CAPÍTULO 6

CONCEPTOS ACTUALES EN LA PATOFISIOLOGÍA DEL SÍNDROME DE OJO SECO: PAPEL DE LA UNIDAD LAGRIMAL FUNCIONAL Michael E. Stern, Margarita Calonge, Stephen C. Pflugfelder

1. INTRODUCCIÓN El Síndrome de Ojo Seco (SOS) es un problema muy frecuente, incluso teniendo en cuenta que su definición es todavía confusa y claramente insuficiente (1). Su prevalencia varía según se consideren sólo los síntomas típicos o la asociación de éstos con uno o más de los signos característicos. Pero lo cierto es que ni hay síntomas típicos ni signos específicos, por lo que su diagnóstico requiere una evaluación cuidadosa y global del paciente. En cualquier caso, su prevalencia, aunque pueda variar de unos estudios a otros, osci-

Figura 1. Esquema fisiopatológico del síndrome de ojo seco.

la entre un 6% y un 15%, aumentando con la edad y siempre más frecuente en mujeres (2-4). Muchos de los problemas existentes con esta frecuente enfermedad empiezan a disiparse a medida que se van encontrando nuevas hallazgos etiopatogénicos, que han hecho avanzar el conocimiento y la manera de manejar esta enfermedad. El SOS se considera hoy en día una enfermedad de naturaleza inflamatoria, donde se engranan de manera aún no bien conocida, alteraciones hormonales, neurológicas e inflamatorias (fig. 1). En cualquier caso, la película lagrimal es insuficiente en calidad y/o cantidad para mantener sus importantes funcio-

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nes, fracasando en su papel de mantenimiento de la salud del epitelio de la superficie ocular. Todo ello conduce a una enfermedad que produce un profundo deterioro en la calidad de vida del paciente, haciendo además fracasar con frecuencia el uso de lentes de contacto, la cirugía refractiva corneal o los intentos de reconstrucción de la superficie ocular con las modernas técnica quirúrgicas como el trasplante de limbo. A continuación se describen los principales hallazgos que han conducido a la conclusión de que el SOS es una enfermedad inflamatoria, lo cual ha abierto la posibilidad, por primera vez, de encontrar auténticos tratamientos, en lugar de las medidas paliativas que hasta ahora hacían de esta enfermedad una auténtica frustración, tanto para los pacientes como para los profesionales de la salud. 2. LA UNIDAD FUNCIONAL LAGRIMAL (UFL) El concepto de Unidad Funcional Lagrimal (UFL) se presentó en 1998 para describir la relación entre la superficie ocular y las glándulas lagrimales, tanto durante el proceso de secreción de una película lagrimal normal como durante el proceso de secreción lagrimal en condiciones inflamatorias (5). La UFL está compuesta por las glándulas productoras de la lágrima (lagrimales principales y accesorias, glándulas de Meibomio y células caliciformes), la superficie ocular (córnea, conjuntiva, limbo y película lagrimal) y la red inervacional que interconecta todas estas estructuras. Esta UFL controla la secreción de los tres principales componentes (acuoso, mucínico y lipídico) del film lagrimal de manera coordinada a través de un complejo mecanismo reflejo cuya misión es mantener la integridad, homeostasis y tropismo de la superficie ocular La estimulación subconsciente de la densa red de terminaciones nerviosas libres de la córnea conlleva a la formación de impulsos nerviosos aferentes que viajan a través de la rama oftálmica del nervio trigémino (V par craneal) hacia el ganglio del trigémino y hasta alcanzar el cerebro medio (protuberancia), donde estas fibras sinaptan y, además, se integran con impulsos nerviosos procedentes de otros lugares del cerebro. Las fibras eferentes del arco reflejo viajan al ganglio pterigopalatino y desde ahí a las glándulas lagrimales principales y accesorias de Wolfring and Krause (5). También se cree que las terminaciones nerviosas encontradas alrededor de las glándulas de Meibomio y de las células caliciformes viajan por esta ruta (6,7). Esto proporcionaría evidencia suficiente para pensar que realmente los tres principales componentes de la película lagrimal (capas mucoacuosa y lipídica) son secretados a la superficie ocular de manera coordinada y controlada componentes (mucinas, acuoso y lípido) se secretan a la superficie ocular de forma controlada y coordinada. 3. EL DESAFÍO MEDIOAMBIENTAL El SOS se ha definido hasta ahora como un desorden de la película lagrimal causado por deficiencia lagrimal o por excesiva evaporación de la misma, que conduciría a lesión

de la superficie ocular (1). En condiciones normales, una lágrima normal en cantidad y calidad contiene componentes anti-inflamatorios que previenen y reparan un posible daño causado por la exposición de la superficie ocular a condiciones medioambientales adversas como el viento, la baja humedad o el contacto con agentes infecciosos o alérgenos (5). Una película lagrimal inadecuada en cantidad y/o calidad ocasiona una falta de lubricación, nutrición y defensa del epitelio, todo lo cual expone a la superficie ocular al riesgo del daño provocado por los factores medioambientales. En pacientes que padecen SOS, el estado inflamatorio crónico de la superficie ocular y de las glándulas lagrimales se desencadena a menudo ante la presencia de una medio ambiente adverso, a menudo con un bajo grado de humedad ambiental. Este estado inflamatorio crónico ocasiona la secreción de citoquinas pro-inflamatorias procedentes de las glándulas lagrimales y de la superficie ocular. A medida que la enfermedad progresa, comienza una disminución sustancial de la producción de lágrimas debido a la infiltración de linfocitos, la secreción de citoquinas inflamatorias por parte de esas células inflamatorias y, por último, la subsiguiente destrucción de las glándulas lagrimales, disfunción del tejido lagrimal restante y la pérdida de la respuesta lagrimal refleja a los impulsos nerviosos sensoriales aferentes. 4. PAPEL DE LA REGULACIÓN HORMONAL. UMBRAL ANDROGÉNICO La alteración de la regulación hormonal que soporta a la UFL, es decir a la superficie ocular y alas glándula lagrimales, es uno de los factores más importantes involucrados en la etiopatogenia del SOS, ya que el funcionamiento normal de la UFL depende, en gran medida, de un equilibrio adecuado en las hormonas circulantes, principalmente, las hormonas sexuales. En un principio, y puesto que el SOS afecta principalmente a mujeres postmenopáusicas o a mujeres embarazadas o en tratamiento anticonceptivo, se pensó que los estrógenos y su disminución en las situaciones enumeradas era el factor clave. Sin embargo, el hecho real es que en las dos últimas situaciones (embarazo y toma de anticonceptivos orales) existe en realidad un incremento de estrógenos. Pero, además, un estudio reciente ha demostrado de forma contundente que aquellas mujeres post-menopáusicas que tomaban terapia hormonal sustitutiva, sobre todo si era a base de estrógenos exclusivamente, tenían un riesgo incrementado de padecer SOS (2). Así, el estado hormonal habitual en mujeres que padecen SOS es una disminución de los andrógenos circulantes debido, bien a una disminución funcional ovárica en la mujer posmenopáusica, o bien al aumento en la secreción de la hormona «sex hormone binding globulin» (SHBG) durante el embarazo o el consumo de anticonceptivos orales (8,9). La disminución del soporte androgénico por debajo de un determinado umbral dejaría a las glándulas lagrimales sin el soporte trófico necesario y, por lo tanto, conduciría a una incapacidad de la superficie ocular para responder apropiadamente a los estímulos medioambientales. Además de las situaciones referidas,

Capítulo 6.

Conceptos actuales en la patofisiología del síndrome de ojo seco: papel de la unidad lagrimal funcional

existen otras también asociadas a déficit de andrógenos como el envejecimiento, el síndrome de Sjögren, la toma de fármacos anti-androgénicos (para el tratamiento del cáncer de próstata, por ejemplo) o la falta de sensibilidad a los andrógenos. En todas esas situaciones se han demostrado la presencia de disfunción de las glándulas de Meibomio, con síntomas y signos típicos de SOS (10,11). Pero además de mantener una función lagrimal normal ejerciendo un efecto trófico en las glándulas lagrimales y de Meibomio, los andrógenos ejercen una actividad anti-inflamatoria, lo cual ha sido ampliamente demostrado en modelos murinos de SOS similar al síndrome de Sjögren. En estos ratones MRL/lpr, la supresión androgénica desarrolla inflamación en las glándulas lagrimales a base de infiltración linfocítica, lo cual se revierte con terapia androgénica, mejorando la función lagrimal (12). Esta acción beneficiosa de la terapia androgénica parece estar en relación con la producción, inducida por andrógenos, de la citoquina anti-inflamatoria denominada factor de crecimiento tumoral («tumor growth factor» TGF-β) (13). Aunque aún se desconoce el mecanismo involucrado en la supresión de la enfermedad autoinmune de la glándula lagrimal en el SOS asociado al síndrome de Sjögren, la evidencia disponible actualmente indica que esta acción hormonal única es específica de tejido y se inicia con la unión de la molécula de andrógeno a receptores nucleares específicos en las células epiteliales de tejidos tales como las glándulas lagrimales acuosas y de Meibomio. Esta interacción androgénica causaría una alteración en la expresión y/o actividad de proteínas específicas y genes en los tejidos diana, produciendo una reducción de lesiones inmunopatológicas y una mejoría de la función glandular (11,12). 5. LA INFLAMACIÓN NEUROGÉNICA El estímulo de la UFL en ausencia de una película lagrimal normal puede desencadenar inflamación neurogénica. Además, cuando los niveles de andrógenos circulantes disminuyen por debajo de cierto umbral, los componentes de la UFL pueden perder su ambiente anti-inflamatorio dependiente de andrógenos, lo cual conllevará al desencadenamiento de un proceso inflamatorio por parte de diversas células dentro de los tejidos de la UFL. De hecho, se ha demostrado que la secreción de citoquinas pro-inflamatorias por parte de esas células (linfocitos del infiltrado inflamatorio y/o células epiteliales) impiden la transmisión neuronal directa e indirectamente. Y así, la IL-1β, una citoquina proinflamatoria detectada en la lágrima y en las células epiteliales de pacientes con SOS (14), es capaz de causar liberación de opiáceos que inhiben la función neuronal. Si la innervación sensorial resulta interrumpida por este mecanismo, la liberación subsiguiente de neurotransmisores pro-inflamatorios tales como la sustancia P y el CGRP podrían estimular a los linfocitos inmunovigilantes, aumentando su activación y promoviendo la liberación de citoquinas inflamatorias por parte de éstos, todo lo cual resultaría en inflamación neurogénica. Esta se caracteriza por vasodilatación, extravasación e hiper-

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sensibilidad tras la estimulación de neuronas sensoriales primarias y la consiguiente liberación de neuropéptidos como la sustancia P o el CGRP que interaccionan con células endoteliales, células inmunes y mastocitos, produciendo síntomas de inflamación neurogénica (15). 6. APOPTOSIS PATOLÓGICA La apoptosis es una serie de procesos fisiológicos que ocurren en las células para asegurar el equilibrio entre la generación de nuevas células y su pérdida, siendo por lo tanto un fenómeno crucial en el desarrollo y la homeostasis de los tejidos. Se considera que estos fenómenos de apoptosis son anormales cuando existe un aumento o disminución en la proporción de muerte celular por apoptosis. Esta apoptosis patológica ya ha sido demostrada en muchos procesos patológicos y entre ellos, en el SOS, habiendo ayudado a entender el que la infiltración progresiva de linfocitos en las glándulas lagrimales y conjuntiva sea la característica histológica fundamental del SOS, tanto en el contexto de autoinmunidad sistémica (síndrome de Sjögren), como en el de inflamación inmune exclusivamente local (16). Los estudios iniciales realizados en ratones autoinmunes MRL/lpr (defectuosos para fas) y gld (defectuosos para el ligando de fas) revelaron por primera vez que ese acúmulo patológico de linfocitos en los tejidos lagrimales de los ratones era debido a la deficiencia en la expresión de los potentes mediadores apoptóticos fas/ligando de fas (17). Este hecho se confirmó posteriormente cuando se demostró supresión de la apoptosis de los linfocitos que infiltraban la conjuntiva y glándulas lagrimales accesorias en perros que presentaban espontáneamente un SOS local (18). Pero además, y en estos mismos animales, se encontró un aumento de la apoptosis de las células epiteliales en las biopsias de conjuntiva y de glándulas lagrimales, lo cual sugiere un papel relevante para las células epiteliales de la superficie ocular en el SOS. Otros estudios posteriores, tanto en modelos animales de SOS (19) como en pacientes afectos de SOS (con o sin síndrome de Sjögren) (20,21) han corroborado el importante papel de la apoptosis patológica en la patogenia del SOS y que, de hecho, ocurre en ambos extremos de la UFL: las glándulas lagrimales y la superficie ocular. 7. MIGRACIÓN LINFOCÍTICA TISULAR («HOMING») Al igual que en otras mucosas, en la conjuntiva normal existe toda una red de linfocitos que, tanto de forma difusa como agrupada en folículos, forman parte del llamado MALT («mucosal-associated lymphoid tissue»), que «patrullan» a través de los tejidos oculares como parte de la vigilancia inmunológica (22). Bajo condiciones no patológicas, estos linfocitos finalmente mueren por apoptosis y salen de la conjuntiva a través de los canales linfáticos locales. Sin embargo, en el SOS existe una acumulación masiva y progresiva de linfocitos (principalmente linfocitos T CD4+) en la conjunti-

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va y glándulas lagrimales y, hoy por hoy, aún no se conoce con exactitud las señales que gobiernan la migración y diapedesis de linfocitos a través de los vasos especializados («high endothelial venules» HEV) hacia los tejidos diana («homing»). De las muchas señales moleculares involucradas en el proceso de migración linfocitaria, se ha demostrado la sobre-expresión de algunas de ellas en modelos animales de SOS y en pacientes, tales como moléculas de adhesión celular y quimioquinas (23-27). Quizá sea ICAM-1 la molécula de adhesión intercelular más importante en la señalización para la migración linfocitaria en los tejidos oculares afectos por SOS (16,28-30). Y así, se ha demostrado una expresión incrementada tanto de ICAM-1 como de su receptor LFA-1 en las biopsias de pacientes con SOS, tanto asociado a síndrome de Sjögren como en el no asociado (16,30). Se ha detectado una expresión incrementada de ICAM-1 en diversos tipos celulares (las células T, en las células del endotelio vascular y células epiteliales conjuntivales), teniendo un significado ligeramente diferente según el tipo celular donde esta molécula se sobre-exprese, aunque con una funcionalidad integral. Y así, la expresión de ICAM-1 en las células del endotelio vascular promueve extravasación y migración de los linfocitos hacia los tejidos diana del proceso inflamatorio; ICAM-1 expresado en el linfocito de un infiltrado inflamatorio puede ser una señal co-estimulatoria para una potencial presentación antigénica, lo cual puede exacerbar la inflamación inmune; una sobre-expresión de ICAM-1 en las células epiteliales de la superficie ocular pueden proporcionar un contacto directo ente los linfocitos y las células epiteliales que puede acabar produciendo un daño epitelial, como por ejemplo apoptosis patológica (18). Las células T inmunovigilantes, una vez en los tejidos diana, son capaces de secretar citoquinas/quimioquinas proinflamatorias a la película lagrimal si son estimuladas por un ambiente adverso. De hecho, se han encontrado niveles aumentados de citoquinas inflamatorias (mRNA y proteína), tales como IL-1(, IL-6 e IL-8 en pacientes con síndrome de Sjögren (31,32). Como consecuencia, las células epiteliales de la córnea y de la conjuntiva pueden ser estimuladas y expresar moléculas inflamatorias como citoquinas y moléculas de adhesión celular (14,24) que, finalmente, producirán mayor activación linfocitaria y, como consecuencia, un mayor reclutamiento de nuevos linfocitos hacia los tejidos oculares. El resultado final será un proceso inflamatorio inmune en la ULF que conllevará una alteración en la cantidad y composición de la lágrima, con la consiguiente interrupción del arco reflejo secretor y una mayor inflamación. 8. CONCLUSIONES La UFL funciona como un servo-mecanismo integrado. Si alguno de sus componentes se viera comprometido, como por ejemplo debido a la falta de soporte androgénico, ambos extremos de la UFL, las glándulas lagrimales y la superficie ocular, pueden inflamarse. Durante el proceso inflamatorio, la liberación de citoquinas inflamatorias por parte de los linfocitos y de las células residentes en los tejidos oculares pue-

den interrumpir el reflejo lagrimal interfiriendo con la liberación de neurotransmisores y con la respuesta de las glándulas lagrimales a éstos. Se ha demostrado ampliamente que la inflamación neurogénica juega un papel crucial en la patogénesis del SOS y, por ello, las terapias basadas en la supresión de la inflamación podrían constituir un arma terapéutica importante para este síndrome. BIBLIOGRAFÍA 1. Lemp MA. Report of the National Eye Institute/Industry Workshop on clinical trials in dry eyes. CLAO J 1995; 21: 222-32. 2. Schaumberg DA, Buring JE, Sullivan DA, Dana MR. Hormone replacement therapy and dry eye syndrome. JAMA 2001; 286: 2114-9. 3. McCarty CA, Bansal AK, Livingston PM, et al. The epidemiology of dry eye in Melbourne, Australia. Ophthalmology 1998; 105: 1114-9. 4. Schein OD, Muñoz B, Tielsch JM, et al. Prevalence of dry eye among the elderly. Am J Ophthalmol 1997; 124: 723-8. 5. Stern ME, Beuerman RW, Fox RI, et al. The pathology of dry eye: The interaction between the ocular surface and lacrimal glands. Cornea 1998; 17: 584-9. 6. LeDoux MS, Zhou Q, Murphy RB, et al. Parasympathetic innervation of the meibomian glands in rats. Invest Ophthalmol Vis Sci 2001; 42: 2434-41. 7. Diebold Y, Rios JD, Hodges RR, et al. Presence of nerves and their receptors in mouse and human conjunctival goblet cells. Invest Ophthalmol Vis Sci 2001; 42: 2270-82. 8. Warren DW. Hormonal influences on the lacrimal gland. Int Ophthalmol Clin 1994; 34: 19-25. 9. Vermeulen A. Commentary to the article -low levels of sex hormone-binding globulin and testosterone are associated with smaller, denser low density lipoproteins in normoglycemic men. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:1822-3. 10. Krenzer KL, Dana MR, Ullman MD, et al. Effect of androgen deficiency on the human meibomian gland and ocular surface. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 4874-82. 11. Sullivan DA, Sullivan BD, Evans JE, et al. Androgen deficiency, meibomian gland dysfunction, and evaporative dry eye. Ann N Y Acad Sci 2002; 966: 211-22. 12. Sullivan DA, Edwards JA. Androgen stimulation of lacrimal gland function in mouse models of Sjögren’s syndrome. J Steroid Biochem Mol Biol 1997; 60: 237-45. 13. Rocha EM, Wickham LA, Huang Z, et al. Presence and testosterone influence on the levels of anti- and pro-inflammatory cytokines in lacrimal tissues of a mouse model of Sjögren’s syndrome. Adv Exp Med Biol 1998; 438: 485-91. 14. Pflugfelder SC, Solomon A, Dursun D, Li DQ. Dry eye and delayed tear clearance: «a call to arms». Adv Exp Med Biol 2002; 506: 739-43. 15. Richardson JD, Vasko MR. Cellular mechanism of neurogenic inflammation. J Pharm Exp Ther 2002; 302: 839-45. 16. Stern ME, Gao J, Schwalb TA, et al. Conjunctival T-cell subpopulations in Sjögren’s and non-Sjögren’s patients with dry eye. Invest Ophthalmol Vis Sci 2002; 43: 2609-14. 17. Watanabe-Fukunaga R, Brannan CI, Copeland NG, et al. Lymphoproliferation disorder in mice explained by defects in fas antigen that mediates apoptosis. Nature 1992; 356: 314-7. 18. Gao J, Schwalb TA, Addeo JV, et al. The role of apoptosis in the pathogenesis of canine keratoconjunctivitis sicca: the effect of topical Cyclosporin A therapy. Cornea 1998; 17: 654-63.

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