Riesgo de interacciones medicamentosas. Combinaciones de medicamentos asociados a arritmia ventricular José Luis Viramontes-Madrid,* Carlos Jerjes-Sánchez,** Ingris Pelaez-Ballestas,*** Artemisa Aguilar-Chiu,**** Adolfo G. Hernández-Garduño*** * Merck Sharp & Dohme de México, SA de CV. ** Servicio de Urgencias, Hospital de Enfermedades Cardiovasculares y del Tórax, Centro Médico del Norte, Instituto Mexicano del Seguro Social, Monterrey, NL. *** Dirección de Investigación, Hospital General de México, Secretaría de Salud. **** Investigador independiente.

Risk of pharmacological interactions. Combinations drugs associated with ventricular arrhythmia

of

ABSTRACT Objective. To determine the frequency of concurrent use of cisapride, astemizole and terfenadine with macrolides and azole antimicotics, drug combinations that have been reported in the literature as producing a pharmacological interaction associated with potentially fatal ventricular arrhythmias. Material and methods. A retrospective analysis of a total of 72,444 prescriptions generated by 611 physicians during a 6 months period for ambulatory patients, was performed. The database included a register of automatic alerts produced every time a predetermined drug combination was detected. Results. 145 potentially risk situations were detected, with an incidence rate to 2.1 cases per 1,000 prescriptions, which increases to 6.2% when prescriptions for terfenadine, astemizole, and cisapride were included, with 12, 9 y 5%, respectively. Only 36 physicians (6%) wrote prescriptions producing alerts, and about half (45%) were pediatricians. The same physician prescribed both drugs in 31% of the cases. Conclusion Conclusion. The use of drug combinations associated with a high risk of potentially fatal ventricular arrhytmias is relatively high in Mexico. An electronic online detecting system showed to be useful in preventing this kind of potential pharmacological interactions. Key words. Pharmacological interaction. Ventricular arrhytmias. Medical care.

RESUMEN Objetivo. Determinar la frecuencia de uso concurrente de cisaprida, astemizol y terfenadina con macrólidos y antimicóticos tipo azole, combinaciones asociadas en la literatura a interacciones medicamentosas relacionadas con riesgo de arritmia ventricular potencialmente mortal. Material y métodos. Se realizó un análisis retrospectivo de una base de datos de 72,444 recetas emitidas a pacientes ambulatorios, generadas en un periodo de seis meses por 611 médicos, con registro electrónico de alertas producidas automáticamente al detectarse una combinación de medicamentos predeterminada. Resultados. Se detectaron 145 situaciones que potencialmente podían inducir una arritmia grave, con una incidencia de 2.1 casos por cada 1,000 recetas emitidas (0.21%), cifra que se incrementa hasta 6.2% en las recetas específicas de terfenadina, astemizol y cisaprida, con 12%, 9% y 5%, respectivamente. Sólo 36 (6%) del total de los médicos prescriptores emitieron recetas que produjeron alertas, y casi la mitad de ellos (45%) fueron pediatras. En 31% de los casos fue el mismo médico el que prescribió la combinación. Conclusiones. La frecuencia de uso de combinaciones terapéuticas asociadas a arritmias ventriculares potencialmente fatales es relativamente alto en México. Un sistema de detección en línea mostró ser útil para prevenir interacciones farmacológicas de este tipo.

Palabras claves. Interacción farmacológica. Arritmias ventriculares. Atención médica.

192 de Investigación Clínica / Vol. 54, Núm. Revista 3 / Mayo-Junio, pp 192-197 Viramontes-Madrid JL,2002 et al./ Riesgo de interacciones medicamentosas. Rev Invest Clin 2002; 54 (3): 192-197 Versión completa de este artículo disponible en internet: www.imbiomed.com.mx

INTRODUCCIÓN Un objetivo importante de las buenas prácticas clínicas y de la atención médica moderna es evitar una interacción farmacológica (IF). A pesar de que la incidencia real de la IF es incierta y que la gravedad del evento adverso se encuentra directamente relacionada con diferentes condiciones como el estado clínico del paciente, medicamentos concomitantes, dosis de los fármacos y características de los principios activos, existe suficiente evidencia que demuestra que el empleo de un fármaco que estimula la motilidad gástrica (cisaprida) y dos antihistamínicos sin efecto sedante (astemizol y terfenadina) al combinarse con antimicrobianos de la clase de los macrólidos o antimicóticos del tipo azole, pueden inducir arritmias ventriculares potencialmente mortales 1-4. Para evitar una IF, el médico que realiza la prescripción debería conocer los medicamentos que utiliza el paciente y su perfil clínico. Sin embargo, a pesar del cuidado con el que se realice una prescripción, existen condiciones que quedan fuera del control del médico, como prescripciones posteriores o alternas, que pueden dar lugar a este tipo de interacciones y a eventos adversos secundarios. Recientemente se probó en México un programa de Atención Médica Dirigida (Managed Care),5 que utilizó un sistema electrónico de detección en línea en la farmacia (e.g., antes de que el paciente obtenga los medicamentos) que permitía identificar en pacientes ambulatorios una IF potencial (IFP) e impedir que la farmacia le entregara al paciente los medicamentos involucrados. El objetivo primario del estudio fue conocer la frecuencia de utilización en nuestro medio de combinaciones de medicamentos que pueden producir una IFP asociada a eventos de arritmia ventricular potencialmente mortal. Además, la información permite también determinar si un sistema de detección en línea puesto a prueba en nuestro medio como una prueba piloto, puede evitar la presencia de este tipo de IFP. MATERIAL Y MÉTODOS Se realizó un análisis retrospectivo de una base de datos que incluye todas las prescripciones médicas generadas por un total de 611 médicos de más de 40 especialidades, emitidas entre noviembre de 1997 y abril de 1998. Las recetas fueron emitidas para la atención ambulatoria de pacientes adscritos a dos instituciones

que pagan servicio médico a sus empleados. Todas las recetas fueron capturadas en la misma farmacia utilizando un sistema electrónico que emite alertas de IFP para arritmias ventriculares potencialmente mortales. Se incluyeron en el análisis aquellas recetas en que se indicara, sola o en combinación, cualquier presentación de cisaprida, antihistamínicos no sedantes como astemizol y terfendina, antimicóticos tipo azole como ketoconazol, itraconazol y fluconazol, y macrólidos de diferentes generaciones como eritromicina, claritromicina y roxitromicina. Se analizó la combinación de variables bajo siete posibilidades para la aparición de una alerta por IFP capaz de generar una arritmia ventricular potencialmente mortal como: 1) terfenadina con macrólidos, 2) terfenadina con antimicóticos tipo azole, 3) astemizol con macrólidos, 4) astemizol con antimicóticos tipo azole, 5) cisaprida con macrólidos, 6) cisaprida con antimicóticos tipo azole, y 7) antihistamínicos sin efecto sedante (astemizol/terfenadina) con cisaprida. El sistema utilizado permitía que en la farmacia se capturara la información de la receta de una forma automática antes de que se surtiera al paciente. Si esta información no se registraba en la base de datos, la receta no podía surtirse. Toda la información acumulada a través de esta captura es la que regularmente es utilizada para poder pagar el consumo de medicamentos a farmacias. La confidencialidad de la información en relación con la detección de IFP fue mantenida en todo momento y ni el médico ni el paciente pueden ser identificados de manera individual. Además, por cada prescripción se obtuvo la siguiente información: a) nombre del paciente y del médico, b) diagnóstico emitido en la consulta (ICD10), c) medicamentos prescritos, y d) cantidad surtida. La información quedó registrada en una base central de datos y por cada paciente se generó un archivo electrónico de uso de medicamentos. Este archivo se actualizaba en cada nueva consulta y existía un acceso electrónico desde la farmacia que permitía verificar de manera automática cada vez que se surtía una nueva receta. De esta forma, en el momento en el que se capturaba en la farmacia la información de la receta, el sistema en línea tenía la capacidad de detectar cualquier IFP mediante una conexión vía módem entre la farmacia y el servidor central. La información enviada desde la farmacia se cruzaba con el archivo electrónico de medicamentos del paciente y si se registraba un medicamento incluido en la receta (de los identificados como productores potenciales de IFP) y el sistema electrónico detectaba otro de estos medicamentos en el historial activo del paciente, se producía una alerta automáti-

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RESULTADOS Durante el periodo de estudio fueron registradas y analizadas un total de 72,444 recetas de 8,310 usuarios del sistema (que representa 32.7% del total), con un promedio de 8.7 recetas por paciente. La proporción de pacientes por grupo de edad fue la siguiente: 0-15 años, 25%; 16-40 años, 40%; 41-59 años, 30.%; y > 59 años, 5%. La distribución por especialidad de los médicos tratantes que elaboraron recetas durante el periodo se concentró en las siguientes seis áreas: Medicina Familiar 13.3%, Pediatría 11.5%, Ginecología y Obstetricia 8.2%, Medicina General 7.9%, Oftalmología 4.7%, Cirugía General 2.6%. Medicina Interna 2.0%, Cardiología 2.1% y Otorrinolaringología (ORL) 2.5%. Un total de 171 recetas registradas incluyeron terfenadina en alguna de sus variedades, 837 astemizol, y 1,315 cisaprida (Figura 1). Se detectaron 145 IFP que podían inducir una arritmia ventricular grave, que equivale a una incidencia de 2.1 casos por cada 1,000 recetas emitidas (145 IFP/72,444 prescripciones) y que se incrementa a 6.2% cuando se consideran exclusivamente el número total de recetas de cisaprida, astemizol o terfenadina El porcentaje más alto de frecuencia de IFP detectadas sobre el total de prescripciones por cada uno de los tres medicamentos involucrados corresponde a terfenadina 12.3%, segui-

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100 90 80 70 60 Porcentaje

ca de IFP. En estos casos, la información se hacía llegar al médico que había emitido la última receta, quien era responsable de tomar una decisión final. De acuerdo con el criterio médico, la prescripción se podía modificar o sostener, en cuyo caso, la justificación proporcionada por el médico se guardaba en el archivo electrónico de uso de medicamentos del paciente. El sistema también permitió conocer si medicamentos con una IFP fueron recetados por el mismo o diferente médico. Las prescripciones y situaciones de alerta generadas por el sistema electrónico se analizaron por grupos de edad del paciente, especialidad del médico y diagnóstico anotado en la receta (utilizando la Décima Clasificación Internacional de Enfermedades [ICD-10] de la OMS).6 El análisis de la información se realizó en STATVIEW versión 5 (SAS Institute Inc., Cary, NC), aplicando estadística descriptiva para cada una de las variables, con medidas de tendencia central y dispersión para las variables continuas y porcentajes para las variables categóricas. Se utilizó la prueba de t de Student para muestras independientes y Ji cuadrada para las comparaciones entre los grupos.

50 40 30 20

12 %

9 %

5 %

Astemizol n = 837

Cisaprida n = 1,315

10 0 Terfenadina n = 171

Figura 1. Proporción de IFP* sobre el total de recetas emitidas por cada medicamento primario. *IFP = Interacciones farmacológicas potenciales.

do de astemizol 8.6% y cisaprida 4.7% (Figura 1). De las 145 IFP reportadas, la de mayor frecuencia fue la combinación de astemizol con macrólidos, con 62 casos, seguida por la combinación de cisaprida con macrólidos, con 35 casos y cisaprida con antimicóticos, con 17 casos (Figuras 2 y 3). Se observó una razón mujer-hombre de 4 a 1, a expensas de una mayor proporción de mujeres en la prescripción de cisaprida con 82%. De acuerdo con la edad,

200

150

100

50

Terfenadina

n = 21

Cisaprida

n = 62 **

Astemizol

n = 72 **

0 IFP detectadas Figura 2. Distribución de IFP* por medicamento específico.* IFP= Interacciones Farmacológicas Potenciales, total = 145. ** Diez IFP se presentaron con la combinación de cisaprida y astemizol, consideradas en ambos grupos.

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80

Cisaprida Antimicóticos Macrólidos

Número de combinaciones

70 60 50 40 30 20 10 0 Terfenadina

Astemizol

Cisaprida

Figura 3. Número de combinaciones observadas en cada medicamento primario, relacionadas con IFP*.* IFP= Interacciones Farmacológicas Potenciales. Cuadro 1. Detalle de las Interacciones Farmacológicas Potenciales (IFP) detectadas. Terfenadina/Astemizol Cisaprida n= 93* n= 62* Sexo Femenino Masculino Edad 0-15 años 16-59 > 59 Total de médicos Especialidad Pediatría Otorrinolaringología Med. familiar Med. interna Cardiología Gastroenterología Otras Diagnóstico (ICD-10)6 Total de Dxs diferentes Infección VA superiores Reflujo gastroesofágico Gastritis/duodenitis Colon irritable Asma Urticaria Escarlatina Rinitis Otros diagnósticos Autorización para surtido

56.2% 43.8%

82.1% 17.9%

61.8% 34.8% 3.4% 28

57.1% 42.9% 23

41.6% 14.6% 10.1% 3.4% 3.4% 23.4%

48.2% 14.3% 16.1% 3.4% -

24 13.5% 13.5% 10.1% 10.1% 9.0% 43.8% 9.0%

15 35.7% 30.4% 8.9% 7.1% 17.9% 12.5%

* Diez IFP de cisaprida con astemizol fueron incluidas en ambos grupos.

más de la mitad de las alertas se detectaron en pacientes menores de 15 años (61.8% con antihistamínicos y 57.1% con cisaprida). Fueron 36 los médicos responsables de las 145 IFP detectadas y de acuerdo con la distribución por especialidad se observa que son cuatro especialidades las que concentran 83.7% de todos los casos: pediatría 44.9%, ORL 14.5%, medicina familiar 13.1%, y medicina general 11.2%. De acuerdo con los medicamentos involucrados, se observa que existe una diferencia significativa en la distribución observada con cisaprida y la observada con el grupo de los antihistamínicos no sedantes (p < 0.05), con un mayor número de médicos generales involucrado en el primer caso (17.9% vs. 4.5%). Los diagnósticos bajo los cuales fueron prescritos estos medicamentos cuando se produjo una IFP muestran una concentración en cuatro padecimientos específicos en los casos de cisaprida: infección de VA superiores 35.7%, reflujo gastroesofágico 30.4%, gastritis/duodenitis 8.9%, y colon irritable 7.1%. No obstante que para las prescripciones de antihistamínicos sin efecto sedante, la distribución de diagnósticos fue más amplia en comparación con cisaprida (24 vs. 15), se observó más de la mitad de éstas 56.2% en cinco padecimientos comunes, infección de vías aéreas superiores 13.5%, asma 13.5%, escarlatina 10.1%, urticaria 10.1% y rinitis 9% (Cuadro 1). En 68.7% de los casos de IFP analizados, fue un médico diferente el que prescribió el medicamento que se encontraba registrado en el historial farmacológico del paciente y contra el cual se produjo la alerta. Cuando este hecho se analiza por tipo de medicamento involucrado, se observa que es más frecuente que el mismo médico sea el que prescribe los dos medicamentos en los casos de IFP asociadas con el uso de cisaprida que en los casos de antihistamínicos no sedantes (63% vs. 27%, p < 0.001). Por último, la frecuencia con la cual el médico prescriptor tomó la decisión de que se mantuviera su receta (es decir, que el paciente recibiera los medicamentos que incluía su prescripción) asciende a 10.8% y los motivos registrados con mayor frecuencia fueron a) “uno de los medicamentos ya fue suspendido”, b) “uno de los medicamentos no ha sido tomado”, y c) “no aplica a mi paciente”. Hasta donde este programa de cobertura médica lo permite, no tenemos conocimiento ni reporte de alguna IFP que haya dado lugar a una arritmia ventricular grave. DISCUSIÓN La cardiotoxicidad de los antihistamínicos no sedantes ha sido una preocupación médica desde la década de los años 80, primero con el astemizol y des-

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pués con la terfenadina.2,3 En los noventa se agrega a la lista de medicamentos potencialmente cardiotóxicos la cisaprida, fármaco estimulante de la motilidad gástrica estructuralmente similar a la procainamida, con un mecanismo arritmogénico parecido al de los antihistamínicos no sedantes.1,4 La combinación de este tipo de medicamentos con otros fármacos también ampliamente utilizados en nuestro medio como los antibióticos macrólidos o los antimicóticos del tipo azole se asocia con un riesgo alto de prolongar el intervalo QT. Al día de hoy, se ha acumulado suficiente evidencia que prueba que estos medicamentos, al combinarse, tienen un riesgo alto para inducir en cualquier grupo de edad una arritmia ventricular del tipo de la taquicardia ventricular helicoidal potencialmente mortal.1-4 El primer caso reportado de arritmia fatal asociado a terfenadina a dosis normales fue una mujer joven con sinusitis que se aplicó ketoconazol para una candidiasis vaginal.7,8 En enero de 1997 la FDA (Food and Drug Administration) recomendó el retiro del mercado de la terfenadina, sola o combinada, tanto en su marca original como sus versiones genéricas.9 Lindquist,3 mediante un análisis de reportes de reacciones adversas de la OMS con el uso de cinco antihistamínicos no sedantes (acrivastatina, astemizole, cetirizina, loratadina y terfenadina) concluye que las alternativas terapéuticas al uso de la terfenadina pueden tener problemas similares, aunque las interacciones se concentran principalmente en terfenadina y astemizol. No se ha demostrado que la loratadina y la cetirizina bloqueen los canales cardiacos de potasio, aunque también se han asociado con muerte súbita.3 La cisaprida fue aprobada por la FDA en 1993 y en año y medio luego de su lanzamiento se reportaron 18 casos de arritmias ventriculares asociadas con su uso, incluyendo 12 arritmias fatales asociadas a QT prolongado.1 La FDA a través del programa de MedWatch entre 1993 y 1995 recibió reportes de 34 pacientes con arritmias helicoidales y 23 con QT prolongados, asociados con el uso de cisaprida.10 El mecanismo arritmogénico de los macrólidos y antimicóticos tipo azole es la inhibición del citocromo P-450 3A4, sistema enzimático que afecta el metabolismo oxidativo hepático de la cisaprida y de los antihistamínicos sin efecto sedante, induciendo un incremento en sus niveles séricos. El efecto sobre la célula cardiaca consiste en prolongar el tiempo de repolarización ventricular, el cual se va a expresar en el electrocardiograma a través de un QT-T > 400 mseg. Aunque hay datos que demuestran que la actividad eléctrica puede alterarse por factores adicio-

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nales como enfermedad orgánica cardiaca, alteraciones electrolíticas o medicamentos cardioactivos,11 los fármacos analizados en este estudio han demostrado ser un factor primario en la génesis de este tipo de arritmias.1-4 Nuestros resultados demuestran que seis de cada diez IFP detectadas ocurrió en pacientes pediátricos (57.1% del total de recetas por cisaprida y 61.8% de recetas de astemizol o terfenadina). En este sentido, es preocupante el hecho observado de que el 44.9% de las recetas fueron emitidas por médicos pediatras, ya que se ha demostrado una importante morbilidad y mortalidad en niños asociada a este tipo de IFP por arritmias ventriculares secundarias.1 Es importante enfatizar, sin embargo, que sólo 10.8% de las recetas en las que se estableció una alerta por IFP, fueron finalmente surtidas por autorización y bajo la responsabilidad del médico tratante. En Estados Unidos de Norteamérica, se considera que la frecuencia de arritmias ventriculares graves inducidas por cisaprida es de aproximadamente 1/ 120,000 pacientes. Sin embargo, debido a la automedicación y a un reporte inadecuado de casos, la FDA considera que esta proporción debe ser por lo menos diez veces mayor.1 Thompson12) observó que entre 2 y 5% de los enfermos que recibían terfenadina, también recibían un medicamento contraindicado y que a pesar de programas desarrollados para disminuir este tipo de IFP, la incidencia en Estados Unidos fluctuaba entre 0.4 y 2%. De acuerdo con este reporte, el porcentaje de recetas potencialmente “peligrosas” de terfenadina, astemizol y cisaprida en nuestro medio es mayor (2.2%). Aproximadamente una de cada veinte recetas por cisaprida (4.7%) se asocia con una alerta de IFP y la frecuencia llega a triplicarse en el caso de los antihistamínicos sin efecto sedante (12.3% para terfenadina y 8.6% para astemizol). Al analizar en forma global los tres medicamentos, el porcentaje encontrado fue de 6.2%, el cual debe considerarse alto y sugiere la necesidad de programas de educación médica continua para disminuir esta incidencia. Los resultados de este reporte ponen de manifiesto la alta frecuencia de uso concurrente de cisaprida, terfenadina y astemizol con antimicrobianos del tipo de los macrólidos y antimicóticos tipo azole, con el consecuente riesgo potencial que esto implica. Debe enfatizarse que es la combinación de estos medicamentos lo que genera un riesgo alto de arritmia potencialmente fatal y que su uso aislado en dosis habituales no causa mayores problemas. El sistema utilizado mostró ser efectivo en la detección de uso de estas combinaciones de medica-

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mentos asociadas a IFP y por lo tanto potencialmente también contribuyó a disminuir la posibilidad de arritmias ventriculares graves, ya que en los casos de alerta de IFP en los que la receta se surtió, el sistema en línea permitió poner al médico tratante sobre aviso. Una observación importante en este reporte es la alta frecuencia de uso de cisaprida combinada con otros medicamentos en edades tempranas (57% en menores de 15 años) y con diagnóstico primario aparentemente no relacionado (36% en infecciones de vías aéreas). En los pacientes con enfermedad por reflujo, datos clínicos habituales son tos persistente, y cuadros respiratorios de repetición, por lo tanto estos pacientes podrían estar recibiendo esta combinación de medicamentos. Una limitación de un estudio retrospectivo transversal es que no permite establecer la dinámica de prescripción de medicamentos, los pacientes podrían entonces estar recibiendo cisaprida como medicamento de base para enfermedad por reflujo y el cuadro respiratorio motivar la prescripción del macrólido y desencadenar la IFP. En relación con los hallazgos del presente trabajo, debe mencionarse que los pacientes estudiados reflejan sólo una parte de la población, los datos no toman en cuenta las IFP por automedicación, no se llevó a cabo un seguimiento en los pacientes en los que se suspendió la receta, ni en el grupo que recibió los medicamentos por autorización del médico tratante, y no existió vigilancia cardiovascular para detectar arritmias ventriculares. Todos estos aspectos limitan la interpretación de los resultados, pero sugieren la necesidad de desarrollar programas de farmacovigilancia y de educación médica continua en nuestro medio. Es importante aclarar también que el sistema electrónico utilizado en este reporte para detectar IFP requiere para su implantación de un desarrollo tecnológico en las farmacias y/o consultorios que actualmente no se tienen en México, por lo que en el momento actual el sistema no se encuentra disponible en nuestro medio.

A pesar de lo anterior, la alta incidencia de utilización de combinaciones medicamentosas asociadas a IFP graves detectada en nuestro trabajo hace evidente la necesidad de llevar a cabo más estudios de farmacovigilancia en esta área, tanto en medicina privada como en las instituciones de salud del país. REFERENCIAS 1.

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Recibido el 11 de junio de 2001. Aceptado el 1 de febrero de 2002.

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