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EDITORIAL

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Consenso versus disenso Guillermo J Ruiz-Argüelles

Los nuevos medicamentos y el derecho a la salud David Gómez- Almaguer

ARTÍCULOS ORIGINALES

 78

+HPRJORELQDVDQRUPDOHVLGHQWL¿FDGDVHQXQDVRODLQVWLWXFLyQH[SHULHQFLD de 22 años Patricia Zayas-Pérez, Guillermo Ruiz-Reyes Observaciones sobre la incidencia de leucemias agudas en el Noreste de 0p[LFR Laura Rodríguez, Oscar González-Llano, Consuelo Mancias, Teresa Pompa, Guadalupe González, Adriana Sandoval, María Teresa Palafox, Liliana Támez, Cristina Tovar, David Gómez-Almaguer

ARTÍCULOS DE REVISIÓN

    

/DQHFHVLGDGGHODVUHFRPHQGDFLRQHVGHFRQVHQVRSDUDODLQPXQRWLSL¿FDFLyQ GHODVKHPRSDWtDVPDOLJQDV Alejandro Ruiz-Argüelles, Beatriz Pérez-Romano (OFDPELDQWHFXDGURFOtQLFRGHOHVSUXHWURSLFDO Norman Maldonado 7UDWDPLHQWRGHODS~USXUDWURPERFLWRSpQLFDLQPXQHGHODGXOWR Alonso Flores-López, Elisa Orna-Montero (PSOHRGHOURPLSORVWLPFRPRDJHQWHWURPERSR\pWLFRHQODS~USXUD WURPERFLWRSpQLFDLQPXQH F de la Cruz Vicente, D Alonso Rosa, A Urbano Ispizua

ARTÍCULO DE OPINIÓN

105

 

¢([LVWHQOtGHUHVGHRSLQLyQHQOD+HPDWRORJtDPH[LFDQD" J Alejandro Limón-Flores (OSUHPLR'U/XLV6iQFKH]0HGDO\ODLQYHVWLJDFLyQKHPDWROyJLFDHQ0p[LFR DOJXQDVUHÀH[LRQHVSHUVRQDOHV Héctor Mayani /DKHPDWRORJtD\HO6LVWHPD1DFLRQDOGH,QYHVWLJDGRUHV José Carlos Jaime Pérez

VOCES DE MÉDICOS



%DQFRVGHVDQJUHSODFHQWDULD¢S~EOLFRVRSULYDGRV" Christiane Saltiel

Publicación de la Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología, A.C. | ISSN-0001-2001

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Volumen 11 abril-junio, 2010

EDITOR

PRESIDENTE

Guillermo J. RUIZ-ARGÜELLES. Puebla, México

David GÓMEZ-ALMAGUER

COMITÉ EDITORIAL

VICEPRESIDENTE

Alvaro AGUAYO. Ciudad de México, México Javier BOLAÑOS-MEADE. Baltimore, EUA Jorge CORTES. Houston, EUA Sergio GIRALT. Nueva York, EUA David GOMEZ-ALMAGUER. Monterrey, México Renan A. GÓNGORA-BIACHI. Mérida, México Bertha IBARRA. Guadalajara, México José Carlos JAIME-PEREZ. Monterrey, México Francesco Lo COCO. Roma, Italia Xavier LOPEZ-KARPOVITCH. Ciudad de México, México Alejandro MADRIGAL. Londres, Inglaterra Carlos MARTINEZ-MURILLO. Ciudad de México, México Héctor MAYANI. Ciudad de México, México

Carlos MARTÍNEZ-MURILLO

Rubén A. MESA. Scottsdale, EUA José María MORALEDA. Murcia, España Santiago PAVLOVSKY. Buenos Aires, Argentina Guillermo J. RUIZ-DELGADO. Puebla, México Arlette RUIZ-de-SAEZ, Caracas, Venezuela Jesús F. SAN-MIGUEL. Salamanca, España Luz del Carmen TARIN-ARZAGA. Monterrey, México Enrique TORRE-LOPEZ. San Luis Potosí, México José Francisco TOMAS. Madrid, España Jorge VELA-OJEDA. Ciudad de México, México Luis A. VILLELA. Monterrey, México

SECRETARIO Pedro A. ZÁRATE-RODRÍGUEZ TESORERO Ma. Angeles DEL CAMPO-MARTÍNEZ VOCAL DE ACTIVIDADES CIENTÍFICAS Héctor MAYANI-VIVEROS VOCAL DE MEMBRESÍA Ramón RIVAS-LLAMAS Revista de Hematología es una publicación trimestral, órgano R¿FLDOGHOD$JUXSDFLyQ0H[LFDQDSDUDHO(VWXGLRGHOD+HPDtología, AC, calle San Francisco 1626-406, colonia Del Valle, México 03100, DF. Teléfono: (55) 55 241112. sitio web: http:// amehac.org. Registros de título y licitud de contenido, en trámite. Editada, producida y comercializada por: Edición y Farmacia, SA de CV (Grupo Nieto Editores), Calle E, Mza. 8 Núm. 1, colonia Educación, México 04400, DF. Teléfono: (55) 56782811. www.nietoeditores.com.mx. Ventas: Georgina González T y Alejandra Nieto S. Diseño y formación: Elidé Morales R. Toda la correspondencia relacionada con el contenido editorial debe dirigirse al editor: Dr. Guillermo J RUIZ-ARGUELLES, 8B Sur 3710 - Puebla 72530, Pue. Correo electrónico: [email protected]. Impresa en México.

www.nietoeditores.com.mx

Estimados Hematólogos:

Uno de los retos más importantes en nuestra práctica médica es la búsqueda de alternativas terapéuticas para aquellos pacientes con enfermedades de difícil manejo y que no responden a los tratamientos disponibles como es el caso de la Púrpura Trombocitopénica Idiopática (PTI). Actualmente existe un estudio de investigación clínica internacional con un agonista del receptor de la trombopoyetina. El propósito de este estudio es evaluar los cambios en la reticulina y colágeno en la médula ósea de adultos recibiendo un agonista del receptor de la trombopoyetina como tratamiento de la trombocitopenia asociada con PTI. Los criterios de inclusión y exclusión así como información general de éste la puede obtener en: http://clinicaltrials.gov/ct2/search ID NCT00907478 En México, están participando instituciones médicas seleccionadas que ya cuentan con autorización de sus comisiones de investigación y ética, así como por la COFEPRIS, dichos hospitales se encuentran en los estados de Puebla y Querétaro.  6LXVWHGWLHQHDOJXQDSUHJXQWDRLGHQWL¿FDDOJ~QSDFLHQWHTXHSXGLHUDVHUFDQGLGDWRDSDUWLFLSDUGHPDQHUDYROXQWDULD en este estudio clínico, favor de comunicarse a los siguientes teléfonos para solicitar más información: 044.55.2272.0896 ó 045 55. 2272.0896 del Interior de la República 044.55.4354.1202 ó 045 55. 4354.1202 del Interior de la República Es importante mencionar que los pacientes referidos a este estudio, serán canalizados nuevamente con su médico WUDWDQWHDO¿QDOL]DUVXSDUWLFLSDFLyQHQHOSURWRFROR

Revista de Hematología Volumen 11, núm. 2, abril-junio 2010

CONTENIDO

CONTENIDO

EDITORIAL

EDITORIAL

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Consenso versus disenso Guillermo J Ruiz-Argüelles

Los nuevos medicamentos y el derecho a la salud David Gómez- Almaguer

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Consensus vs dissent Guillermo J Ruiz-Argüelles

The new drugs and right to health David Gómez- Almaguer

ARTÍCULOS ORIGINALES

ORIGINAL ARTICLES



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+HPRJORELQDV DQRUPDOHV LGHQWL¿FDGDV HQ XQD sola institución: experiencia de 22 años Patricia Zayas-Pérez, Guillermo Ruiz-Reyes Observaciones sobre la incidencia de leucemias agudas en el Noreste de México Laura Rodríguez, Oscar González-Llano, Consuelo Mancias, Teresa Pompa, Guadalupe González, Adriana Sandoval, María Teresa Palafox, Liliana Támez, Cristina Tovar, David Gómez-Almaguer

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Abnormal hemoglobins identified in an only institution: a 22-year experience Patricia Zayas-Pérez, Guillermo Ruiz-Reyes Comments about incidence of acute leukemias at Northeast of Mexico Laura Rodríguez, Oscar González-Llano, Consuelo Mancias, Teresa Pompa, Guadalupe González, Adriana Sandoval, María Teresa Palafox, Liliana Támez, Cristina Tovar, David Gómez-Almaguer

ARTÍCULOS DE REVISIÓN

REVIEW PAPERS

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La necesidad de las recomendaciones de consenVRSDUDODLQPXQRWLSL¿FDFLyQGHODVKHPRSDWtDV malignas Alejandro Ruiz-Argüelles, Beatriz Pérez-Romano El cambiante cuadro clínico del esprue tropical Norman Maldonado Tratamiento de la púrpura trombocitopénica inmune del adulto Alonso Flores-López, Elisa Orna-Montero

Empleo del romiplostim como agente trombopoyético en la púrpura trombocitopénica inmune F de la Cruz Vicente, D Alonso Rosa, A Urbano Ispizua

ARTÍCULO DE OPINIÓN

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¿Existen líderes de opinión en la Hematología mexicana? J Alejandro Limón-Flores El premio Dr. Luis Sánchez Medal y la investigación hematológica en México: algunas UHÀH[LRQHVSHUVRQDOHV Héctor Mayani La hematología y el Sistema Nacional de Investigadores José Carlos Jaime Pérez

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The need of consensus-recommendations for immunophenotyping of hematological malignancies Alejandro Ruiz-Argüelles, Beatriz Pérez-Romano The changing clinical picture of tropical sprue Norman Maldonado Treatment of adult immune thrombocytopenic purpura Alonso Flores-López, Elisa Orna-Montero

Use of romiplostim as thrombopoietic agent in immune thrombocytopenic purpura F de la Cruz Vicente, D Alonso Rosa, A Urbano Ispizua

OPINION ARTICLE

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Are there opinion leaders in Mexican Hematology? J Alejandro Limón-Flores Dr. Luis Sánchez Medal prize and hematological research in Mexico: some personal reflections Héctor Mayani Hematology and National System of Researchers José Carlos Jaime Pérez

VOCES DE MÉDICOS

VOICES OF DOCTORS AND PATIENTS

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Bancos de sangre placentaria: ¿públicos o privados? Christiane Saltiel

Revista de Hematología Volumen 11, núm. 2, abril-junio 2010

Placental blood banks: public or private? Christiane Saltiel

Revista de Hematología Volumen 11, núm. 2, abril-junio 2010

Rev Hematol Mex 2010;11(2):71

Editorial Consenso versus disenso Guillermo J Ruiz-Argüelles*

E

ste número 2 del volumen 11 de la Revista de Hematología contiene escritos que, por un lado, DSR\DQODDFWLYLGDGFLHQWt¿FDGHORVKHPDWyORJRV mexicanos y, por otro, la minimizan; se trata de manuscritos de disenso que contienen puntos de consenso. Estas opiniones contrastantes deben ser motivo para hacer DOJXQDV UHÀH[LRQHV VREUH OD DFWLYLGDG FLHQWt¿FD GH ORV hematólogos mexicanos. 'HEHUHFRQRFHUVHTXHGHORVFLHQWt¿FRVTXHKD\ en el país, sólo 10% son investigadores que se desempeñan en medicina y ciencias de la salud y que el número GHFLHQWt¿FRVPpGLFRVHQQXHVWURSDtVVHHQFXHQWUDPX\ por debajo de la cifra ideal, ya que muy pocos médicos mexicanos, menos de 10%, se involucran en labores de investigación.1 Esta cifra se relaciona con la magnitud del apoyo del gobierno mexicano a labores de investigación, que es menor de 0.4% del producto interno bruto. De acuerdo con los datos de la Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económicos (OCDE), en sociedades desarrolladas, hasta 4% del producto interno bruto se destina a apoyar labores de investigación. Esto indica que en nuestro país el apoyo a labores de investigación es diez veces menor que el de los países desarrollados.1 José Carlos Jaime apunta en su manuscrito sobre el Sistema Nacional de Investigadores (SNI), que sólo 2.76% de los investigadores médicos miembros del SNI son hematólogos y es interesante que, de los hematólogos miembros del SNI, menos de la mitad (37%) radican fuera de la Ciudad

de México. Estos datos contrastan con la información proporcionada por Héctor Mayani en su escrito sobre la historia de los Premios Luis Sánchez Medal, en el que se indica que el premio ha sido obtenido por hematólogos residentes fuera de la Ciudad de México en más de la mitad (64%) de las ocasiones. Alejandro Limón señala en su escrito sobre líderes de opinión, que en México no existe una verdadera escuela de hematología y minimiza las labores de investigación de los hematólogos mexicanos. Estos datos debieran convertirse en un estímulo para LQFUHPHQWDU OD DFWLYLGDG FLHQWt¿FD GH ORV KHPDWyORJRV PH[LFDQRV,GHQWL¿FDUH[SOLFDFLRQHVDODIDOWDGHSURGXFtividad de los hematólogos mexicanos, culpar al gobierno o a las instituciones de salud de la falta de estímulos para KDFHULQYHVWLJDFLyQFXOSDUDOWUi¿FRGHODFLXGDGFDSLWDOGH la imposibilidad para emprender labores de investigación, mantener viva la procrastinación de las actividades de investigación, involucrarse peligrosamente con la industria farmacéutica en labores de pseudoinvestigación o, de plano, despreciarlas, no son la solución a nuestra falta de SURGXFWLYLGDGFLHQWt¿FD2 Y termino citando a Ignacio Chávez: “He aquí el problema, el gran problema. Nuestra pobreza económica actuando como una camisa de fuerza para ahogar el desarrollo educativo de la nación, y la falta de desarrollo educativo actuando como rémora para impedir el auge económico. Y de este círculo vicioso no saldremos nunca mientras no nos lancemos, valientemente, audazmente, a romper sus eslabones…”

*

REFERENCIAS

Editor, Revista de Hematología. Presidente electo, International Society of Hematology. Ex-Presidente, AMEH (1994-1995). Director General, Centro de Hematología y Medicina Interna de Puebla.

Correspondencia: Dr. Guillermo J Ruiz Arguelles. 8B Sur 3710. 72530 Puebla, Pue, México. [email protected] www.nietoeditores.com.mx

Revista de Hematología Volumen 11, núm. 2, abril-junio 2010

1.

2.

Ruiz-Argüelles GJ. El producto interno bruto no apoya al producto interno inteligente del país. Medicina Universitaria 2009;11(44):147-148. Ruiz-Argüelles GJ y Pérez-Tamayo R (editores). La Investigación en Medicina Asistencial. México: Médica Panamericana, 2005.

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Revista de Hematología Volumen 11, núm. 2, abril-junio 2010

Rev Hematol Mex 2010;11(2):73-74

Editorial Los nuevos medicamentos y el derecho a la salud David Gómez- Almaguer*

E

l ser humano, cuando sufre de alguna enfermedad, requiere ser tratado con el procedimiento o los medicamentos ideales. El costo tiene importancia práctica, pero no debería tener tanta si viviéramos en un mundo perfecto. De cualquier manera, en padecimientos SURORQJDGRV\TXHDGHPiVGHSURYRFDUGH¿FLHQFLDHQOD calidad y duración de la vida se asocian con gastos altos en terapias de apoyo no curativas, la aparición de nuevos medicamentos puede cambiar drásticamente, no sólo la calidad de vida, también las expectativas de supervivencia prolongada y la capacidad de regresar a una vida productiva y feliz. 3RQJDPRVHQODPHVDXQHMHPSORHO¿OJUDVWLPTXHQDFH para disminuir la duración de la neutropenia posquimioterapia, impacta modestamente en este campo; sin embargo, en casos especiales, como la agranulocitosis, la neutropenia congénita y los trasplantes de células hematopoyéticas el impacto es muy importante. En el caso de los trasplantes este medicamento ha revolucionado el campo, ya que se usa para estimular al donador y obtener de la sangre periférica o la médula ósea células hematopoyéticas (células progenitoras) en cantidad mucho mayor a la habitual, lo cual se traduce en un impacto extraordinario en resultados y en el costoEHQH¿FLR 2WURV HMHPSORV QR PHQRV LPSRUWDQWHV VRQ HO rituximab, en el caso de linfomas B, globulina antitimocito, en el caso de la anemia aplásica, inhibidores de la cinasa de tirosina, en el caso de la leucemia granulocítica crónica o el ácido holotransretinoico (ATRA), en el caso de la leucemia aguda promielocítica. En nuestro país la capacidad de producir o desarrollar nuevos medicamentos es mínima, por no decir inexis-

*

Jefe del servicio de Hematología. Hospital Universitario de la Universidad Autónoma de Nuevo León, Monterrey, México. [email protected]

www.nietoeditores.com.mx

Revista de Hematología Volumen 11, núm. 2, abril-junio 2010

tente. Esto obliga a obtener medicamentos de fuentes comerciales internacionales, lo cual se asocia con un costo usualmente elevado durante los 10 años que generalmente dura la exclusividad que la compañía farmacéutica obtiene por desarrollar el nuevo medicamento. En ocasiones, el impacto es tan relevante que rápidamente se consigue en México, en muchas ocasiones esto ha ocurrido por la presión, más que de los médicos, de los propios pacientes. (VWRHQFDVRVFRPRODKHPR¿OLD$RODHQIHUPHGDGGH Gaucher, enfermedades en las que contar con el tratamiento sustitutivo es muy importante para mejorar la calidad GHVXYLGD\GHKHFKRHYLWDUGH¿QLWLYDPHQWHXQDPXHUWH antes de lo esperado. Es aún más lamentable y preocupante que algunos fármacos necesarios para los tratamientos hematológicos se puedan comprar a precios muy accesibles en el mercado europeo y a costos inexplicablemente más altos en Estados Unidos o en nuestro país, lo que los hace inaccesibles a la mayoría de los habitantes de México. ¿Qué sucede cuando el médico bien informado conoce que existe un medicamento que puede hacer la diferencia en un paciente determinado pero el medicamento no está disponible en nuestro país? En este caso, si el médico lo considera importante, suele indicarlo o sugerirlo, lo cual hace que el enfermo inicie un via crucis para obtenerlo. La legislación actual permite la importación de medicamentos, aún no disponibles en México, en forma individual siempre que el paciente cuente con una receta para adquirirlo. Esto hace que se busque el medicamento fuera del país y que se pague por el mismo más dinero del razonable, además de los gastos de viaje o traslado para obtenerlo. Si el medicamento es importado con frecuencia, el gasto no será recuperable y la factura obtenida, si es que se consiJXHQRVLHPSUHHV~WLOSDUD¿QHVFRQWDEOHVR¿VFDOHV$QWH HVWRVSUREOHPDVODQHFHVLGDGGHDOJR\ODGL¿FXOWDGSDUD conseguirlo, es normal que aparezca un mercado “negro” que cubre la necesidad con un costo mucho mayor y sin el pago de impuestos correspondiente.

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Gómez- Almaguer D

Ante esta disyuntiva es normal que médicos y pacientes nos preguntemos: ¿qué está pasando?, ¿por qué razón un medicamento probado en estudios serios y FRQWURODGRV TXH KD GHPRVWUDGR VHU H¿FD] QR VH SXHde obtener en México? El afán desmedido de lucro de algunas compañías farmacéuticas es el responsable, al menos en parte de esto. La respuesta puede ser muy lógica para las autoridades de salud y otras: evitar abusos de compañías farmacéuticas, evitar mayores costos en la medicina socializada gubernamental, evitar “daños” a los pacientes etc. Sin embargo, estas explicaciones no VRQVX¿FLHQWHVSDUDORVHQIHUPRVTXHUHTXLHUHQXQPHdicamento que puede hacer una diferencia en su vida. El ciudadano tiene el “derecho a la salud”, ante esto puede sentir violado este derecho por burócratas o políticos, tiene derecho a preguntarse si ellos actuarían igual si el enfermo fuera un familiar de ellos o ellos mismos, si les fuera indicado este tipo de medicamentos que, por otra

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parte, ya se usan en Estados Unidos o Europa o, incluso en Latinoamérica… mas… no en México. Con el advenimiento de muchos medicamentos nuevos y útiles deben buscarse las fórmulas para que nuestros pacientes los reciban sin tantos obstáculos. Evitaremos el mercado negro y la fuga de divisas. Esto es una obligación de nuestras autoridades de salud y de los legisladores. Mientras tanto, los médicos tenemos la obligación de prescribir juiciosamente estos productos, resistir la tentación de utilizarlos impulsivamente bajo la seducción de los laboratorios que los producen y de buscar con imaginación formas de indicarlos que puedan minimizar el impacto negativo en la economía del paciente o sus familiares, pero sin perder efectividad. Baste recordar el advenimiento del trasplante de LQWHQVLGDGUHGXFLGDTXHHMHPSOL¿FDFODUDPHQWHORVHxDODGR Los hematólogos mexicanos estamos preocupados por esta situación y trataremos de buscar los caminos para encontrar una solución adecuada a esta problemática.

Revista de Hematología Volumen 11, núm. 2, abril-junio 2010

Rev Hematol Mex 2010;11(2):75-77

Artículo original +HPRJORELQDVDQRUPDOHVLGHQWL¿FDGDVHQXQDVRODLQVWLWXFLyQ experiencia de 22 años Patricia Zayas-Pérez,* Guillermo Ruiz-Reyes**

L

a hemoglobina es la proteína más abundante del eritrocito, transporta oxígeno del pulmón a los tejidos; su cantidad, estabilidad y constitución son decisivas para cumplir efectivamente su objetivo. La hemoglobina puede tener defectos que impidan su función \GHKHFKRVHUDQRUPDO\VXMHWDDVXLGHQWL¿FDFLyQSRU el laboratorio. /DLGHQWL¿FDFLyQGHVXMHWRVFRQKHPRJORELQDVDQRUPDles se inició en México en 1950, por Muñoz y Lavalle en un paciente con drepanocitosis estudiado en el Hospital Infantil de México. Durante 12 años, todas las publicaciones en este campo provinieron de esa institución. A partir de 1960, en que el grupo dirigido por Lisker se interesó en este campo, se efectuaron las primeras encuestas y estudios orientados a descubrir ese tipo de trastornos genéticos en varios grupos de población y se difundieron ODVWpFQLFDVEiVLFDVSDUDLGHQWL¿FDUORVFRPRUHVXOWDGRHO número de casos descubiertos se incrementó de manera LPSRUWDQWH %DMR HVWD LQÀXHQFLD LQLFLDO QXHVWUR JUXSR en los Laboratorios Clínicos de Puebla se interesó en el conocimiento del estado de las hemoglobinas anormales en la región y, posteriormente, cuando el Laboratorio se consideró centro de referencia, estudiamos este campo en otros estados de la República.

* **

Departamento de Inmunología Clínica. Director Emérito. Laboratorios Clínicos de Puebla.

Correspondencia: Dra. Patricia Zayas Pérez. Díaz Ordaz 808. Puebla, Pue. México. Correo electrónico: [email protected] Recibido: enero, 2010. Aceptado: febrero, 2010 Este artículo debe citarse como: Zayas-Pérez P, Ruiz-Reyes G. +HPRJORELQDV DQRUPDOHV LGHQWL¿FDGDV HQ XQD VROD LQVWLWXFLyQ experiencia de 22 años. Rev Hematol Mex 2010;11(2):75-77. www.nietoeditores.com.mx

Revista de Hematología Volumen 11, núm. 2, abril-junio 2010

En este estudio se hace un análisis retrospectivo de la experiencia en este campo obtenida por nuestro grupo durante los últimos 22 años. MATERIAL Y MÉTODO En un lapso de 22 años (septiembre de 1987 a marzo de 2010) se realizaron en nuestro laboratorio 3,660 estudios que investigaron hemoglobinas anormales mediante técnicas de electroforesis en gel de agarosa a pH 8.6, electroforesis en gel de agarosa a pH 6.0, cromatografía de intercambio iónico, reducción de oxígeno por medio GHPHWDELVXO¿WRGHVRGLRSUHFLSLWDFLyQFRQLVRSURSDQRO y precipitación con ditionito de sodio. Las variantes anormales que por cualquier motivo QR SXGLHURQ LGHQWL¿FDUVH HQ QXHVWUR ODERUDWRULR VH UHmitieron a centros de referencia en Estados Unidos y en Guadalajara. RESULTADOS Y DISCUSIÓN De acuedo con lo que se consigna en el Cuadro 1, se LGHQWL¿FDURQSHUVRQDVFRQDOJXQDDOWHUDFLyQHQOD molécula de la hemoglobina. Las talasemias fueron las más frecuentes, representaron 73.4% de los casos. La hemoglobinopatía S se demostró en 25.1% de los casos, con 137 heterocigotos, 99 homocigotos y 8 heterocigotos compuestos. Otras hemoglobinas anormales, como la CC, $&*6DQ-RVp,)LODGHO¿D/HSRUH:DVKLQJWRQ%RVWRQ '/RV$QJHOHV+DEDQD\)DQQLQ/XERFNVHLGHQWL¿FDURQ en tres personas o en menor número de casos. 3RUUD]RQHVJHRJUi¿FDVHOJUXSRLQGtJHQDQDKRDTXH abunda en el estado de Puebla, fue estudiado por nuestro grupo. Fuimos afortunados en nuestras pesquisas pues, muy pronto, en el cuarto poblado indígena estudiado, Santa

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Zayas-Pérez P y Ruiz-Reyes G

Cuadro 1. Distribución de los resultados de hemoglobinas anormales +HPRJORELQDVDQRUPDOHVLGHQWL¿FDGDVHQSHUVRQDVGH estudiadas en los Laboratorios Clínicos de Puebla (septiembre de 1987 - marzo de 2010) Condición

Número

%

Talasemia beta Heterocigotos Homocigotos

698 4

Talasemia alfa 'HOHFLyQĮ3.7 Heterocigotos Homocigotos 'HOHFLRQHVĮ2HpH

8 2 1

70.0

Talasemias compuestas Hb S/talasemia beta Hb S/talasemia beta /PHHF Talasemia delta/beta

33 1 1

3.4

148 102 5 1

25.1

Hemoglobina S Heterocigotos Homocigotos Hb SC Hb SD-Los Ángeles Otras hemoglobinas Hb CC Hb AC Hb G-San José +EO)LODGHO¿D   Hb Lepore-Washington-Boston Hb "rápida" Hb D-Los Ángeles Hb Habana Hb Fannin-Lubbock

2 3 1  1 2 2 1 3

1.5

Total

1020

100

Úrsula Xiconquia, encontramos a dos hermanos cuya hemoglobina, a pH alcalino, migraba con mayor rapidez que la hemoglobina normal del adulto. Se remitieron muestras para su caracterización bioquímica a los doctores Jones \.ROHUD3RUWODQG(8$TXLHQHVODLGHQWL¿FDURQFRPR una variante no descrita, en cuyo residuo 54 de la cadena alfa existía ácido glutámico, en lugar de glutamina y que fue designada Hb México. Cerca de la ciudad de Puebla existe una comunidad de origen italiano llamada Chipilo, fundada en 1882 por aproximadamente 250 personas que, entonces, integraban alrededor de 50 familias procedentes de las regiones

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de Veneto, Lombardia y Piamonte de Italia. En 1965 esa comunidad tenía cerca de tres mil habitantes y su aumento GHPRJUi¿FRVHGHEtDH[FOXVLYDPHQWHDXQLRQHVHQWUHODV familias originales y sus descendientes. En esa población estudiamos 150 sujetos escogidos al azar, y se encontraron dos con incremento de la fracción A2 de la hemoglobina, asociada a anemia hipocrómica moderada y parámetros normales de hierro sérico. La frecuencia de 1.3% de talasemia beta observada en Chipilo es similar a la informada por Silvestroni y Bianco en la zona de Italia de donde proceden los ancestros de los actuales pobladores de Chipilo. Como en la bibliografía nacional desde hace años existían informes de pacientes dobles heterocigotos para Hb S y talasemia beta, así como de heterocigotos para ambas anormalidades, en la ]RQDJHRJUi¿FDXELFDGDHQODUHJLyQQRUWHGHOHVWDGRGH Veracruz que colinda con Tamaulipas, aprovechando la posibilidad de hacerlo en Tamiahua, población de 11,000 habitantes entonces, resolvimos estudiar 200 personas, 133 del sexo femenino, con edades entre 2 y 81 años. (Q HVH JUXSR GH SREODFLyQ VH LGHQWL¿FDURQ  GH portadores de talasemia beta y 6 de hemoglobina S. La existencia del foco explica el hallazgo de numerosos pacientes heterocigotos compuestos de Hb S y talasemia beta originarios de esa región. Por sus características raciales parece improbable que el gen derive de europeos blancos pero no puede excluirse su origen africano. Como los indígenas de esa zona pertenecen al grupo glotocronológico PDFURPD\D\HQHVWXGLRVDQWHULRUHVVHKDLGHQWL¿FDGRXQD elevada prevalencia de portadores de talasemia beta en mayas peninsulares, es posible que la alteración de la síntesis de la hemoglobina exista desde antes de la Conquista. CONCLUSIONES La anormalidad hereditaria de la hemoglobina más frecuente en la población estudiada en la Clínica Ruiz de Puebla fue la talasemia beta.

REFERENCIAS 1. 2.

Ruiz-Reyes G, Ibarra-Oropeza S, Suárez-Puerto A. Talasemia. Observaciones en una Familia. Medicina 1962;42:145. Lisker R, Loria A, González-Llaven J, Guttman S, Ruiz-Reyes G: Note preliminaire sur la frequence des hemoglobines DQRUPDOHVHWGHODGH¿FLHQFHHQJOXFRVHKRVSKDWHGHVK\-

Revista de Hematología Volumen 11, núm. 2, abril-junio 2010

+HPRJORELQDVDQRUPDOHVLGHQWL¿FDGDVHQXQDVRODLQVWLWXFLyQ

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Artículo original Observaciones sobre la incidencia de leucemias agudas en el Noreste de México Laura Rodríguez,* Oscar González-Llano,* Consuelo Mancias,* Teresa Pompa,** Guadalupe González,** Adriana Sandoval,** María Teresa Palafox,*** Liliana Támez,**** Cristina Tovar,1 David Gómez-Almaguer*

RESUMEN Antecedentes: las leucemias agudas constituyen alrededor de 30% de las neoplasias malignas en niños. La leucemia linfoblástica aguda \HOFiQFHUVRQODVPiVIUHFXHQWHVHQHVWHJUXSRGHHGDG(OFRQRFLPLHQWRGHODHSLGHPLRORJtD\ODFODVL¿FDFLyQGHODOHXFHPLDHQQXHVWUR país permiten enfocar programas de diagnóstico, tratamiento e investigación con mayor precisión; sin embargo, la información en este sentido es escasa y regional en el mejor de los casos. Pacientes y método: se obtuvo información de cinco centros de atención hematológica pediátrica en la los estados de Coahuila, Nuevo León y Tamaulipas. Resultados: la tasa de leucemias agudas, en general, fue de 36.46 por millón de población infantil. La leucemia linfoblástica aguda fue la más frecuente con 387 casos y la leucemia mieloblástica aguda con 50 casos. Conclusiones: la incidencia de leucemia linfoblástica aguda es similar a lo reportado en otros países y ligeramente inferior la de leucemia mieloblástica aguda. La incidencia observada no puede generalizarse al resto del país debido a diferencias poblacionales importantes entre las diversas regiones. Palabras clave: leucemia aguda, leucemia linfoblástica aguda, epidemiología, Noreste de México.

ABSTRACT Background: Acute leukemias account for about 30% of malignant neoplasms in children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) beLQJWKHPRVWFRPPRQFDQFHULQWKLVDJHJURXS.QRZOHGJHRIWKHHSLGHPLRORJ\DQGFODVVL¿FDWLRQRIOHXNHPLDLQRXUFRXQWU\ZLOODOORZXV to to develop programs focus on diagnosis, treatment and research with high accuracy, however, information is scarce and this effect is regional at best. Patients and method: The information of the incidence of acute leukemia in the states of Coahuila, Nuevo Leon and Tamaulipas, was REWDLQHGIURP¿YHSHGLDWULFKHPDWRORJ\VHUYLFHV Results: The rate of acute leukemia in general was 36.46 per million children. ALL was the most frequent with 387 cases and of AML were 50 cases. Conclusions: The reported incidence is similar to that reported in other countries in the case of ALL, however, is slightly below the AML. &DQFHULQFLGHQFHFDQQRWEHJHQHUDOL]HGWRWKHUHVWRIWKHFRXQWU\EHFDXVHVLJQL¿FDQWSRSXODWLRQGLIIHUHQFHVEHWZHHQWKHYDULRXVUHJLRQV Additional information regarding the details of the diagnosis, including the immunophenotype and genetic abnormalities according to the latest international rankings, are needed. Key words: acute leukemia, acute lymfoblastic leukemia, epidemiology, Northeast Mexico.

*

Servicio de Hematología, Hospital Universitario Dr José E. González. Universidad Autónoma de Nuevo León, Monterrey, NL. ** Servicio de Hematología, Unidad Médica de Alta Especialidad número 25, Instituto Mexicano del Seguro Social, Monterrey, NL. *** Servicio de Hematología, Hospital Infantil, Saltillo, Coah. **** Servicio de Hematología, Hospital Infantil, Ciudad Victoria, Tams. 1 Servicio de Hematología, Hospital IMSS Nuevo Laredo, Tams. Correspondencia: Dr. David Gómez Almaguer. Servicio de Hematología del Hospital Universitario, calle Madero y Gonzalitos, sin

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número, colonia Mitras Centro, Monterrey, NL. Correo electrónico: [email protected] Recibido: abril, 2010. Aceptado: mayo, 2010. Este artículo debe citarse como: Rodríguez L, González Llano O, Mancias C, Pompa T y col. Observaciones sobre la incidencia de leucemias agudas en el Noreste de México. Rev Hematol Mex 2010;11(2):78-81. www.nietoeditores.com.mx

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Observaciones sobre la incidencia de leucemias agudas en el Noreste de México

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as leucemias agudas constituyen alrededor del 30% de las neoplasias malignas en niños, y la leucemia linfoblástica aguda es el cáncer más frecuente en este grupo de edad. En el trascurso de las últimas décadas VHKDQGHVDUUROODGRYDULRVVLVWHPDVGHFODVL¿FDFLyQGHODV leucemias de acuerdo con su morfología,1 inmunología2 y citogenética.3 El conocimiento de la epidemiología en QXHVWUR SDtV \ OD FODVL¿FDFLyQ GH OD OHXFHPLD SHUPLWLUi enfocar programas de diagnóstico, tratamiento e investigación con mayor precisión; sin embargo, la información en este sentido es escasa y regional, en el mejor de los casos. Diferentes estudios de población infantil, con sede en Estados Unidos,4,5 muestran mayor incidencia de leucemia linfoblástica aguda y leucemia promielocítica aguda6 en los niños hispanos- latinos, en comparación con poblaciones no hispanas. Aun cuando hay reportes mexicanos de la incidencia de leucemias en niños, éstos sólo abarcan una sola institución de salud (IMSS).7,8 El estudio que aquí se reporta se realizó con el propósito de conocer la incidencia de leucemias agudas en la población infantil del Noreste de México. Pacientes y método

(Es necesario mencionar el tipo de estudio para conocer su vivel de evidencia) Análisis efectuado con base en la solicitud de información a seis centros de atención hematológica en la región del Noreste de México (Coahuila, Nuevo León y Tamaulipas), que abarca alrededor de 10 millones de personas. La población infantil representa más o menos 27%. Se incluyeron todos los niños (menores de 18 años) con diagnóstico de leucemia aguda que acudieron a los centros participantes entre enero de 2005 y junio de 2009. El análisis se efectuó con base en los datos obtenidos de los centros. Las variables estudiadas para cada centro LQFOX\HURQORVGDWRVGHPRJUi¿FRVEiVLFRVHGDGVH[RHVtado de residencia y la información acerca del diagnóstico: fecha y datos pertinentes de laboratorio para establecer el diagnóstico y el inmunofenotipo). La información citogenética no se incluyó porque no se efectúa rutinariamente en todos los centros

aguda y menos de dos y más de dos años con leucemia mieloblástica. Las tasas de incidencia se calcularon como el promedio anual de casos por millón de población infantil; el porcentaje por edad se calculó con el método directo, DSDUWLUGHOSRUFHQWDMHHVSHFt¿FRSDUDORVJUXSRVGHHGDG Se calculó la incidencia por sexo. Para neoplasias linfoides las tasas de incidencia se calcularon teniendo en cuenta el inmunofentipo y para la AML, las tasas de incidencia VHDQDOL]DURQGHDFXHUGRFRQODFODVL¿FDFLyQPRUIROyJLFD franco-americano-británico.1 RESULTADOS De seis centros convocados a participar, sólo cinco enviaron la información solicitada. En el lapso estudiado se realizó el diagnóstico de leucemia aguda a 443 niños. La tasa de leucemias agudas, en general, fue de 36.46 por millón de niños-año. La leucemia linfoblástica aguda fue la más frecuente, con 387 casos (31.85 por millón de población infantil), seguida de la leucemia mieloblástica con 50 casos (4.03 por millón de población infantil). Se UHSRUWDURQGRVFDVRVGHOHXFHPLDDJXGDVLQFODVL¿FDUFXDtro casos de leucemia bifenotípica y un caso de leucemia congénita (leucemia mieloblástica). (Cuadro 1) En el grupo de leucemia linfoblástica aguda, el inmunofenotipo fue 90.5% de precursores de células B, 8.2% de precursores de células T y 1.3% de células B maduras. La relación masculino-femenino fue de 1.2:1. El porcentaje de presentación por grupos de edad fue: menos de un año 3%, 1 a 10 años 74% (con un pico de incidencia entre los 2 a 5 años de 46%) y más de 10 años 24%. 3RUORTXHVHUH¿HUHDODOHXFHPLDPLHOREOiVWLFDOD0 fue la más frecuente con 33% de los casos, seguida de la M3 con 26%. Los subtipos menos frecuentes fueron: M0 y M6 cada uno con un solo caso reportado. La relación masculino-femenino fue de 1.5:1. El porcentaje de presentación por grupos de edad fue de menos de dos años en 8% y más de dos años en 92%. DISCUSIÓN

/RV FDVRV VH HVWUDWL¿FDURQ GH DFXHUGR FRQ HO VH[R \ OD edad: 0.1-10 y más de 10 años con leucemia linfoblástica

La mayor parte de la información de leucemias en niños KLVSDQRVVHUH¿HUHDTXLHQHVUHVLGHQHQ(VWDGRV8QLGRV 6HFRQVLGHUyTXHQRH[LVWHXQDFDXVDHVSHFt¿FDSDUDOD leucemia infantil y que para la mayoría de los individuos es necesaria la combinación de factores, todos relacio-

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Análisis

Rodríguez L y col.

Cuadro 1. Numero de casos e incidencia. Diagnóstico

N (%)

PMPI 2 años 46 0 3 17 14 8 3 1 1

Relación M/F

1.2 1.2 2.2 1.5 1 ---1.3 ---0.5 1.4 1.3 1 2 ---2

PMPI, por millón de población infantil

nados con las interacciones genético-ambientales. Es importante conocer la incidencia en nuestro medio. 9,10 Éste es el primer estudio de incidencia de leucemia aguda infantil inter-institucional que incluye más de un estado de la República Mexicana. Aunque hay estudios que relacionan a la incidencia de leucemia con la situación socioeconómica,11,12 esto no es del todo claro y continúan las controversias al respecto.13 La incidencia de leucemias HQSDtVHVHQGHVDUUROORSXHGHQRVHUWRWDOPHQWHFRQ¿DEOH debido,quizá, al subregistro de casos. Los datos mencionados en este trabajo los proporcionaron los médicos encargados de la atención del paciente. La conformación de una base de datos completa requiere una importante inversión de tiempo; por eso no es factible que la realicen los médicos, porque ellos deben concentrarse y dedicar la mayor parte de su tiempo al tratamiento y bienestar del paciente. Los datos exactos de la incidencia de leucemias agudas y de los demás tipos de cáncer son importantes no VyORSDUDLGHQWL¿FDUORVQLYHOHVGHODHQIHUPHGDGHQODV distintas poblaciones, para priorizar la actividad de los servicios de salud y vigilar el éxito de las iniciativas de control del cáncer, sino también para comprender los patrones de incidencia de la enfermedad y con base en ella poder ofrecer una perspectiva en la causa de la enfermedad.14 Aun cuando nuestros resultados no son el

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total de casos del Noreste de México, la muestra indica que tanto la incidencia de leucemias agudas en general, FRPR OD OHXFHPLD OLQÀREOiVWLFD DJXGD HV VLPLODU D OR reportado por otros grupos; sin embargo, la incidencia de leucemia mieloblástica fue relativamente menor a lo reportado. Por ejemplo, de Camargo y sus colaboradores reportaron en Brasil una incidencia de leucemias de 21 a 64 por millón de población infantil, variando según las diversas regiones del país.15 Lacour y sus colaboradores reportaron en Francia una incidencia de leucemia linfoblástica aguda y leucemia mieloblástica de 35.4 y 7.2 por millón de población infantil, respectivamente. 16 En España, Marcos-Gragera y su grupo reportaron una incidencia de leucemia linfoblástica aguda de 43.2 y de leucemia mieloblástica de 7.9 por millón de población infantil.17 Otros datos concordantes con la bibliografía en la leucemia linfoblástica aguda fueron el pico de incidencia de entre los 2 a 5 años y la relación de sexo masculino-femenino.18 Además, el porcentaje de leucemia mieloblástica M3 fue similar a lo reportado por Ruíz-Arguelles y su grupo, en Puebla.19 En la actualidad, en el ámbito nacional y estatal existe un registro de niños y adolescentes con cáncer, pero para minimizar el sub-registro de casos es importante promover aún más el trabajo en conjunto entre las instituciones y el personal del registro central. Revista de Hematología Volumen 11, núm. 2, abril-junio 2010

Observaciones sobre la incidencia de leucemias agudas en el Noreste de México

CONCLUSIÓN Además de la limitante de no haber conocido el total de casos del Noreste de México, debido a la falta de participación de uno de los centros, la incidencia observada no puede generalizarse al resto del país, debido diferencias poblacionales importantes entre las diversas regiones. Se necesitan más datos de la información detallada acerca del diagnóstico, incluido el inmunofenotipo y las anomalías genéticas, de acuerdo con las FODVL¿FDFLRQHVLQWHUQDFLRQDOHVPiVUHFLHQWHV REFERENCIAS 1.

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Rev Hematol Mex 2010;11(2):82-90

Artículo de revisión La necesidad de las recomendaciones de consenso para la LQPXQRWLSL¿FDFLyQGHODVKHPRSDWtDVPDOLJQDV Alejandro Ruiz-Argüelles,* Beatriz Pérez-Romano* RESUMEN /DWLSL¿FDFLyQLQPXQROyJLFDGHODVKHPRSDWtDVPDOLJQDVKDGHPRVWUDGRVXXWLOLGDGSDUDHOGLDJQyVWLFRFODVL¿FDFLyQSURQyVWLFR\VHguimiento de diversas enfermedades oncohematológicas. Para normar los criterios de indicación, selección de reactivos y métodos, e interpretación de los resultados, ha sido necesaria la organización de grupos de trabajo o conferencias de consenso que permiten la comparabilidad y compatibilidad de la información generada por distintos laboratorios o instituciones donde se realizan estos estudios. A ODIHFKDVHKDQRUJDQL]DGRGRV&RQIHUHQFLDV/DWLQRDPHULFDQDVGH&RQVHQVRSDUDOD7LSL¿FDFLyQ,QPXQROyJLFDGH+HPRSDWtDV0DOLJQDV y las recomendaciones de la segunda aún se consideran pertinentes; sin embargo, en un corto plazo deberán ser reemplazadas por nuevas guías. Este trabajo revisa los fundamentos y validez de las recomendaciones de consenso. Palabras claveLQPXQRWLSL¿FDFLyQKHPRSDWtDVPDOLJQDVFRQVHQVR

ABSTRACT ,PPXQRSKHQRW\SLQJRIKHPDWRORJLFDOPDOLJQDQFLHVKDVSURYHGXVHIXOIRUWKHGLDJQRVLVFODVVL¿FDWLRQSURJQRVLVDQGPRQLWRULQJRIVHYHral oncohematological conditions. In order to standardize criteria for the indication, selection of reagents and methods, and interpretation of results, it has been necessary to organize working groups or consensus conferences, whose recommendations have resulted in the comparability and compatibility of information amongst many laboratories and institutions. Two Latin American Consensus Conferences for Immunophenotyping of Hematological Malignancies have been held so far, and the recommendations of the latter are still pertinent; however, in a rather short term future they should be replaced by new guidelines. This paper reviews on the basis and validity of consensus recommendations. Key words: Immunophenotyping, hematological malignancies, consensus.

ASPECTOS HISTÓRICOS

A

principios del decenio de 1980 la investigación de DQWtJHQRVHQODVXSHU¿FLHGHODVFpOXODVPDOLJQDV en pacientes con leucemias y linfomas empezó a cobrar importancia. El empleo de la microscopia de ÀXRUHVFHQFLD\ODLQPXQRKLVWRTXtPLFDSULPHUR\GHOD FLWRPHWUtDGHÀXMRGHVSXpVSHUPLWLyGH¿QLUODSUHVHQFLD *

Departamento de Inmunología. Laboratorios Clínicos de Puebla. Díaz Ordaz 808, Puebla 72530, Pue. México. Teléfono (222) 2438100. Fax (222) 243 8428. Correo electrónico: [email protected]

Recibido: marzo, 2010. Aceptado: abril: 2010. Este artículo debe citarse como: Ruiz-Argüelles A, Pérez-Romano B. La necesidad de las recomendaciones de consenso para la inmunotipificación de las hemopatías malignas. Hematología 2010;11(2):82-90. www.nietoeditores.com.mx

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de ciertos epítopes en la membrana celular de las células neoplásicas para determinar su linaje, ya que se demostraba en un número creciente de publicaciones que éste PRGL¿FDED VXVWDQFLDOPHQWH HO FRPSRUWDPLHQWR FOtQLFR –pronóstico y respuesta a tratamientos– de cada caso.1 El creciente número de anticuerpos monoclonales disponibles con capacidad de reconocer antígenos de la membrana de las células hemopoyéticas, el rápido GHVDUUROOR \ RSWLPL]DFLyQ GH P~OWLSOHV ÀXRURFURPRV \ HOUH¿QDPLHQWRVLPXOWiQHRGHODFLWRPHWUtDGHÀXMRPXOtiparamétrica, determinaron una muy rápida expansión de este tipo de estudios en múltiples laboratorios, en diversos países del planeta pero, por su misma rapidez, HVWH FUHFLPLHQWR IXH VL QR FDyWLFR Vt GH¿QLWLYDPHQWH descontrolado.2,3 Así, las indicaciones para realizar estos estudios, el tipo de muestra en que debían realizarse, la VHOHFFLyQGHDQWLFXHUSRV\ÀXRURFURPRVTXHKDEUtDQGH utilizarse, las estrategias de adquisición y análisis de daRevista de Hematología Volumen 11, núm. 2, abril-junio 2010

/DQHFHVLGDGGHODVUHFRPHQGDFLRQHVGHFRQVHQVRSDUDODLQPXQRWLSL¿FDFLyQGHODVKHPRSDWtDVPDOLJQDV

tos y, más importante, la interpretación de los resultados, eran muy heterogéneos y dependían, en el mejor de los casos, de la “escuela” en que hubiese recibido adiestramiento cada profesional que se involucraba en este tipo de exámenes.4-7 Esta situación ya de suyo harto confusa, VHYLRD~QPiVFRPSOLFDGDSRUODVPRGL¿FDFLRQHVRDGHcuaciones que cada institución-laboratorio realizaba a los protocolos aprendidos, de acuerdo con las sugerencias o recomendaciones de los médicos hematólogos o inmunólogos –casi siempre divergentes--, la capacidad instalada de cada sitio y, en el caso particular de América Latina, también del presupuesto. En consecuencia, la información sobre el fenotipo inmunológico de las hemopatías malignas comenzó a enrarecerse y, lejos de ser útil, era fuente de confusión y FRQWURYHUVLDSRUTXHORVFULWHULRVGHFODVL¿FDFLyQFDUHFtDQ por completo de uniformidad. Resultaba incomprensible el porqué, en cierta institución, el comportamiento clínico o la respuesta a cierto tratamiento de las leucemias agudas de un determinado linaje, era completamente diferente al informado por otros, y la explicación fue que los pacientes de la primera institución no eran comparables con los de ODVHJXQGDGDGRTXHORVFULWHULRVSDUDGH¿QLUHVH³OLQDMH´ eran muy distintos.

Los antígenos leucocitarios se descubrieron gracias al desarrollo de los anticuerpos monoclonales. Un antígeno leucocitario no es otra cosa que una proteína –habitualPHQWH GH VXSHU¿FLH± SUHVHQWH HQ DOJXQD SREODFLyQ R subpoblación de uno o varios linajes hematopoyéticos en FXDOTXLHUDGHVXVHWDSDVGHPDGXUDFLyQ3DUDGH¿QLUXQD nomenclatura sistemática, según se iban descubriendo nuevas proteínas con diversos anticuerpos monoclonales, inmunólogos de todo el mundo se pusieron de acuerdo y así surgió la nomenclatura CD.8 “CD” (cluster of differentiation VLJQL¿FDJUXSRGHGLIHUHQFLDFLyQ\YLHQHVHJXLGR de un número ordinal; el nombre deriva del hecho de que al madurar las células adquieren o eliminan proteínas HQ VX VXSHU¿FLH ([LVWHQ PiV GH  SURWHtQDV FRQ XQ CD asignado, pero además existen tres tipos adicionales de proteínas (el receptor de células B o BCR, el de las células T o TCR , y los antígenos del complejo principal GHKLVWRFRPSDWLELOLGDGR+/$ FX\RSDSHO¿VLROyJLFRHV

HOUHFRQRFLPLHQWRHVSHFt¿FRGHODQWtJHQRSRUHOVLVWHPD inmunológico y a los que no se les ha asignado un número &'GHLGHQWL¿FDFLyQ Algunas de estas proteínas se expresan en todas las células de un linaje, como el antígeno CD19 que está presente en todas las células B, pero la inmensa mayoría de ellas no se expresan sino en una fracción de ellas o solamente en una etapa de su maduración. De manera análoga, la expresión de algunos pocos antígenos está restringida a un linaje celular –incidentalmente el CD19 también es un buen ejemplo-, pero la inmensa mayoría muestra un cierto grado de promiscuidad en su expresión. Para la selección de los anticuerpos que se emplean en la WLSL¿FDFLyQ LQPXQROyJLFD GH ODV KHPRSDWtDV PDOLJQDV es importante conocer con detalle la expresión de los diversos antígenos, ya que hay antígenos que son más informativos que otros con respecto al linaje, pero otros son más útiles para establecer el estadio o los patrones de la maduración hematopoyética en ciertos padecimientos oncohematológicos.9 Es importante insistir en las cuatro reglas de los antíJHQRV&'HQFXDQWRDVXXWLOLGDGSDUDWLSL¿FDUQHRSODVLDV hematológicas: 1. No existe un solo antígeno CD que sea específico de una enfermedad. 2. Todos los antígenos CD que se emplean para definir linaje y estadío de las neoplasias hematológicas se expresan también en células normales. 3. Las neoplasias hematológicas se distinguen de las células normales solamente por aberraciones en la expresión de antígenos por lo demás normales. Estas aberraciones pueden ser de cinco tipos: 3.1. Cuantitativas. Son anormalidades en la intensidad de expresión de un antígeno (Figura 1A). ,Q¿GHOLGDGRSURPLVFXLGDGGHOLQDMH&RQVLVWHQHQ la expresión de antígenos de linajes diferentes en una misma célula (Figura 1B). 3.3. Cronológicas. Corresponden a la expresión asincrónica y simultánea de antígenos tempranos y tardíos de un mismo linaje (Figura 1C). 3.4. Anatómicas. Consisten en el hallazgo de células que expresan antígenos ajenos a un determinado compartimento anatómico. 3.5. Numéricas. Si bien no se trata de aberraciones en la expresión de antígenos, la sobreabundancia de una población celular monótona en un tejido

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LA NOMENCLATURA Y DISTRIBUCIÓN DE LOS ANTÍGENOS CD

Ruiz-Argüelles A y Pérez-Romano B

puede ayudar a discriminar células neoplásicas de sus contrapartes normales (Figura 1D). 4. En algunas ocasiones las células neoplásicas no presentan aberraciones en la expresión de los antígenos

CD que permitan distinguirlas de las células normales. Esta situación es particularmente limitante para le detección de masas tumorales escasas. Esta variabilidad en la información que cada uno de los antígenos

Figura 1A. Ejemplo de la expresión anormal de la intensidad del antígeno CD3 en un caso de leucemia aguda de precursores T. Las células en color gris corresponden a poblaciones normales de células CD3+ y CD3-, mientras que la población en color negro corresponde a las células neoplásicas que expresan en forma heterogénea, de negativo a positivo tenue el antígeno CD3-/+. Figura 1B. La población en color negro está formada por células neoplásicas que expresan en forma promiscua antígenos del linaje T y B en forma simultánea (CD5+/CD19+); las células en gris son células B (CD19+) y T (CD5+) normales. Figura 1C. Las células en color negro son linfoblastos de estirpe B (CD19+) que co-expresan de modo asincrónico el antígeno CD10 (de expresión normalmente muy temprana) y CD20 (de expresión normalmente tardía); las células en gris son linfocitos B normales que expresan CD20 pero han dejado de expresar CD10. Figura 1D. Las células en negro corresponden a una población muy abundante y monótona de linfocitos B que expresan el antígeno CD19 y cadenas ligeras kappa. La población de células B que no expresan cadenas kappa (CD19+/k-) es apenas perceptible, y el predominio FORQDOVHFRQ¿UPDSRUODHVFDVDFDQWLGDGGHFpOXODVQR%&'-). El caso corresponde a una leucemia linfática crónica de estirpe B.

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/DQHFHVLGDGGHODVUHFRPHQGDFLRQHVGHFRQVHQVRSDUDODLQPXQRWLSL¿FDFLyQGHODVKHPRSDWtDVPDOLJQDV

CD puede proporcionar, tanto para discriminar, como para clasificar a las neoplasias hematológicas, contribuyó mucho a la heterogeneidad en los criterios para definir a las diversas variantes y, en consecuencia, a la confusión y controversia de los estudios clínicos que utilizaban esta información.10,11

detrás de estas conferencias es la de realizar estrictamente ORTXHHV³QHFHVDULR\VX¿FLHQWH´ita est, no se recomienda hacer menos de lo que es necesario, pero tampoco más de ORTXHHVVX¿FLHQWH LAS RECOMENDACIONES DEL CONSENSO LATINOAMERICANO Y SU UTILIDAD

Los consensos

A mediados del decenio de 1990 se hizo evidente la necesidad de emitir recomendaciones para armonizar la información derivada de los estudios inmunofenotípicos en oncohematología y se organizaron las primeras Conferencias o Grupos de Trabajo de Consenso para este propósito. La primera en publicar sus guías fue la europea en el año de 1996, seguida de la norteamericana (Estados Unidos [EUA] y Canadá) en el año de 1997.3,5,12 Las recomendaciones emitidas por estos dos grupos fueron de gran utilidad para los países signatarios, pero un tanto fuera de la realidad económica de los países en vías de desarrollo: en Estados Unidos, Canadá y la mayoría de los países de Europa, el elemento con mayor costo económico en la realización del estudio es el pago de los honorarios profesionales, mientras que el precio de los reactivos (anticuerpos) es bastante secundario; en los países en desarrollo sucede exactamente lo contrario. Así, las guías de Norteamérica y Europa recomiendan la abundancia de anticuerpos en aras de la reducción del tiempo invertido y TXL]iODVFDOL¿FDFLRQHVDFDGpPLFDVGHOSHUVRQDOLQYROXFUDdo lo que, en países con restricciones económicas resulta inoperante. Como resultado de la escasa utilidad que estas recomendaciones pudiesen tener en Latinoamérica, se optó por llevar a cabo la Primera Conferencia Latinoamericana GH&RQVHQVRSDUDOD,QPXQRIHQRWLSL¿FDFLyQGH/HXFHPLD por Citometría de Flujo, que se celebró en la ciudad de Puebla, México, y cuyas recomendaciones fueron publicadas en el año de 1998.13 A pesar de la objetividad y simplicidad de estas guías, su vigencia fue obsolescente por lo que, en el año 2005 se organizó la Segunda ConIHUHQFLD/DWLQRDPHULFDQDSDUDOD,QPXQRIHQRWLSL¿FDFLyQ de Hemopatías Malignas por Citometría de Flujo, cuyas recomendaciones fueron publicadas ese mismo año.14 Los propósitos de ambas conferencias han sido: armonizar las indicaciones, interpretación y comparabilidad de estos estudios en las instituciones de la región, así como reducir su costo pero sin menoscabo de la calidad analítica de los SURFHGLPLHQWRV 3RGUtD GHFLUVH TXH OD ¿ORVRItD TXH KD\

Encabeza la serie de recomendaciones emitidas en la segunda conferencia latinoamericana de consenso, la correspondiente a las indicaciones diagnósticas para realizar ODLQPXQRWLSL¿FDFLyQ\HOWLSRGHLQIRUPDFLyQTXHDUURMD en cada padecimiento. (Cuadro 1)

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Cuadro 1.,QGLFDFLRQHVPpGLFDVSDUDUHDOL]DULQPXQRIHQRWLSL¿FDFLyQSRUFLWRPHWUtDGHÀXMRGHDFXHUGRFRQOD6HJXQGD&RQIHUHQFLD Latinoamericana Utilidad

&ODVL¿FDFLyQ

Pronóstico/ extensión

Seguimiento

Diagnóstico

Padecimiento Leucemia aguda

+

+

+

+

+

Enfermedad linfoproliferativa crónica

+

+

Síndrome mielodisplásico

+

+

+

Enfermedad mieloproliferativa Gamopatía monoclonal

+ +

+

+

En la práctica, y principalmente en las circunstancias en las que la información derivada del estudio contribuye al diagnóstico, existen situaciones en las que no se dispone de un diagnóstico nosológico presuntivo para decidir sobre la indicación del estudio. La adopción de la lista de indicaciones emitidas por la Sociedad de Citometría Clínica, en las Recomendaciones del Consenso Internacional de Bethesda 2006,15 parecería la conducta más adecuada, ya que se trata de un grupo de hallazgos de laboratorio y VLJQRVFOtQLFRVTXHVXHOHQUHÀHMDUODSUHVHQFLDGHDOJXQR de los padecimientos mencionados en el Cuadro 1. El Cuadro 2 resume estas indicaciones. Vale la pena comentar algunas peculiaridades sobre los primeros dos criterios de indicación para realizar

Ruiz-Argüelles A y Pérez-Romano B

Cuadro 2. ,QGLFDFLRQHV SDUD UHDOL]DU LQPXQRWLSL¿FDFLyQ SRU FLWRPHWUtD GH ÀXMR GH DFXHUGR FRQ HO &RQVHQVR ,QWHUQDFLRQDO GH Bethesda de 2006 Hallazgo de laboratorio o clínico Citopenias Leucocitosis &pOXODVDWtSLFDVREODVWRVHQÀXLGRVFRUSRUDOHV Plasmocitosis o gamapatía monoclonal Organomegalia o masas tumorales

LQPXQRWLSL¿FDFLyQ3RUORTXHWRFDDODVFLWRSHQLDVODV aisladas y particularmente la anemia, por sí sola, no es indicación para inmunofenotipo. Las cuentas elevadas de leucocitos pueden ser sugerentes de distintas neoplasias hematológicas, como la linfocitosis en el caso de la leucemia linfática crónica, la monocitosis en las enferPHGDGHVPLHORSUROLIHUDWLYDV\ODHRVLQR¿OLDTXHSXHGH ser el primer signo de leucemia aguda mieloide, leucemia linfoblástica y enfermedades linfoproliferativas de estirpe 7/DQHXWUR¿OLDDLVODGDHQDXVHQFLDGHEODVWRVHQVDQJUH periférica, no constituye por sí misma una indicación para realizar inmunofenotipo. Uno de los elementos más discutibles y controversiales de la realización del inmunofenotipo por citometría de ÀXMRHVODVHOHFFLyQGHORVDQWLFXHUSRV\ORVFULWHULRVSDUD FODVL¿FDUFDGDFDVRGHDFXHUGRFRQVXUHDFWLYLGDG(QOD segunda Conferencia Latinoamericana se recomendaron paneles simples que emplean los anticuerpos que han sido considerados universalmente los más informativos sobre el linaje de cada caso. Los Cuadros 3 y 4 resumen estas recomendaciones; estos criterios seguían vigentes cuando este manuscrito fue aceptado para publicación. 3DUDGH¿QLUODHVWLUSH7HQXQFDVRGHOHXFHPLDDJXGD es necesario que el CD3 se exprese en el citoplasma de

Cuadro 4. $QWLFXHUSRV SDUD OD LQPXQRWLSt¿FDFLyQ GH ODV HQIHUmedades linfoproliferativas crónicas, de acuerdo con la Segunda Conferencia Latinoamericana de Consenso Primer paso: Tamizaje

6HJXQGRSDVRFRQ¿UPDFLyQFODVL¿FDFLyQ

CD4 CD8 CD3° CD19 CD56° Cadenas k Cadenas l

Si se sospecha linaje T

CD7 TCRab TCRgd

Si se sospecha LLCB/ LCP

CD5 CD22 CD23 FMC7

Si se sospecha LF, LCM o LB

CD10 CD38 Bcl-2

Si se sospecha tricoleucemia o LZM

CD11c CD103 CD25

Si se sospecha enfermedad proliferativa crónica de células NK

CD16 CD57

Abreviaturas: LLCB = leucemia linfática crónica de estirpe B; LCP = linfoma de células pequeñas; LF = linfoma folicular; LCM = linfoma de células del manto; LB = linfoma de Burkitt; LZM = linfoma de la zona marginal. (°) Los anticuerpos contra CD3 y CD56 deberán mezclarse siempre en un mismo tubo, dado que las neoplasias de células NK deben expresar el fenotipo CD3-/CD56+.

las células neoplásicas y alguno de los otros dos antígenos &'R&' 1RHVQHFHVDULRGH¿QLUYDULDQWHVGHHVWD estirpe, por lo que no se recomiendan marcadores adicionales de diferenciación. 3DUDGH¿QLUXQFDVRGHSUHFXUVRUHVGHFpOXODV%HVQHcesario que las células co-expresen CD79a (que requiere tinción citoplásmica por ser una molécula involucrada en transducción) y CD19. Los antígenos restantes se usarán

Cuadro 3. $QWLFXHUSRVSDUDODLQPXQRWLSt¿FDFLyQGHODVOHXFHPLDVDJXGDVGHDFXHUGRFRQOD6HJXQGD&RQIHUHQFLD/DWLQRDPHULFDQD de Consenso Estirpe

Variantes

Marcadores de Linaje

Linfoblástica T Linfoblástica B

Ninguna Pro-B B Común Pre-B B

CD3c, CD7, CD2 CD79a, CD19

Mieloblástica

PML/RARa+ PAML/RARa-

MPOc, CD13, CD33, CD117

Marcadores de Diferenciación *

&',JGHVXSHU¿FLHFDGHQDV+ citoplásmicas

CD15

* El Cuadro no incluye los marcadores de inmadurez ni otras opcionales de diferenciación. Para ver el panel completo se recomienda acudir a la referencia original.

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/DQHFHVLGDGGHODVUHFRPHQGDFLRQHVGHFRQVHQVRSDUDODLQPXQRWLSL¿FDFLyQGHODVKHPRSDWtDVPDOLJQDV

FRQ HO SURSyVLWR GH GH¿QLU ODV YDULDQWHV 3UR% &'-, IgS-, m-), común (CD10+, IgS-, m-), pre-B (CD10+/-, IgS-, m+) y B (CD10-, IgS+, m-), toda vez que su pronóstico y tratamiento pueden ser distintos. La existencia de mieloperoxidasa antigénica citoplásmica más uno de los otros antígenos indicados (CD13, &'R&' HVFRQGLFLyQVX¿FLHQWHSDUDGH¿QLUXQ caso como de estirpe mieloide; sin embargo, en ausencia de mieloperoxidasa es necesaria la co-expresión de estos tres antígenos. Para la toma de decisiones terapéuticas en estos padecimientos es de gran importancia conocer si el caso corresponde, o no, a la variante promielocítica (PML/RARa+). Amén de los datos morfológicos, la expresión de CD34- o tenue, HLA-DR- o tenue, CD13+ heterogéneo, CD33++ y CD15- o tenue, constituyen un fenotipo altamente VXJHUHQWH GH HVWD YDULDQWH 6X FRQ¿UPDFLyQ VLQ HPbargo, debe hacerse mediante la demostración del gen quimérico PML/RARa por retrotranscripción-polimerasa HQFDGHQD573&5 RKLEULGDFLyQÀXRUHVFHQWHin situ (FISH), o por la demostración de la traslocación 15:17 por citogenética tradicional. De manera alternativa la fusión puede demostrarse indirectamente al analizar la distribución nuclear anormal de la proteína PML meGLDQWH LQPXQRÀXRUHVFHQFLD GLUHFWD FRQ HO DQWLFXHUSR monoclonal PG-M3.16 En estricto sentido, sólo los casos que cumplen los requisitos de afectación en dos linajes son los que deben considerarse como bifenotípica, aunque se consideran PDUFDGRUHV DOWDPHQWH HVSHFt¿FRV GH OtQHD DO &' SDUD las células T, CD19 y CD79a_(Iga) para las B, y la mieloperoxidasa para la línea mieloide. En el caso de las neoplasias crónicas de células T, la monoclonalidad se sospecha por la aberración en la expresión de los antígenos de este linaje, como puede ser el predominio casi absoluto de CD4, CD8 o uno de los tipos de TCR, o por la disminución de la intensidad o ausencia absoluta de alguno de los antígenos CD2, CD3, CD5 o &'VLQHPEDUJRODFRQ¿UPDFLyQGHEHIXQGDPHQWDUVH en la demostración de un solo rearreglo del TCR por RT/ PCR, o en el hallazgo de una sola familia de genes Vb GHO7&5DODQDOL]DUHVWHUHSHUWRULRSRUFLWRPHWUtDGHÀXMR multiparamétrica. En cualquier caso, la complejidad y costo de estos estudios supone la referencia de la muestra DDOJ~QFHQWURHVSHFLDOL]DGRSDUDVXFRQ¿UPDFLyQ 3DUD OD WLSL¿FDFLyQ GH ODV JDPDSDWtDV PRQRFORQDOHV desde la Primera Conferencia Latinoamericana de ConRevista de Hematología Volumen 11, núm. 2, abril-junio 2010

senso se recomendó el trío de anticuerpos contra CD19, CD38 y CD56, y en la Segunda se adicionaron los que demuestran cadenas ligeras k y l, así como cadenas pesadas PFRQHO¿QGHSHUPLWLUODGHWHFFLyQGHODPDFURJOREXOLQHPLDGH:DOGHQVWU|PDVtFRPRODLQYHVWLJDFLyQGHOD intensidad de CD45 que facilita la discriminación entre células plasmáticas normales y neoplásicas, tanto en el mieloma mútiple como en las gamopatías monoclonales GHVLJQL¿FDGRLQGHWHUPLQDGR Los paneles de anticuerpos recomendados para el diagnóstico de los síndromes mielodisplásicos se describen con detalle en el documento de consenso, y suponen la disponibilidad de una plataforma instrumental que permita, al menos, la detección simultánea de cuatro colores. Por tratarse de una descripción muy técnica, quizás sólo del interés de los profesionales de laboratorio que realizan estos estudios, se omiten de esta revisión, como también VHRPLWHQGHWDOOHVUHODFLRQDGRVFRQODVHOHFFLyQGHÀXRURFURPRV\¿OWURVUD\RVOiVHUHWF Para facilitar su comparabilidad, también se han emitido recomendaciones acerca del contenido del informe de estos estudios y para que los médicos hemato-oncólogos puedan familiarizarse más fácil y rápidamente con un formato menos cambiante de una institución a otra. El Cuadro 5 resume el contenido recomendado para el informe. A la fecha, la mayoría de los usuarios en la región no han manifestado la necesidad de actualizar estas recomendaciones y, por ende, se consideran aún válidas. Es importante destacar que cada laboratorio-institución está en libertad de agregar más reactivos al panel de anticuerpos con que analiza muestras de pacientes con hemopatías malignas, de modo que esta guía no debe considerarse como restrictiva. Como se ha reiterado, el objetivo es armonizar la manera de realizar estos estudios pero, sobre todo, los criterios de interpretación de los resultados. Validación de las recomendaciones del consenso latinoamericano

Lamentablemente son muy pocas, si acaso, las instituciones de los países signatarios del Consenso Latinoamericano que publican los resultados del empleo de estas guías en su práctica. Esto ha impedido realmente conocer las fortalezas y las debilidades de las recomendaciones, toda YH]TXHHVLPSRVLEOHVDEHUHOGHVHPSHxRQRVRJUi¿FRGH su aplicación.

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Ruiz-Argüelles A y Pérez-Romano B

Cuadro 5. 5XEURVGHOLQIRUPHGHOLQPXQRIHQRWLSRSRUFLWRPHWUtDGHÀXMRGHDFXHUGRFRQOD6HJXQGD&RQIHUHQFLD/DWLQRDPHULFDQDGH Consenso Apartado

Comentarios

'DWRVGHPRJUi¿FRV

Nombre, edad, dirección y teléfono; además datos para comunicarse con el médico y laboratorio que solicita el estudio.

Información clínica

Diagnóstico presuntivo y toda la información clínica potencialmente relevante.

Tipo y calidad de la muestra

Por ejemplo, médula ósea, sangre, ganglio linfático y un comentario oportuno en relación con su estado y conservación.

$QWLFXHUSRV\ÀXRURFURPRV

Indicar todos los antígenos que se investigaron, aunque aparentemente no hayan contribuido a la interpretación.

Resultado

Una descripción sucinta y puntual de las características de las células neoplásicas; la expresión, co-expresión, intensidad y modalidad de los diversos antígenos investigados. Deberá incluirse también cualquier peculiaridad de la población celular normal.

Interpretación

El diagnóstico inmunofenotípico conciso debe anotarse aquí.

Sugerencias

6yORHQUHODFLyQFRQHVWXGLRVFRPSOHPHQWDULRVTXHFRQWULEX\DQDOGLDJQyVWLFR¿QDO

Citogramas

Es opcional la inclusión de algún(os) citograma(s) representativo(s) del caso.

En nuestro laboratorio realizamos 5,659 inmunofeQRWLSRV SRU FLWRPHWUtD GH ÀXMR GHVGH OD HPLVLyQ GH ODV recomendaciones de consenso de la Segunda Conferencia Latinoamericana hasta la fecha (mayo de 2005 a febrero de 2010) y los resultados se resumen en el Cuadro 6. Si bien el considerable tamaño de esta muestra permite realizar algunas conjeturas, es claro que la muestra no es representativa de la prevalencia de las diversas variantes de hemopatías malignas, como tampoco del desempeño QRVRJUi¿FR GH ODV UHFRPHQGDFLRQHV GH FRQVHQVR GH OD Conferencia Latinoamericana. Las proporciones en que están representados los diversos padecimientos en los que se realizan inmunofenotipos es muy variable de una institución a otra, pues dependen del grupo etario al que atienden y la organización de la propia institución. Además, se han documentado diferencias en la prevalencia de las distintas enfermedades en diversos países de la región. A pesar de VXVPXFKDVVHPHMDQ]DVODUHJLyQGH¿QLGDFRPR$PpULFD Latina es de las más vastas y heterogéneas de todo el mundo.17,18,19 Sin embargo, los resultados de nuestra institución pueden ser una medida aproximada de la utilidad de estas recomendaciones. El Cuadro 7 indica el porcentaje de los FDVRVGHO&XDGURTXHSXGLHURQFODVL¿FDUVHFRUUHFWDPHQWH con sólo los anticuerpos recomendados en la Segunda Conferencia de Consenso. En el caso de las enfermedades linfoproliferativas crónicas de células T, como se indica en el documento de

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consenso, no es menester demostrar la monoclonalidad sólo con el panel de anticuerpos sugerido. En esta muestra, el panel logró realizar el diagnóstico de sospecha y, HQ WRGRV ORV FDVRV VH FRQ¿UPy HO FDUiFWHU PDOLJQR GH la neoplasia. En algunas gamopatías monoclonales fue necesario realizar la electroforesis del plasma antes de SRGHU HPLWLU XQ GLDJQyVWLFR GH¿QLWLYR (Q XQD IUDFFLyQ importante de neoplasias de precursores T se requirió echar mano de otros marcadores como CD4, CD5, CD8, TCR_` y TCRab antes de poder emitir una interpretación. En una proporción no despreciable de casos de leucemia mieloide fue necesario emplear algunos antígenos de compromiso como CD14, CD41, CD42 y CD235 para poder establecer con certeza la naturaleza mieloide de la neoplasia. En otros más, la demostración de aneuploidias VLUYLyGHDSR\RDODLQWHUSUHWDFLyQ¿QDO\HQXQRVFXDQWRV se decidió esperar a los estudios de biología molecular (traslocaciones balanceadas o inversiones) antes de emitir XQDFRQFOXVLyQ¿QDO Lo que la Segunda Conferencia Latinoamericana de Consenso no abordó fue la estrategia para el rastreo de enfermedad residual. Si bien los anticuerpos sugeridos HQ HO SDQHO SDUD FODVL¿FDFLyQ WDPELpQ WLHQHQ XWLOLGDG en el seguimiento y enumeración de células neoplásicas residuales, es claro que los métodos de adquisición de eventos deben ser distintos, amén de que el empleo de otros anticuerpos aporta información de extraordinario Revista de Hematología Volumen 11, núm. 2, abril-junio 2010

/DQHFHVLGDGGHODVUHFRPHQGDFLRQHVGHFRQVHQVRSDUDODLQPXQRWLSL¿FDFLyQGHODVKHPRSDWtDVPDOLJQDV

Cuadro 6. 5HVXOWDGRVGHLQPXQRIHQRWLSRVSRUFLWRPHWUtDGHÀXMRFODVL¿FDGRVGHDFXHUGRFRQOD6HJXQGD&RQIHUHQFLD/DWLQRDmericana de Consenso Resultado

Número

Prevalencia

Enfermedad crónica

453

8%

Enfermedad aguda

3905

69%

Negativo

1302

23%

Subtipo Linfoproliferativo Tricoleucemia Gamapatía monoclonal Precursores B Precursores T Mieloblástica Bifenotípica

Número

Prevalencia

294 68 91 2624 125 1062 94

65% 15% 20% 67.2% 3.2% 27.2% 2.4%

Fuente: Departamento de Inmunología, Laboratorios Clínicos de Puebla. Cuadro 7.$FLHUWRVHQOD&ODVL¿FDFLyQGHFDVRVLQPXQRIHQRWLSL¿FDGRVSRUFLWRPHWUtDGHÀXMRFODVL¿FDGRVGHDFXHUGRFRQOD Segunda Conferencia Latinoamericana de Consenso Padecimiento Enfermedades linfoproliferativas crónicas Tricoleucemia Gamopatías monoclonales Leucemia aguda de precursores B Leucemia aguda de precursores T Leucemia mieloblástica Leucemia bifenotípica Ninguna (descarta neoplasia oncohematológica)

&ODVL¿FDFLyQ acertada 100% 100% 97% 100% 84% 90% 100% 100%

valor. Hasta que no se realice una reunión de consenso para ese propósito en la región de América Latina, parecería lo más lógico adoptar las guías publicadas por instituciones individuales.20,21,22 &RQVLGHUDFLRQHV¿QDOHV

3RUGH¿QLFLyQXQFRQVHQVRHVXQ³DFXHUGRHQWUHGRVRPiV partes”; es decir, una opinión aprobada por mayoría, pero TXHQRQHFHVDULDPHQWHUHÀHMDHOVHQWLUGHFDGDXQDGHODV partes involucradas. Así, las recomendaciones de consenso SDUDODWLSL¿FDFLyQLQPXQROyJLFDGHODVQHRSODVLDVKHPDWROyJLFDVVyORUHÀHMDQODVLGHDVHQODVTXHKD\DFXHUGRGH los especialistas involucrados, pero no necesariamente son del todo satisfactorias para todos sus signatarios. A pesar de esta limitación, las guías y recomendaciones de consenso han jugado un papel decisivo en facilitar la comunicación y robustecer la compatibilidad y comparabilidad de la información derivada de los estudios cuyas conclusiones se apoyan en el inmunofenotipo por citomeRevista de Hematología Volumen 11, núm. 2, abril-junio 2010

WUtDGHÀXMR'DGDODYHORFLGDGFRQTXHDSDUHFHQQXHYDV HVSHFL¿FLGDGHV&'\HOYHUWLJLQRVRGHVDUUROORGHQXHYDV y más poderosas capacidades analíticas en la citometría GHÀXMRQRVyORHVHVSHUDEOHVLQRPX\GHVHDEOHTXHVH sigan organizando reuniones de consenso para actualizar estas guías. La comunidad de usuarios siempre apreciará estos esfuerzos.

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Revista de Hematología Volumen 11, núm. 2, abril-junio 2010

Rev Hematol Mex 2010;11(2):91-94

Artículo de revisión

The Changing Clinical Picture of Tropical Sprue Norman Maldonado* RESUMEN El esprue tropical es un padecimiento endémico en Puerto Rico, algunas islas del Caribe y el Sur de Asia. Se caracteriza por diarrea, pérdida del apetito y de peso y anemia. En años recientes la incidencia de esprue tropical ha disminuido y su cuadro clínico es distinto. El suplemento de cereales y harinas con ácido fólico y las campañas para consumir ácido fólico para la prevención de defectos del tubo neural en las mujeres y para disminuir la hiperhomocisteinemia, han enmascarado el cuadro clínico del esprue tropical. El padecimiento puede SUHVHQWDUVHVLQDQHPLDVLJQL¿FDWLYD\FRQFRQFHQWUDFLRQHVQRUPDOHVGHiFLGRIyOLFRSHUREDMDVGHYLWDPLQD%12. La anemia perniciosa es hematológicamente indistinguible del esprue tropical. Se comunican ocho casos de pacientes con esprue tropical. Palabras clave: esprue tropical, ácido fólico, defectos del tubo neural, hiperhomocisteinemia.

ABSTRACT Tropical sprue is an endemic condition in Puerto Rico, some Caribbean islands and Southeast Asia. It is characterized by diarrhea, poor appetite, weight loss and anemia. In recent years the incidence of tropical sprue has declined and the clinical picture is different. The VXSSOHPHQWDWLRQRIFHUHDOVDQGÀRXUVZLWKIROLFDFLGIRUWKHSUHYHQWLRQRIQHXUDOWXEHGHIHFWVLQWKHQHZERUQVDQGWRGHFUHDVHK\SHUKRPRF\VWHLQXULDKDVGLVJXLVHGWKHFOLQLFDOSLFWXUHRIWURSLFDOVSUXH7KHFRQGLWLRQFDQEHVHHQZLWKRXWVLJQL¿FDQWDQHPLDZLWKQRUPDOIROLF acid but low vitamin B12 levels. The pernicious anemia which is indistinguishable from tropical sprue hematologically. We are reporting eight patients with tropical sprue who had normal or high folic acid levels but low or high vitamin B12 levels. Key words: Tropical sprue, folic acid, neural tube defects, hyperhomocysteinuria.

T

ropical Sprue is a condition characterized by intestinal malabsorption, which in its chronic state OHDGV WR PHJDOREODVWLF DQHPLD 'LHWDU\ ¿QGLQJV of folic acid and also vitamin B12 GH¿FLHQF\ KDYH EHHQ IUHTXHQW¿QGLQJV'[\ORVHDEVRUSWLRQKDVEHHQDPRVW effective test to screen for the condition. Jejunal biopsies have shown abnormalities characterized by atrophy of the YLOODHDQGDO\PSKRF\WLFLQ¿OWUDWH$QLQIHFWLRXVFDXVHKDV been advocated since the early days, when Ashford who described the condition in Puerto Rico, suspected Monilia psylosis as the etiologic agent.1,2

*

Universidad de Puerto Rico

Correspondencia: [email protected] Recibido: enero, 2010. Aceptado: febrero, 2010. Este artículo debe citarse como: Maldonado N. The Changing Clinical Picture of Tropical Sprue. Rev Hematol Mex 2010;11(2):9194. www.nietoeditores.com.mx

Revista de Hematología Volumen 11, núm. 2, abril-junio 2010

0DQ\DWWHPSWVWR¿QGWKHFDXVHRIWKLVFRQGLWLRQZHUH made. In 1958 French and collaborators showed improvement in seven British patients with tetracycline and choramphenicol. Half of more seriously ill patients also LPSURYHG,Q6KHHK\DQG3HUH]6DQWLDJRDOVRFRQ¿Umed these patients in two week trials.3 Long term therapy was proven effective by Guerra and collaborators in Puerto Rico and also by Klipstein in New York with expatriates from the tropics.4 In 1969 we reported the success of poorly absorbed sulfonamides in the treatment of tropical sprue and subsequently compared it with tetracycline.5 In 1973 Klipstein and Corcino working in our laboratory were able to prove the infectious nature of the condition. Enterotoxigenic Gramnegative bacteria especially Enterobacter cloacae were grown from jejunal aspirates.6 The blind loop test was positive and the bacteria produced alcohol. Another aspect of the study was the evaluation of the nutritional status and intestinal function of a rural population in Puerto Rico.77KH¿QGLQJVVKRZHGWKDW of the normal asymptomatic population had one or more

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Maldonado N

abnormal absorption test. The most sensitive was vitamin B12 malabsorption. 7KHLQFLGHQFHRIWURSLFDOVSUXHKDVGH¿QLWHO\GHFUHDVHG in Puerto Rico. One can speculate on the many factors which contribute to the decrease in incidence including improved sanitary conditions, safer water, less fried food DQGOHVVODUGXVHGLQFRRNLQJ:HFDQQRWLJQRUHWKHIUHquent use of multivitamins, the enrichment of all cereals with folic acid, the campaign for all women after age 10 to take at least 400 mcg of folic acid daily and also the frequent use of antibiotics for all kinds of serious but also minor infections. I am reporting on the change in the clinical picture and ODERUDWRU\¿QGLQJVLQHLJKWSDWLHQWVVHHQUHFHQWO\ CASE REPORTS Case 1. S.H. This 65 years old physicians wife complained of poor appetite, tired easily and 20 pounds weight loss with no diarrhea or abdominal symptoms. She had distaste for milk and meats. The physical examination was normal. 7KH&%&VKRZHGKHPRJORELQJ:%&SODWHOHWV DQG0&9RIȝ3.The folic acid was >40 ng /mL and vitamin B12 levels were 1,094 pg/mL. A small bowel VHULHVZDVDEQRUPDOZLWKVHJPHQWDWLRQDQGÀRFFXODWLRQ of the barium. The xylose absorption was 0.8 gm in 5 h (normal >1.2 g). The patient was given tetracycline 250 mg qid for one month and then bid. Folic acid 1 mg was also given. In 3 months she had improved from her symptoms and the xylose absorption was 2.4 g in 5 h. Case 2. P.R. This 68 years old man, retired professor was referred because he had dropped his hemoglobin to 13.4 g/dL and had an MCV of 101m³. He had loose stools. The physical examination was normal. The LDH was elevated. A bone marrow was 2+ megaloblastic. The folic acid was >40 ng/mL. The serum B12 was 40 pg/mL. Intrinsic factor and parietal cell antibodies were negative. Xylose absorption was 0.7 gm in 4 hours. A small bowel series was normal. He was given vitamin B12 IM and tetracycline qid for one month then bid. In 3 months the xylose was 2.0 gm in 5 h. Stools became well formed and he gained 6 pounds. The MCV became normal. Case 3. N.R. A 60 years old woman developed marked weakness and dizziness. She was taken to a hospital and found with severe anemia. She was given 4 units of packed red cells and discharged. The patient had lost some 30

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pounds and had poor appetite an occasional diarrhea. The KHPRJORELQZDVJG/0&9ZDVBBȝñ2QSK\VLFDO examination she had glossits and showed marked weight loss. The bone marrow was megaloblastic. The serum folic acid was 3 ng/mL, the B12 was 80 pg/mL. Xylose absorption was 0.4 g/5 h. She was given folic acid 1 mg po daily, vitamin B12 1000-mcg IM twice weekly for one month then monthly and tetracycline 250 mg qid for 1 month then bid for 5 months. She improved gradually, diarrhea disappeared and she gained 40 pounds. The xylose absorption improved to 1.0 g /5 h. Tetracycline was stopped because she had become obese. The hemoglobin became normal with normal MCV. Case 4. AR. This 60 years old woman and hospital worker developed dizziness and was found with anemia RIJG/0&9Pñ1RUPDO:%&DQGHOHYDWHG platelets of 500,000/mL. She had lost 20 pounds in the past year and had occasional diarrhea. She had mild glossitis and evidence of weight loss on physical examination. The bone marrow was megaloblastic. Serum folate was 7 ng/mL; vitamin B12 was 89 pg/ mL. Small bowel series showed a very rapid transit time. Parietal cell antibodies were positive and intrinsic factor antibodies were negative. Xylose absorption was 0.7 g in 5 hours. She was given oral folic acid and IM vitamin B12. She improved her symptoms and her appetite in two weeks. She was treated with tetracycline 250 mg qid for one month and then twice daily for ¿YHPRQWKV6KHJDLQHGSRXQGVDQGWKHKHPRJORELQ became normal. The xylose absorption became normal in three months. Case 5. LM. This 80 years old woman began loosing weight and feeling weak. She was seen by her physician and referred to a hematologist. She was found with macroF\WLFDQHPLD6KHKDGDERQHPDUURZGRQHÀRZF\WRPHWU\ and cytogenetic studies which were inconclusive. The patient had lost 50 pounds and was weak and had no appetite. Had a history of colitis but denied diarrhea. She came to the emergency room at teachers’ hospital and was admitted with hemoglobin of 6.8 g/dL with a diagnosis of symptomatic anemia. The MCV was 102 +ñ:%& with a normal differential count and platelets 287,000. She was seen by another hematologist who diagnosed a macrocytic anemia. Serum folate level was 17.2 ng/ mL, vitamin B12 level was