ACTUALIZACIÓN

Colitis ulcerosa M. Barreiro-de Acosta* Unidad de Enfermedad Inflamatoria Intestinal. Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario de Santiago. Santiago de Compostela. La Coruña. España.

Palabras Clave:

Resumen

- Colitis ulcerosa

Introducción. La colitis ulcerosa es una enfermedad inflamatoria intestinal crónica de origen desconocido que tiene como síntomas principales la diarrea crónica y la presencia de rectorragias.

- Diarrea crónica - Rectorragia - Diagnóstico - Tratamiento - Brotes

Curso clínico. En su curso alternan periodos de remisión y de actividad (brotes), aunque una minoría puede tener un curso fulminante y, en otros, presentar una actividad crónica continua. Puede afectar al recto, al colon izquierdo o a la práctica totalidad del colon (extensa). Complicaciones. Las complicaciones locales son el megacolon tóxico, la hemorragia, la perforación y el cáncer. Diagnóstico. En su diagnóstico emplearemos principalmente la colonoscopia con biopsias. La intensidad de los brotes puede ser variable, y de ella depende el tratamiento. Tratamiento. Los aminosalicilatos orales y rectales serán la base del tratamiento en las formas leves. Los corticoides solamente se usarán en las fases agudas. Los inmunosupresores y las terapias biológicas se emplearán en las formas más graves. En ocasiones será necesaria una intervención quirúrgica ante el fracaso del tratamiento médico.

Keywords:

Abstract

- Ulcerative colitis

Ulcerative colitis

- Chronic diarrhea

Introduction. Ulcerative colitis is a chronic inflammatory bowel disease unknown origin whose main symptoms of chronic diarrhea and the presence of rectal bleeding.

- Rectal bleeding - Diagnosis - Treatment - Flares

Clinical course. In its course alternating periods of remission and activity (flares), although a minority can have a fulminant course and, in others, present a chronic continuous activity. It can affect the rectum, the left colon or substantially all of the colon (large). Complications. Local complications include toxic megacolon, bleeding, perforation and cancer. Diagnosis. In its diagnosis mainly we employ colonoscopy biopsias. La intensity of flares can be variable, and it depends on the treatment. Treatment. Oral and rectal aminosalicylates are the mainstay of treatment in mild forms. Corticosteroids are used only in acute phases. Immunosuppressive and biologic therapies are used in the most severe forms. Sometimes surgery at the failure of medical treatment will be necessary.

La colitis ulcerosa (CU) es una enfermedad inflamatoria intestinal (EII) crónica que, a diferencia de la enfermedad de Crohn (EC), afecta exclusivamente al colon. Otra de sus ca*Correspondencia Correo electrónico: [email protected]

racterísticas es que solamente afecta a la capa mucosa, lo que, como se expondrá a continuación, condicionará tanto su sintomatología como su tratamiento. Normalmente se caracteriza por una afectación continua (sin presencia de áreas sanas intercaladas) desde el recto, que en la mayoría de los casos va a estar afectado. Medicine. 2016;12(5):227-41

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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (V)

Epidemiología La CU es globalmente la más prevalente de las enfermedades inflamatorias intestinales, variando mucho tanto su incidencia como su prevalencia entre distintas áreas, siendo en Europa y Norteamérica donde se encuentran cifras más elevadas. En estas zonas, las tasas de incidencia oscilan entre 10 y 24 casos por 100.000 habitantes año y las tasas de prevalencia entre 180 y 400 casos por 100.000 habitantes1. Estas cifras son mucho más bajas en el hemisferio sur y en Asia. Sin embargo, como se explicará posteriormente en la etiopatogenia cuando se expliquen los factores ambientales, la incidencia se está incrementando en los países que han adoptado un estilo de vida más industrializado. A diferencia de la EC, la CU tiene un patrón bimodal de incidencia con un primer pico, que es el más común, entre los 15 y los 30 años, y un segundo pico entre los 50 y los 70 años. Recientemente, un estudio epidemiológico nacional ha revelado un gran incremento de los nuevos casos de CU en edad pediátrica, si bien este incremento no es tan marcado como ha sucedido en la EC. En la CU no parece haber un predominio de ninguno de los dos sexos en cuanto a la prevalencia de la enfermedad.

resultados más robustos. En estos estudios, las asociaciones más interesantes se han encontrado en la región HLA-DRA. De todas formas, actualmente se han encontrado unos 50 loci que confieren susceptibilidad para padecer CU, aunque en más de 20 se ha observado solapamiento con la EC2.

Factores microbiológicos Son muchos los estudios microbiológicos recientes que están intentando dar más luz a la patogenia de la CU. Se ha descubierto que la flora intestinal de los pacientes con CU difiere mucho de la de los controles sanos, y se sabe que algunas bacterias como Escherichia coli y Bacteroides pueden tener un papel perjudicial en la patogenia. Normalmente el sistema inmunitario intestinal mantiene un equilibrio entre la tolerancia a la flora comensal y una adecuada respuesta a patógenos entéricos. Sin embargo, estudios realizados en modelos animales que desarrollan una inflamación crónica intestinal tras la colonización de bacterias comensales, pero que permanecen libres de enfermedad en condiciones “libres” de bacterias, sugiere un papel primario de la microbiota en la patogenia de la CU.

Etiopatogenia

Factores ambientales

La etiología de la CU sigue siendo desconocida, sin embargo se ha demostrado la influencia de factores genéticos, microbiológicos, ambientales e inmunológicos en el desarrollo de estas enfermedades.

Son múltiples los factores ambientales que se han relacionado con la patogenia de la CU. Es una enfermedad mucho más prevalente en los países más desarrollados e industrializados. En parte, esto puede explicarse por un mayor y mejor acceso a la sanidad en estos medios, pero también se ha postulado la teoría de que en estos países más desarrollados se habría reducido el número de exposiciones a infecciones entéricas en la infancia, con una consecuente restricción en la maduración del sistema inmune de la mucosa, que podría dar como resultado una respuesta inmune inapropiada cuando estos individuos se expongan a microorganismos infecciosos con mayor edad. Un dato curioso son los fenómenos migratorios, se ha observado un aumento del riesgo de CU en las poblaciones que han emigrado desde países menos desarrollados como Bangladesh al Reino Unido o de Cuba a Estados Unidos3. En nuestro medio observamos que las personas que emigraban hacia países más desarrollados e industrializados de Europa tenían mayor riesgo de desarrollar CU que la población que había emigrado a zonas menos desarrolladas como Sudamérica4. Episodios previos de gastroenteritis por Shigella o Salmonella se ha visto que aumentan el riego de desarrollo de una CU, sugiriendo que estas infecciones pueden alterar la flora y provocar el comienzo de un proceso inflamatorio en sujetos genéticamente predispuestos5. Otros factores ambientales han sido ampliamente estudiados y, con respecto al tabaco, se ha observado que los no fumadores tienen un riesgo mayor que los fumadores de padecer CU6. También se ha descrito un factor protector de desarrollo de la enfermedad en los pacientes previamente apendicectomizados. Mucha más controversia existe con otros factores como la toma de anticonceptivos orales o el estrés.

Factores inmunológicos La homeostasis intestinal requiere una respuesta inmune a la microbiota innata controlada, la cual es reconocida por los receptores tipo y el dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (NOD) similares a los receptores de las células epiteliales e inmunológicas. Este proceso de reconocimiento contribuye a la tolerancia, pero cuando el proceso está mal regulado se produce la inflamación.

Factores genéticos Parece que la influencia es menor que en la EC; sin embargo la historia familiar de EII continúa siendo el principal factor de riesgo independiente para padecer una CU. Este riesgo es mayor cuando se analizan solamente los familiares de primer grado, ya que se ha descrito que entre el 5 y el 15% de los pacientes con CU tienen un familiar de primer grado que padece la misma enfermedad. Otro factor que se ha comprobado es la alta concordancia de la CU en gemelos monocigóticos que oscila entre el 6 y el 13%. Sin embargo, nos encontramos ante una enfermedad poligénica y, a diferencia de la EC donde existía un gen (NOD2/CARD15) que se encuentra presente en múltiples poblaciones, en la CU se ha tenido que esperar a los estudios de todo el genoma para obtener 228

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COLITIS ULCEROSA

Manifestaciones clínicas Las manifestaciones clínicas dependen de la extensión de la enfermedad y del grado de actividad.

Manifestaciones intestinales El síntoma más característico es la rectorragia. La diarrea suele ser diurna y nocturna, el número de deposiciones está incrementado y su volumen disminuido en la mayoría de los pacientes debido a la inflamación del recto. Cuando la afectación rectal es intensa, se produce la emisión frecuente de pequeñas cantidades de sangre y moco, aisladas o junto a escasa cantidad de heces líquidas. Asimismo, estos pacientes pueden presentar el denominado “síndrome rectal”, término que incluye urgencia, incontinencia y tenesmo rectal (sensación de defecación incompleta). En estos casos, el paciente refiere que al notar la necesidad de defecar solo consigue expulsar moco y sangre, los llamados esputos rectales. Otros síntomas, tales como dolor abdominal, fiebre o pérdida de peso, se producen de forma prácticamente exclusiva en las formas extensas de la CU, pero suelen ser menores que en pacientes con EC. El dolor abdominal también es menos característico que en la EC, y se presentará con más frecuencia en hemiabdomen izquierdo y en forma de retortijones (dolor cólico) que se modifican con la deposición.

Manifestaciones extraintestinales En los pacientes con CU no es nada fuera de lo común la presencia de manifestaciones extraintestinales (MEI) en otros órganos y sistemas. Se consideran MEI primarias aquellas que afectan a la piel, ojos, articulaciones e hígado. Las entidades específicas más comunes son las artritis periféricas, el eritema nodoso, el pioderma gangrenoso, la uveítis y la colangitis esclerosante primaria. Así, ante cualquier signo o síntoma de manifestación extraintestinal, el gastroenterólogo debería investigar, normalmente contando con la ayuda de otros especialistas como dermatólogos, reumatólogos u oftalmólogos, para llegar al correcto diagnóstico de la MEI, pues como veremos puede marcar el posterior curso de la enfermedad. La prevalencia de MEI en CU varía entre el 15 y el 20%. Otro dato que parece común es que los pacientes que han tenido una MEI podrían tener una mayor predisposición a tener otras7.

Formas de inicio El diagnóstico inicial de la CU surge, en general, al estudiar a un paciente con diarrea crónica, con o sin rectorragia y pérdida de peso. La enfermedad, además del recto, puede afectar por continuidad a un segmento variable del colon y, aunque la mayoría de los pacientes presentan diarrea con sangre en las deposiciones, no existe ningún síntoma ni signo patognomónico de la CU. En la exploración física podemos encontrar en ocasiones a un paciente con aspecto adelgaza-

do, y la presencia de dolor abdominal difuso, a veces con palpación de un asa de sigma engrosada. Puede haber febrícula, pero la fiebre, el dolor intenso, los signos peritoneales, la taquicardia y la hipotensión suelen ser indicativos de enfermedad grave. Por el contrario, en aquellos enfermos con afectación leve y no extensa, la exploración física puede ser anodina. El tacto rectal mostrará frecuentemente que el recto está vacío (la irritación hace que se pierda la función de contención fecal) y el guante saldrá manchado de sangre.

Patrones evolutivos El curso clínico de la CU es muy distinto entre grupos de pacientes. Así un pequeño grupo de pacientes tendrá un curso fulminante (5%) y otro pequeño grupo será el de los pacientes que experimentan un único brote inicial. Sin embargo, la gran mayoría de los pacientes con CU presenta un curso intermitente con períodos sintomáticos y otros de remisión de la enfermedad. Asimismo, existe un grupo de pacientes (10%) con actividad crónica continua a pesar de realizar un tratamiento adecuado8. El curso clínico está influenciado por el tratamiento administrado al paciente. Datos de ensayos clínicos indican que los pacientes con CU asignados a recibir mantenimiento con placebo presentan entre un 50-70% de recaídas al año. En la época previa a la administración sistemática de terapias de mantenimiento, el 80% de las CU tenían un segundo brote en el primer año. Los salicilatos que como veremos son el fármaco más comúnmente empleado en el tratamiento de estos pacientes, reducen significativamente la tasa de recidivas; sin embargo, a pesar del tratamiento con estos fármacos, la CU presenta un elevado porcentaje de recaídas. Otros factores que influyen en la evolución posterior con un empeoramiento del curso clínico de la CU son la intensidad del brote inicial, la aparición en edad joven, la existencia de brotes en los años previos y la necesidad de terapia esteroidea para entrar en remisión. La extensión de la CU es un factor de importancia junto con la actividad de la CU por las implicaciones terapéuticas que conllevan. De acuerdo con la clasificación de Montreal, la CU (tabla 1) se clasifica en cuanto a extensión en9: TABLA 1

Clasificación de Montreal de la colitis ulcerosa Extensión (E) E1 Proctitis ulcerosa: afección limitada al recto (el límite superior de la inflamación no supera la unión rectosigmoidea) E2 Colitis izquierda: afección limitada al colon izquierdo (el límite superior de la inflamación no supera el ángulo esplénico) E3 Colitis extensa (pancolitis): afección que se extiende más allá del ángulo esplénico Gravedad (S) S0 Colitis en remisión (colitis silente): no hay síntomas de la enfermedad S1 Colitis leve: 4 o menos deposiciones al día con sangre, sin fiebre, leucocitosis, taquicardia, anemia ni aumento de la VSG S2 Colitis moderada: criterios intermedios entre leve y grave, siempre con signos de afección sistémica leves (véase índice de Truelove-Witts, tabla 3) S3 Colitis grave: 6 o más deposiciones diarias con sangre, fiebre (> 37,5) o taquicardia (> 90 latidos/min) o anemia (Hb < 10,5 g/dl) o aumento de la VSG (> 30 mm/h), a menudo con signos de afección (toxicidad) sistémica grave VSG: velocidad de sedimentación globular.

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1. Proctitis ulcerosa (E1). Pacientes con enfermedad circunscrita al recto, algunos autores sugieren que el proceso inflamatorio no supere los 15 cm desde el esfínter anal. Representa entre el 25-30% del global de la CU. 2. CU distal o colitis izquierda (E2). Se incluyen los pacientes con afectación de recto, sigma y colon descendente hasta el ángulo esplénico. Son las formas más comunes de CU, llegando en algunas series a superar el 50% de todos los pacientes con CU10. 3. Colitis extensa (E3). Cuando la inflamación rebasa el ángulo esplénico, casi siempre precisa terapia sistémica y conlleva mayor riesgo de brotes graves. La extensión de las CU no permanece estable en el tiempo, se ha descrito que más de un tercio de las mismas pueden progresar hacia formas más extensas de la misma, tanto desde proctitis a colitis izquierdas o extensas, como de colitis izquierdas a colitis extensas. Los pacientes con extensión de la colitis muestran un mayor número de recaídas, una mayor necesidad de desarrollo de MEI y una mayor necesidad de tratamientos más agresivos11. Uno de los aspectos más característicos de las MEI es que su curso no siempre es paralelo a la actividad de la EII; así mientras la epiescleritis, el eritema nodoso y la artritis periférica suelen asociarse con momentos de actividad de la enfermedad, otras como el pioderma gangrenoso, la uveítis y la colangitis esclerosante primaria tienen un curso totalmente independiente de la actividad. En la tabla 2 se muestra la relación de las principales MEI con la actividad de la enfermedad, así como la respuesta de las mismas al tratamiento especifico de la EII.

Índices de actividad en la colitis ulcerosa La gran dificultad para evaluar la gravedad y la actividad de la CU, debido principalmente a su gran heterogeneidad y al hecho de ser un proceso inflamatorio que cursa con períodos de actividad o brote y con períodos de remisión, ha llevado a que se hayan desarrollado diferentes sistemas de medida que, basándose en variables concretas y objetivas, permiten valorar la gravedad de la enfermedad y establecer la eficacia de los tratamientos. Uno de los grandes problemas de los índices de actividad en esta enfermedad es que tienen una gran dificultad a la hora de presentar una visión global de la misma. La causa es

que la mayoría de ellos están dedicados en exclusividad a aspectos parciales de la enfermedad como son la sintomatología, los marcadores de laboratorio, los hallazgos endoscópicos o la calidad de vida. Otro problema es la aplicabilidad de estos índices, por un lado la dificultad de que se reproduzcan estos resultados en la práctica clínica diaria y, por otro, la capacidad de los mismos de poder establecer un valor pronóstico futuro. En la EII no existe ningún índice de actividad “perfecto” capaz de contentar a todos los que se dediquen al tratamiento e investigación de estas enfermedades. En los últimos años, tras el auge de la medicina basada en la evidencia, y con la introducción de nuevas armas terapéuticas para esta enfermedad, los índices de actividad se han convertido en unas herramientas necesarias y fundamentales para validar las respuestas terapéuticas de los nuevos fármacos que se intentan introducir en el mercado. Estos índices, fácilmente reproducibles en poblaciones diferentes y con capacidad de repetirse en distintos momentos evolutivos de la enfermedad se han convertido en la capacidad de valoración más “objetiva” de la actividad de la enfermedad en un momento determinado. Los índices tienen todos una naturaleza numérica (o cuantitativa) por la necesidad de la evaluación estadística en los ensayos clínicos.

Índice de Truelove-Witts El primer intento de establecer criterios clínicos que valorasen la actividad de la CU fue realizado en los años 50 por Truelove y Witts en el primer ensayo clínico controlado realizado en EII, que consistía en valorar el tratamiento esteroideo de la CU12. Este índice dividía la enfermedad en leve, moderada o grave siguiendo seis variables clínicas y analíticas de fácil disponibilidad (frecuencia de las deposiciones, sangre en las heces, temperatura, pulso, hemoglobina y velocidad de sedimentación glomerular –VSG–). Este índice sigue siendo hoy utilizado en la práctica clínica diaria en los pacientes graves hospitalizados (tabla 3). Con los años, este índice ha sufrido varias modificaciones, entre las que se incluían otros parámetros de laboratorio. A pesar de que la mayoría de los índices desarrollados posteriormente no han logrado desplazar al de Truelove-Witts en este gruTABLA 3

Índice de Truelove-Witts TABLA 2

Relación de las principales manifestaciones extraintestinales con la actividad de la enfermedad Manifestación extraintestinal

Relación con la actividad

Respuesta al tratamiento de la EII

Eritema nodoso

Fuerte

Buena

Artritis periférica tipo 1

Fuerte

Buena

Pioderma gangrenoso

Intermedia

Regular

Artritis periférica tipo 2

Intermedia

Regular

Uveítis

Intermedia

Regular

Sacroileítis/espondilitis

Débil

Mala

Colangitis esclerosante

Débil

Mala

EII: enfermedad inflamatoria intestinal.

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Clínica

Grave (3)

Moderado (2)

Leve (1)

Número de deposiciones

>6

4-6

Sangre en heces

+++

+

-

Hemoglobina V

< 10

10-14

> 14

(g/l) H

< 10

10-12

> 12

3,2

Albúmina (g/l)

38

37-38

< 37

Taquicardia

> 100

80-100

< 80

VSG

> 30

15-30

< 15

Leucocitos (x1000)

> 13

10 – 13

< 10

3,8

Potasio

Inactiva: 9-10; leve: 11-15; moderada: 16-21; grave: 22-27. VSG: velocidad de sedimentación globular.

COLITIS ULCEROSA

po de pacientes graves, presenta una serie de problemas o deficiencias: 1. En ocasiones no es capaz de reflejar con exactitud la gravedad, y de modo erróneo pacientes con gran repercusión clínica son clasificados como moderados. 2. Tendencia a sobrevalorar algunos brotes distales que, sin tener una grave repercusión general, suelen presentar un elevado número de deposiciones y la mayoría con sangre. 3. No se puede clasificar a aquellos pacientes en los que, por alguna razón, falte alguno de los parámetros de laboratorio.

Índice de actividad de la Clínica Mayo Es otro de los índices de actividad más utilizados en la práctica clínica. En los últimos años se ha convertido en el índice de elección de los grandes ensayos clínicos para evaluar la eficacia de las terapias biológicas en la CU13. Este índice que solamente mide 4 variables (tabla 4) tiene su principal ventaja, a la hora de valorar la respuesta a fármacos, en que incorpora los hallazgos endoscópicos en la valoración. Se suele considerar como una respuesta positiva al tratamiento una disminución de más de dos puntos, y se considera que un paciente se encuentra en remisión clínica al presentar menos de tres puntos. Además, en ocasiones, ante la ausencia de valoración endoscópica, se puede utilizar el denominado índice de la Clínica Mayo parcial, que solo evalúa los 3 parámetros clínicos.

Por el hecho de que la CU es una enfermedad crónica de gente joven, uno de los aspectos más en boga es la mejoría en la calidad de vida. Prácticamente la totalidad de los grandes ensayos clínicos en esta enfermedad incluyen la mejoría en la calidad de vida entre los endpoints, si bien normalmente es un valor secundario. Para valorar la calidad de vida pueden utilizarse índices globales o generales para cualquier enfermedad o índices específicos y validados en las enfermedades inflamatorias intestinales. En este último grupo está el IBDQ (Intestinal Bowel Disease Questionary), que incluye manifestaciones intestinales y sistémicas, así como factores emocionales y sociales, habiendo sido ampliamente utilizado en investigación y recientemente validado en castellano. Al ser una enfermedad tan heterogénea y con diferentes métodos diagnósticos, existen varios índices específicos para distintos aspectos independientes de la CU; existen índices endoscópicos como el índice de Baron o la escala de Gomes, índices histológicos como el de Geboes, índices gammagráficos, etc. Hay una situación especial, afortunadamente no muy habitual, en la CU que es la reservoritis. Tras una anastomosis ileoanal con reservorio, los índices de actividad habituales no son aplicables, ya que los pacientes con reservorio tienen un número medio elevado de deposiciones. Se han desarrollado índices específicos que valoran la actividad en estos pacientes, siendo el más generalizado el de la Clínica Mayo, también denominado PDAI (Pouchitis Disease Activity Index), que incluye parámetros clínicos, endoscópicos e histológicos.

Complicaciones

Otros índices de actividad Posteriormente se han elaborado otros índices de actividad clínica, la mayoría incluyen parámetros endoscópicos, pero en definitiva ninguno ha llegado a aplicarse con regularidad como los dos descritos. En Japón se propuso el índice de Seo, que incluyó un análisis por regresión múltiple con una variable independiente (la gravedad clínica) y 18 variables dependientes clínicas, biológicas y endoscópicas. Evidentemente, la gran dificultad en los cálculos no permitió la aplicabilidad clínica del mismo. La escala de Lichtiger se propuso para valorar la eficacia de fármacos en las formas más graves de la enfermedad, las principales diferencias son que incorpora la sensación subjetiva de dolor del paciente e incluye la necesidad de tratamiento con antidiarreicos como una variable de valoración. La máxima puntuación en esta escala es de 21, definiéndose como respuesta clínica la presencia de una puntuación inferior a 10 puntos en dos días consecutivos.

Megacolon tóxico Esta entidad es una complicación grave que se caracteriza por la aparición de un cuadro tóxico sistémico y una dilatación aguda del colon, total o segmentaria (más de 6 cm de diámetro), no obstructiva, debida a la inflamación aguda de todas las capas del colon con necrosis de la mucosa. Se presenta con más frecuencia en la CU extensa y su prevalencia de megacolon tóxico ha disminuido en los últimos años, debido al mejor diagnóstico de las colitis graves y fulminantes. Su incidencia en la CU es inferior al 5%. En un número significativo de casos, esta complicación es la manifestación inicial de la EII o se diagnostica en los 2-3 primeros meses. Se observa en pacientes con brote grave que evolucionan a un estado tóxico, con fiebre alta y distensión abdominal. La radiología simple de abdomen nos muestra un colon dilatado y existe riesgo alto

TABLA 4

Índice de ka Clínica Mayo Puntuación 0 Frecuencia de deposiciones

Normal

1

2

3

1-2 deposiciones/día > normal

3-4 deposiciones/día > normal

> 5 deposiciones/día > normal

Hemorragia rectal

Nunca

Hilos hemáticos

Sangrado mezclado con heces

Rectorragia sin heces

Aspecto de la mucosa

Normal

Eritema, disminución patrón vascular, friabilidad leve

Eritema marcado, friabilidad, erosiones, desaparición patrón vascular

Úlceras, sangrado espontáneo

Valoración médica

Normal

Leve

Moderada

Grave

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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (V)

de perforación. Se han descrito como factores predisponentes el empleo de anticolinérgicos, opiáceos o antidiarreicos y la situación de hipopotasemia; también la realización de una colonoscopia o un enema opaco. La mortalidad en estos pacientes depende de la existencia de perforación, de la edad, y de la precocidad o no de la intervención quirúrgica. Aunque el tratamiento inicial de estos pacientes es médico, un porcentaje significativo precisará cirugía.

Hemorragia masiva, perforación y estenosis La hemorragia masiva es muy poco frecuente y ocurre en menos del 1% de los pacientes con CU; aparece en pacientes con afectación extensa y puede requerir cirugía. La perforación puede presentarse con o sin megacolon asociado, generalmente en pacientes con brotes graves de pancolitis; es más frecuente en el sigma. Es la complicación más letal, con cifras de mortalidad cercanas al 50%, si se demora la cirugía. La estenosis es muy rara con los tratamientos actuales de la CU y obliga a excluir un carcinoma o una EC.

TABLA 5

Criterios de Lennard-Jones diagnósticos de colitis ulcerosa Criterios clínicos Rectorragias Diarrea crónica (aunque en un 10% de los casos puede haber estreñimiento) Dolor abdominal Manifestaciones extraintestinales Criterios radiológicos Cambios mucosos: mucosa granular, úlceras espiculares o en botón de camisa, pseudopólipos Cambios del calibre: estrechamiento de la luz (aumento del espacio recto-sacro), acortamiento del colon, pérdida de haustración Criterios endoscópicos Mucosa eritematosa, granular, edematosa y/o friable Exudado o ulceraciones Hemorragia al roce o espontánea Pseudopólipos y pólipos Lesiones característicamente continuas y con afectación prácticamente constante del recto (puede modificarse por el tratamiento recibido) Criterios anatomopatológicos Mayores Inflamación exclusiva de la mucosa Úlceras superficiales

Cáncer colorrectal

Distorsión de las criptas Microabscesos

Los pacientes con CU de larga evolución presentan un mayor riesgo de cáncer colorrectal que la población general, habiéndose descrito un riesgo del 2,4% en comparación con la población general14. La afectación extensa, confirmado recientemente con datos del estudio CESAME15 y la enfermedad de larga evolución constituyen los principales factores de riesgo, junto con la existencia de una colangitis esclerosante primaria asociada. Diferentes guías clínicas, incluidas las de la ECCO, aconsejan realizar un cribado endoscópico para la detección precoz de displasia mucosa, a partir de los 8 años de evolución de colitis extensas y desde el momento del diagnóstico, en caso de presentar una colangitis esclerosante primaria asociada16.

Complicaciones extraintestinales En pacientes con CU se observan con frecuencia alteraciones de otros sistemas, distintos del tracto digestivo, debido a que la respuesta inflamatoria alcanza al resto del organismo. Su intensidad puede ser tal que pasen a un primer plano, antecediendo incluso al diagnóstico de la CU y condicionando el tratamiento. Un 25-35% de los pacientes con EII presentan MEI. Mientras que algunas MEI aparecen en el seno de un brote de actividad de la EII y suelen ser tratables por los mismos medios que la enfermedad de base, otras parecen seguir un curso independiente y requieren un manejo específico (tabla 2). No se entrará en profundidad en esta actualización al estudiarse específicamente en otra.

Diagnóstico Clásicamente se confirmaba el diagnóstico de la CU basándose en los criterios de Lennard-Jones (tabla 5)17. Sin embargo, en la actualidad, la radiología baritada (enema opaco) no es de utilidad en el diagnóstico inicial, quedando su utilidad 232

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Depleción de células caliciformes Menores Infiltrado inflamatorio crónico difuso Aumento de la vascularización mucosa Metaplasia de las células de Paneth Atrofia mucosa Hiperplasia linfoide

relegada a situaciones especiales como son la presencia de estenosis infranqueables con el colonoscopio. Como se explicará en el apartado de diagnósticos diferenciales, para confirmar el diagnóstico es importante descartar la presencia de procesos infecciosos con coprocultivos.

Criterios clínicos El cuadro clínico depende de la extensión de la enfermedad y del grado de actividad. El síntoma más característico es la diarrea con sangre. El número de deposiciones está incrementado y su volumen disminuido en la mayoría de los pacientes debido a la inflamación del recto. Cuando la afectación rectal es intensa, se produce la emisión frecuente de pequeñas cantidades de sangre y moco, aisladas o junto a escasa cantidad de heces líquidas. Asimismo, estos pacientes pueden presentar el denominado “síndrome rectal”, término que incluye la urgencia, incontinencia y tenesmo rectal. Otros síntomas, tales como dolor abdominal, fiebre o pérdida de peso, se producen de forma prácticamente exclusiva en las formas extensas de la CU.

Criterios endoscópicos La colonoscopia es la exploración complementaria que permite confirmar el diagnóstico de la CU. La afectación ma-

COLITIS ULCEROSA

croscópica de la mucosa es difusa y continua (sin áreas interlesionales aparentemente sanas), afectando siempre desde el recto en sentido proximal. Las lesiones que podemos hallar en los pacientes con CU activa varían en función de la gravedad del brote. En los casos más leves podemos encontrar disminución o desaparición del patrón vascular, edema y eritema, que se hace más intenso en las formas más graves, pudiendo acompañarse de sangrado espontáneo al roce y úlceras de diversos tamaños. En las figuras 1-4 podemos observar distintos grados de actividad de la CU en relación con el índice endoscópico de Mayo.

Criterios histológicos El examen anatomopatológico permite obtener datos de gran valor para el diagnóstico de CU. No obstante, debe tenerse en cuenta que estos hallazgos no son exclusivos de esta entidad, y que están en estrecha relación con el grado de actividad inflamatoria. En los brotes, la mucosa presenta un

importante infiltrado inflamatorio compuesto por linfocitos y células plasmáticas, junto a neutrófilos que aparecen predominantemente en las criptas, formando abscesos crípticos muy característicos, pero no patognomónicos. Durante las fases de remisión desaparece el infiltrado inflamatorio y los abscesos crípticos; sin embargo, las criptas permanecen distorsionadas. A pesar de no ser criterios diagnósticos, tendrán gran importancia los análisis de sangre y heces, aunque la falta de especificidad de las muchas alteraciones analíticas que se pueden presentar en la CU hace que su utilidad sea mayor a la hora de valorar la actividad clínica de la misma18. En los pacientes que comienzan con enfermedad leve, no suelen detectarse alteraciones en los valores normales de laboratorio; sin embargo, una discreta anemia y/o un déficit de hierro, así como hipoalbuminemia, suelen aparecer en los casos más moderados o graves. En algunas ocasiones, los parámetros analíticos comúnmente denominados reactantes de fase aguda (principalmente la proteína C reactiva –PCR–, y en menor medida otros como la velocidad de sedimentación

Fig. 1. Imagen endoscópica de colitis ulcerosa Mayo-0.

Fig. 2. Imagen endoscópica de colitis ulcerosa Mayo-1.

Fig. 3. Imagen endoscópica de colitis ulcerosa Mayo-2.

Fig. 4. Imagen endoscópica de colitis ulcerosa Mayo-3. Medicine. 2016;12(5):227-41

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glomerular –VSG–, el fibrinógeno y la proteína orosomucoide) pueden ayudar a establecer el diagnóstico y resultan útiles para evaluar la actividad de la enfermedad y la respuesta a los tratamientos. Sin embargo, su utilidad es mínima en las formas distales de CU. En los últimos años, ha aparecido un marcador en heces, la calprotectina fecal, que es una proteína de la familia de las S100, un marcador de inflamación mucosa, cuyo nombre deriva de que se une al calcio y tiene una importante función contra las infecciones microbianas, es bactericida y fungicida. Es estable en heces a temperatura ambiente durante 1 semana, lo que permite que sea fácil de adquirir y aceptado por los pacientes. Se necesita únicamente una muestra de heces (5 g) para determinarlo de modo fiable. Su gran problema es que aún no se han validado puntos de corte, siendo distintos los valores para los nuevos diagnósticos que los empleados para realizar la monitorización de las respuestas a los tratamientos19. Como marcadores específicos para la CU, se ha descrito una variante de los anticuerpos anticitoplasma de los neutrófilos (ANCA), en concreto los p-ANCA, que se utilizan en el diagnóstico de vasculitis como la granulomatosis de Wegener. Su principal indicación es para el diagnóstico diferencial con la EC. Sin embargo, hasta el momento, no se ha generalizado su uso en la práctica clínica.

Diagnóstico diferencial En cuanto al diagnóstico diferencial, se debe hacer con las enfermedades que cursen con similares síntomas y signos, al menos incluyendo dolor abdominal, diarrea o rectorragias.

Enfermedad de Crohn de colon EII que cuando afecta al colon puede tener clínica y hallazgos endoscópicos similares. Sin embargo, normalmente su afectación es discontinua y asimétrica.

Síndrome de intestino irritable No presenta signos de alarma (anemia, VSG o PCR elevadas, pérdida de peso) y las exploraciones complementarias serán normales.

Colitis infecciosas Plantean el diagnóstico diferencial más común; en las colitis infecciosas no siempre se encuentra un cultivo positivo (a veces se denomina a estos cuadros colitis agudas autolimitadas); entre los principales patógenos destacan Shigella spp., Campylobacter spp., la amebiasis y la giardiasis. También la colitis pseudomembranosa producida por la toxina de Clostridium difficile, en pacientes inmunodeprimidos (virus de la inmunodeficiencia humana, quimioterapia, trasplante) y en las infecciones intestinales por gérmenes oportunistas. Algu234

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nos gérmenes responsables de enfermedades de transmisión sexual (herpes simple, clamidias, Nesseria gonorrhoeae, Treponema pallidum) pueden producir un cuadro clínico similar a la CU.

Neoplasias digestivas Especialmente el adenocarcinoma de colon y el linfoma intestinal han de tenerse siempre en cuenta.

Otras entidades clínicas Colitis microscópica, enfermedad celíaca, colitis isquémica, colitis asociada a divertículos, colitis por fármacos, hipertiroidismo, etc.

Tratamiento Medidas generales Además del tratamiento médico específico de la CU, existen una serie de medidas generales a considerar en estos pacientes, ya sea como complemento del tratamiento específico dirigido a tratar la actividad inflamatoria intestinal, o bien para dar cobertura a aspectos paralelos a esta. Entre estas medidas cabe destacar las que enumeramos a continuación. Medidas nutricionales y suplementación La CU comporta un aumento del catabolismo y de las pérdidas, fundamentalmente proteicas, incluso en ocasiones malabsorción intestinal. Todo ello se traduce en un aumento de los requerimientos energéticos y una elevada incidencia de la malnutrición calórico-proteica, sobre todo en los pacientes hospitalizados con brotes de actividad grave. Por esta razón, se debe valorar adecuadamente la instauración de un soporte nutricional en todo paciente con CU activa. Por otro lado, hay que tener en cuenta la suplementación con minerales y oligoelementos en determinadas circunstancias, como en los casos de brotes graves con afectación extensa del colon que cursan con frecuencia con hipopotasemia. Esta suplementación debe tenerse en cuenta a la hora de administrar algunos fármacos, así es necesario determinar los niveles de magnesio en todo paciente que vaya a ser tratado con ciclosporina A (CyA) y suplementarse si procede, ya que su déficit aumenta el riesgo de crisis comicial. Está indicada de forma sistemática la administración de calcio y vitamina D en todo paciente que requiera un tratamiento con corticosteroides sistémicos durante un mínimo de dos meses, para prevenir la pérdida de masa ósea asociada al tratamiento. De igual forma, la anemia es una complicación de aparición frecuente en el curso evolutivo de la CU (30-40%), por lo que su correcto diagnóstico y tratamiento es fundamental para mejorar la calidad de vida de los pacientes. Se trata de una anemia multifactorial, siendo la ferropenia y la anemia asociada a enfermedad crónica las causas más frecuentes en la EII. En los casos de anemia modera-

COLITIS ULCEROSA

da (hemoglobina superior a 10,5 g/dl) puede utilizarse hierro por vía oral. Sin embargo, su eficacia se ve limitada por la elevada incidencia de intolerancia gastrointestinal que con frecuencia requiere la administración de hierro por vía endovenosa20. Profilaxis antitrombótica La prevalencia de complicaciones tromboembólicas en los pacientes con CU es elevada (1,4-7%), siendo las causas más frecuentes de morbimortalidad en estos pacientes. Por este motivo, está justificado el uso de anticoagulación profiláctica de forma sistemática. La profilaxis antitrombótica está indicada en los pacientes con CU activa grave que requieren hospitalización debido a su estado de hipercoagulabilidad asociado al proceso inflamatorio crónico21.

Tratamiento farmacológico En el tratamiento de la CU se deben tener en cuenta dos situaciones, por un lado está el tratamiento para inducir la remisión y por otro el tratamiento para mantener la misma. Algunos fármacos solamente serán útiles para la inducción y otros para el mantenimiento, si bien la gran mayoría va a ser útil para las dos formas. Aminosalicilatos Los aminosalicilatos son fármacos fundamentales en el tratamiento de la CU que, además de ser de elección para el mantenimiento de la remisión, se utilizan para inducirla en los brotes leves-moderados de actividad. Son fármacos que contienen en su estructura la molécula del ácido 5-aminosalicílico (5-ASA o mesalazina) que es la que contiene las propiedades terapéuticas. Su mecanismo de acción no está completamente establecido, aunque se conoce que está implicado en la inhibición de la síntesis de productos del ácido araquidónico, inhibición de la quimiotaxis y del reclutamiento leucocitario. A día de hoy, se utilizan dos aminosalicilatos: sulfasalazina y mesalazina. Sulfasalazina. Fue el primer fármaco introducido de este grupo y está compuesto por dos moléculas: 5-ASA y sulfapiridina. El componente activo y principal responsable de la actividad inflamatoria es mesalazina (nombre genérico de 5-ASA) y sulfapiridina actúa como mero transportador, siendo el responsable de la mayoría de los efectos adversos del fármaco (intolerancia gástrica, alergias cutáneas, anemia hemolítica, hepatitis, pancreatitis, oligospermia, etc.). Aunque se ha demostrado que el tratamiento con sulfasalazina es eficaz para inducir la remisión en los brotes leves o moderados de CU, es cierto que sus efectos secundarios limitan mucho su uso22. Actualmente, las alternativas farmacéuticas consisten en modificar la presentación galénica de mesalazina, añadiendo excipientes inertes que permiten la liberación y absorción del fármaco en lugares concretos del tubo digestivo. Todas las formulaciones de aminosalicilatos son mejor toleradas y con similar eficacia que sulfasalazina, con un perfil de seguridad bueno, por lo que únicamente se recomienda un control de la función renal al inicio, a los 6 meses y posteriormente anual en

los pacientes con tratamiento de mantenimiento con 5-ASA. Independientemente de la fórmula utilizada, la dosis pautada es uno de los factores más importantes para su eficacia, como se verá a continuación cuando se hable específicamente de las situaciones clínicas23. Mesalazina puede emplearse de manera tópica bien en supositorios, espuma o enemas y será fundamental su empleo en todos los pacientes con CU24. Corticosteroides Los corticosteroides continúan siendo los fármacos más utilizados en el tratamiento de los brotes de actividad moderada y grave de CU por su potente acción antiinflamatoria y su rapidez de acción. Entre sus diferentes mecanismos de acción se encuentra el bloqueo de la vía del ácido araquidónico mediante la inhibición de la fosfolipasa A2, y la inhibición de la función leucocitaria y de citocinas proinflamatorias. Existen diferentes tipos de esteroides según su biodisponibilidad sistémica. Por un lado, los corticosteroides “clásicos” o “convencionales” (prednisona, prednisolona, metilprednisolona) que han sido y siguen siendo el tratamiento de elección de los brotes graves. Sin embargo, tienen dos importantes limitaciones: no son útiles para el tratamiento de mantenimiento de la CU y presentan una elevada tasa de efectos adversos, cuya gravedad depende fundamentalmente de la dosis y duración del tratamiento, aumentando su incidencia después de la segunda semana. Además, los pacientes que reciben esteroides son un grupo especial de riesgo para presentar otros efectos con repercusión negativa sobre la calidad de vida, tales como la enfermedad metabólica ósea y las complicaciones infecciosas. Por este motivo, se debe emplear la dosis más eficaz durante el menor tiempo posible y administrar siempre suplementos con calcio y vitamina D mientras dure el tratamiento. Por otro lado, se conocen corticosteroides de acción tópica con poder antiinflamatorio elevado y biodisponibilidad baja (90% de degradación por el primer paso hepático). En nuestro medio se utiliza dipropionato de beclometasona (DPB), actualmente se considera indicado para el tratamiento de la CU leve-moderada en pacientes que previamente no han respondido a los 5-ASA25. Inmunosupresores Los fármacos inmunosupresores tienen un papel fundamental tanto en la inducción de la remisión de los brotes moderados-graves, como en el mantenimiento de la misma, fundamentalmente en los pacientes corticodependientes y corticorresistentes. En la actualidad, disponemos de fármacos inmunosupresores, con presentaciones, dosis y mecanismos de acción diferentes, cuya efectividad está plenamente probada en situaciones clínicas concretas de la CU. Fármacos tiopurínicos. Azatioprina (AZA) y su metabolito activo la 6-mercaptopurina (6-MP) son los inmunomoduladores utilizados con más frecuencia en la EII que consiguen la retirada de los corticosteroides en un 65% de los pacientes con CU corticodependiente. Actúan disminuyendo la proliferación de los linfocitos B y T y la respuesta inmune primaria, alterando la función de los linfocitos y las células natural killer. La principal indicación de estos fármacos, de la que se dispone suficiente evidencia de su eficacia, es la del manteniMedicine. 2016;12(5):227-41

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miento de la remisión de la CU corticodependiente. La dosis media recomendada de AZA es de 2,5 mg/kg al día y la de 6-MP 1,5 mg/kg al día. Los principales efectos secundarios son la mielosupresión, a corto plazo los efectos idiosincrásicos o dosis-independiente, como reacciones alérgicas, pancreatitis o hepatitis, y a largo plazo el aumento de incidencia de infecciones, sobre todo víricas. Por todo ello, se recomienda la monitorización con controles analíticos periódicos durante todo el tratamiento. Otro factor limitante es el prolongado tiempo para el inicio de la acción terapéutica (en la mayoría de los casos al menos 2 meses), motivo por el que probablemente no han demostrado ser eficaces en la inducción de la remisión de los pacientes con CU activa23. Familia de los calcineurínicos. La ciclosporina A (CyA), que actúa fundamentalmente sobre la función y proliferación de los linfocitos T-helper por inhibición de la IL-2, IL-3, IL-4 e interferón, está indicada para la inducción de la remisión de brotes graves de CU corticorrefractarios. En el brote grave se recomienda la CyA endovenosa, en una dosis inicial de 2 mg/kg que puede aumentarse a 4 mg/kg según los niveles del fármaco en sangre. Los efectos adversos más frecuentes son la nefrotoxicidad, la hipertensión arterial (HTA), hipertricosis y otros, por lo que se deben monitorizar los niveles del fármaco, la función renal y hepática y los niveles de magnesio basales por el riesgo de convulsiones. Tacrolimus (FK506), con efecto anticalcineurínico y mecanismo de acción muy similar a la CyA presenta ciertas ventajas: mayor seguridad, menor toxicidad y vía de administración oral. También es eficaz para inducir la remisión en brotes graves de CU corticorrefractaria, aunque se emplea menos en nuestro medio26. Metotrexato (MTX) es otro inmunosupresor útil en la EC, pero los datos de resultados en la CU no son muy concluyentes, por lo que en la actualidad su uso es limitado. Terapias biológicas Desde hace más de una década se han introducido en el tratamiento de la EII los agentes antifactor de necrosis tumoral (TNF), anticuerpos monoclonales IgG1, cuyo mecanismo de acción consiste en la inhibición del TNF, potente citosina proinflamatoria. En España, actualmente están autorizados infliximab (IFX), que se administra por vía endovenosa, y adalimumab (ADA) y golimumab (GLM), por vía subcutánea. Los primeros estudios publicados se realizaron en pacientes graves corticorresistentes, aunque con el tiempo, como veremos, los biológicos cada vez se han empleado con más frecuencia en situaciones de no tan extrema gravedad. Los datos en las colitis graves proceden del estudio multicéntrico controlado, aleatorizado y doble ciego realizado en países escandinavos, que comparaba IFX con placebo y que ha sido el que ha aportado una mayor evidencia hacia el empleo de IFX en CU refractaria a esteroides27. Indirectamente, los resultados de los estudios pivotales tanto con IFX, ADA y GLM nos han demostrado que los fármacos anti-TNF puedan ser eficaces en las colitis moderadas, si bien es cierto que resulta difícil estratificar a los pacientes, pues mientras que en algún ensayo se incluían desde colitis moderadas/graves hasta pacientes refractarios a mesalazinas, lo que resultó común era el hecho de que todos los 236

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pacientes de los ensayos eran pacientes ambulatorios no hospitalizados y se excluían los pacientes más graves. En estos ensayos, con independencia de la polémica por las bajas tasas de remisión, se alcanzaron diferencias significativas entre los fármacos y placebo, por lo que se concluye que los 3 fármacos son eficaces en la colitis moderada/grave no hospitalizada tanto para la remisión clínica como para la remisión endoscópica (fig. 5). Por otra parte, en los estudios post hoc de los ensayos pivotales con IFX y ADA se demostró la eficacia de estos fármacos en aspectos sumamente importantes para los pacientes, como son el hecho de reducir las hospitalizaciones, disminuir las tasas de colectomía y sobre todo mejorar la calidad de vida de los pacientes28-30. No son necesarias medidas específicas de monitorización (salvo durante la infusión), pero sí es importante descartar y tratar ciertas infecciones latentes como la tuberculosis (prueba de la tuberculina y radiografía simple de tórax) o la infección del virus de la hepatitis B, antes de iniciar el tratamiento con estos fármacos biológicos. El perfil de seguridad a corto y medio plazo es bueno, siendo las complicaciones infecciosas las más frecuentes. Además, cabe destacar la inmunogenicidad contra el propio fármaco que puede conllevar la aparición de reacciones agudas a la infusión o taquifilaxia. La incidencia de anticuerpos es menor en los pacientes con tratamiento concomitante inmunosupresor31. Recientemente se ha autorizado el uso de otra terapia biológica como es vedolizumab. Su principal característica es que su mecanismo de acción está dirigido a otras dianas terapéuticas distintas del TNF-D. Así, vedolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une específicamente a la integrina D4E7, inhibiendo la unión de los linfocitos T a las moléculas de adhesión (MAdCAM-1) que se expresan principalmente en el intestino delgado y colon. Ha demostrado eficacia en los pacientes con CU moderada/grave tanto naives como previamente tratados con anti-TNF32. Antibióticos Los antibióticos, a diferencia de lo que ocurre en la EC, no han demostrado tener eficacia en la CU, excepto en situacio-

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ULTRA 1 (sem 1)

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10 0 ACT 1 (sem 8)

ACT 1 (sem 30)

Remisión clínica

PURSUIT PURSUIT (sem 6) (sem 32 y 52)

Curación mucosa

Fig. 5. Tasas de remisión clínica y curación mucosa en inducción y mantenimiento con fármacos anti-TNF (antifactor de necrosis tumoral alfa).

COLITIS ULCEROSA

nes especiales como la reservoritis aguda, de la que se hablará más específicamente. Su uso en los brotes de actividad se limita a los casos de sospecha de cuadro infeccioso asociado a los brotes de actividad grave o colitis fulminante, en los que puede haber bacteriemia asociada. Las opciones más utilizadas en la actualidad son ciprofloxacino y metronidazol.

Aféresis leucocitaria Algunos estudios han mostrado que diversos tipos de aféresis, y en especial la granulocitoaféresis, pueden ser útiles en algunas situaciones concretas de la CU. La granulocitoaféresis consiste en la extracción selectiva de granulocitos y monocitos/macrófagos activados a través de un filtro o columna mediante un sistema extracorpóreo vena-vena. Las indicaciones de la aféresis grupo son, en pacientes corticodependientes, una alternativa o tratamiento puente a los inmunosupresores, o en situación de fracaso o intolerancia a estos fármacos o a terapias biológicas. La aféresis carece prácticamente de efectos adversos y presenta un excelente perfil de seguridad.

Tratamiento según la gravedad, extensión y curso de la enfermedad El tratamiento específico de la CU debe tener en cuenta dos factores principales: la gravedad del brote de actividad y la extensión de la enfermedad. Tratamiento del brote leve-moderado Proctitis ulcerosa. En los pacientes con proctitis los supositorios de mesalazina (dosis mínima de 1 g al día, no exis-

tiendo una clara relación dosis-respuesta con dosis superiores) constituyen el tratamiento de elección para los casos con actividad leve-moderada, siendo la espuma de mesalazina una alternativa válida para los pacientes con mala tolerancia a los supositorios24. La administración una vez al día es tan eficaz como el empleo de dosis fraccionadas, pero con probable mejor cumplimiento del paciente. En ciertos casos, se puede combinar el empleo de mesalazina tópica junto a mesalazina oral o añadida a esteroides tópicos (budesonida fundamentalmente), que puede ser más eficaz que cualquiera de estos tratamientos de forma aislada, aunque no hay estudios de combinación realizados en el escenario de la proctitis aislada. Los aminosalicilatos orales aisladamente son poco eficaces en el tratamiento de la proctitis ulcerosa32 (fig. 6). Colitis distal o extensa. La combinación de aminosalicilatos tópicos y orales en dosis mayores de 2 g al día es el tratamiento de elección de la CU leve-moderada (fig. 7). Cuanto más moderada y menos leve se necesitarán dosis más altas de aminosalicilatos. Si la evolución es favorable, debe mantenerse el tratamiento durante 6-8 semanas, pero si el paciente no presenta una respuesta rápida al tratamiento con 5-ASA está indicado subir un escalón en la estrategia terapéutica e iniciar un tratamiento con esteroides de acción tópica o corticosteroides convencionales orales. En caso de no respuesta a los primeros, se puede rescatar en ocasiones con los segundos. Si no se alcanza la remisión con corticoides orales, el siguiente escalón terapéutico sería con terapias biológicas, en principio anti-TNF o con corticoides intravenosos. Tratamiento del brote grave de cualquier extensión Los pacientes con un brote de CU grave deben ser hospitalizados para un tratamiento intensivo (fig. 8). Los corticosteroides endovenosos son el tratamiento de elección la CU aguda grave. Existe una falta de evidencia en cuanto a la efi-

Proctitis Brote leve-moderado

Mesalacina tópica (supositorios) Remisión 1-4 semanas Sí

No

Mantenimiento

Asociar mesalacina oral o esteroides tópicos

Sí Mantenimiento

Remisión 1-4 semanas

No Esteroides orales

Fig. 6. Algoritmo de tratamiento del brote leve moderado de proctitis.

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Colitis izquierda o extensa Brote leve-moderado

Salicilatos oral y tópicos Remisión 1-4 semanas Sí

No

Mantenimiento

Asociar corticoides de acción tópica o corticoides convencionales Remisión 1-4 semanas

Sí Mantenimiento

No Anti-TNF o corticoides IV

Fig. 7. Algoritmo de tratamiento del brote leve moderado de colitis izquierda y extensa. IV: intravenoso; TNF: factor de necrosis tumoral.

cacia de los esteroides en la CU según la dosis. A pesar de no haber consenso, la dosis habitual suele ser de 1 mg/kg día. No se han encontrado diferencias en eficacia y seguridad según la forma de administración de los esteroides endovenosos, dosis única, fragmentada o en perfusión. El tratamiento debe complementarse con el uso intensivo de medicación por vía tópica, principalmente salicilatos. La respuesta a los esteroides debe valorarse a los 3-5 días, basándose en parámetros objetivos (frecuencia defecatoria, sangrado rectal, PCR y radiología de abdomen) y en caso de respuesta favorable se cambia la administración de los esteroides a vía oral y se inicia la pauta descendente.

Corticorrefractariedad Se entiende por enfermedad refractaria aquella que se mantiene en actividad pese al tratamiento con dosis plenas de esteroides endovenosos. Esta situación puede llegar a acontecer en un 20-30% de los pacientes con brote grave de CU, y es en este momento cuando se debe contactar con el cirujano para la valoración y el seguimiento conjunto diario con el gastroenterólogo. En los pacientes con CU grave refractaria, especialmente si han recibido más de 5 días de esteroides sistémicos, es importante descartar como causa de no respuesta al tratamiento la sobreinfección por citomegalovirus (CMV) mediante la toma de biopsias rectales. Ante la positi-

Brote grave de colitis ulcerosa

Ingreso hospitalario Corticoides IV

Remisión 4-7 días Sí

No

Mantenimiento

Ciclosporina o infliximab

Sí Mantenimiento

Fig. 8. Algoritmo de tratamiento del brote grave de colitis ulcerosa. IV: intravenosos.

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Remisión 5-10 días

No Cirugía

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vidad para CMV se pueden mantener los corticosteroides sistémicos y añadir ganciclovir endovenoso durante un mínimo de una semana y, posteriormente, valganciclovir por vía oral durante 2-3 semanas33. Si se confirma la situación de refractariedad y el estado clínico del paciente no precisa de colectomía urgente, las alternativas terapéuticas de segunda línea son la CyA o IFX. La CyA endovenosa en dosis de 2-4 mg/kg al día ha demostrado ser eficaz en la inducción de la remisión clínica, evitando la cirugía urgente en el 60% de los pacientes tratados. La duración del tratamiento oscila entre 7 y 14 días y deben mantenerse las dosis previas de esteroides iniciando su descenso si el paciente mejora. IFX en dosis de 5 mg/kg (tres infusiones 0, 2 y 6 meses) también ha mostrado eficacia en el tratamiento del brote grave corticorrefractario de CU. Un estudio aleatorizado que compara CyA e IFX en el brote grave de CU corticorrefractario muestra que ambos tratamientos son igual de eficaces y con similar perfil de seguridad. Por este motivo, la elección de uno u otro debe basarse en las características de cada paciente34. En caso de falta de respuesta al tratamiento de segunda línea, a los 4-5 días del inicio (o contraindicación) se recomienda el tratamiento quirúrgico.

el tratamiento con 5-ASA a largo plazo. Se recomienda el tratamiento con AZA o 6-MP en los pacientes que presentan recaídas tempranas o frecuentes, mientras están recibiendo aminosalicilatos en las dosis óptimas o presentan intolerancia a estos fármacos, para los pacientes con dependencia a corticoides y para aquellos en los que se ha logrado la remisión con CyA. También puede plantearse en pacientes que hayan alcanzado la remisión con corticosteroides endovenosos. Por último, en los pacientes que hayan alcanzado la remisión con anti-TNF se recomienda continuar con este tratamiento de mantenimiento32. Nunca deben emplearse corticoides ni de acción tópica ni clásicos en el tratamiento de mantenimiento de la CU. Uno de los grandes problemas en el tratamiento de mantenimiento es la falta de adherencia al mismo, es decir, que muchos pacientes no se lo toman parcial y totalmente. Se ha comprobado que la falta de adherencia se asocia a un mayor número de brotes. Una labor de los médicos ha de ser comprobar el cumplimiento del mismo y concienciar de la importancia de tomarlo. En ocasiones un menor número de tomas puede facilitar el mismo.

Corticodependencia Se define como la imposibilidad de reducir los esteroides por debajo del equivalente a prednisolona 10 mg al día en los 3 meses siguientes al inicio del tratamiento o la necesidad de reintroducirlos por recaída en un plazo de 3 meses tras la suspensión de los mismos. La incidencia de la corticodependencia puede llegar a ser de hasta un 30% entre los pacientes inicialmente respondedores a esteroides. La alternativa terapéutica más eficaz en esta situación es la administración de AZA oral (2-2,5 mg/kg al día) o 6-MP (1-1,5 mg/kg al día), logrando la retirada de los esteroides en alrededor del 60% de los pacientes tratados35. Al tratarse de fármacos de acción lenta, se aconseja mantener el tratamiento hasta 6 meses antes de considerar su fracaso terapéutico. Si la situación clínica lo precisa, pueden utilizarse terapias biológicas como ahorrador de corticoides, por lo que constituye una alternativa a los inmunosupresores tiopurínicos en caso de intolerancia o falta de respuesta36. Como alternativa y en algunas situaciones especiales también puede plantearse la aféresis en esta indicación.

Indicaciones quirúrgicas

Tratamiento de mantenimiento El objetivo del tratamiento de mantenimiento en la CU es mantener la remisión libre de esteroides y evitar nuevas recidivas. La elección del tratamiento de mantenimiento viene determinada por la extensión de la enfermedad, el curso (frecuencia de los brotes), el fracaso del tratamiento de mantenimiento previo, la gravedad del brote más reciente y el tratamiento empleado para este, la seguridad del tratamiento de mantenimiento y la prevención del cáncer colorrectal. Los aminosalicilatos son el tratamiento de elección en los pacientes que hayan alcanzado la remisión con 5-ASA o con esteroides (orales o rectales)23. La recomendación general sobre la duración del tratamiento consiste en continuar con

La principal indicación quirúrgica es el fracaso del tratamiento médico. Normalmente suele producirse en el contexto de un brote agudo corticorrefractario; sin embargo, algunas complicaciones de la CU como megacolon tóxico, hemorragia masiva, perforación o una obstrucción por estenosis también pueden ser indicaciones quirúrgicas. Sin embargo, puede haber otras indicaciones quirúrgicas no tan urgentes que pueden realizarse de una manera más programada como puede ser un brote corticodependiente mantenido refractario a tratamiento médico, profilaxis o tratamiento de cáncer por aparición de displasia de alto grado, y más anecdóticamente MEI incontrolables o retraso del crecimiento en niños37. Las técnicas quirúrgicas más empleadas son la colectomía con anastomosis ileorrectal (en casos seleccionados con recto indemne), la proctocolectomía e ileostomía definitiva (en ocasiones por fracaso de otra técnica, normalmente mal aceptada) y la más común la proctocolectomía restauradora con reservorio ileoanal. Sin embargo, esta técnica también tiene complicaciones, además de las propiamente quirúrgicas no son infrecuentes las estenosis, oclusión intestinal, reoperaciones, disfunción sexual y de la fertilidad y, sobre todo, la reservoritis, que en algunas series puede alcanzar un 40% dentro de los 10 años de seguimiento. La reservoritis consiste en una inflamación del reservorio y se caracteriza por clínica de diarrea, malestar, incontinencia, en ocasiones fiebre y se confirma mediante una colonoscopia con biopsias (fig. 9). La reservoritis crónica refractaria al tratamiento convencional constituye una entidad con difícil manejo terapéutico que en ocasiones conlleva la pérdida del reservorio para un alto porcentaje de estos pacientes. Las mejores opciones de tratamiento incluyen la asociación de antibióticos y, en caso de fracaso, budesonida tanto en su presentación oral como en enemas. En los últimos años, se ha incluido dentro del Medicine. 2016;12(5):227-41

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o ácidos grasos de cadena corta con buenos resultados, aunque no disponemos del suficiente fundamento científico para recomendar su uso. Finalmente, los probióticos han demostrado su papel en la profilaxis de la recurrencia de reservoritis38 (fig. 10).

Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Responsabilidades éticas Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Fig. 9. Imagen endoscópica de reservoritis.

Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes. arsenal terapéutico el uso de terapias biológicas, siendo IFX el fármaco mejor estudiado y con mejores resultados, aunque no disponemos de ensayos clínicos que avalen su eficacia. También se han probado fármacos de forma anecdótica como enemas de ciclosporina o bismuto, aféresis, alicaforsen

Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.

Reservoritis

Ciprofloxacino (1a elección o metronizadol)

Respuesta

Reservoritis crónica refractaria

No respuesta

No recaídas

Recaídas

Vigilancia clínica

Probióticos VSL#3

Asociación de dos antibióticos No respuesta Budesonida oral/tópica No respuesta Anti-TNF No respuesta Otros fármacos/cirugía

Fig. 10. Algoritmo de tratamiento de la reservoritis. TNF: factor de necrosis tumoral.

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ID 3806290

Title

Pages 15

Colitis ulcerosa

http://fulltext.study/journal/3199

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