestra un alargamiento del tiempo de tromboplastina parcial activado, junto con un tiempo de protrombina normal. La confirmación viene por la determinación del factor VIII o IX. En los hemofílicos, a diferencia de la EvW, el FvW:Ag es normal, así como la aglutinación plaquetaria a la ristocetina. Se han descrito un número importante de alteraciones moleculares responsables de la hemofilia A. Las técnicas moleculares se pueden aplicar en el diagnóstico de portadoras y en el diagnóstico prenatal.

Tratamiento Los hemofílicos A moderados y leves se pueden tratar con DDAVP y antifibrinolíticos en un buen número de ocasiones. Por el contrario, en las formas graves, es preciso utilizar un tratamiento sustitutivo con factor VIII o IX, según sea el caso, el cual puede ser concentrado plasmático purificado o recombinante. Las diferentes guías terapéuticas establecen que los pacientes diagnosticados ex novo deben ser vacunados para la hepatitis B e iniciar un tratamiento cuando lo necesiten con productos recombinantes. La cantidad de factor a infundir va a depender de la gravedad de la hemorragia. Así, para combatir hemorragias severas o de riesgo vital se debe alcanzar un 100% de factor circulante. Ante una hemartosis el tratamiento debe ser lo más precoz posible (antes de las 4 horas) y ante la duda, siempre tratar. El objetivo de factor a conseguir es de un 30-50% (habitualmente 20-40 U/kg de factor VIII y de 30-60 U/kg de factor IX). Como analgesia se recomienda la utilización de paracetamol y evitar los antiinflamatorios no esteroideos por su acción sobre la función plaquetaria. Además de la indicación de los concentrados de factor VIII para prevenir o tratar las complicaciones hemorrágicas inmediatas, desde hace años se han desarrollado diferentes pautas de tratamiento profiláctico, donde el autotratamiento domiciliario constituye una parte básica. Junto con el tratamiento sustitutivo es fundamental un buen trabajo rehabilitador de las articulaciones afectas, así como un reforzamiento muscular articular. El tratamiento de los pacientes hemofílicos debe realizarse en centros preparados para dar un adecuado cuidado Medicine. 2008;10(22):1483-7

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multidisciplinario a los pacientes. Junto al hematólogo es necesaria la participación de estomatólogos, ortopedas, etc., que aporten los cuidados específicos que necesitan. Generalmente en cada Comunidad Autónoma hay un centro de hemofilia que cumple este cometido.

TABLA 2

Déficits congénitos de los factores plasmáticos de la coagulación atendiendo a su expresión biológica Deficiencia

Herencia

TTPA

TP

TT

Hemofilia A

X

A

N

N

FVIII: A

Características

AD/AR

NoA

N

N

FvW: A

Hemofilia B

X

A

NoA

N

FIX: A

FXI

AR

A

N

N

FXI: A

FvW: N EvW

FVIII: N o A

FX AR A A N FX: A Efectos secundarios FVII AR N A N FVII: A Las infecciones virales padecidas FV AR A A N FV: A hace años por los hemofílicos, relaFII AR A A N FII: A cionadas con la administración de FI AR A A A FI: A concentrados plasmáticos, se solDisfibrinogenemia AD A A A Discrepancia antígenoventaron radicalmente con la utiliactividad coagulante zación de concentrados plasmátiFXIII AR N N N Test solubilidad coágulo en urea: A cos de factor VIII o IX sometidos a A: alterado; AD: autosómico dominante; AR: autosómico recesivo; FvW: factor von Willebrand; N: normal; X: recesivo ligado al procesos de inactivación viral o cromosoma X. bien por el uso de factores recombinantes. Cerca del 30% de los hemofílicos que inician un trataminución del factor II antigénico y funcional), aunque hay miento con factor VIII van a desarrollar un inhibidor contra descritos casos de disprotrombinemia. Se caracteriza por esta proteína de la coagulación, lo que va a dificultar su trasangrado después de maniobras invasivas (incluyendo la caítamiento. La proporción es claramente más baja en los heda del cordón umbilical), hemartrosis, hematomas musculamofílicos B, entre los cuales solamente el 5% desarrollará res y sangrado mucoso. esta complicación. Existen unas pautas específicas para intentar erradicar los inhibidores.

Déficit de factor V

Otras coagulopatías congénitas El resto de las coagulopatías congénitas son muy raras, y su identificación se realiza en base a la alteración de los tiempos de coagulación (tabla 2). Todas estas deficiencias tienen una herencia autosómica recesiva. Clínicamente se expresan con hemorragias de mayor o menor intensidad, manifestándose la gravedad habitualmente en los casos homocigóticos en los que existe una muy baja concentración de factor de coagulación. Hay que hacer notar que las deficiencias de factor XII o de otras proteínas de la fase de contacto (precalicreína o cininógeno de alto peso molecular) son asintomáticos.

Déficit de factor XI o hemofilia C Su incidencia está estimada en 1 por cada millón de habitantes. Es la cuarta coagulopatía congénita en frecuencia después de las hemofilias A y B y de la enfermedad de von Willebrand. La clínica hemorrágica suele ser moderada, y el lugar más frecuente en mucosas, de tal forma que las mujeres con este déficit, presentan menorragias.

Déficit de protrombina o factor II Ocurre en 1-2 casos por millón de habitantes. La deficiencia completa del factor II parece ser incompatible con la vida. En la mayoría de los casos se trata de deficiencias tipo I (dis1486

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Su incidencia está estimada en un caso por millón de habitantes. Se caracteriza por sangrado postmaniobras invasivas y sangrado mucoso.

Déficit de factor VII La incidencia se estima en un caso por cada 500.000 habitantes. Su clínica es similar al déficit de factor II.

Déficit de factor X Su frecuencia es similar a la deficiencia de factor II. Clínica similar al déficit de los otros factores del complejo protrombínico (II o VII).

Déficit de factor XIII La incidencia también es muy baja. Es característico de esta deficiencia la aparición tardía de las hemorragias, por ejemplo hemorragia umbilical varias horas o días después de la caída del cordón. También hay que añadir el sangrado intracraneal como un lugar característico de la expresión hemorrágica. La deficiencia de factor XIII se asocia a abortos y/o pérdidas fetales y retraso en la cicatrización de las heridas. Por el elevado riesgo de hemorragia intracraneal, se recomienda el tratamiento profiláctico con concentrado de factor XIII para tratar de mantener niveles entre 1-3%.

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COAGULOPATÍAS CONGÉNITAS

Finalmente existen muy raras deficiencias congénitas de varios factores de coagulación asociados, como la de los factores V y VIII y el déficit de factores II, VII, IX y X. Para el tratamiento de estas coagulopatías se administran concentrados plasmáticos específicos del factor carente y, en su defecto, concentrados de complejo protrombínico. Excepcionalmente, si no hay concentrado comercial, debe usarse plasma fresco.

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