PdF 2008 VOL. 14 Nº5

Volumen 14 - Nº 5

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Septiembre-Octubre 2008

.: ÍNDICE :.

Protocolo de actuación ante pacientes infectados/colonizados por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM)

Servicios de Farmacología Clínica y de Farmacia. Hospital Universitario de la Princesa. Con la colaboración de la Fundación de Investigación Biomédica de la Princesa (FIB) y la Fundación Teófilo Hernando (FTH), Universidad Autónoma de Madrid.

EDITORIAL - Individualización del tratamiento y Farmacogenética. ARTÍCULO - Protocolo de actuación ante pacientes infectados/colonizados por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM). FARMACOECONOMÍA - Antineoplásicos orales. - Actualización de la información relativa a la contaminación de Viracept® (nelfinavir): los estudios toxicológicos indican que no existe riesgo. - Errores de medicación por marcas iguales de medicamentos en diferentes países - Natalizumab ( Tysabri®) y leucoencefalopatía multifocal progresiva. - Terapia hormonal en la menopausia: actualización de la información. - Rimonabant ( Acomplia®): suspensioncautelar de comercialización. CASO CLÍNICO - Insuficiencia cardiaca congestiva en una enferma de Parkinson. NOTICIAS DE FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA SEMINARIOS DE INVESTIGACIÓN TRASLACIONAL (SIT)

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EDITORIAL DIRECTORES:

Antonio García García Alberto Morell Baladrón

JEFES DE REDACCIÓN:

Francisco Abad Santos Ainhoa Aranguren Oyarzabal

SECRETARÍA DE REDACCIÓN: Jesús Novalbos Reina Dolores Ochoa Mazarro

CONSEJO DE REDACCIÓN:

Individualización del tratamiento y Farmacogenética La individualización posológica tiene como objetivo adaptar la terapéutica a las características individuales del paciente, optimizando los resultados del tratamiento y evitando efectos adversos.

Carmen Esteban Calvo Tomás Gallego Aranda Luis Gandía Juan Manuela García López Amparo Ibáñez Zurriaga Concepción Martínez Nieto Mercedes Villarroya Sánchez.

La monitorización terapéutica surge así como una técnica que con protocolos estrictos de trabajo ajusta la dosificación del medicamento en función de los niveles plasmáticos (antiepilépticos, aminoglucósidos,...) o bien a través de los efectos que produce el fármaco (insulina y acenocumarol). Este ajuste es una herramienta que mejora la terapéutica de los pacientes, pero siempre con posterioridad a la administración del fármaco y por lo tanto a la posibilidad de que se produzca el efecto adverso antes de la intervención.

Julio Ancochea Bermúdez Jorge Gómez Zamora Manuel López-Brea Calvo Ricardo Moreno Otero Carmen Suárez Fernández.

El desarrollo del genoma humano y del conocimiento de la variabilidad en el material genético ha supuesto un nuevo modo de interpretar la diferente susceptibilidad de nuestros pacientes a los efectos de un fármaco.

CONSEJO CIENTÍFICO:

CORRESPONDENCIA:

El modelo de ensayo clínico, que permite obtener datos sobre el efecto del medicamento estudiado en una población definida, evaluando la eficacia y seguridad de los tratamientos en función de medias poblacionales, nos ha permitido conocer que existen subgrupos de pacientes que responden de forma diferente cuando se administra un mismo fármaco con pautas idénticas, obteniendo resultados muy distintos, incluso efectos secundarios importantes.

DIRECCIÓN EN INTERNET:

Al estudiar esta variabilidad interindividual encontramos que eran debidas a diferencias en enzimas metabolizadores (acetiladores lentos y rápidos), de los receptores de fármacos o de las proteínas transportadoras.

Servicio de Farmacología Clínica// Servicio de Farmacia, Hospital Universitario de la Princesa. C/ Diego de León, 62. 28006-Madrid Tel.: 915202425 - Fax: 915202540. e-mail: [email protected] e-mail: [email protected] http://www.hup.es/ecl/far/index.html http://www.ifth.es/revistas

SERVICIO DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA: CATEDRÁTICO Y JEFE DEL SERVICIO: Antonio García García.

PROFESOR ASOCIADO Y MÉDICO F.E.A.: Francisco Abad Santos.

INVESTIGADORES CONTRATADOS: María Francisca Cano Abad Jesús Novalbos Reina Ana Ruíz Nuño Dolores Ochoa Mazarro.

BECARIOS PREDOCTORALES: Elba Alonso Älvarez Rosario López Rodríguez. Santos Morais

Ahora podemos interpretar estas diferencias en función de las variantes genéticas de una población, optimizar el tratamiento mediante la individualización del mismo. Realizando este análisis con anterioridad a la administración del tratamiento y sin someter a riesgos innecesarios, asegurando el efecto y generando una mejor relación coste/beneficio de los mismos. La expresión de los factores de crecimiento epidermoide, su relación con el pronóstico del cáncer de mama y su tratamiento con trastuzumab fue la primera de las aplicaciones de la farmacogenética, que se han extendido desde entonces. Algunos ejemplos de genes y su aplicación en oncología y hepatología podemos verlos en la siguiente tabla.

TÉCNICO DE LABORATORIO: Manuel Román Martínez

DISTRIBUCIÓN, ARCHIVO Y SECRETARÍA: María Fagoaga Torija

SERVICIO DE FARMACIA: JEFE DEL SERVICIO:

Gen

Ainhoa Aranguren Ollarzabal Tomás Gallego Aranda Amparo Ibáñez Zurriaga Concepción Martínez Nieto.

DISEÑO

Y

MAQUETACIÓN:

María Fagoaga Torija Infarmex/ITH. TIRADA: 1.000 ejemplares IMPRIME: Gráficas Maravillas, s.l. ISSN: 1136-9450. DEPÓSITO LEGAL: M-4580-1996 PdF se distribuye a médicos y enfermeros del Hospital Universitario de la Princesa y del Área Sanitaria 2.

Fármacos afectados

Efecto del Polimorfismo

TPMT

De un nucleótido, originando una proteína inestable

Mercaptopurina

Mielosupresiñon y aumento del riesgo de cáncer

GST

Delección completa o mutación puntual

Corticoides Antraciclinas Podofilotoxinas

Aumento de sensibilidad a fármacos y del riesgo de leucemia secundaria

CYP450

De un nucleótido, originando una enzima inactiva.

Vincristina Antraciclinas Podofilotoxinas Corticoides

Disminuye el riesgo de leucemia secundaria

MTHFR

Mutación puntual, originando una proteína inestable

Metotrexato

Aumenta el riesgo de mucositis

KRAS

Proteína de transducción de señales

Ibritumunab Panitumumab

Eficacia

Alberto Morell Baladrón

FARMACÉUTICOS:

Polimorfismo

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La farmacogenética cambia el concepto de la monitorización farmacológica clásica hacia el control de las variaciones genéticas que pueden alterar la cinética del fármaco mediante el estudio individual del ADN o de las proteínas que expresa. Las características genéticas de un paciente permanecen constantes a lo largo de toda la vida. En cambio la expresión de las mismas y las concentraciones séricas reflejan únicamente las características expresadas en un momento dado, que pueden cambiar por

la acción de factores medio-ambientales en el tiempo. Las principales características que deben tener los fármacos para que la monitorización farmacogenética posea relevancia clínica son: 1. Estar sujetos a procesos metabólicos con enzimas polimórficos. 2. El fármaco presenta un reducido índice terapéutico. 3. El fármaco requiere la activación metabólica para ser activo.

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El desarrollo de la farmacogenética presenta algunas limitaciones como la necesidad de encontrar marcadores genéticos que proporcionen una mayor y mejor información de la relación del genotipo con el fenotipo. Además, es necesario evaluar su valor predictivo y conseguir métodos coste-efectivos.

Alberto MORELL BALADRÓN Co-Director

ARTÍCULO Protocolo de actuación ante pacientes infectados/colonizados por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM) Marta RUIZ LÓPEZ y Angels FIGUEROLA TEJERINA Unidad de Vigilancia Epidemiológica. Servicio de Medicina Preventiva. Hospital Universitario de La Princesa

Introducción Staphylococcus aureus es uno de los microorganismos más frecuentemente relacionados tanto con las infecciones comunitarias como con las nosocomiales. Puede producir desde infecciones de piel y partes blandas, hasta cuadros mucho más graves como septicemias, meningitis, endocarditis, neumonías (1). La resistencia de Staphylococcus aureus a la meticilina es cromosómica y se debe a la transcipción del gen mecA, que genera una nueva proteína fijadora de penicilina (PBP2a) con muy baja afinidad por los antibióticos betalactámicos (2). Las cepas de Staphylococcus aureus resistentes a meticilina (SARM) deben considerarse resistentes a todos los betalactámicos (penicilinas, cefalosporinas, carbapenems) y a las combinaciones de betalactámicos con inhibidores de betalactamasas (amoxicilina-clavulánico, piperacilina-tazobactam). Los antimicrobianos que, en la actualidad, mantienen sensibilidades del 100% frente a Staphylococcus aureus son vancomicina, teicoplanina y tigeciclina, siendo superiores al 99% linezolid, rifampicina y cotrimoxazol (3). En las últimas décadas se ha producido, en todo el mundo, un importante incremento de SARM. En el estudio español sobre la resistencia de Staphylococcus spp a antimicrobianos se observa un aumento desde una prevalencia del 1.5% de SARM en el año 1986, ascendiendo al 18% en 1996, hasta alcanzar el 29% en el estudio llevado a cabo en 2006 (3). El principal reservorio de SARM es la nasofaringe y se estima que entre el

20-40% de los adultos sanos son portadores nasales (4). Se han identificado como factores que aumentan el riesgo de infección: una estancia hospitalaria prolongada, ingreso en la unidad de cuidados intensivos, existencia de ingresos previos, tratamientos antibióticos prolongados, la presencia de heridas quirúrgicas y de catéteres, así como el estado de portador nasofaríngeo (4). SARM es un importante patógeno nosocomial por su especial capacidad para producir brotes epidémicos y por su multirresistencia que dificulta el tratamiento. La transmisión nosocomial de estos microorganismos se produce, fundamentalmente, a través de las manos del personal sanitario y, en menor grado, por contaminación de superficies y/o material sanitario, así como tras la colonización del paciente. Por tanto, las estrategias dirigidas al control de las infecciones por SARM se deben basar en la vigilancia epidemiológica de los pacientes infectados y/o colonizados, el aislamiento de contacto de todos ellos y la reducción efectiva de los reservorios de SARM. Medidas de control 1. Ubicación: se debe ubicar al paciente en una habitación individual; se le informará del motivo del aislamiento de contacto y de las medidas de control necesarias. En caso de no disponer de habitaciones individuales, se valorará la posibilidad de agrupar los casos. Se deben evaluar los factores de riesgo de cada enfermo y su potencial capacidad de transmisión del SARM, como la presencia de heridas abiertas o con abundante drenaje, incontinencia, grado

de dependencia del paciente y su capacidad para cooperar con las medidas de aislamiento. 2. Señalización de la habitación: se debe colocar en la puerta de cada habitación, en un lugar bien visible, las recomendaciones de aislamiento de contacto. 3. Higiene de manos: antes y después de cualquier manipulación o contacto con el paciente y antes y después del uso de guantes. Se realizará con agua y jabón antiséptico (povidona yodada al 10%, clorhexidina al 4%) o solución antiséptica de base alcohólica. Siempre que las manos estén visiblemente sucias se debe realizar un lavado de manos con agua y jabón antiséptico y no con solución alcohólica. 4. Medidas de barrera: a. Guantes: se recomienda el uso de guantes ante todo contacto con un paciente colonizado o infectado y su entorno (objetos, superficies). Los guantes deben ser retirados antes de salir de la habitación y se deben lavar las manos una vez retirados. b. Bata: se recomienda utilizar batas desechables de manga larga si se va a entrar en contacto directo con un paciente colonizado o infectado, como al realizar la higiene y/o la cura de heridas. La bata debe retirarse antes de salir de la habitación. No se recomienda utilizarlas de forma rutinaria. c. Mascarilla: se utilizará mascarilla quirúrgica cuando se realicen procedimientos que puedan generar

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salpicaduras o aerosoles (intubación, aspiración, terapia respiratoria, irrigación de heridas), en el cuidado de pacientes con traqueostomías abiertas o que puedan proyectar secreciones. No se recomienda utilizarlas de forma rutinaria. d. Residuos: dentro de la habitación se colocará un contenedor de basura donde se eliminarán batas, guantes y mascarillas una vez terminado el contacto con el paciente. Las bolsas se cerrarán antes de salir de la habitación y se gestionarán como residuos sanitarios asimilables a urbanos. 5. Material clínico: se recomienda que el material de uso frecuente sea de uso exclusivo del paciente y permanezca dentro de la habitación del enfermo. Cualquier material que deba utilizarse en otro paciente (fonendoscopio, esfingomanómetro, pulsioxímetro, ecógrafos, máquinas portátiles de radiodiagnóstico), es necesario desinfectarlo. 6. Higiene del paciente: se realizará la higiene diaria del paciente infectado o colonizado con una solución antiséptica (solución jabonosa de gluconato de clorhexidina al 4% o de povidona yodada al 10%, o bien, esponjas desechables impregnadas en clorhexidina o povidona yodada); prestar especial atención a la higiene de axilas, ingles y área perineal. El lavado del cabello se realizará al menos una vez a la semana. 7. Limpieza del entorno: a. Las superficies y el suelo de la habitación del paciente se deben limpiar con los desinfectantes de uso habitual en el hospital, como mínimo, 2 veces al día. b. Todo el material de limpieza será de uso exclusivo para la habitación del paciente en aislamiento y se mantendrá separado del resto del material de limpieza. Si no fuera posible se limpiará la habitación de aislamiento en último lugar y, a continuación, se desinfectará el material utilizado. c. La ropa de cama se retirará con bata y guantes, en una bolsa cerrada y se tratará en la lavandería como el resto de la ropa sucia. d. Tras el alta o traslado del paciente se realizará una limpieza terminal de la habitación, incluyendo suelos, superficies y equipos, prestando especial atención a aquellas superficies que están expuestas con mayor frecuencia al contacto de las manos (picaportes, interruptores, lavabo, mandos, teléfono, mesilla, sillón, cama).

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8. Visitas: a. Se informará a los familiares del motivo del aislamiento y de las medidas necesarias, así como de la necesidad de restringir el número, el tiempo y la frecuencia de las visitas. b. Los acompañantes que permanezcan largos periodos de tiempo o participen activamente en el cuidado del paciente deben utilizar las mismas precauciones que el personal sanitario. 9. Desplazamientos del paciente: a. Se deben limitar los desplazamientos del paciente a lo estrictamente necesario, como por ejemplo, la realización de pruebas diagnósticas. Si el paciente debe salir de la habitación se lavará las manos y utilizará una bata desechable. b. Si el traslado del paciente se lleva a cabo en una silla de ruedas, ésta deberá cubrirse antes con una sábana. Tras su uso será retirada con guantes y desechada en una bolsa cerrada que seguirá el circuito de la ropa sucia. c. Se debe informar de las medidas a adoptar al personal que va a atender al paciente en otro servicio, así como al personal que realiza su desplazamiento. Seguimiento del paciente colonizado/infectado por SARM A. MUESTRAS DE CONTROL 1. Se realizará un estudio de portador a todo paciente con alguna muestra clínica positiva a SARM. El estudio consistirá en un frotis nasal y faríngeo para aumentar su rendimiento. Si el paciente presenta heridas abiertas, se recogerán muestras de las mismas. 2. Las tomas de muestras se realizarán con torunda estéril en medio de transporte: - frotis nasal: se humedecerá la torunda con suero fisiológico, introduciéndola en la parte anterior de ambas fosas nasales y rotándola al menos 5 veces (se utilizará la misma torunda para ambas fosas nasales). - frotis faríngeo: se utilizará una torunda estéril en seco. Las muestras se recogerán, con ayuda de un depresor lingual, de las paredes posteriores de la faringe, evitando el contacto con la mucosa oral o con la lengua. - frotis de piel o heridas: se humedecerá la torunda con suero fisiológico y se frotará repetidamente por la

superficie cutánea o por la herida que se va a muestrear. 3. Se recomienda recoger muestras de control a todos los pacientes con historia previa de infección o colonización por SARM. Además, si el paciente presentó un ingreso en los tres meses anteriores y en el momento del alta estaba colonizado, se debe aislar de forma preventiva hasta obtener el resultado de los cultivos. 4. Para comprobar la efectividad del tratamiento descolonizador, es necesario realizar un nuevo estudio de portador. No se deben tomar las muestras de control antes de que haya transcurrido 48-72 horas desde la finalización del tratamiento descolonizador. B. DURACIÓN DEL AISLAMIENTO 1. Se recomiendan las precauciones de contacto mientras se mantenga el estado de infección o colonización. 2. Consideraremos a un paciente descolonizado cuando el estudio de portador sea negativo y cuando exista confirmación de curación de la infección. 3. Se debe mantener el aislamiento en las siguientes situaciones especiales: a. Si existen heridas abiertas o úlceras se mantendrá hasta el cierre o curación definitiva de las mismas. b. En pacientes con historia de colonización o infección recurrente por SARM se mantendrá el aislamiento durante todo el ingreso. 4. Un cultivo positivo a SARM no interfiere en la decisión clínica del alta hospitalaria o de traslado a otro centro, aunque sí es necesario que quede reflejado en el informe de alta del paciente. 5. Aunque en el momento del alta sean todos los cultivos negativos a SARM, en el informe se deberá hacer constar que el paciente ha estado colonizado/infectado por SARM para que, en caso de nuevo ingreso en el mismo o en otro centro, sea comunicado al Servicio de Medicina Preventiva y al Servicio en el que vaya a permanecer el paciente. Tratamiento descolonizador El tratamiento descolonizador consiste en la higiene corporal con solución antiséptica y la administración de antimicrobianos tópicos o sistémicos.

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Sistema de información

No se pautará tratamiento antimicrobiano de forma rutinaria a todos los pacientes. Sólo se planteará tratamiento descolonizador si el paciente presenta riesgo de transmisión, en situaciones de brote o en pacientes de alto riesgo. Si existe colonización en múltiples localizaciones y está indicado tratamiento descolonizador, el tratamiento antimicrobiano deberá combinar tratamiento tópico y sistémico. Tratamiento tópico El tratamiento tópico consiste en la aplicación, en el fondo de ambas fosas nasales, de pomada con mupirocina al 2% (Bactroban nasal®), cada 8 horas, durante 5 días. Si SARM es resistente a mupirocina, se utilizará acido fusídico al 2% (Fucidine® pomada) con la misma pauta. No se indicarán más de dos ciclos consecutivos de tratamiento descolonizador por paciente. Tratamiento sistémico La utilización de antimicrobianos sistémicos debe individualizarse en cada caso y pautarse de acuerdo con el médico responsable del paciente (ver pautas propuestas en el tratamiento sistémico en caso de brote). Brotes o hiperendemias de infección/colonización por SARM A. DEFINICIONES

- Brote nosocomial: aumento significativo de la incidencia de colonización/infección por SARM, por encima de lo esperado, en una determinada unidad y con evidencia de transmisión nosocomial. - Presión de colonización: porcentaje de pacientes colonizados/ infectados por SARM en una determinada unidad, lo que determina la probabilidad de transmisión al resto de los pacientes ingresados. B. AISLAMIENTO DE CONTACTO Se procederá a adoptar las medidas de control especificadas en el documento en todos los pacientes con algún cultivo positivo a SARM (infectados y/o colonizados). C. MUESTRAS DE CONTROL 1. Áreas de alto riesgo (Cuidados Intensivos, Reanimación y Hematología) • En las unidades de alto riesgo en las que aparezcan dos o más casos nuevos de infección/colonización por SARM, con sospecha de transmisión nosocomial, se tomarán muestras de fosas nasales y faríngeas a todos los pacientes ingresados. • Los muestreos se realizarán semanalmente hasta que existan menos de dos pacientes infectados/colonizados por SARM. En ese momento

se seguirán realizando cultivos de todos los pacientes ingresados a los quince y treinta días. 2. Planta de hospitalización • Cuando aparezcan, en una planta de hospitalización, tres o más casos nuevos de infección/colonización por SARM, con sospecha de transmisión nosocomial, se tomarán muestras de fosas nasales a todos los pacientes ingresados. Para aumentar el rendimiento del estudio, se recogerán además muestras faríngeas. • Los muestreos se realizarán semanalmente hasta que existan menos de tres pacientes infectados/colonizados por SARM en la planta. En ese momento se seguirán realizando cultivos de todos los pacientes ingresados a los quince y treinta días. 3. Personal sanitario • En general no está indicado el cribado del personal sanitario. Sólo se considerará necesario en caso de una alta presión de colonización o cuando existan sospechas de que un sanitario puede estar implicado en la transmisión de SARM. • Debe incluirse en el cribado a todo el personal que trabaja en la unidad; las muestras deben tomarse al inicio de la jornada laboral e inclui-

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rán siempre un frotis nasal (en caso de datos clínicos sugestivos deben tomarse otras muestras). D. TRATAMIENTO DESCOLONIZADOR El tratamiento descolonizador consiste en la higiene corporal con solución antiséptica y la administración de antimicrobianos tópicos y/o sistémicos. Higiene del paciente: Se realizará la higiene diaria del paciente con una

solución antiséptica (solución jabonosa de gluconato de clorhexidina al 4% o de povidona yodada al 10%, o bien, esponjas desechables impregnadas en clorhexidina o povidona yodada), prestando especial atención a la higiene de axilas, ingles y área perineal, así como el correcto secado. Tratamiento tópico: El tratamiento tópico consiste en la aplicación, en ambas fosas nasales, de pomada de mupirocina al 2% o ácido fusídico al 2% (si SARM es

resistente a mupirocina), cada 8 horas, durante 5 días. Tratamiento sistémico: Teniendo presente que la utilización de antimicrobianos debe consensuarse con el médico responsable del paciente, se proponen las siguientes pautas: - Trimetoprima-sulfametoxazol 400800 mg/12 horas, durante 7 días. - Doxiciclina 100 mg/12 horas + rifampicina 600 mg/24 horas, durante 7 días.

REFERENCIAS 1. Anales de Navarra. Resistencia antimicrobiana y política de antibióticos: MRSA, GISA y VRE. Disponible en: www.cfnavarra.es/salud/anales/textos/vol23/suple2/ suplea.html. 2. Eliecer M, Dominguez MA, Ezpeleta C, Padilla B, Ramírez E, Martínez L. Cultivos de vigilancia epidemiológica de bacterias resistentes a los antimicrobianos de interés nosocomial. Enferm Infecc Microbiol Clin 2008; 26 (4): 202-29. 3. Cuevas O, Cercenado E, Goyanes MJ, Vindel A, Trincado P, Boquete T, Marín M, Bouza E y GEEE. Staphylococcus spp en España: situación actual y evolución de la resistencia a antimicrobianos (1986-2006). Enferm Infecc Microbiol Clin 2008; 26 (5): 269-77. 4. Wagenvoort JH. Medidas de control de SARM adoptadas por los países bajos, a raíz de la expansión de la Unión Europea. Disponible en: www.eurosurveillance. org/ViewArticle.aspx?ArticleId=31. 5. Klevens RM, Morrison MA, Nadle J, et al; Active Bacterial Core surveillance (ABCs) MRSA Investigators. Invasive methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in the United States. JAMA 2007; 298 (15): 1763-71.

6. Coia JE, Duckworth GJ, Edwards DI, Farrington M, Fry C, Humphreys H, Mallaghan C, Tucker. Guidelines for the control and prevention of meticillin-resistant Staphylococcus aureus in healthcare facilities. J Hosp Infection 2006; 63S: S1-S44. 7. Loveday HP, Pellowe CM, Jones SR, Pratt RJ. A systematic review of the evidence for interventions for the prevention and control of meticillin-resistant Staphylococcus aureus (1996-2004): report to the Joint MRSA Wonking Party. J Hosp Infection 2006; 63S: S45-S70. 8. APIC March 2007. Guide to the Elimination of Meticillin-Resistant Staphylococcus aureus Transmission in Hospital Settings. Disponible en: www.apic.org. 9. Rodríguez-Baño J et al. Vigilancia y control de Staphylococcus aureus resistente a meticilina en hospitales españoles. Documento de consenso GEIH-SEIMC y SEMPSPH. Medicina Preventiva 2008; 14 (2): 18-31. 10. Siegel JD, Rhinehart E, Jackson M, Chiarello L and the Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee. Guideline for isolation precautions: preventing transmission of infectious agents in healthcare settings, 2007. Disponible en: www. cdc.gov/ncidod/dhqp/pdf/isolation2007.pdf

Farmacoeconomía Antineoplásicos orales Ainhoa ARANGUREN y Alberto MORELL Servicio de Farmacia. Hospital Universitario de la Princesa La Resolución de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios por la que se incluyen determinados medicamentos en el programa de asistencia farmacoterapéutica a pacientes externos en los servicios de farmacia hospitalaria de la Comunidad de Madrid”, hizo que los principios activos SUNITINIB, TEMOZOLAMIDA,

IMATINIB, SORAFENIB, ERLOTINIB, BEXAROTENO, EFALIZUMAB, RIBAVIRINA, ETANERCEPT Y LENALIDOMIDA pasaran a ser de prescripción y dispensación hospitalaria a partir del 1 de junio de 2008. Se han seleccionado los antineoplásicos orales para esta sección de farmacoeconomía de este número. En la tabla

1 aparecen los costes que han supuesto estos medicamentos en nuestro hospital y el número de pacientes atendidos durante los meses de junio a septiembre de 2008. La tabla 2 resumen los siete principios activos, sus nombres comerciales, indicaciones, posología más habitual coste paciente mes (PVL)

Tabla 1: Coste y número de pacientes que han recibido antineoplásicos orales de junio a septiembre de 2008. Principio activo

Nº pacientes

Importe (PVL)

Bexaroteno

14

57.068 euros

Erlotinib

28

155.832 euros

Imatinib

56

465.419 euros

Lenalidomida

16

265.422 euros

Sorafenib

4

14.580 euros

Sunitinib

7

71.400 euros

Temozolomida

21

70.780 euros

Total

146

1.100.501euros

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Tabla 2: Indicaciones y coste de los nuevos antineoplásico orales de dispensación hospitalaria. -PRINCIPIO ACTIVO: IMATINIB -NOMBRE COMERCIAL: GLIVEC 100mg y 400mg caps -INDICACIÓN: • Pacientes adultos y pediátricos con leucemia mieloide crónica (LMC), (Ph+) de diagnóstico reciente para los que no se considera como tratamiento de primera línea el trasplante de médula ósea; o en fase crónica tras el fallo del tratamiento con interferón-alfa, o en fase acelerada o crisis blástica. • Pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda (LLA Ph+) de diagnóstico reciente, integrado con quimioterapia; o refractaria o en recaída (monoterapia). • Pacientes adultos con síndromes mielodisplásicos/ mieloproliferativos (SMD/SMP) asociados con el reordenamiento del gen del receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR).

• Pacientes adultos con síndrome hipereosinofílico (SHE) avanzado y/o leucemia eosinofílica crónica (LEC) con reordenación de FIP1L1PDGFRα. • Paciεntes adultos con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) malignos no resecables y/o metastásicos Kit (CD 117) positivos. • Pacientes adultos con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) no resecable y pacientes adultos con DFSP recurrente y/o metastásico que no son de elección para cirugía. -USO COMPASIVO: SÍ • Tumor Erwing • Tumor del estroma gastrointestinal (GIST) • Leiomiosarcoma de intestino delgado -POSOLOGÍA: 100-600mg/día -COSTE (Paciente/mes): 615-3.600€

-PRINCIPIO ACTIVO: SORAFENIB

-USO COMPASIVO: Sí

-NOMBRE COMERCIAL: NEXAVAR 200mg comp

• Cáncer de pulmón (2 pacientes)

-INDICACIÓN: • Carcinoma hepatocelular

• Melanoma metastático (9 pacientes)

• Carcinoma de células renales avanzado donde ha fracasado la terapia previa con interferón-alfa o interleukina-2 o que se consideran inapropiados para dicha terapia.

-PRINCIPIO ACTIVO: LENALIDOMIDA -NOMBRE COMERCIAL: REVLIMID 10, 15 y 25mg caps -INDICACIÓN: • Mieloma múltiple en pacientes que hayan recibido al menos un tratamiento previo y en combinación con dexametasona.

• Cáncer medular de tiroides -POSOLOGÍA: 400mg/12h -COSTE (Paciente/mes): 4.000€ -USO COMPASIVO: SÍ • Mielofibrosis • Síndrome mielodisplásico -POSOLOGÍA: 25mg/24h (días 1-21 del ciclo cada 28 días) -COSTE (Paciente/mes): 6.300 €

-PRINCIPIO ACTIVO: SUNITINIB

• Cáncer de células renales avanzado y/o metastásico

-NOMBRE COMERCIAL: SUTENT 12,5, 25 y 50mg caps

-USO COMPASIVO: SÍ

-INDICACIÓN: • Tumor del estroma gastrointestinal (GIST) metastásico y/o maligno no resecable después del fracaso al tratamiento con imatinib debido a resistencia o intolerancia.

• Meningioma -POSOLOGÍA: 50mg/24h (4 semanas + 2 de descanso) -COSTE (Paciente/mes): 5.100 € 4semanas

-PRINCIPIO ACTIVO: ERLOTINIB

• Cáncer adenoide quístico con metástasis óseas

-NOMBRE COMERCIAL: TARCEVA 25, 100 y 150mg caps

• Cáncer laringe metastático

-INDICACIÓN: • Cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico tras fallo, al menos, a un tratamiento quimioterápico anterior. • Cáncer de páncreas metastático en combinación con gemcitabina. -USO COMPASIVO: SÍ • Cáncer pulmón 1ª línea (10 pacientes) • Glioblastoma -PRINCIPIO ACTIVO: BEXAROTENO -NOMBRE COMERCIAL: TARGRETIN 75mg cap -INDICACIÓN: • Manifestaciones cutáneas de pacientes en estadios avanzados de linfoma cutáneo de células T (LCCT) resistentes, al menos, a un tratamiento sistémico. -PRINCIPIO ACTIVO: TEMOZOLOMIDA -NOMBRE COMERCIAL: TEMODAL 5, 20,100,140 y180mg caps -INDICACIÓN: •Glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico concomitantemente con radioterapia (RT) y posteriormente en monoterapia • Glioma maligno, tal como glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplásico, que presenta recurrencia o progresión después de terapia estándar.

• Cáncer colon • Cáncer epidermoide de laringe • Cáncer epidermoide probable origen pulmonar • Carcinomatosis peritoneal • Adenocarcinoma saco lacrimal -POSOLOGÍA: 100-150mg/24h -COSTE (Paciente/mes):1.660 -2.050€ -USO COMPASIVO: NO -POSOLOGÍA: 300-750mg/24h -COSTE (Paciente/mes): 1.445-3.609€

-USO COMPASIVO: Sí • Cáncer mama metastático • Metástasis cerebral • Melanoma metastásico -POSOLOGÍA: 75mg/m2 /24h (42 días), fase concomitante. 150-200 mg/m2 (5días/ciclo), mantenimiento -COSTE (Paciente/mes): 4.537€ (42días) 1.100-1.500 € (para SC=1,7)

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FARMACOVIGILANCIA Actualización de la información relativa a la contaminación de Viracept® (nelfinavir): los estudios toxicológicos indican que no existe riesgo COMUNICACIÓN SOBRE RIESGOS DE MEDICAMENTOS PARA PROFESIONALES SANITARIOS Nota informativa de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios publicada el 29 de julio de 2008. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) informó en sendas notas informativas (Nota informativa sobre la retirada de Viracept (nelfinavir), de 6 de junio de 2007 y Nota Informativa 2007/09 de 22 de junio de 2007, actualizada el 21 de septiembre de 2007), sobre los problemas y decisiones derivadas de la contaminación con mesilato de etilo durante el proceso de fabricación de varios lotes de Viracept® (nelfinavir), un antirretroviral indicado en pacientes con infección por el VIH. Puesto que el mesilato de etilo es una sustancia con actividad genotóxica conocida (con capacidad potencial para alterar el ADN), la Comisión Europea siguiendo la recomendación del CHMP (Comité de Medicamentos de Uso Humano) de la EMEA (Agencia Europea de Medicamentos) suspendió la autorización de comercialización de Viracept®. Posteriormente, el CHMP, tras haberse comprobado la eliminación de las causas de la contaminación, e introducidas las medidas correctoras y preventivas pertinentes, recomendó levantar dicha suspensión de comercialización (ver las referidas notas informativas de la AEMPS). Además, con el fin de conocer el alcance de los riesgos de los pacientes

expuestos al medicamento contaminado, el CHMP acordó en 2007 una serie de actuaciones: • Requerir a la Compañía titular de la autorización de Viracept® la realización de los estudios toxicológicos necesarios, con objeto de conocer con precisión el nivel tóxico de mesilato de etilo. • La identificación de aquellos pacientes expuestos a los lotes contaminados de Viracept® con objeto de poder realizar el adecuado seguimiento de los mismos y en su caso decidir a qué pacientes se debe someter a una vigilancia más estrecha sobre los posibles efectos derivados del uso del medicamento contaminado. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) considera ahora necesario informar a los profesionales sanitarios sobre los resultados de los estudios toxicológicos realizados con la sustancia mesilato de etilo. Los estudios llevados a cabo en animales muestran un valor umbral por debajo del cual el mesilato de etilo no causa ninguna mutación o daño irreversible en el ADN. El valor de este umbral extrapolado al ser humano es de 2 mg/kg y día. Por otro lado, los pacientes tratados con

Viracept® que recibieron los mayores niveles de contaminación (incluyendo los niños nacidos de madres expuestas durante la gestación) fueron expuestos a concentraciones de mesilato de etilo (0,05 mg/kg y día) muy inferiores a ese valor umbral. Como resultado, la AEMPS considera necesario informar a los profesionales sanitarios de las conclusiones del CHMP: • No existe un riesgo incrementado de cáncer o malformaciones congénitas para los pacientes que fueron expuestos al medicamento Viracept® (nelfinavir) contaminado con esta sustancia. • Como consecuencia, no es necesario realizar un seguimiento específico de los pacientes que fueron expuestos a Viracept® contaminado, diferente al de la práctica clínica habitual. Puede consultarse la nota pública y el documento de preguntas y respuestas de la EMEA al respecto en su página web (www.emea.europa.eu). Finalmente se recuerda la importancia de notificar todas las sospechas de reacciones adversas al Centro Autonómico de Farmacovigilancia correspondiente.

Errores de medicación por marcas iguales de medicamentos en diferentes países COMUNICACIÓN SOBRE RIESGOS DE MEDICAMENTOS PARA PROFESIONALES SANITARIOS Nota informativa de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios publicada el 31 de julio de 2008. Recientemente la Organización Mundial de la Salud ha publicado (1) nueve soluciones básicas en el entorno de la Seguridad del Paciente, que pueden salvar vidas humanas. La primera de esta relación se refiere a los nombres parecidos o similares de medicamentos (Look-Alike, Sound-Alike Medication Names).

de medicamentos que hay en el mundo hay una proporción de ellos que tienen nombres comerciales parecidos, o incluso iguales, con composiciones diferentes en diferentes países. Por este motivo, el paso de ciudadanos de un país a otro, puede causar problemas al continuar los tratamientos farmacológicos en entornos geográficos distintos.

Es conocido el riesgo que comporta la existencia de ciertos nombres parecidos o similares de medicamentos por la posible confusión en el momento de la prescripción, dispensación o administración con el resultado posible de daño en el paciente. De los cientos de miles

Se ha tenido información de un caso en el que un paciente francés en tratamiento crónico con un anticoagulante oral, y de viaje por España, solicitó su medicamento (2), denominado Previscan®. En una oficina de farmacia se identificó un medicamento con el mismo nombre

del medicamento francés, Previscan®, pero autorizado en Argentina (ver tabla 1). Se dispensó el medicamento español, cuyo principio activo era idéntico al argentino, pentoxifilina, que no es anticoagulante como el medicamento francés, sino vasodilatador periférico. El paciente presentó una reacción adversa grave, posiblemente relacionada con esta confusión. Las agencias de medicamentos de cada país europeo comprueban los nombres de los nuevos medicamentos que se proponen y los rechazan cuando son parecidos a otros ya comercializados en su país. Desde hace algunos años en la

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EMEA existe un grupo de trabajo con 27 representantes de agencias nacionales que velan para que los nombres de los nuevos medicamentos centralizados no generen conflicto en ninguno de los países de la UE. Sin embargo, todavía existen parónimos y a veces coinciden los nombres de medicamentos de diferentes países con composición distinta. En todos los países se suelen utilizar los nombres DCI (denominación común

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internacional), establecidos por la OMS a nivel internacional, de los principios activos. Sin embargo, hay que recordar que la implantación de las DCI no es universal. También existen denominaciones oficiales diferentes en países distintos: p.ej. salbutamol es la DCI, pero en los EE.UU. se conoce como albuterol (USAN); el paracetamol es DCI, pero en EE.UU. se conoce como acetaminophen (USAN).

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Como ejemplo de las disparidades, se adjunta la tabla 1, con algunos ejemplos de medicamentos de diferentes países con el mismo nombre comercial y distinta composición. El caso de Buprex® ya motivó una nota informativa (3) de la AEMPS. En la tabla 2 se reúnen ejemplos de marcas comerciales similares o parónimas de medicamentos diferentes en países distintos:

Tabla 1: Algunos nombres idénticos de medicamentos diferentes en distintos países. BUPREX®

Ibuprofeno ( Ecuador)

Buprenorfina ( España)

CELEX®

Cefalexina (Thailandia)

Clonixina (Chile)

MONOCID®

Claritromicina (Austria)

Cefonicid ( Portugal)

PREVISCAN®

Fluindiona (Francia)

Pentoxifilina ( Argentina)

SERENAL®

Oxazepam (Portugal)

Cloxazolam ( Japón, Venezuela)

SERENASE®

Lorazepam (Bélgica)

Haloperidol (Italia)

VERMIN®

Piperazina citrato (México)

Verapamilo (Finlandia)

Tabla 2: Ejemplos de nombres similares de medicamentos diferentes en distintos países. EFEROX® levotiroxina ( Alemania)

EFEROX® venlafaxina ( Suiza)

IBIMYCIN® doxiciclina ( Thailandia)

IBIMYCIN® ampicilina ( Italia)

IMEX® tetraciclina ( Alemania )

IMEX® indometacina ( Italia)

MONOCID® (ver tabla 1)

MONOCID® bioaletrina insecticida ( Isralel)

PROZAC® prazosina ( Dinamarca)

PROZAC® fluoxetina ( España)

SERELAN® mianserina (Bélgica)

SERELAN® (ver tabla 1)

VIVARIN® cafeína ( EEUU)

VIVARIN® viloxazina ( España)

Como se puede comprobar, es imprescindible identificar exactamente los medicamentos extranjeros que demanden los visitantes extranjeros, bien en una consulta médica o en una oficina de farmacia, en España, antes de buscar su equivalente entre los medicamentos españoles. RECOMENDACIONES PARA LOS PROFESIONALES DE LA SALUD Ante la consulta de un paciente que requiere continuación del tratamiento con un medicamento adquirido en el extranjero, se recomienda: 1. solicitar los envases de la medicación que usa, para poder identificar visualmente su composición, 2. identificar el país de donde procede el paciente y/o el medicamento, 3. identificar la indicación terapéutica para la que se utiliza el medicamento, 4. identificar el nombre del principio activo o de la combinación de varios principios activos, que compone el medicamento, en forma de su DCI (denominación común internacional),

5. comprobar el laboratorio titular o fabricante del medicamento. Con esta información se deberá consultar en catálogos de medicamentos o en bases de datos, recordando la existencia de nombres idénticos para medicamentos distintos de diferentes países (ver tablas 1 y 2). Como orientación, se recomienda consultar: • Páginas web de las agencias o autoridades reguladores correspondientes al país de origen del medicamento (ver en www.agemed.es, la sección de Enlaces), • Centros Autonómicos Farmacovigilancia

de

• Centros de Información de Medicamentos (CIM) de los Colegios Oficiales de Farmacéuticos de cada provincia (ver directorio en “Catálogo de Medicamentos”), • Centros Autonómicos de Información de Medicamentos (CADIME, CAVIME, CERISME, CEVIME-MIEZ, CIEMPS, CIMEX, CedimCat), Una vez confirmada la medicación necesaria de continuación debe recor-

darse la necesidad de la prescripción médica para los medicamentos que requieran receta médica. RECOMENDACIONES DIRIGIDAS A LOS PACIENTES QUE PREPARAN UN VIAJE AL EXTRANJERO Si un paciente con tratamiento planea un viaje al extranjero, debe tener las siguientes precauciones: 1. Viajar con una cantidad de medicamentos suficiente para la duración del viaje, 2. Llevar anotado con exactitud los medicamentos que utiliza, sean con receta o sin receta médica: nombre comercial y principio activo DCI de todos y cada uno de los medicamentos, dosis por tomas, número de tomas al día, indicación terapéutica y, a ser posible, las recetas médicas originales, 3. Anotar junto a la información anterior, las alergias que ya conozca y problemas que haya tenido anteriormente con algún medicamento (shock anafiláctico, problemas al ingerir medicamentos, etc.), 4. Anotar cualquier enfermedad que

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padezca, como asma, diabetes, cardiopatía, hipertensión arterial, enfermedad renal o cáncer, 5. Si el paciente tuviera toda la información anterior en un Informe médico, se recomienda llevarlo consigo para su presentación donde así se solicite.

REFERENCIAS

Todo esto con el objetivo de: • facilitar la identificación de los medicamentos en el país de destino, • poder justificar los envases que lleva consigo en el equipaje, y • asegurar la continuación de su terapia durante el viaje. Finalmente, se recuerda a todos los

profesionales sanitarios la importancia de notificar todas las sospechas de reacciones adversas al Centro Autonómico de Farmacovigilancia correspondiente, incluidas las relacionadas con errores de medicación que ocasionen daño en el paciente (Real Decreto 1344/2007, artículo 7, letra a), como las ocasionadas por confusiones de marcas de medicamentos.

1. News Release: WHO Collaborating Centre for Patient Safety Releases Nine Life-Saving Patient safety Solutions. Joint Commission International, 2 May 2007. Disponible en internet (consultado el 21-07-08): http://www.jcipatientsafety.org/24725/ 2. Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé. Médicaments et voyages à l’étranger: Attention, un medicament peut en cacher un autre !!. Vigilances 2007; 37: 4. Disponible en internet (consultado el 21-07-08): http://afssaps.sante.fr/pdf/5/vigi37.pdf 3. AEMPS. Posible confusión entre buprenorfina e ibuprofeno bajo el mismo nombre comercial. Nota informativa 2003/11, 1 diciembre 2003. Disponible en internet (consultado el 21-07-08): http://www.agemed.es/actividad/alertas/usoHumano/ seguridad/buprex-enero03.htm

Natalizumab ( Tysabri®) y leucoencefalopatía multifocal progresiva COMUNICACIÓN SOBRE RIESGOS DE MEDICAMENTOS PARA PROFESIONALES SANITARIOS Nota informativa de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios publicada el 14 de agosto de 2008. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha recibido nueva información de seguridad concerniente al medicamento natalizumab (Tysabri®) y su asociación con nuevos casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) ocurridos en la fase postcomercialización en Europa. El natalizumab es un anticuerpo humanizado recombinante anti-α4-integrina indicado como tratamiento modificador de la enfermedad en monoterapia para la esclerosis múltiple remitente-recidivante en pacientes con elevada actividad de la enfermedad a pesar del tratamiento con interferón beta; o bien en pacientes con enfermedad grave de evolución muy rápida. El medicamento fue autorizado por la Comisión Europea el 26 de septiembre de 2006 por un procedimiento centralizado. En el momento de la autorización se tenía constancia de la asociación de natalizumab (Tysabri®) con la LMP debido a la detección de dos casos (uno de ellos mortal) durante los ensayos clínicos pivotales en pacientes con esclerosis múltiple que estaban recibiendo tratamiento concomitante con interferón beta-1a durante más de dos años. Esta información aparece recogida en la ficha técnica donde se dan instrucciones específicas a los profesionales sanitarios. La LMP es una enfermedad subaguda progresiva del SNC causada por la reactivación del virus JC, predominantemente en pacientes inmunodeprimidos y que suele provocar una discapacidad grave o la muerte. Durante el periodo de post-comercialización se han recogido hasta finales de julio de 2008 dos casos más de LMP asociada al tratamiento (ninguno ocurrió en España). En ellos, natalizu-

mab (Tysabri®) se administró en monoterapia durante aproximadamente 14 y 17 meses. En ambos casos el diagnóstico se confirmó basándose en la combinación de síntomas y signos clínicos, exploración por resonancia magnética y la detección de ADN del virus JC en el líquido cefalorraquídeo (LCR). A ambos pacientes se les realizó plasmaféresis para eliminar el natalizumab (Tysabri®) de la circulación y ambos están siendo sometidos a un seguimiento activo para conocer su evolución. Se estima que hasta junio de 2008 alrededor de 13.900 pacientes en todo el mundo habían recibido al menos un año de tratamiento con natalizumab (Tysabri®) y aproximadamente 6.600 pacientes han estado sometidos al tratamiento durante 18 meses o más, incluyendo los pacientes que participaron en ensayos clínicos. El riesgo absoluto de LMP en pacientes tratados con natalizumab (Tysabri®), sin embargo, no puede ser estimado con exactitud. En relación con esta nueva información la EMEA ha emitido una nota de prensa (http://www.emea.europa.eu/ Press%20Office/chmp.htm) en la que se expresa que la detección de esos casos no sugiere un cambio en la relación beneficio-riesgo del medicamento en las condiciones actualmente autorizadas. No obstante, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMEA está revisando toda la información disponible. El laboratorio titular de la autorización de comercialización del medicamento ha acordado con las autoridades europeas una carta dirigida a los profesionales sanitarios que será distribuida paralelamente a esta nota informativa. Entretanto finaliza la evaluación por

parte del CHMP, la AEMPS recuerda a los profesionales sanitarios la necesidad de seguir las siguientes instrucciones: - Si un paciente presenta LMP, hay que suspender permanentemente la administración de Tysabri®. - Antes de iniciar el tratamiento con Tysabri® se debe disponer de una imagen reciente de resonancia magnética. Durante el tratamiento, debe vigilarse a los pacientes a intervalos regulares para detectar cualquier aparición o empeoramiento de signos o síntomas neurológicos que pudieran ser indicativos de LMP. Si aparecen nuevos síntomas neurológicos, deberá suspenderse la administración hasta que se haya descartado una LMP. - El médico deberá evaluar al paciente para determinar si los síntomas son indicativos de disfunción neurológica y, si es así, si estos síntomas son típicos de la esclerosis múltiple o posiblemente indicativos de LMP. Si indican LMP, o si existen dudas, deberá interrumpirse el tratamiento con Tysabri® y deberán llevarse a cabo evaluaciones adicionales, tales como exploración por RM, punción lumbar para analizar la presencia de ADN del virus JC en el LCR y repetición de las evaluaciones neurológicas. Una vez que el médico haya descartado una LMP, se puede reanudar la administración de Tysabri®. - Tysabri® está contraindicado en pacientes con riesgo elevado de infecciones oportunistas, incluidos los pacientes inmunodeprimidos (como los que están recibiendo tratamientos inmunodepresores o los que presentan inmunodepre-

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sión por tratamientos previos, p. ej. mitoxantrona o ciclofosfamida). Para una información más detallada, pueden consultar la ficha técnica y

el prospecto de este medicamento en la página web de la AEMPS (https:// sinaem4.agemed.es/consaem/fichasTecnicas.do?metodo=detalleForm). Así

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mismo, el titular ha distribuido el documento “Información para el médico y Directrices para el manejo de pacientes”.

Los medicamentos marcados con este símbolo contienen principios activos de reciente autorización (menos de 5 años), por lo que son prioritarios para la notificación de sospechas de reacciones adversas (RD 1344/2007).

Terapia hormonal en la menopausia: actualización de la información COMUNICACIÓN SOBRE RIESGOS DE MEDICAMENTOS PARA PROFESIONALES SANITARIOS Nota informativa de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios publicada el 3 de octubre de 2008. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha informado anteriormente a los profesionales sanitarios sobre los riesgos y beneficios del uso de terapia hormonal de sustitución (TH) (ver notas informativas 2002/07 y 2004/01). Recientemente, el Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano ha reevaluado el balance beneficio/riesgo del uso de TH en mujeres peri y postmenopáusicas con el fin de valorar si los resultados de nuevos estudios publicados pudieran modificar las recomendaciones emitidas en enero de 2004. A dicha reunión asistieron representantes de la Asociación Española para el Estudio de la Menopausia (AEEM) y de la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia (SEGO). El CSMH, después de revisar la información disponible, ha concluido que los nuevos datos no hacen necesario modificar las recomendaciones de uso de TH emitidas anteriormente. RIESGOS Y ASOCIADOS A LA TH

BENEFICIOS

1. Riesgos asociados a la TH - TH y riesgo de cáncer de mama, endometrio u ovario: Cáncer de endometrio: Existe una fuerte asociación ampliamente contrastada entre cáncer de endometrio y terapia estrogénica. El incremento de riesgo se hace evidente desde el tercer año de tratamiento y aumenta en magnitud conforme aumenta la duración del tratamiento; la adición de progestágenos al tratamiento estrogénico durante al menos 10 días al mes hace desaparecer este incremento de riesgo. Cáncer de mama: los datos indican un incremento de riesgo de cáncer de mama con exposiciones prolongadas (a partir del quinto año de tratamiento) para TH combinada de estrógenos y progestágenos, aumentando en magnitud según aumenta el tiempo de exposición. Para

TH solo con estrógenos los datos son más heterogéneos: varios estudios de cohortes publicados recientemente apoyan el incremento de riesgo observado en el Million Women Study (MWS) (1,2), mientras que los datos procedentes del ensayo clínico Women Health Initiative (WHI) (3) no indican un incremento de riesgo. Teniendo en cuenta el conjunto de los datos disponibles, no se puede descartar que la terapia estrogénica incremente el riesgo de cáncer de mama tras exposiciones prolongadas, aunque en menor magnitud que la terapia combinada (estrógenos y progestágenos). Cáncer de ovario: varios estudios observacionales publicados recientemente (4,5,6) apoyan datos previos que indicaban un ligero incremento de riesgo a partir de los 10 años de tratamiento, tanto para terapia estrogénica como para la combinada de estrógenos y progestágenos. - TH y riesgo cardiovascular La TH no ha mostrado un efecto protector frente a la enfermedad cardiovascular. Al contrario, los datos disponibles indican un incremento de riesgo de infarto cerebral isquémico y de tromboembolismo venoso. La TH no reduce el riesgo de cardiopatía isquémica, incluso éste se podría incrementar en el caso de terapia combinada. Cardiopatía isquémica (CI): los datos procedentes de ensayos clínicos controlados tanto en prevención primaria como en prevención secundaria indican que la TH no tiene un efecto protector de la CI. Los resultados del ensayo clínico WHI para TH combinada indicaban que se incrementa el riesgo de cardiopatía isquémica, tal como se informó en notas previas; este incremento de riesgo, sin embargo, no se ha observado en el propio ensayo WHI con TH a base de estrógenos solos en comparación con placebo (7). Análisis por subgrupos de población realizados a posteriori de la finalización del ensayo WHI (8) sugieren que en las mujeres más jóvenes (en los

primeros 10 años desde la menopausia) el uso de la TH podría no estar asociado a un incremento de riesgo de cardiopatía isquémica (estrógenos solos o combinada), pero es una hipótesis sugerida por los datos y, por tanto, requiere que otros estudios la respalden. Accidente isquémico cerebral: los datos indican un aumento del riesgo de ictus (fundamentalmente isquémico) en usuarias de TH, tanto para terapia combinada como para terapia con estrógenos solos (9). Los datos procedentes del análisis por subgrupos de población a posteriori del ensayo WHI (8) han mostrado que este incremento de riesgo no se modifica con la edad de las pacientes o con el tiempo desde la menopausia al inicio del tratamiento. Dado que el riesgo basal se incrementa con la edad, el número de casos de accidente isquémico cerebral atribuible a la TH aumentaría con la edad. Tromboembolismo venoso (TEV): la TH incrementa el riesgo de TEV, en particular durante el primer año de tratamiento y para TH combinada. Datos procedentes de un solo estudio observacional (10), sugieren que el riesgo puede ser menor con la administración por vía transdérmica, hipótesis que, no obstante, necesita ser sometida a prueba en nuevos estudios. 2. Beneficios de la TH La TH mejora los síntomas vasomotores asociados a la menopausia. Los estudios disponibles no indican que este tratamiento mejore las escalas globales de calidad de vida (11) La terapia hormonal previene el riesgo de fracturas osteoporóticas en mujeres con riesgo elevado; este efecto desaparece al interrumpir el tratamiento. La incidencia basal de fracturas está fuertemente asociada a la edad, por lo que en términos absolutos, la reducción en el número de fracturas es más acusada a partir de los 70 años. Para conseguir este beneficio, por tanto, es necesario

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exponer a las mujeres a tiempos prolongados de tratamiento con TH. 3. Balance beneficio/riesgo y recomendaciones El balance beneficio-riesgo difiere para cada mujer dependiendo de su estado de salud, sus necesidades de tratamiento, la edad de comienzo del mismo, la duración de su uso y el tipo de tratamiento (terapia estrogénica o terapia combinada). En mujeres jóvenes y sanas, el uso de terapia hormonal para el alivio de los síntomas de la menopausia presenta un riesgo global bajo, que va aumentando con la edad y con la duración del tratamiento. En consecuencia, las recomendaciones de la AEMPS, aplicables a preparados orales, parches transdérmicos, y tibolona, en línea con las realizadas en el año 2004, serían las siguientes: - La TH está indicada para aliviar los

síntomas vasomotores asociados a la menopausia en aquellas mujeres que dichos síntomas le impidan o dificulten realizar sus actividades diarias y por tanto requieran tratamiento. Los riesgos de la TH aumentan con la duración del tratamiento y con la edad, por ello, tal como recomienda la ficha técnica, el tratamiento deberá ser a corto plazo (por ejemplo, durante 2 ó 3 años). - En la prevención de fracturas osteoporóticas, se requerirá normalmente un tratamiento a largo plazo, dado que el principal factor de riesgo de fracturas osteoporóticas es la edad y que el efecto de prevención desaparece con la interrupción del tratamiento. En estas condiciones, los riesgos se incrementan, por lo que la terapia hormonal debe considerarse un tratamiento de segunda línea, para aquellos casos con riesgo de fractura elevado en los

que no pueda ponerse en marcha otro tipo de medidas ni administrarse otro tipo de tratamiento. - En todos los casos, el tratamiento deberá ser individualizado, valorándose periódicamente la pertinencia de mantenerlo. Todas las mujeres, excepto aquellas que no conserven su útero, deben recibir terapia combinada (estrógenos junto con progestágenos administrados de forma continua o secuencial durante al menos 10 días al mes) - En mujeres sin sintomatología, no está justificado en ningún caso el tratamiento con terapia hormonal. - Los estudios disponibles no permiten establecer con suficiente base científica diferencias atendiendo a las dosis o formas sistémicas de administración de los preparados. Las fichas técnicas de los medicamentos autorizados como TH pueden consultarse en http://www.agemed.es

REFERENCIAS 1. Chen WY et al. Unopposed estrogen therapy and the risk of invasive breast cancer. Arch Int Med 2006; 166: 1027-32. 2. Lyytinen H et al. Breast cancer risk in postmenopausal women using estrogenonly therapy. Obstet Gynecol 2006; 108:1354-60. 3. Stefanick ML, Anderson GL, Margolis KL, Hendrix SL, Rodabough RJ et al. Effects on conjugated equine estrogens on breast cancer and mammography screeining in postmenopausal women with hysterectomy. JAMA 2006; 295: 1647-57. 4. Million Women Study Collaborators. Ovarian cancer and hormone replacement therapy in the million women study. Lancet 2007; 369: 1703-10. 5. Danforth KN et al. A prospective study of postmenopausal hormone use and ovarian cancer risk. Br J Cancer 2007; 99: 151-6. 6. Lacey JV et al. Menopausal hormone therapy and ovarian cancer risk in the National Institutes of Health- AARP Diet and Health Study Cohort. J Natl Cancer Inst

Rimonabant (

2006; 98: 1397-405. 7. Hisa J et al. Conjugated Equine Estrogens and Coronary Heart Disease The Women’s Health Initiative. Arch Intern Med. 2006;166:357-65. 8. Rossouw JE et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA. 2007; 297: 1465-77. 9. Hendrix SL et al. Effects of conjugated equine estrogen on stroke in the Women’s Health Initiative. Circulation 2006; 113: 2425-34. 10. Canonico M et al. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women. Impact of the route of estrogen administration and progestagens: the ESTHER study. Circulation 2007; 115: 840-5. 11. Welton AJ. Health related quality of life after combined hormone replacement therapy: randomised controlled trial. BMJ 2008; 337; a1190.

Acomplia®): suspensión cautelar de comercialización

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) comunica a los profesionales sanitarios la suspensión de comercialización del rimonabant, comercializado en España con el nombre comercial Acomplia®.

asociados, como la diabetes tipo 2 o dislipemia”.

La Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) ha recomendado la suspensión de la autorización de comercialización de Acomplia®. Tras su última revisión, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) ha concluido que, con la información actualmente disponible, el balance beneficio-riesgo de rimonabant es desfavorable.

En el momento de su autorización, las alteraciones psiquiátricas, en particular los trastornos depresivos, se identificaron como el problema de seguridad más relevante asociado a este medicamento. La información del producto referente a Acomplia® (ficha técnica y prospecto) ha venido actualizándose y se han introducido desde su autorización precauciones de uso y contraindicaciones relativas a trastornos psiquiátricos (ver nota informativa de la AEMPS 2008/12 de julio de 2008).

Rimonabant (Acomplia®) fue autorizado en la Unión Europea (UE) en junio de 2006 por un procedimiento centralizado. Su indicación autorizada es “adyuvante de la dieta y el ejercicio para el tratamiento de pacientes obesos (IMC ≥ 30 kg/m2), o pacientes con sobrepeso (> 27 kg/m2) con factor(es) de riesgo

Posteriormente a su comercialización han ido aumentando los casos notificados de trastornos psiquiátricos graves, incluyendo intento de suicido y suicidio consumado. Adicionalmente, en el ámbito de ensayos clínicos en marcha se han presentado cinco casos de suicidio en pacientes que recibían Acomplia®,

frente a un caso en pacientes recibiendo placebo, con un número similar de pacientes expuestos en ambos grupos de tratamiento. Tras la revisión de todos los datos disponibles de eficacia y seguridad, en su última reunión celebrada los pasados 20 al 23 de octubre, el CHMP confirmó que se duplica el riesgo de trastornos psiquiátricos en pacientes que utilizan Acomplia® y estimó que no hay garantías de que dicho riesgo se pueda reducir con medidas adicionales. Adicionalmente, se consideró que la efectividad de Acomplia® en la práctica clínica es inferior a la esperada según los resultados de los ensayos clínicos previos a su autorización. Esta eficacia inferior a la esperada obedece, entre otros factores, a que el medicamento es utilizado durante un corto periodo de tiempo. Por lo tanto, el CHMP ha considerado que actualmente el balance

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beneficio-riesgo es desfavorable y ha recomendado la suspensión de comercialización. En cuanto a su situación en España, como se informó previamente, Acomplia® se comercializó en marzo de 2008 y hasta ahora el uso del medicamento ha sido muy reducido al encontrarse excluido de la financiación pública. El Sistema Español de Farmacovigilancia ha recibido 12 notificaciones de sospechas de reacciones adversas de tipo psiquiátrico, de las que 9 eran graves y 2 referían ideación suicida. No se ha notificado ningún caso de suicidio en España. La AEMPS considera necesario comunicar las siguientes indicaciones para los profesionales sanitarios relativas a la suspensión de comercia-

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lización de Acomplia®: • Médicos prescriptores: no deberá prescribirse Acomplia® a partir del 24 de octubre de 2008, por lo tanto no deben iniciarse nuevos tratamientos ni continuarse los actualmente en curso. • Farmacéuticos: no debe dispensarse ninguna prescripción de Acomplia® a partir del 24 de octubre de 2008. Las devoluciones al laboratorio comercializador se harán por los cauces habituales. • Si el tratamiento ha sido bien tolerado no es necesario que los pacientes lo suspendan inmediatamente, aunque deben consultar con su médico las posi-

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bles alternativas para el control del sobrepeso. No obstante, en el caso de que un paciente en tratamiento presente problemas psiquiátricos o síntomas depresivos en particular, el uso de rimonabant deberá suspenderse inmediatamente. Se puede consultar la nota pública y documento de preguntas y respuestas de la EMEA en su página web (www. emea.europa.eu), así como el informe público de evaluación (EPAR) de este medicamento. Finalmente se recuerda la importancia de notificar todas las sospechas de reacciones adversas al Centro Autonómico de Farmacovigilancia correspondiente

CASO CLÍNICO Insuficiencia cardiaca congestiva en una enferma de Parkinson Ana RANDO JIMÉNEZ, Joaquina RAMOS AYLLÓN, Esther MARTÍN AURIOLES, Gema FONTALBA RUIZ, Francisca PADÍN LÓPEZ. Unidad de Gestión Clínica “Miraflores de los Ángeles”. Distrito Sanitario Málaga. Publicado en Actualidad en Farmacología y Terapéutica 2007; 5 (4): 283-286. Enferma de Parkinson desde 2003 y diagnosticada en 2005 de leve insuficiencia aórtica y mitral, en seguimiento por los servicios de neurología y cardiología en Hospital Universitario de tercer nivel, comienza con súbito empeoramiento de su insuficiencia valvular y signos de insuficiencia cardiaca congestiva refractaria a tratamiento, por lo que en repetidas ocasiones acude al Centro de Salud. DESCRIPCIÓN DEL CASO CLÍNICO: Motivo de consulta: Disnea de esfuerzo, ortopnea, y edemas maleolares (hasta la rodilla). Antecedentes personales - Alergia a penicilinas, sin hábitos tóxicos. - Hipertensión arterial: hipertensa (grado leve), al menos, desde hace 10 años. Recibe tratamiento con doxazosina (1-0-0), manteniendo cifras tensionales de aproximadamente 130/80. - Enfermedad de Parkinson: en su caso no comenzó con temblor de reposo sino con alteraciones en la marcha, haciéndose lenta, con pasos cortos, encorvada y con tendencia a acelerarse (marcha festinante), y casi al mismo tiempo comenzó a desarrollar cierto grado de rigidez. En tratamiento con: cabergolina 2 mg (1-0-0), que se incrementa hasta 10 mg/día, levo-

dopa/carbidopa 100/25 (1-1-1-1), selegilina 20 mg (1-1-0), y entacapona 200 mg (1-1-1-1). - Insuficiencia aórtica y mitral: la paciente fue diagnosticada en 2005 de insuficiencia mitral y aórtica leve. Resultó un hallazgo casual y en ningún momento manifestó síntoma alguno. - Insuficiencia venosa: la paciente comenzó con cansancio y pesadez de miembros inferiores, sobre todo relacionados con el ortostatismo, calambres y sensación de distensión en la región maleolar y musculatura gemelar. Posteriormente apareció sensación pruriginosa y edema a nivel maleolar. - Artrosis de la columna: artrosis tipo idiopática localizada en raquis, que comenzó con síntomas de dolor, rigidez y limitación de la movilidad, que empeoraba con la movilización, apareciendo en su radiografía de columna, osteofitos con disminución del espacio intervertebral. Se le pautó a partir de este momento paracetamol 1 g (1-1-1). - Obesidad - Incontinencia urinaria Exploración física: - Inspección: paciente consciente, orientada y colaboradora. Buen estado general. Eupneica en reposo. Bien hidratada y perfundida.

Normocoloreada. - Cabeza y cuello: no adenopatías. Pulsos carotídeos simétricos, sin soplos. No ingurgitación yugular. - Tórax: auscultación torácica: disminución del murmullo vesicular generalizado, con crepitantes basales. - Auscultación cardiaca: latido rítmico y regular, sin soplos. - Abdomen: no organomegalias. No doloroso - Miembros inferiores: se palpan pulsos periféricos. Trastornos cutáneos tróficos vasculares. Exploración neurológica: - Estado mental: ligera desorientación temporoespacial - Lenguaje: disártrico - Fondo de ojo: normal - Pares craneales (PC): pupilas normales. Agudeza visual normal. MOE normal. Campimetría por confrontación normal. Trigémino normal. Facial normal. Resto de PC normales. - Sistema motor: moviliza las cuatro extremidades, aunque inferiores con más dificultad. Hipocinética. - Sensibilidad: superficial y profunda normales. - Reflejos: reflejos osteotendinosos normales. Reflejos cutáneo-planta-

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res, flexores. - Test cerebelosos: pruebas dedonariz y talón-rodilla normales. - Romberg: negativo - Signos meningeos: ausentes. Exploraciones complementarias: - Hemograma: hemoglobina 11 g/ dL, hematocrito 33%, plaquetas 213.000/mL, leucocitos 8800/mL. - Coagulación normal. - Bioquímica: glucosa 187 mg/dL, urea 72 mg/dL, creatinina 1,6 mg/ dL, iones normales. - Hemocultivos: negativos. - Electrocardiograma: ritmo sinusal a 111 lpm. No alteraciones de la repolarización. - Radiografía de tórax: índice cardiotorácico aumentado, redistribución vascular. Enfermedad actual: La paciente fue diagnosticada de Parkinson en 1998, cuando la enfermedad se encontraba en un estadio temprano, en el que aun no había incapacidad, y comenzó con tratamiento sólo con cabergolina. En 2003 la enfermedad comenzó a dar sintomatología importante. En 2005 es diagnosticada de insuficiencia aórtica y mitral, y comienza a sufrir deterioro de movilidad y del autocuidado físico. A partir de este momento su neurólogo decide aumentar dosis de la medicación antiparkinsoniana. Cuatro meses después la paciente acude a consulta porque comienza con edemas maleolares y tibiales que al principio se atribuyen a insuficiencia venosa. Seguidamente presenta disnea de esfuerzo y ortopnea, por lo que comienza con tratamiento con furosemida que no consigue reducir la sintomatología. El cuadro no concordaba con el grado de la insuficiencia mitral y aórtica (leve). Recordemos que el diagnóstico había sido casual y la paciente había permanecido asintomática. Durante este periodo la paciente fue incluida en un programa de incapacitados, ya que no puede andar y su marido, que también es incapacitado, no puede traerla en silla de ruedas. Además refiere problemas de memoria. En enero de 2006 es ingresada en el Servicio de Medicina Interna del Hospital de referencia por empeoramiento de sintomatología cardiaca además de alteración en nivel de conciencia. En la radiografía de tórax aparece un índice cardiotorácico aumentando, con redistribución vascular y atelectasia derecha. En el hospital se decide retirar la carbegolina, atribuyendo a ésta el empeora-

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miento tanto cardiaco como mental de la paciente, aunque en el informe de alta no especifica la razón exacta de porqué se llega a esta conclusión. Diagnóstico diferencial: Para una paciente que acude a consulta con aumento de edemas en miembros inferiores, disnea y ortopnea de varios meses de evolución cabe establecer el siguiente diagnóstico diferencial: Edema localizado: por lo general el edema que se origina por inflamación o hipersensibilidad se identifica fácilmente. Edema de miembros, disnea y ortopnea - Origen hepático. - Origen renal: síndrome nefrótico, glomerulonefritis aguda y otras formas de insuficiencia renal - Origen farmacológico: relativo al consumo de corticoides, AINE, anticonceptivos, vasodilatadores, calcioantagonistas. Entre sus mecanismos se encuentra la vasoconstricción renal, la dilatación arteriolar, el aumento de la reabsorción renal de sodio y la lesión capilar. - Origen nutricional. - Origen cardiaco: se identifican los siguientes hallazgos en la exploración: disnea de esfuerzo, ortopnea, disnea paroxística nocturna, fatiga, ingurgitación yugular, tercer y cuarto ruido, soplos, estertores. Es necesario indagar sobre diversos factores de riesgo: antecedentes de cardiopatía isquémica, diabetes mellitus, valvulopatías, edad avanzada, hipertensión arterial. Así como una especial atención a las pruebas complementarias: radiografía de tórax (cardiomegalia, redistribución vascular, edema intersticial, alveolar), analítica básica (hemograma, bioquímica renal, electrolitos, transaminasas, hormonas tiroideas), electrocardiograma (arritmias: fibrilación auricular, bloqueos de rama; isquemia, necrosis, hipertrofia del ventrículo izquierdo). Una vez descartados el resto de causas de edema, disnea y ortopnea, y basándonos en las pruebas analíticas realizadas en el Servicio de Medicina Interna, quedaba claro que se trataba de una insuficiencia cardiaca congestiva. En esta afección, es defectuoso el vaciamiento sistólico de las cavidades cardiacas, el deterioro de la relajación ventricular, o ambos, lo que favorece la acumulación de sangre en el corazón y en la circulación venosa a expensas del volumen arterial eficaz. En la insuficiencia cardiaca disminuye la inhibición del centro vasomotor gobernada por los

barorreceptores, lo que determina una activación de los nervios vasoconstrictores renales y del sistema renina-angiotensina-aldosterona con la consiguiente retención de sodio y agua. La otra cuestión por resolver era la causa de tan rápida evolución de la patología en esta paciente que previamente se encontraba bien y que además era refractaria al tratamiento. Se encontró una relación causal temporal con el incremento de la dosis de cabergolina de 2 a 10 mg/día. Además, los síntomas congestivos coincidieron con el deterioro cognitivo de la paciente. Evolución: Tras el abandono de la medicación comenzaron a desparecer los síntomas cardiacos. Perdió peso al mejorar la insuficiencia cardiaca y comenzó con rehabilitación. Finalmente la paciente podía levantarse sola aunque con mucha dificultad. Pocos meses después del alta hospitalaria volvió a ser ingresada en neumología por empeoramiento de disnea, que originó un cuadro de insuficiencia respiratoria global. Durante su estancia presento episodios de discinesia consistentes en movimientos involuntarios de cara y extremidades superiores, taquipnea y alteración de la musculatura faringo-laríngea, por lo que se la trasladó a neurología. En este servicio reajustaron la dosis de dopamina, y la paciente comenzó a mejorar, desapareciendo por completo la disnea, y en los últimos 6 meses la paciente no a vuelto a tener ningún problema. Actualmente sigue siendo tratada de enfermedad de Parkinson con dopamina y se encuentra en una silla de ruedas. Obviamente tiene las limitaciones propias de su enfermedad, pero por lo demás su estado de salud es bueno, y esto le permite llevar una vida mucho mas activa (sale de casa a diario). Aunque el temblor en ella es mínimo, tiene que ser ayudada para levantarse, sentarse, acostarse, asearse, y a veces comer, aunque es muy presumida y todos los días se peina y se maquilla ella sola para salir a la calle. Cognitivamente su estado es muy bueno y no presenta ningún signo de demencia. DISCUSION: Evaluamos un caso clínico que tiene como protagonista a una paciente anciana pluripatológica y, por tanto, polimedicada. El envejecimiento modifica la función orgánica, en particular la relacionada con la disponibilidad y distribución de los fármacos. No debe extrañar, que la farmacocinética de las personas

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mayores difiera de la de los adultos, lo que se traduce en que algunas intervenciones terapéuticas no siempre tienen el resultado esperado, así como en una mayor incidencia de reacciones adversas a medicamentos entre los ancianos. Otro elemento predisponente, es la mayor sensibilidad de los órganos efectores y la alteración de algunos sistemas fisiológicos de control. En definitiva resulta difícil optimizar la farmacoterapia del anciano.

na, consigue una mejoría sintomática, siendo especialmente útil para mejorar la bradicinesia. También puede ser útil la adición de selegilina, un inhibidor de la aminooxidasa que disminuye el metabolismo de la dopamina. Los fármacos agonistas dopaminérgicos pueden conseguir una mejoría sintomática mediante la estimulación directa de los receptores dopaminérgicos. Los primeros disponibles fueron la bromocriptina y pergolida.

En estos casos existe además un importante infradiagnóstico de los efectos adversos de los fármacos, sobre todo en aquellas novedades terapéuticas, en las que la frecuencia de utilización aún no ha desvelado algunos de los potenciales efectos no deseados. La mayoría de las veces, un deterioro agudo en el estado de salud de un paciente anciano se relaciona con una simple evolución de la historia natural de su enfermedad de base, no teniéndose en cuenta el hecho de que cualquiera de los múltiples fármacos que está tomando puede ser el causante; retrasando con esto el auténtico diagnóstico, y exponiéndolo durante mayor tiempo a la verdadera causa de este deterioro.

Centrándonos en el motivo que originó las consultas y posterior ingreso de la paciente, ésta manifestó sobre todo una pérdida de memoria, con un estado previo normal, sin signos de demencia, y dificultad para realizar actividades complejas que antes efectuaba. Ambos hechos podrían hacernos pensar que se trataba simplemente de la natural evolución de la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, la rápida instauración del trastorno cognitivo, junto con la coincidencia en el tiempo del empeoramiento cardiaco de la paciente, permitió plantear una causa de origen farmacológico.

La enfermedad de Parkinson afecta al 1% de la población mayor de 50 años, siendo su edad media de comienzo entre los 50 y 65 años, con más de 100.000 enfermos en España. El impacto de la enfermedad se desprende del hecho que la mortalidad es dos a cinco veces mayor en personas afectadas que en controles de la misma edad, ocasionando una disminución de la supervivencia y un deterioro importante de la calidad de vida. La evolución actual de la patología está muy condicionada por la medicación que recibe el paciente para paliar los síntomas. Su etiología sigue sin conocerse con exactitud. Para el control de los síntomas disponemos de múltiples terapias aunque ninguna es totalmente eficaz ni existe una cura definitiva para este mal. En el tratamiento pueden ser útiles los antagonistas muscarínicos no selectivos. Sobre todo para mejorar el temblor. La amantadina, sola o combinada con anticolinérgico, algunas veces resulta útil para el parkinsonismo leve; actúa potenciando la liberación de la dopamina endógena. En la mayoría de los pacientes con parkinsonismo la levodopa, precursor dopamínico de la dopami-

Dentro del prospecto de cabergolina se señala vagamente que hay que tener especial cuidado en pacientes con enfermedades cardiovasculares, así como la posibilidad de que acontezcan una serie de efectos adversos neurológicos, cardiacos, etc. Estos efectos y contraindicaciones aparecen mejor descritos en la ficha técnica del producto, en la que se contraindica su uso en pacientes con evidencia anatómica de valvulopatía cardiaca, pudiendo agravar los síntomas, y que éstos suelen mejorar después de la interrupción del tratamiento. El 27 de abril de 2007 el laboratorio Pfizer España envía una carta dirigida al profesional sanitario, comunicando contraindicaciones de uso y nuevos requisitos de seguimiento, advirtiendo que en enero de ese año en la revista New England Journal of Medicine aparecieron publicados artículos en relación al aumento de riesgo y en la frecuencia de aparición de regurgitación valvular clínicamente relevante en pacientes que tomaban cabergolina. Tanto para pergolida como para gabergolina, las valvulopatías observadas se producen como consecuencia de una reacción fibrótica que restringe el movimiento normal de las válvulas.

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La fibrosis retroperitoneal y pleuropulmonar, aunque raras, son dos reacciones adversas conocidas en los agonistas dopaminérgicos ergóticos. Aunque, hasta el momento presente, no habían afectado de forma significativa la terapéutica con estos fármacos. En los estudios publicados hasta la fecha se pone de manifiesto que la fibrosis valvular está relacionado con la alta afinidad por los receptores 5-HT2B (expresados en las válvulas cardiacas), de manera que se induce una mitogénesis y, en consecuencia, proliferación de fibroblastos. Por otro lado, otra conclusión de los estudios publicados es que la reacción fibrótica observada no acontece con otros agonistas dopaminérgicos no ergóticos. Así mismo, se ha observado que la cabergolina no se asociaba con un aumento del riesgo estadísticamente significativo si se administraba a dosis de 3 mg al día o inferiores, o durante menos de 6 meses de tratamiento (independientemente de la dosis). Estos hallazgos han conducido al esbozo de medidas encaminadas a disminuir el riesgo en pacientes que deban recibir estos medicamentos. Una, asumible de forma inmediata, es la de realizar un estudio ecocardiográfico a los pacientes. La otra, relacionada con la investigación, consistiría en introducir test de afinidad sobre el receptor 5-HT2B en fase preclínica para nuevos fármacos en desarrollo. Una vez que se descubrió la causa del empeoramiento de la paciente, el médico de Atención Primaria le comunicó que notificaría al centro andaluz de farmacovigilancia la reacción adversa a este medicamento, mediante el impreso correspondiente (tarjeta amarilla). La paciente se opuso en un principio ya que pensaba que esto podía perjudicar al neurólogo que la había tratado, y para ella “…esto había sido un accidente, donde no había culpables”. Le explicaron que el médico no sufriría consecuencia alguna, pero seguía desconfiando de que fuera así. En ciertas ocasiones, estas actitudes sumadas a temores parecidos en profesionales sanitarios conducen a una infranotificación de reacciones adversas.

REFERENCIAS - Antonini a, Poewe W. Fibrotic heart-valve reactions to dopamineagonist treatment in Parkinson’s disease. Lancet Neurol 2007; 6: 826-29. - Kvernmo T, Härtter S, Bürger E. A review of the receptor-binding and pharmacokinetic properties of dopamine agonists. Clin Ther 2006; 28: 1065-78. - Shade R, Anderson F, Suissa S, Haverkamp W, Garbe E. Dopamine agonists and the risk of cardiac-valve regurgitation. N engl J Med 2007; 356: 29-38. - Zanettini R, Antonini A, Gatto G, Gentile R, Tesei S, Pezzoli G. Valvular heart disease and the use of dopamine agonists for Parkinson’s disease. N Engl J Med 2007; 356: 39-46.

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Noticias de Farmacología y Terapéutica ¿El paracetamol se asocia con el asma en niños? Los bebés que toman paracetamol (también conocido como acetaminofeno) parece que presentan un aumento de un 46% del riesgo de desarrollar asma en la infancia. El paracetamol, que se suele prescribir para tratar la fiebre en los primeros años de vida, también aumenta el riesgo de eczema, rinitis y conjuntivitis. Su mecanismo fisiopatológico se explica por desarrollar, a las dosis terapéuticas recomendadas, un efecto oxidante de las vías respiratorias y ocasionar una inflamación que empeorará el asma, la rinoconjuntivitis o el eczema preexistentes, por disminuir el efecto antioxidante del glutation. Un estudio internacional de 205.487 niños en 31 países publicado en el Lancet (2008; 372: 1039-1048) encontró que el paracetamol administrado en el primer año de vida o en la infancia se asociaba a asma, eczema o problemas de nariz u ojos. Aunque este estudio no demuestra la causalidad, levanta la polémica sobre la seguridad del fárma-

co más usado en Estados Unidos. El profesor Richard Beasley del Instituto de Investigación de Medicina de Nueva Zelanda dice que ahora la gente se pensará dos veces el dar paracetamol, pero nadie dejará de darlo cuando los niños tengan fiebre muy alta. El paracetamol podría ser un factor de riesgo para el desarrollo de asma en niños, por lo que se requiere urgentemente realizar ensayos controlados aleatorizados para descartarlo. Mientras tanto, continúa siendo el fármaco preferido para aliviar el dolor y la fiebre de los niños, y para su uso tanto en niños como en adultos con asma. Beasley recomienda a los padres que den a sus hijos paracetamol sólo cuando la fiebre sea superior a 38ºC. El estudio presenta un aumento de desarrollar asma, rinitis y conjuntivitis en un 46, 48 y 35 %, respectivamente, en niños de 6 y 7 años que tomaron paracetamol para paliar la fiebre en su primer año de vida. Además, en los niños que tomaron paracetamol por lo menos una vez al mes, el riesgo de asma aumentó unas 3 veces más. El 22% de casos severos de

asma en la infancia están relacionados con la toma de paracetamol durante el primer año de vida y el 32% durante la infancia. Del mismo modo, otro ensayo clínico aleatorizado publicado en la revista Pediatrics (2002; 109: e20) presenta un riesgo 2 veces superior de visitar al médico por asma, cuando los niños tomaron paracetamol para aliviar la fiebre que cuando fue ibuprofeno. Además, en un estudio longitudinal y cruzado en diferentes grupos de edad y en una población con diferentes tipos de vida y práctica clínica se mostró una fuerte asociación entre el uso de paracetamol y asma (Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 966-971). En conclusión el uso de paracetamol en el primer año de vida y en la infancia está asociado con el riesgo de asma, rinoconjuntivitis y eczema a los 6 y 7 años de edad. Por este motivo, se sugiere que la exposición al paracetamol pueda ser un factor de riesgo para el desarrollo de asma en la infancia. Ana RUIZ NUÑO

SEMINARIOS DE INVESTIGACIÓN TRASLACIONAL (SIT)

Resumen, SIT 2: ¿ Puede la genotipación de los pacientes predecir la citotoxicidad y la eficacia del metotrexato?. Dr. Jesús Novalbos (S. de Farmacología Clínica) Uso de metotrexato en una cohorte de artritis de reciene comienzo. Dr. Isidoro González (S. de Reumatología)

Desde el Servicio de Reumatología se expuso la problemática del tratamiento de la artritis reumatoide y su tratamiento con metotrexato. En un estudio retrospectivo en consulta con enfermos de artritis reumatoide, se observó que a concentraciones bajas ofrecía una buena relación benefício riesgo. Sin embargo, existen pacientes que no mejoran con el tratamiento. Esto dio lugar a una segunda ponencia desde el Servicio de Farmacología Clínica, donde el Dr. Jésús Novalbos explicó las distintas enzimas que metabolizan el metotrexato y cuales presentan polimorfismos genéticos. No obstante, todavía no está claro si la genotipación de los pacientes puede ayudar a predecir la respuesta al tratamiento por lo que es un campo en el que se debería seguir investigando. Resumen SIT 3: Angiogenesis en hepatopatias crónicas Dra. Paloma Sanz Camero (S. de Digestivo) La Dra. Paloma Sanz nos sumergió en el apasionante mundo de la angiogénesis hepática. Mostro datos obtenidos en el laboratorio donde revelaba la aparición de factores pro-angiogenicos en enfermos con distintas patologías hepáticas. Este seminario suscitó una discusión muy animada e interesante en la que agradecemos la participación de Ricardo Moreno (S. de Digestivo).

SIT 4: Caracterización clínica e inmunológica de la urticaria crónica con sensibilización a Anisakis simples Dr. Alvaro Dashner (S. Alergia) FECHA: MARTES 25 de noviembre de 2008

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15 horas

LUGAR: Sala de Seminarios del Servicio de Farmacología Clínica, 9ª planta

“En el tratamiento con eritropoyetina la hemoglobina no debe sobrepasar 12 g/dl porque se incrementa el riesto de morbimortalidad”